CERTIFICO

X. Xxxxxx Xxxxxx Xxxxx Xxxxx, mayor de edad, provisto de DNI número 00000000-X, en vigor, actuando en nombre y representación de ORYZON GENOMICS, S.A. (“ORYZON GENOMICS” o la “Sociedad”), sociedad domiciliada en Madrid, en la Xxxxxxx xx Xxx Xxxxxxxx, 00, 0x xxxxxx, 00000, con N.I.F. A-62291919 e inscrita en el Registro Mercantil de Madrid al Tomo 36.553, Folio 133, Hoja M-656493, debidamente facultado a tal efecto, en relación con el documento de registro de la Sociedad, aprobado e inscrito en el registro oficial de la Comisión Nacional xxx Xxxxxxx de Valores el 24 de julio de 2018 (el “Documento de Registro”),

CERTIFICO

Que, por la presente, se autoriza a la Comisión Nacional xxx Xxxxxxx de Valores para que el Documento de Registro sea puesto a disposición del público a través de su página web.

Y para que así conste y surta los efectos oportunos, expido la presente certificación en Madrid, a 24 de julio de 2018.

X. Xxxxxx Xxxxxx Xxxxx Xxxxx

Presidente del Consejo de Administración de Oryzon Genomics, S.A.

DOCUMENTO DE REGISTRO DE

ORYZON GENOMICS, S.A.

24 de julio de 2018

El presente documento de registro ha sido aprobado y registrado por la Comisión Nacional xxx Xxxxxxx de Valores con fecha 24 de julio de 2018

El Documento de Registro ha sido redactado de conformidad con el modelo establecido en el Anexo I del Reglamento CE Nº 809/2004 de la Comisión de 29 xx xxxxx de 2004, relativo a la aplicación de la Directiva 2003/71/CE del Parlamento Europeo y del Consejo en cuanto a la información contenida en los folletos, así como al formato, incorporación por referencia, publicación de dichos folletos y difusión de publicidad.

ÍNDICE

I. FACTORES DE RIESGO 8

1. FACTORES DE RIESGO ESPECÍFICOS DEL EMISOR O DE SU SECTOR DE ACTIVIDAD 8

1.1. Riesgos específicos del emisor 8

1.2. Riesgos xxxxxxxxx xxx xxxxxx 00

1.3. Riesgos financieros y xx xxxxxxx 14

II. INFORMACIÓN SOBRE EL EMISOR 17

1. PERSONAS RESPONSABLES 17

1.1. Identificación de las personas responsables del Documento de Registro 17

1.2. Declaración de las personas responsables del Documento de Registro 17

2. AUDITORES DE CUENTAS 18

2.1. Nombre y dirección de los auditores del emisor para el período cubierto por la información financiera histórica (así como su afiliación a un colegio profesional) 18

2.2. Si los auditores han renunciado, han sido apartados de sus funciones o no han sido redesignados durante el período cubierto por la información financiera histórica, proporcionarán los detalles si son importantes 18

3. INFORMACIÓN FINANCIERA SELECCIONADA 19

3.1. Información financiera histórica seleccionada relativa al emisor, que se presentará para cada ejercicio durante el período cubierto por la información financiera histórica, y cualquier período financiero intermedio subsiguiente, en la misma divisa que la información financiera 19

3.2. Datos comparativos de la información financiera seleccionada relativa a periodos intermedios 20

4. FACTORES DE RIESGO 21

5. INFORMACIÓN SOBRE EL EMISOR 22

5.1. Historia y evolución del emisor 22

5.2. Inversiones 35

6. DESCRIPCIÓN DEL NEGOCIO 37

6.1. Actividades principales 37

6.2. Mercados principales. Desglose de los ingresos totales por categoría de actividad y mercado geográfico para cada ejercicio durante el período cubierto por la información financiera histórica 50

6.3. Cuando la información dada de conformidad con los puntos 6.1.y 6.2. se haya visto influenciada por factores excepcionales, debe mencionarse este hecho 51

6.4. Si es importante para la actividad empresarial o para la rentabilidad del emisor, revelar información sucinta relativa al grado de dependencia del emisor de patentes o licencias, contratos industriales, mercantiles o financieros, o de nuevos procesos de fabricación 51

6.5. Se incluirá la base de cualquier declaración efectuada por el emisor relativa a su posición competitiva 53

7. ESTRUCTURA ORGANIZATIVA 63

7.1. Si el emisor es parte de un grupo, una breve descripción del grupo y la posición del emisor en el grupo 63

7.2. Lista de las filiales significativas del emisor, incluido el nombre, el país de constitución o residencia, la participación en el capital y, si es diferente, su proporción de derechos de voto 63

8. PROPIEDAD, INSTALACIONES Y EQUIPO 64

8.1. Información relativa a todo inmovilizado material tangible existente o previsto, incluidas las propiedades arrendadas, y cualquier gravamen importante al respecto 64

8.2. Descripción de cualquier aspecto medioambiental que pueda afectar al uso por el emisor del inmovilizado material tangible 65

9. ANÁLISIS OPERATIVO Y FINANCIERO 66

9.1. Situación financiera 66

9.2. Resultados de explotación 66

10. RECURSOS FINANCIEROS 68

10.1. Información relativa a los recursos financieros del emisor (a corto y a largo plazo) 68

10.2. Explicación de las fuentes y cantidades y descripción narrativa de los flujos de tesorería del emisor 76

10.3. Información sobre las condiciones de los préstamos y la estructura de financiación del emisor 76

10.4. Información relativa a cualquier restricción sobre el uso de los recursos de capital que, directa o indirectamente, haya afectado o pudiera afectar de manera importante a las operaciones del emisor 76

10.5. Información relativa a las fuentes previstas de fondos necesarios para cumplir los compromisos mencionados en 5.2.3. y 8.1 77

11. INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO, PATENTES Y LICENCIAS 78

11.1. Patentes 78

11.2. Marcas y nombres de dominio 86

11.3. Registros 87

12. INFORMACIÓN SOBRE TENDENCIAS 88

12.1. Tendencias recientes más significativas de la producción, ventas e inventario, y costes y precios de venta desde el fin del último ejercicio hasta la fecha del documento de registro 88

12.2. Información sobre cualquier tendencia conocida, incertidumbres, demandas, compromisos o hechos que pudieran razonablemente tener una incidencia importante en las perspectivas del emisor, por lo menos para el ejercicio actual88

13. PREVISIONES O ESTIMACIONES DE BENEFICIOS 89

13.1. Declaración que enumere los principales supuestos en los que el emisor ha basado su previsión o su estimación 89

13.2. Debe incluirse un informe elaborado por contables o auditores independientes que declare que, a juicio de esos contables o auditores independientes, la previsión o estimación se ha calculado correctamente sobre la base declarada, y que el fundamento contable utilizado para la previsión o estimación de los beneficios es coherente con las políticas contables del emisor 89

13.3. La previsión o estimación de los beneficios debe prepararse sobre una base comparable con la información financiera histórica 89

13.4. Si el emisor ha publicado en un folleto una previsión de beneficios para una fecha no transcurrida, debe entonces proporcionar una declaración de si efectivamente ese pronóstico sigue siendo tan correcto como en la fecha del documento de registro, o una explicación de por qué el pronóstico ya no es válido, si ese es el caso 89

14. ÓRGANOS DE ADMINISTRACIÓN, DE GESTIÓN Y DE SUPERVISIÓN, Y ALTOS DIRECTIVOS 90

14.1. Nombre, dirección profesional y cargo en el emisor de las siguientes personas, indicando las principales actividades que éstas desarrollan al margen del emisor, si dichas actividades son significativas con respecto a ese emisor 90

14.2. Conflictos de intereses de los órganos de administración, de gestión y de supervisión, y altos directivos 99

15. REMUNERACIÓN Y BENEFICIOS 101

15.1. Importe de la remuneración pagada (incluidos los honorarios contingentes o atrasados) y prestaciones en especie concedidas a esas personas por el emisor y sus filiales por servicios de todo tipo prestados por cualquier persona al emisor y sus filiales 101

15.2. Importes totales ahorrados o acumulados por el emisor o sus filiales para prestaciones de pensión, jubilación o similares 108

16. PRÁCTICAS DE GESTIÓN 109

16.1. Fecha de expiración del actual mandato, en su caso, y período durante el cual la persona ha desempeñado servicios en ese cargo 109

16.2. Información sobre los contratos de miembros de los órganos de administración, de gestión o de supervisión con el emisor o cualquiera de sus filiales que prevean beneficios a la terminación de sus funciones, o la correspondiente declaración negativa 109

16.3. Información sobre el comité de auditoría y el comité de retribuciones del emisor, incluidos los nombres de los miembros del comité y un resumen de su reglamento interno 111

16.4. Declaración de si el emisor cumple el régimen o regímenes de gobierno corporativo de su país de constitución. En caso de que el emisor no cumpla ese régimen, debe incluirse una declaración a ese efecto, así como una explicación del motivo por el cual el emisor no cumple ese régimen 120

17. EMPLEADOS 124

17.1. Número de empleados al final del período o la media para cada ejercicio durante el período cubierto por la información financiera histórica y desglose de las personas empleadas por categoría principal de actividad y situación geográfica 124

17.2. Acciones y opciones de compra de acciones 124

17.3. Descripción de todo acuerdo de participación de los empleados en el capital del emisor 125

18. ACCIONISTAS PRINCIPALES 126

18.1. En la medida en que tenga conocimiento de ello el emisor, el nombre de cualquier persona que no pertenezca a los órganos de administración, de gestión o de supervisión que, directa o indirectamente, tenga un interés declarable, según el derecho nacional del emisor, en el capital o en los derechos de voto del emisor, así como la cuantía del interés de cada una de

esas personas o, en caso de no haber tales personas, la correspondiente declaración negativa 126

18.2. Si los accionistas principales del emisor tienen distintos derechos de voto, o la correspondiente declaración negativa 126

18.3. En la medida en que tenga conocimiento de ello el emisor, declarar si el emisor es directa o indirectamente propiedad o está bajo control y quién lo ejerce, y describir el carácter de ese control y las medidas adoptadas para garantizar que no se abusa de ese control 126

18.4. Descripción de todo acuerdo, conocido del emisor, cuya aplicación pueda en una fecha ulterior dar lugar a un cambio en el control del emisor 126

19. OPERACIONES DE PARTES VINCULADAS 127

19.1. Operaciones realizadas con los accionistas significativos 127

19.2. Operaciones realizadas por los miembros del Consejo de Administración que a su vez son la alta dirección de ORYZON 129

19.3. Operaciones realizadas entre personas, sociedades o entidades del grupo 129

20. INFORMACIÓN FINANCIERA RELATIVA AL ACTIVO Y EL PASIVO DEL EMISOR, POSICIÓN FINANCIERA Y PÉRDIDAS Y BENEFICIOS 131

20.1. Información financiera histórica 131

20.2. Información financiera pro forma 151

20.3. Estados financieros 151

20.4. Auditoría de la información financiera histórica anual 151

20.5. Edad de la información financiera más reciente 151

20.6. Información intermedia y demás información financiera 151

20.7. Política de dividendos 154

20.8. Procedimientos judiciales y de arbitraje 154

20.9. Cambios significativos en la posición financiera o comercial del emisor 154

21. INFORMACIÓN ADICIONAL 155

21.1. Capital social 155

21.2. Estatutos y escritura de constitución 160

22. CONTRATOS RELEVANTES 175

22.1. Incluir un resumen de cada contrato importante, celebrado durante los dos (2) años inmediatamente anteriores a la publicación del documento de registro175

22.2. Contratos entre los accionistas de la Sociedad 175

23. INFORMACIÓN DE TERCEROS, DECLARACIONES DE EXPERTOS Y DECLARACIONES DE INTERÉS 177

23.1. Cuando se incluya en el documento de registro una declaración o un informe atribuido a una persona en calidad de experto, proporcionar el nombre de dicha persona, su dirección profesional, sus cualificaciones y, en su caso, cualquier interés importante que tenga en el emisor. Si el informe se presenta a petición del emisor, una declaración de que se incluye dicha declaración o informe, la forma y el contexto en que se incluye, y con el consentimiento de la persona que haya autorizado el contenido de esa parte del documento de registro 177

23.2. En los casos en que la información proceda de un tercero, proporcionar una confirmación de que la información se ha reproducido con exactitud y que, en la medida en que el emisor tiene conocimiento de ello y puede determinar a partir de la información publicada por ese tercero, no se ha omitido ningún hecho que haría la información reproducida inexacta o engañosa. Además, el emisor debe identificar la fuente x xxxxxxx de la información 177

24. DOCUMENTOS PARA CONSULTA 178

25. INFORMACIÓN SOBRE PARTICIPACIONES 179

26. MEDIDAS ALTERNATIVAS DE RENDIMIENTO (APMs por sus siglas en inglés) 180

27. DOCUMENTOS INCORPORADOS POR REFERENCIA 184

III. GLOSARIO 185

I. FACTORES DE RIESGO

Antes de adoptar la decisión de invertir en la Sociedad, deben examinarse detenidamente los Factores de Xxxxxx que se enumeran a continuación, así como el resto de información contenida en el presente Documento de Registro. Cualquiera de estos riesgos podría provocar un impacto sustancial negativo en la situación financiera, los negocios o el resultado de explotación de ORYZON. Asimismo, debe tenerse en cuenta que dichos riesgos podrían afectar al precio de las acciones de la Sociedad, lo que podría ocasionar una pérdida total o parcial de la inversión realizada.

Asimismo, futuros factores de riesgo, actualmente desconocidos o no considerados como relevantes por ORYZON en el momento actual, también podrían afectar a la situación financiera, a los negocios o a los resultados de explotación de ORYZON.

1. FACTORES DE RIESGO ESPECÍFICOS DEL EMISOR O DE SU SECTOR DE ACTIVIDAD

1.1. Riesgos específicos del emisor

1.1.1. Riesgo de no suscripción de acuerdos de licencia/no obtención de financiación

El modelo de negocio de la Sociedad se basa en la concesión de acuerdos de licencia sobre fármacos desarrollados por ésta. La Sociedad tiene en fase de desarrollo tres (3) productos susceptibles de ser licenciados que están en fases clínica y preclínica del desarrollo de medicamentos. La cartera de proyectos de la Sociedad ha madurado significativamente desde la firma del Acuerdo en abril de 2014 con Xxxxx, del que ha recuperado los derechos de desarrollo y comercialización xx XXX-1001 en enero de 2018, teniendo la Sociedad capacidad jurídica sin restricciones para suscribir nuevos acuerdos sobre este compuesto.

A la fecha de registro del presente documento la Sociedad no ha suscrito nuevos acuerdos de licencia sobre fármacos desarrollados por ésta y tiene dos (2) compuestos en fase clínica: (i) ORY-1001, el compuesto más avanzado en oncología, en estudios de Fase I/IIa en leucemia aguda y SCLC; y (ii) ORY-2001, compuesto para enfermedades neurodegenerativas, en Fase IIa. Asimismo tiene un tercer compuesto en fase de desarrollo preclínico, ORY-3001, para el tratamiento de enfermedades no-oncológicas.

El modelo de negocio de la Sociedad se basa asimismo en el desarrollo de fármacos hasta Fase IIb, pudiendo optar a acuerdos de licencia en cualquiera de sus fases previas, preclínica, Fase I, Fase IIa y Fase IIb, aun cuando en todo caso de existir financiación disponible, la Sociedad podría llegar a desarrollar productos en alguna indicación que requiriese un reducido volumen de reclutamiento de pacientes hasta Fase III o incluso llegar por si sola a mercado.

Las licencias de productos aportan financiación a la Sociedad y permiten el desarrollo de productos en diferentes indicaciones. Cuanto mayor es la financiación, mayor es la capacidad de desarrollo de productos e indicaciones de estos. El desarrollo de productos requiere de inversiones a largo plazo que se financian mediante aportaciones de capital, endeudamiento bancario, ayudas públicas y privadas reembolsables o no reembolsables e ingresos procedentes de licencias.

El momento esperado para licenciar un producto es aquel en que se produce la intersección entre la oferta de licencia de ese producto por parte de la Sociedad, con el de la demanda de

ese mismo producto por compañías multinacionales farmacéuticas u otras biotecnológicas de mayor tamaño.

Según la fase en la que se encuentre el modelo de negocio, pueden o no existir productos licenciados, no siendo un riesgo la simple existencia o no de productos licenciados, sino la combinación de este factor con la existencia o no de financiación disponible. La financiación debe permitir la continuidad del desarrollo de los productos y la operativa ordinaria de la Sociedad. Así pues, el grado de riesgo estará directamente relacionado con la capacidad de financiación disponible, con lo que llegado un punto en el que no fuese posible alcanzar un acuerdo de licencia, según la financiación disponible en ese momento podría o no surgir la necesidad de realizar un acuerdo de licencia temprana de otros productos, acceder a financiación adicional mediante nuevo endeudamiento o financiación en capital, y a una redefinición, reorganización y ralentización en el desarrollo de productos o la discontinuidad operativa.

1.1.2. Recursos técnicos y humanos

1.1.2.1. Accidentes que afecten a las instalaciones

A pesar de las coberturas de seguros contratadas, si alguna de las instalaciones de la Sociedad sufre un accidente importante o se produce un funcionamiento erróneo de los equipos u otro evento inesperado (como por ejemplo un terremoto, incendio o explosión, etc.), los componentes que utiliza ORYZON para el desarrollo de su negocio podrían verse dañados. Además, la reanudación del desarrollo de los productos podría verse afectada por retrasos, en la medida en que fuese necesario obtener la preceptiva autorización para la reconstrucción de todas o parte de las instalaciones.

1.1.2.2. Averías en los sistemas tecnológicos de información

Las actividades de ORYZON dependen significativamente de los sistemas tecnológicos de información. Si la Sociedad sufriera una avería estructural de larga duración en sus sistemas que no fuera posible subsanar en el plazo de unos días, podría experimentar importantes alteraciones que afectarían a sus procesos de investigación.

1.1.2.3. Personal científico altamente cualificado

ORYZON se enfrenta a una competencia intensa de otras compañías, instituciones académicas, entidades gubernamentales y otras organizaciones, por lo que podría no ser capaz de atraer y retener a dicho personal cualificado. La pérdida de personal cualificado o la imposibilidad de atraer y retener al personal cualificado que se requiere para el desarrollo de sus actividades, puede tener un efecto negativo para el negocio.

Aunque la Sociedad ha realizado un esfuerzo en incrementar sus retribuciones al equipo directivo, existe un cierto desfase respecto a la capacidad retributiva de la gran empresa farmacéutica y ORYZON. Además de las connotaciones de este factor respecto a la capacidad de la Sociedad de incorporar talento externo, han de considerarse también los riesgos a los que la Sociedad debe hacer frente con la creciente visibilidad que está adquiriendo el proyecto ORYZON y, de forma concomitante, todos los miembros clave del equipo.

El riesgo descrito en el párrafo anterior fue mitigado por la Sociedad, entre otras medidas, con un plan de opciones sobre acciones de la misma, que estuvo disponible para todos los

ejecutivos no consejeros de ORYZON, quienes ejercieron sus correspondientes derechos a lo largo de los años 2016 y 2017. En la actualidad no existen directivos con derechos sobre dicho plan. Asimismo, cabe señalar que la Sociedad ha alcanzado un nivel de madurez y de compartimentalización funcional que le permite, en parte, contrarrestar este riesgo genérico ya que ORYZON no tiene una única “persona clave”. Adicionalmente D. Xxxxxx Xxxxxx Xxxxx Xxxxx y Dña. Xxxxxx Xxxx tienen reconocido un ILP hasta el 31 de diciembre de 2019, siendo en su caso desembolsable en el año 2020, de alcanzarse los objetivos establecidos en el mismo.

1.1.3. Expansión internacional

ORYZON planea intensificar sus acciones comerciales en EEUU, reforzando diversas de sus actividades, incluyendo la interlocución con las autoridades regulatorias norteamericanas, como la FDA, el desarrollo de ensayos clínicos, la interacción y comunicación con inversores y el desarrollo de negocio. Para el desarrollo de estas actividades en su nivel adecuado de intensidad, la Sociedad precisará unos recursos financieros considerables.

Por otra parte, el plan de negocio de la Sociedad prevé la posibilidad de llevar a cabo, sobre todo a nivel internacional, operaciones corporativas con otras empresas biofarmacéuticas que dispongan de propiedad intelectual o tecnologías estratégicas y/o complementarias. Dichas operaciones corporativas requerirán, de aprobarse su ejecución, un importe considerable en recursos, conllevando una salida importante de caja, un incremento de la deuda financiera, la ejecución de ampliaciones de capital o una combinación de todas las opciones enunciadas.

1.1.4. Riesgo país

Como consecuencia de la intensificación de los acontecimientos políticos acontecidos en la Comunidad Autónoma de Cataluña a lo largo del cuarto trimestre de 2017, se establecieron diversas medidas tendentes a la mitigación de riesgos derivados de dicha inestabilidad, tales como el traslado del domicilio social a Madrid, en la Carrera de San Xxxxxxxx 15, 28014, la deslocalización de los sistemas de backup informáticos y la diversificación territorial de recursos financieros y suministradores claves para mitigar el riesgo de concentración geográfica. Las instalaciones dedicadas a laboratorios se hallan en la Xxxxx Xxxx Xxxxxx, 00, Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxx (Xxxxxxxxx).

1.2. Riesgos derivados del sector

1.2.1. Sector de actividad altamente regulado

El sector de la biotecnología está sujeto a una exhaustiva regulación en todas las jurisdicciones en las que opera, así como a incertidumbres de carácter regulatorio. Cualquier cambio en las leyes y regulaciones que afecten a dicho sector, podría afectar adversamente al negocio de ORYZON, a su situación financiera y a su cuenta de resultados, así como a la planificación, ejecución y financiación de la actividad de I+D y a las ayudas financieras y fiscales que recibe.

El desarrollo de compuestos en el ámbito farmacéutico presenta incertidumbres inherentes a la actividad de I+D, ya que para pasar de la fase de desarrollo preclínico a la primera fase clínica y, una vez en ésta, para avanzar en las sucesivas fases clínicas, se exige la presentación de dosieres revisados por los organismos competentes. Dichos organismos deciden en parte la superación o no de una fase en función de criterios técnicos y de seguridad.

A su vez, la regulación y las exigencias de obtención de determinados datos en los ensayos clínicos pueden verse modificadas por las autoridades regulatorias nacionales e internacionales y suponer un impacto material sobre las expectativas temporales de inversión y, en último término, sobre la viabilidad de los productos de la Sociedad. ORYZON reduce estos riesgos: (i) realizando una comparación de los diseños clínicos de productos similares en las diferentes indicaciones (benchmarking); (ii) solicitando el consejo externo de especialistas privados y empresas especializadas en aspectos regulatorios; y (iii) entablando un diálogo abierto y constructivo con las agencias reguladoras, incluyendo la presentación de consultas vinculantes.

1.2.2. Dependencia de la Sociedad de terceros para el desarrollo de sus productos

La principal misión de ORYZON consiste en el desarrollo de productos de terapia. La Sociedad ha venido realizando esta actividad en alianza con socios y más recientemente por su propia cuenta, con medios propios y de terceros subcontratados. De esta forma, el pipeline u oportunidades de negocio de ORYZON podrían comprender productos tanto en co-desarrollo como propios.

Los ensayos clínicos se sustentan en clinical research organizations, quienes realizan la implementación, el seguimiento y el control operacional y de calidad del ensayo clínico, y son únicas para cada ensayo clínico, lo que supone un riesgo de concentración. La Sociedad mitiga este riesgo de concentración con la subcontratación directa de actividades, como por ejemplo analíticas y estudios de imagen.

A pesar de que la Sociedad consiga avanzar sus distintos proyectos hasta una etapa en la que estén en disposición de ser licenciados, existe el riesgo de que la Sociedad no encuentre o se demore en encontrar terceros con los que suscribir los correspondientes acuerdos de licencia en condiciones satisfactorias para la Sociedad.

1.2.3. Dependencia de la Sociedad en los resultados de las pruebas clínicas

Los productos de terapia que desarrolla la Sociedad están sujetos a riesgos específicos de fracaso inherentes al desarrollo de productos terapéuticos. Tanto los productos en co- desarrollo como los propios requieren estudios preclínicos y ensayos clínicos en voluntarios sanos y/o en pacientes, así como aprobaciones regulatorias de diversa envergadura y exigencia.

Una manera de atenuar el riesgo inherente a estos proyectos es incrementar el número de los mismos para compensar el porcentaje de éxito y consecución del pipeline, a través de la diversificación de dianas y moléculas y de las indicaciones en las que se prueba cada una de las moléculas. La Sociedad ha apostado con especial énfasis en el proyecto ORY-2001 de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en sendos ensayos clínicos de Fase IIa xx XXX-2001 en esclerosis múltiple (SATEEN) y alzhéimer (ETHERAL). Asimismo, como resultado de la investigación básica se está avanzando en la comprensión del mecanismo de acción xx XXX-2001 y su potencial impacto en otras enfermedades neurodegenerativas y también psiquiátricas, por lo que la Sociedad evaluará la extensión del desarrollo de este producto en nuevos ensayos clínicos en función de las capacidades financieras y del panorama competitivo en las diferentes indicaciones.

Por otro lado, ORYZON continúa avanzando en el desarrollo clínico xx XXX-1001 en leucemia aguda y en SCLC. Esta molécula tiene previsto iniciar en los próximos meses sendos ensayos clínicos de Fase IIa en LMA (XXXXX) y en SCLC (CLEPSIDRA).

Asimismo, ORYZON dispone de una tercera molécula denominada ORY-3001 que fue designada como candidato preclínico a mediados del año 2016 y que ha presentado datos preclínicos de eficacia en anemia falciforme. El resto de los productos del pipeline está en fase más temprana y resulta difícil prever la conclusión de los estudios preclínicos. Asimismo, la decisión de iniciar la fase preclínica regulatoria y los estudios clínicos dependerá tanto del éxito del programa interno como de la evaluación del estado de los programas de desarrollo de los competidores. La Sociedad está en un proceso de scouting o exploración para incorporar eventualmente más proyectos epigenéticos que complementen el pipeline.

1.2.4. Eliminación o reducción de incentivos fiscales y/o subvenciones

1.2.4.1. Subvenciones

La financiación de las actividades de I+D depende en parte de organismos públicos y de la existencia de asignaciones presupuestarias decididas, en algunos casos, cada año y no de forma plurianual. Algunas de las fuentes de financiación de la Sociedad son las subvenciones, ayudas reembolsables y préstamos concedidos por organismos públicos, dependiendo también las actividades de I+D en parte de fondos privados. La eliminación o reducción de subvenciones puede provocar que ORYZON deba dedicar recursos adicionales a sus actividades de I+D, lo que podría afectar adversamente a la situación financiera, cuenta de resultados y al balance de la Sociedad. Para limitar este riesgo, la Sociedad acude a diversas fuentes de financiación, priorizando la solicitud de financiación a través de programas de carácter internacional que, por su naturaleza, están menos expuestos a reducciones bruscas en sus asignaciones presupuestarias.

1.2.4.2. Deducciones fiscales

La legislación española establece que determinados gastos de I+D permitan la generación de deducciones en la cuota del impuesto sobre sociedades. Desde el ejercicio 2013 se puede optar por la monetización fiscal de dichas deducciones bajo el cumplimiento de una serie de requisitos (entre ellos la pérdida de un 20% de la deducción, la reinversión de las cantidades monetizadas, el mantenimiento de la plantilla media, etc.). En este sentido, ORYZON podría optar por la monetización de las deducciones en la cuota del impuesto sobre sociedades en concepto de I+D. Asimismo, las ventajas fiscales actuales para las empresas de biotecnología existen en virtud de normas presentes y pasadas susceptibles de modificación y/o derogación.

1.2.5. Competencia en el sector biotecnológico

La entrada de nuevos competidores en el sector xxx xxxxxxx en el que se encuentra ORYZON puede afectar a la estrategia de crecimiento prevista.

El sector biotecnológico y sus múltiples modelos de negocio se caracterizan por una muy rápida evolución y una competencia intensa. Entre los competidores de ORYZON se incluyen de forma no extensiva las compañías farmacéuticas clásicas de desarrollo químico y las biofarmacéuticas y las compañías biotecnológicas que exploran los mismos fines que ORYZON, así como aquellas que desarrollan nuevas plataformas tecnológicas. Muchos de los competidores de ORYZON poseen recursos financieros, tecnológicos y de marketing superiores

a los de la Sociedad. Además, algunos de los competidores de ORYZON han realizado ya alianzas con compañías grandes y consolidadas que financian y apoyan sus programas, algunos de los cuales pueden llegar a ser en un futuro competidores de los programas de la Sociedad. En este sector, el primer producto en llegar al mercado para una determinada necesidad clínica adquiere a menudo una ventaja competitiva significativa respecto a los productos competidores que se introducen posteriormente. Adicionalmente, existe el riesgo de que la competencia introduzca con éxito productos basados en otras aproximaciones tecnológicas diferentes tales como anticuerpos, tecnologías de terapia celular, terapia génica u otras que, por su mayor eficacia, menor coste o, simplemente por el hecho de haber alcanzado antes el mercado, disminuyan el potencial comercial de los productos desarrollados o en desarrollo por ORYZON.

Este tipo de riesgo, genérico e inherente a todos los actores del sector, solo se puede mitigar realizando una adecuada y exhaustiva vigilancia tecnológica, científica y de negocio que intente dotar a la dirección de la Sociedad de información útil en tiempo real. Para ello se realiza de forma continua un barrido de inteligencia competitiva a tres (3) niveles:

- Scouting científico mediante la lectura de las principales revistas científicas de los campos relevantes de actividad de la Sociedad y asistencia a congresos y jornadas científicas especializadas.

- Análisis xxx xxxx de propiedad industrial relevante en las diferentes áreas de desarrollo de la Sociedad.

- Análisis de los acuerdos cerrados entre las diferentes compañías biotecnológicas y farmacéuticas, como indicadores de las tendencias y reagrupaciones dentro del sector.

El objetivo de este barrido es detectar aquellas amenazas que pueden poner en peligro el futuro comercial o tecnológico de los proyectos en marcha y poner de relieve los desarrollos del sector y, especialmente, de la competencia para poder en su caso tomar las decisiones oportunas: detener el proyecto, modificarlo, acelerarlo, entrar en alianzas con la competencia, etc.

Además, la Sociedad intenta minimizar su riesgo de llegada a mercado frente a desarrollos de la competencia tejiendo una red de alianzas con diferentes empresas de mayor tamaño que pueden jugar el papel de safe-harbours o puerto seguro en escenarios adversos. En este sentido, el modelo de negocio de la Sociedad se basa en mantener alianzas estratégicas con grupos farmacéuticos y/o empresas biotecnológicas de menor, igual o mayor tamaño, tanto nacionales como internacionales, para el desarrollo de proyectos conjuntos.

1.2.6. Riesgos relativos a la propiedad intelectual e industrial

El campo de propiedad industrial de biomarcadores, la tecnología de aplicación de DNA-chips, el desarrollo de inhibidores farmacológicos y, en general, todas las aplicaciones de la plataforma tecnológica que utiliza la industria farmacéutica son sumamente complejas y matriciales. En ciertas ocasiones es difícil determinar con certeza quién es el propietario de determinada tecnología y los litigios para aclarar la propiedad son un elemento no infrecuente en el paisaje del sector.

ORYZON tiene una situación muy favorable en su cartera de patentes con treinta y dos (32) familias de patentes a fecha actual, veintisiete (27) de ellas relativas a la xxxxx farmacéutica LSD1 y las cinco (5) restantes sobre otras dianas epigenéticas, habiendo sido concedidas algunas de ellas en EEUU y otros países. Los estudios de la Sociedad a nivel de freedom to operate o libertad de operación no han detectado que la Sociedad incurra en infracción de patentes o derechos de terceros. No obstante, XXXXXX no puede garantizar que sus solicitudes de patente en trámite se vayan a conceder o que sus patentes presentes o futuras no vayan a ser objeto de oposiciones o acciones de nulidad por parte de terceros, ni que la Sociedad no vaya a ser objeto de acciones litigiosas por terceras partes que posean patentes concedidas o solicitadas cuya existencia haya pasado inadvertida a la Sociedad. La posible resolución contraria a los intereses de XXXXXX podría comportar serios efectos adversos al negocio de la misma.

Para contrarrestar este escenario, ORYZON ha incorporado desde hace tiempo una dirección de propiedad industrial interna, siendo una de las pocas compañías biotecnológicas españolas que ha hecho una apuesta por internalizar un área clave en el desarrollo del negocio. La Sociedad elabora mapas de propiedad industrial para los desarrollos tecnológicos en los que está inmersa, de forma que se puedan identificar y minimizar tales riesgos. En especial, se intenta siempre que sea posible, buscar alternativas que confieran freedom to operate. Adicionalmente, la Sociedad externaliza parte de este trabajo en despachos especializados en patentes, de reconocido prestigio en Europa y EEUU. Por otra parte, la Sociedad tiene la política de adquirir las licencias de uso de tecnologías claves para sus desarrollos y no llevar a cabo nunca actuaciones inadecuadas en el uso de la tecnología de terceros.

1.2.7. Responsabilidades

Las actividades de ORYZON están expuestas a los riesgos de responsabilidad civil inherentes a la investigación, el desarrollo preclínico y clínico, producción, comercialización y uso de productos terapéuticos humanos, incluso en el caso de que la comercialización de productos fuera realizada por terceros licenciatarios.

La Sociedad ha contratado, de acuerdo con la legislación vigente, seguros de responsabilidad civil en relación con todas las pruebas clínicas que realiza. A pesar de haber dimensionado de forma prudente las coberturas de los citados seguros, la Sociedad no puede asegurar que la cobertura aseguradora, actual o futura, sea la adecuada ni que la actividad o la situación financiera de ORYZON no puedan verse afectadas por una demanda de responsabilidad civil por producto u otro tipo de reclamación.

1.3. Riesgos financieros y xx xxxxxxx

1.3.1. Riesgos financieros

El desarrollo de los objetivos de la Sociedad implica que el uso de los recursos financieros será dedicado, entre otros, a actividades de I+D y desarrollo farmacéutico (interno y externalizado), a los costes fijos de estructura (salarios y equipamientos), así como a servicios regulatorios, legales y financieros. La Sociedad mantiene, además, una elevada externalización a través de un conjunto xx XXXx internacionales que proporcionan a ORYZON flexibilidad en la gestión de los gastos e inversiones y permite limitar o eliminar el nivel de gastos de la Sociedad, si esto fuera necesario. Debido a que los productos de la Sociedad se encuentran en diferentes estadios de desarrollo clínico y preclínico y el resultado para cada uno de ellos tiene incertidumbres técnicas, no es posible establecer con precisión las inversiones necesarias para

completar con éxito las diferentes etapas. Para minimizar este riesgo, la Sociedad hace un scouting del nivel promedio de estas inversiones en la industria internacional con el objeto de tener las mejores previsiones posibles y compartimentaliza y segmenta al máximo el desarrollo de los programas con el objetivo de tener puntos intermedios de evaluación y corrección técnica y financiera.

A medida que la Sociedad continúa expandiéndose, la capacidad de gestionar este crecimiento podría representar un desafío cada vez mayor. En el caso de que el aumento de los ingresos no sea al menos proporcional al incremento de los costes asociados a dicho crecimiento, los márgenes de explotación y beneficios se verían perjudicados.

A fecha xx xxx y de no producirse hechos sobrevenidos, la Sociedad tiene recursos en caja para acometer sus gastos e inversiones en el corto y en el medio plazo. ORYZON tiene diversos proyectos con subvenciones o ayudas públicas reembolsables que sufragan de forma parcial, entre otros, costes relativos a personal y estudios subcontratados de I+D.

No obstante, las necesidades de capital de ORYZON en el futuro dependen de la evolución de sus actividades de investigación, de la fecha en que sean obtenidas, en su caso, las autorizaciones administrativas necesarias y otras potenciales restricciones que la Sociedad no controla. Por tanto, es posible que si alguno de estos factores fuese negativo, los ingresos previsibles de la Sociedad podrían no ser suficientes para sufragar las operaciones exigiendo la asignación de nuevos fondos, los cuales procederían o bien de endeudamiento bancario, de nuevas ampliaciones de capital o de otras fuentes de financiación externas.

En este sentido, en el supuesto de que las ampliaciones de capital tuvieran que llevarse a cabo en momentos adversos xx xxxxxxx, la participación accionarial de los accionistas de ORYZON podría verse diluida si dichas ampliaciones se llevan a cabo con exclusión del derecho de suscripción preferente, no viéndose compensada dicha dilución por el incremento de valor de la Sociedad.

A su vez, en determinados escenarios desfavorables, podría ocurrir que los acuerdos futuros de colaboración de los nuevos productos se realizasen en condiciones de estrés y la menor capacidad de negociación derivase en una mayor concesión de derechos económicos que los estimados como estándar xx xxxxxxx por la Sociedad.

Finalmente, si la Sociedad fuera en el futuro incapaz de obtener fondos adicionales en condiciones aceptables, podría verse obligada a retrasar, limitar, reducir o incluso terminar el desarrollo de sus productos o la comercialización de los mismos.

1.3.2. Competidores con mayores recursos

La estructura de la Sociedad es de reducido tamaño en comparación con sus competidores internacionales y esto supone que las capacidades de la competencia pueden erosionar la ventaja competitiva de la que pueda disponer ORYZON y en último término el potencial de los programas. Para mitigar parcialmente esta situación la Sociedad mantiene una estructura de costes competitiva y hace énfasis en una mayor capacidad de coadyuvar financieramente con recursos públicos en el desarrollo de moléculas, ensayos clínicos y otros trabajos de desarrollo necesarios para las solicitudes regulatorias. Si la Sociedad fracasase en el mantenimiento de su posición competitiva, el negocio, situación financiera y cuenta de resultados podrían verse adversamente afectados de manera sustancial.

1.3.3. Riesgo de tipo de cambio y de tipo de interés

Una parte del plan de negocio de ORYZON está sustentado en la internacionalización de la Sociedad y en la ejecución de programas y actuaciones fuera de la eurozona, por lo tanto, parte de su negocio se llevará a cabo en divisas extranjeras, con el consiguiente riesgo por la evolución de la divisa que corresponda respecto del euro.

Actualmente, ORYZON no tiene contratados instrumentos de cobertura del riesgo de tipo de cambio. No obstante, variaciones significativas en el valor xxx xxxxx de EEUU respecto del euro tan sólo afectarían a las transacciones suscritas con suministradores, si bien podrían tener un impacto significativo de producirse ingresos derivados de futuros contratos de licencia.

En relación con el riesgo por tipo de interés a 31 de diciembre de 2017, la financiación externa se encuentra distribuida en un 78% en financiación procedente de deudas con entidades de crédito y en un 22% en otros pasivos financieros, principalmente procedentes de financiaciones públicas correspondientes a ayudas reembolsables con tipos de interés efectivos del 0% o 1%. A 31 de diciembre de 2017, la Sociedad no ha contratado derivados de tipos de interés que cubran de forma relevante dicho riesgo, siendo el riesgo de tipos de interés moderado, pues el 22% de préstamos presentaban un tipo de interés fijo en un rango comprendido entre 0% y 1% y el 78% restante presentaban un tipo de interés variable medio del 2,6%.

En la deuda con entidades de crédito se incluye un préstamo con vencimiento final en el año 2020 y con un tipo de interés fijo del 1,8% pero con un derivado implícito que sólo se liquidaría en caso de cancelación anticipada o alteración de los plazos o importes de las cuotas de amortización xxx xxxxxxxx. No es intención de la Sociedad ejercer esta cancelación anticipada por lo que los estados financieros no incluyen importe alguno en relación con este derivado.

El tipo de interés medio correspondiente a la totalidad de los préstamos pendientes de amortizar a 31 de diciembre de 2017 ascendía al 2,11% (2,11% a 31 de diciembre de 2016).

El análisis de sensibilidad a efectos de tipos de interés sobre saldos pendientes de amortizar, para un periodo de doce (12) meses, con respecto al 31 de diciembre de 2017 y al 31 de diciembre de 2016, implica una variación incremental de 140 y 210 miles de euros respectivamente, por cada 100 puntos porcentuales de incremento de tipos de interés, aplicables sobre los tipos variables y sometidos a posibles impactos negativos.

II. INFORMACIÓN SOBRE EL EMISOR

1. PERSONAS RESPONSABLES

1.1. Identificación de las personas responsables del Documento de Registro

X. Xxxxxx Xxxxxx Xxxxx Xxxxx, en nombre y representación de XXXXXX, en virtud del poder otorgado por el Consejo de Administración de la Sociedad, con fecha 19 de febrero de 2018, y que fue elevado a público mediante escritura otorgada ante la Notario Dña. Xxxxxx Xxxxx- Xxxxx Xxxxxxx con fecha 4 xx xxxxx de 2018 y, con el número 1.069 de su protocolo.

1.2. Declaración de las personas responsables del Documento de Registro

D. Xxxxxx Xxxxxx Xxxxx Xxxxx, en la representación que le ha sido conferida, declara que, tras actuar con una diligencia razonable para garantizar que así es, la información contenida en el Documento de Registro es, según su conocimiento, conforme a los hechos y no incurre en ninguna omisión que pudiera afectar a su contenido.

2. AUDITORES DE CUENTAS

2.1. Nombre y dirección de los auditores del emisor para el período cubierto por la información financiera histórica (así como su afiliación a un colegio profesional)

XXXXX XXXXXXXX, S.L.P. con domicilio social en Xxxxxxx Xxxxxxxx 000, 00000 Xxxxxxxxx, con Código de Identificación Fiscal X-00000000 e inscrito en el Registro Oficial de Auditores de Cuentas (ROAC) con el número SO231 ha auditado las cuentas anuales de la Sociedad correspondientes a los ejercicios anuales terminados el 31 de diciembre de 2015, 2016 y 2017.

Asimismo, con fecha 0 xx xxxxx xx 0000 xx Xxxxx Xxxxxxx Xxxxxxxxx nombró como auditor de cuentas de la Sociedad a la compañía DELOITTE, S.L., con domicilio social en Madrid, Xxxxx Xxxxx Xxxx Xxxxxxx 0, 00000, Xxxxx Xxxxxxx, con Código de Identificación Fiscal X-00000000 e inscrita en el Registro Oficial de Auditores de Cuentas (ROAC) con el número SO692 para llevar a cabo la auditoría de los ejercicios 2018, 2019 y 2020.

2.2. Si los auditores han renunciado, han sido apartados de sus funciones o no han sido redesignados durante el período cubierto por la información financiera histórica, proporcionarán los detalles si son importantes

La Junta General de accionistas de la Sociedad, en su reunión celebrada el 3 de noviembre de 2015 acordó nombrar como auditores externos de la Sociedad para los ejercicios correspondientes a los años 2015, 2016 y 2017 x XXXXX XXXXXXXX, S.L.P. En este sentido, XXXXX XXXXXXXX, S.L.P. no ha renunciado ni ha sido apartado de sus funciones durante el período cubierto por la información financiera histórica a la que hace referencia el presente Documento de Registro.

3. INFORMACIÓN FINANCIERA SELECCIONADA

3.1. Información financiera histórica seleccionada relativa al emisor, que se presentará para cada ejercicio durante el período cubierto por la información financiera histórica, y cualquier período financiero intermedio subsiguiente, en la misma divisa que la información financiera

A continuación se incluyen las cifras clave que resumen la situación financiera de la Sociedad y su evolución durante el período cubierto por la información financiera histórica. Estas cifras se han obtenido de los estados financieros de la Sociedad para los ejercicios finalizados a 31 de diciembre de 2017, 2016 y 2015 auditados por parte de XXXXX XXXXXXXX, S.L.P.

La información contenida en este apartado debe leerse conjuntamente con la información financiera incluida en el apartado 20 de la Sección II del presente documento.

Balance

A continuación se presenta una tabla con las principales magnitudes del balance del Emisor:

Balance
€	31.12.2017	31.12.2016	31.12.2015	Var. 16-17	Var. 15-16
Inmovilizado intangible	22.457.756	18.810.398	15.188.231	19,4%	23,8%
Resto activo no corriente	2.455.889	2.458.372	2.862.099	(0,1)%	(14,1)%
Activo no corriente	24.913.645	21.268.770	18.050.330	17,1%	17,8%
Activo corriente	36.130.093	28.475.457	22.680.560	26,9%	25,6%
Total activo	61.043.737	49.744.228	40.730.890	22,7%	22,1%
Patrimonio neto	34.432.020	22.728.779	27.592.947	51,5%	(17,6)%
Pasivo no corriente	17.915.474	19.418.941	7.841.016	(7,7)%	147,7%
Pasivo corriente	8.696.243	7.596.508	5.296.927	14,5%	43,4%
Total patrimonio neto y pasivo	61.043.737	49.744.228	40.730.890	22,7%	22,1%

Cuenta de pérdidas y ganancias

A continuación se presenta una tabla con las principales magnitudes de la cuenta de pérdidas y ganancias del Emisor:

Cuenta de pérdidas y ganancias
€	2017	2016	2015	Var. FY16-17	Var. FY15-16
Importe neto de la cifra de negocios	16.764	735.312	4.253.586	(97,7)%	(82,7)%
(*) Resultado de explotación antes de amortizaciones y deterioros	(3.497.502)	(3.721.243)	687.971	(6,0)%	(640,9)%
Resultado de explotación	(4.324.240)	(4.577.673)	(232.933)	(5,5)%	1.865,2%
Resultado financiero	(927.961)	(902.159)	(722.018)	2,9%	24,9%
Resultado antes de impuestos	(5.252.201)	(5.479.832)	(954.951)	(4,2)%	473,8%
Resultado del ejercicio	(5.197.159)	(5.448.257)	(991.903)	(4,6)%	449,3%

(*)La Sociedad presenta APMs conforme a lo indicado en el apartado 26 de la Sección II del presente documento.

3.2. Datos comparativos de la información financiera seleccionada relativa a periodos intermedios

A continuación se incluyen las cifras clave que resumen la situación financiera de la Sociedad durante el periodo intermedio finalizado el 31 xx xxxxx de 2018, sobre las que no se ha emitido informe de auditoría. La información contenida en este apartado debe leerse conjuntamente con la información financiera incluida en el apartado 20.6 de la Sección II del presente documento.

Balance

Balance
€	31.03.2018	31.12.2017	Var %
Inmovilizado intangible	24.234.680	22.457.756	7,9%
Resto activo no corriente	2.433.459	2.455.889	(0,9)%
Activo no corriente	26.668.139	24.913.645	7,0%
Activo corriente	32.352.699	36.130.093	(10,5)%
Total activo	59.020.838	61.043.737	(3,3)%
Patrimonio neto	33.283.560	34.432.020	(3,3)%
Pasivo no corriente	15.731.550	17.915.474	(12,2)%
Pasivo corriente	10.005.728	8.696.243	15,1%
Total patrimonio neto y pasivo	59.020.838	61.043.737	(3,3)%

Cuenta de pérdidas y ganancias

Cuenta de pérdidas y ganancias
€	2018 (3m)	2017 (3m)	Var %
Importe neto de la cifra de negocios	-	16.764	(100,0)%
(*)Resultado de explotación antes de amortizaciones y deterioros	(584.530)	(731.142)	(20,1)%
Resultado de explotación	(618.993)	(938.848)	(34,1)%
Resultado financiero	(363.843)	(373.586)	(2,6)%
Resultado antes de impuestos	(982.836)	(1.312.434)	(25,1)%
Resultado del ejercicio	(1.024.242)	(1.288.490)	(20,5)%

(*)La Sociedad presenta APMs conforme a lo indicado en el apartado 26 de la Sección II del presente documento.

4. FACTORES DE RIESGO

La información relativa a los riesgos que afectan al Emisor figura en la Sección I anterior del presente documento, relativa a los Factores de Riesgo.

5. INFORMACIÓN SOBRE EL EMISOR

5.1. Historia y evolución del emisor

5.1.1. Nombre legal y comercial del emisor

La denominación social completa de la Sociedad es ORYZON GENOMICS, S.A.

5.1.2. Lugar de registro del emisor y número de registro

La Sociedad figura inscrita en el Registro Mercantil de Madrid, al Tomo 36.553, Folio 133, Hoja M-656.493. El número de identificación fiscal es A-00000000 y su código XXX 00000000X00XXX00XX00.

5.1.3. Fecha de constitución y período de actividad del emisor, si no son indefinidos

La Sociedad fue constituida por tiempo indefinido por X. Xxxxxx Xxxxxx Xxxxx Xxxxx x Xxx. Xxxxxx Xxxx, mediante escritura otorgada en Barcelona, el 2 xx xxxxx de 2000, ante el Xxxxxxx X. Xxxxxx Tarragona Coromina, con la denominación de ORYZON GENOMICS, S.L., con el número 2.516 de su protocolo.

La Sociedad, mediante escritura otorgada el 20 de noviembre de 2002, ante el Notario de Barcelona D. Xxxx Xxxxx Xxxxx Xxxxxx, con el número 2.713 de su protocolo, se transformó en sociedad anónima.

5.1.4. Domicilio y personalidad jurídica del emisor, legislación conforme a la cual opera, país de constitución, y dirección y número de teléfono de su domicilio social (o lugar principal de actividad empresarial si es diferente de su domicilio social)

5.1.4.1. Domicilio y personalidad jurídica

ORYZON tienen su domicilio social en la provincia de Madrid, en la Carrera de San Xxxxxxxx, nº 15, 28014. No obstante, se hace constar que con anterioridad el domicilio social de ORYZON se situaba en la xxxxx Xxxx Xxxxxx, xx 00, 00000, Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxx, Xxxxxxxxx. El domicilio social fue trasladado por acuerdo del Consejo de Administración de ORYZON adoptado en su reunión de fecha 2 de octubre de 2017, que fue elevado a público en virtud de escritura otorgada ante el Notario de Madrid, D. Xxxxxx xx Xxxxx Xxxxxx, el día 4 de octubre de 2017, con el número 1.492 de protocolo.

La Sociedad es de nacionalidad española, tiene carácter mercantil y reviste la forma jurídica de sociedad anónima. En consecuencia, está sujeta a la regulación establecida por la Ley de Sociedades de Capital y demás legislación concordante, así como a la regulación específica de su sector de actividad.

El teléfono de contacto para accionistas e inversores es: (x00) 00 00 00 000 E-mail: xxxxxxxxxxx@xxxxxx.xxx

Página web: xxx.xxxxxx.xxx

5.1.4.2. Marco regulatorio

De conformidad con lo previsto en el artículo 2 de los Estatutos Sociales, la Sociedad puede dedicarse, de forma muy amplia, a las siguientes actividades:

- El descubrimiento, desarrollo y aplicación de biomarcadores y herramientas genómicas, moleculares y genéticas para la obtención de productos de medicina personalizada o la obtención de organismos modificados de interés farmacéutico, industrial o agronómico.

- La realización de análisis clínicos en los campos del diagnóstico y pronóstico en humanos o en otros organismos de interés sanitario o industrial.

- La prestación de servicios de investigación científica diversos, tales como farmacológicos, químicos, biológicos, industriales, alimenticios, etc. de interés en seres humanos, animales y organismos o sistemas modelo.

- El desarrollo de moléculas químicas, péptidos, proteínas o anticuerpos con aplicaciones terapéuticas en humanos y otros organismos y la investigación clínica de nuevas terapias en humanos.

- El estudio, investigación, desarrollo, descubrimiento de nuevos fármacos, prestación de servicios de consultoría y de asesoramiento científico técnico o empresarial en el ámbito de la biotecnología, farmacia y medicina.

- La fabricación en general de herramientas de software para el uso diagnóstico, de productos sanitarios de diagnóstico in vitro y de productos terapéuticos de salud humana.

No obstante lo anterior, el objeto social y fines del Emisor han estado centrados en los últimos años, y así se contempla en su plan de negocio futuro, en el estudio, investigación, desarrollo y descubrimiento de nuevos fármacos mediante el desarrollo de moléculas químicas con aplicaciones terapéuticas en humanos y la investigación clínica en humanos de nuevas terapias con estas moléculas. El campo de actividad de la Sociedad se centra de forma preferencial en el área de la epigenética en diversas indicaciones, con especial énfasis en oncología y en enfermedades neurodegenerativas. La Sociedad podrá apoyarse de forma selectiva en alianzas con instituciones académicas y otras empresas para explorar el potencial de fármacos epigenéticos en otras indicaciones (como por ejemplo las enfermedades virales o inflamatorias).

Todas estas actividades se encuentran sujetas a regímenes jurídicos que modulan y condicionan el funcionamiento de la Sociedad. A continuación, se enumera el marco regulador al que han de someterse las citadas actividades.

5.1.4.2.1. Legislación española

- Marco legislativo de medicamento de uso humano:

• Ley 28/2009, de 30 de diciembre, de modificación de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

• Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley 29/2006, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

• Corrección de errores del Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

• Ley 10/2013, de 24 de julio, por la que se incorporan al ordenamiento jurídico español las Directivas 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de

15 de diciembre de 2010, sobre farmacovigilancia, y 2011/62/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 8 xx xxxxx de 2011, sobre prevención de la entrada de medicamentos falsificados en la cadena de suministro legal, y se modifica la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

• Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

• Real Decreto 686/2013, de 16 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

• Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, y el Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente.

• Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

• Real Decreto 782/2013, de 11 de octubre sobre distribución de medicamentos de uso humano.

- Xxxxx legislativo ensayos clínicos con medicamentos de uso humano:

• Documento de instrucciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para la realización de ensayos clínicos en España, versión 9, del 00 xx xxxxxxx xx 0000, xxxxxxxxx xx 00 xx xxxxx xx 0000.

• Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.

• Real Decreto 824/2010, de 25 xx xxxxx, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacéutico y el

comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigación, modificado por la Disposición Final Primera del Real Decreto 782/2013, de 11 de octubre, sobre distribución de medicamentos de uso humano.

• Orden SCO/362/2008, de 4 febrero 2008 que modifica la Orden SCO/256/2007, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de BPC y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano.

• Resolución de 00 xx xxxxxxx xx 0000, xx xx Xxxxxxxxxxxxx, por la que se autoriza la presentación a través del registro electrónico del departamento de determinados escritos, comunicaciones y solicitudes relativos a ensayos clínicos con medicamentos dirigidos a Comités Éticos de Investigación Clínica o a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

• Anexo VIIIC: Instrucciones para la actualización del apartado Protección de Datos Personales en la hoja de información al sujeto (HIP/CI) en lo relativo al Reglamento (UE) nº 2016/679 General de Protección de Datos, Versión de 16 xx xxxx de 2018 (fecha de publicación 00 xx xxxx xx 0000).

- Xxxx xxxxxxxxx aplicable:

• Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente.

• Ley 14/2007, de 3 de julio, de investigación biomédica.

• Ley 9/2003, de 25 xx xxxxx, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente.

5.1.4.2.2. Legislación europea

• Directiva 2005/28/CE que establece los principios y directrices detalladas de las BPC respecto a los medicamentos en investigación de uso humano, así como los requisitos para autorizar la fabricación o importación de dichos productos (transpuesta en España mediante Orden SCO 256/2007 de 5 de febrero, modificada mediante la Orden SCO/362/2008, de 4 de febrero).

• Declaración de Helsinki-Fortaleza, Brasil, octubre 2013, Convenio xx Xxxxxx, del 4 abril 1997 sobre los derechos humanos y la biomedicina, ratificado en el BOE de 20 octubre 1999, Informe Belmont, de 18 abril 1979 sobre principios éticos para la protección de los sujetos humanos de investigación y Código de Núremberg (1946).

• Directiva 2004/27/EC transpuesta en España mediante el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, que regula la autorización, registro y dispensación de los medicamentos de uso humano.

• Directiva 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 15 de diciembre de 2010 que modifica, en lo que respecta a la farmacovigilancia, la

Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano.

• Directiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 25 de octubre de 2012 por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE en lo referente a la farmacovigilancia.

• Reglamento (CE) nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 xx xxxxx de 2004 por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos.

• Reglamento (UE) nº 1027/2012 del Parlamento Europeo y del Consejo de 25 de octubre de 2012 por el que se modifica el Reglamento (CE) nº 726/2004 en lo referente a la farmacovigilancia.

• Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo de 27 xx xxxxx de 2016 relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos y por el que se deroga la Directiva 95/46/CE (Reglamento general de protección de datos).

- Normativa relativa a medicamentos huérfanos o ensayos clínicos en niños:

• Reglamento (CE) nº 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo de 16 de diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos.

• Reglamento (CE) nº 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso pediátrico y por el que se modifican el Reglamento (CEE) nº 1768/92, la Directiva 2001/20/CE, la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004.

• Reglamento (CE) nº 1902/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo de 20 de diciembre de 2006 por el que se modifica el Reglamento (CE) Nº 1901/2006 sobre medicamentos pediátricos.

• Reglamento (CE) nº 1394/2007, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) Nº 726/2004.

- Reglamentos de ensayos clínicos en Europa:

• Reglamento (UE) nº 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 xx xxxxx de 2014, sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE Texto pertinente a efectos del EEE.

• Corrección de errores del Reglamento (UE) Nº 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 xx xxxxx de 2014, sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE.

• Reglamento de Ejecución (UE) 2015/292 de la Comisión, de 24 de febrero de 2015, por el que se aprueba el uso de dióxido de carbono como sustancia activa en biocidas del tipo de producto 15 (texto pertinente a efectos del EEE).

- Las directivas y reglamentos en cuestiones como la farmacovigilancia que afectan tanto a pre-comercialización (ensayos clínicos) como post-comercialización son:

• Reglamento (UE) nº 1235/2010 del Parlamento Europeo y del Consejo de 15 de diciembre de 2010 que modifica, en lo que respecta a la farmacovigilancia de los medicamentos de uso humano, el Reglamento (CE) nº 726/2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos, y el Reglamento (CE) nº 1394/2007, sobre medicamentos de terapia avanzada.

• Reglamento de Ejecución (UE) nº 520/2012 de la Comisión, de 19 xx xxxxx de 2012, sobre la realización de las actividades de farmacovigilancia previstas en el Reglamento (CE) nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo y en la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo.

5.1.4.2.3. Legislación de EEUU

• The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (chapter V and others) and subsequent amending statutes, codified into Title 21 Chapter 9 of the United States Code and Chapter 1 food and drug administration department of health and human services subchapter A, general.

• Food and Drug Administration Amendments Act of 2007.

• The Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA).

5.1.5. Acontecimientos importantes en el desarrollo de la actividad del emisor

5.1.5.1. ORYZON de 2000 a 2008

Inicialmente, la Sociedad nació como una compañía basada en una plataforma genómica con la misión de identificar biomarcadores genéticos y proteicos que tuvieran utilidad agrícola, industrial o médica. Esta identificación de biomarcadores se realizaba (y se realiza en la actualidad) mediante una plataforma tecnológica basada en la genómica, proteómica y bioinformática. La horizontalidad de esta plataforma permitía a la Sociedad realizar programas selectivos de servicios en otros campos e ir avanzando en programas propios. Por este motivo, los ejes de generación de ingresos de la Sociedad en el periodo 2000-2008 fueron básicamente dos (2):

- Ingresos por servicios externos de I+D y de diagnóstico a la industria farmacéutica y agroalimentaria o por actividades directas de comercialización de la cartera de productos diagnósticos; y

- Desarrollo y comercialización (directa o indirecta vía licencia) de productos y soluciones diagnósticas y de pronóstico propias en enfermedades oncológicas y neurodegenerativas.

A nivel financiero, XXXXXX obtuvo sus primeros recursos financieros en sendas rondas de financiación cubiertas por inversores privados en los años 2001 y 2002. A principios de 2003, la Sociedad incorporó a su accionariado a una sociedad de capital riesgo (NAJETI CAPITAL, S.C.R., S.A., actualmente denominada NAJETI CAPITAL, S.A.), inversión que permitió financiar un primer salto cualitativo en ORYZON. En este sentido, NAJETI CAPITAL, S.C.R., S.A., adquirió en virtud de un aumento de capital, acciones representativas del 28% del capital social de ORYZON por importe de 800.043,90 euros. A la fecha de registro del presente documento, NAJETI CAPITAL, S.A. no participa en el capital social de ORYZON. Por otra parte, en el año 2006, en virtud del aumento de capital aprobado por la Junta General Ordinaria de ORYZON el

15 xx xxxxx de 2006, GRUPO XXXXXX INTERNACIONAL, S.A. adquirió una participación minoritaria del 3,93% en ORYZON por un importe de 600.052,92 euros. En la actualidad el GRUPO XXXXXX INTERNACIONAL, S.A. no participa en el capital social de ORYZON.

La Sociedad tuvo desde sus inicios una sólida trayectoria de alianzas tanto a nivel nacional como internacional, participando en diferentes consorcios e incluso liderando proyectos a nivel europeo.

XXXXXX participó en ese periodo en varios CENIT que supusieron, en función del enfoque del consorcio, el refuerzo de las capacidades tecnológicas de la Sociedad a la par que la obtención de recursos y sufragar, mediante subvenciones, una parte de las actividades de I+D internas desarrolladas por la Sociedad. Destacan, en el primer ámbito, el Proyecto Oncnosis (con un presupuesto de 6 millones de euros en el periodo 2006-2009) y el proyecto I+DEA (que generó 2,1 millones de euros de subvención en el periodo 2007-2010).

5.1.5.2. ORYZON de 2008 a 2014

A finales de 2008 se planteó el objetivo de convertir a la Sociedad en una compañía biotecnológica orientada al desarrollo de productos propios, reduciendo de forma significativa la prestación de servicios a terceros.

Con este fin, se dotó a la Sociedad de nuevos recursos. Así, en el año 2008, se cerró una ronda de financiación de capital, en tres (3) tramos, con prima de emisión, por un importe total de 8.612.736 euros que permitía cubrir, junto al endeudamiento financiero adicional, los recursos necesarios para desarrollar el plan estratégico 2008-2013.

Los principales inversores que adquirieron una participación en dicha xxxxx xx xxxxxxxxxxxx, xx xxxxxx xxx xxxxxxx xx xxxxxxx aprobado por la Junta General de accionistas de ORYZON el 5 de noviembre de 2007, fueron:

- CORPORACIÓN SANT XXXXXX, S.L. adquirió una participación minoritaria del 5% en ORYZON por un importe de 2.410.637 euros. En la actualidad CORPORACIÓN SANT XXXXXX, S.L. no participa en el capital social de ORYZON.

- INVERSIONES COSTEX, S.L. adquirió una participación minoritaria del 5% en ORYZON por un importe de 2.410.637 euros. La participación de INVERSIONES COSTEX, S.L. en el capital social de ORYZON es actualmente titularidad de la sociedad ARRIENDOS VENFERCA, S.L. en virtud de la escisión total de aquella por la que transmitió por sucesión universal, entre otros, a favor de ARRIENDOS VENFERCA, S.L., la titularidad de las acciones de XXXXXX. La participación actual de ARRIENDOS VENFERCA, S.L. en el capital social de ORYZON asciende al 5,87%.

- NAJETI CAPITAL, S.A. adquirió una participación adicional del 3,78% en ORYZON por un importe de 1.824.522 euros. A la fecha de registro del presente documento, NAJETI CAPITAL, S.A. no participa en el capital social de ORYZON.

El resto de acciones fueron adquiridas por veinticuatro (24) inversores minoritarios representativos en total del 4,08% del capital social de la Sociedad a la fecha de dicho aumento, por un importe de 1.966.940 euros.

De la misma forma, mediante programas públicos de financiación de la innovación se complementó, de forma no dilutiva para el accionista, la necesidad financiera que comportaba la implementación del plan estratégico de la Sociedad, lo que contribuyó al avance del desarrollo de los productos propios de la Sociedad.

En este sentido, destaca el proyecto MIND que generó 2,5 millones de euros de subvención directa (2008-2011) para el programa epigenético de la Sociedad, el proyecto DENDRIA que generó 2,5 millones de euros de subvención directa (2010-2014), centrado en enfermedades del sistema nervioso, así como el proyecto ONCOLOGICA. Al finalizar los programas CENIT la Sociedad utilizó diversas convocatorias dentro del programa INNPACTO para fortalecer su I+D interno, como los proyectos HumanFarma y PolyFarma, contando cada uno de ellos con un presupuesto de 750.000 euros repartidos entre 2012 y 2014.

El plan de negocio aprobado en 2008 extendía las utilidades del programa de búsqueda de biomarcadores de las aplicaciones diagnósticas a las terapéuticas, campo que tiene un enorme potencial económico, como lo demuestra el apetito xxx xxxxxxx farmacéutico por las pequeñas moléculas químicas novedosas. Para ello, en 2008 XXXXXX creó el departamento de Química Médica para desarrollar los programas terapéuticos en pequeñas moléculas. Desde entonces la Sociedad ha desarrollado más de mil setecientas (1.700) nuevas moléculas, cubiertas por numerosas patentes.

Adicionalmente, ORYZON adquirió CRYSTAX en 2009, una compañía biotecnológica con nueve

(9) científicos dedicada al desarrollo de fármacos anti-oncológicos. CRYSTAX tenía además una plataforma de genómica estructural, cristalografía y RMN-fragment screening, complementaria estratégicamente a la de ORYZON.

Respecto a las instalaciones, en 2009 la Sociedad se trasladó del Parc Cientific de Barcelona, a un nuevo edificio corporativo en Xxxxxxxx de Llobregat donde poder desarrollar todas sus actividades de I+D, comerciales y corporativas de forma integrada. El edificio se incorporó mediante la fórmula de un alquiler a largo plazo.

El desarrollo del plan de negocio 2008-2013 sobre el que se articulaba la propuesta de valor para ese periodo incluía los siguientes hitos:

- Comercializar en cuatro (4) años uno (1) o dos (2) productos de diagnóstico molecular. A este respecto, es importante señalar que la Sociedad consiguió desarrollar su primer producto propio en el campo diagnóstico: GynEC-Dx.

- Desarrollar al menos un (1) fármaco propio hasta la Fase I de desarrollo clínico y otro en fase de preclínica regulatoria (fase candidato a desarrollo). La Sociedad aspiraba a licenciar, al menos, una molécula de su pipeline.

- La Sociedad apostaba por un modelo de alianzas con compañías farmacéuticas que verificasen el valor de los programas y disminuyesen el riesgo financiero de los mismos.

5.1.5.3. ORYZON en la actualidad

En 2013 XXXXXX había cumplido con los objetivos propuestos lanzando al mercado su primer producto de diagnóstico GynEC-Dx, que había co-desarrollado con los Laboratorios Xxxx Xxxxx. Este producto, cuya parte técnica fue desarrollada en ORYZON, tiene un valor predictivo negativo del 99,6% cuando se aplica en conjunción con biopsia y supone un hito tecnológico por su robustez, tal como quedó demostrado en el ensayo clínico multicéntrico que agrupó a once (11) hospitales y casi quinientos (500) pacientes. La necesidad de enfocar la Sociedad como un referente internacional en el campo de la terapia en dianas epigenéticas y la débil capacidad de compra mostrada por los hospitales españoles en el periodo más duro de la crisis (2010-2013) llevó a la Sociedad a desinvertir en la actividad de diagnóstico, vendiendo el 75,01% de su participación en OGDSL por importe de 1.187.500 euros a un grupo de inversores encabezado por INVEREADY CAPITAL COMPANY, S.L. (cuya participación ascendía al 43,98% en el consorcio) y XXXX XXXXX INVESTMENTS, S.L. (que detentaba el 24,99% en el citado consorcio), manteniendo la Sociedad una participación correspondiente al 24,99% restante, hasta que procedió a la desinversión definitiva de la que constituía en esos momentos una inversión no estratégica, clasificada como simple participación financiera disponible para la venta, a través de la transmisión de su participación a favor de LABORATORIO XXXX XXXXX, S.A. el 30 xx xxxx de 2016 por importe de 150.000 euros. ORYZON generó plusvalías por importe de 792.842,81 euros.

De la misma forma que la Sociedad decidió abandonar sus actividades de diagnóstico y convertirse en una compañía centrada en el desarrollo de fármacos, ORYZON, fruto de la interacción con la comunidad inversora y el diálogo con otras empresas farmacéuticas y de la necesidad de optimizar sus recursos financieros y humanos, decidió también abandonar sus actividades en el desarrollo de anticuerpos monoclonales para enfocar todos sus esfuerzos en devenir un líder internacional reconocido en el desarrollo de pequeñas moléculas epigenéticas que es el núcleo de la actividad de ORYZON en la actualidad. La Sociedad desestima cualquier proyecto que no forme parte de su core business en epigenética oncología/enfermedades neurodegenerativas, cesando la inversión en ellos como decisión estratégica y consecuentemente desapareciendo la posibilidad de tener retorno de flujos de caja que justifiquen el valor contable de los intangibles.

En 2013 la Sociedad había conseguido desarrollar su primer antitumoral (ORY-1001) para el tratamiento de la leucemia aguda. ORYZON conseguía en agosto de 2013 de la EMA la designación de medicamento huérfano (producto destinado a una afección que pone en peligro la vida o conlleva una incapacidad crónica y que afecta a menos de cinco (5) personas por cada diez mil (10.000) en la UE, o que acostumbra a recibir incentivos para justificar la inversión necesaria, y del que no existe ningún método satisfactorio alternativo o, que de existir, el tratamiento propuesto aportaría un beneficio considerable) para ORY-1001 para el tratamiento de la LMA. En diciembre de 2013, la Sociedad conseguía la aprobación por la AEMPS del ensayo clínico para ORY-1001 y en enero de 2014 la Sociedad obtenía la aprobación por la MHRA del ensayo clínico para ORY-1001 en el Xxxxx Unido.

En enero de 2014 se iniciaba el ensayo multicéntrico de Fase I y en marzo, con efectos a 1 xx xxxxx de 2014, la Sociedad firmó con Roche un acuerdo de licencia de dos (2) familias de patentes que ha supuesto un ingreso inicial de 21 millones de dólares de EEUU (15.983.863,64

euros) que se percibió en dos (2) partes; la primera en concepto de pago inicial a la firma del Acuerdo, de 17 millones de dólares de EEUU (12.347.500 euros) (cobrada en el primer semestre de 2014) y la segunda en función del hito clínico consistente en la determinación de la dosis recomendada en la Fase I, que se logró en junio de 2015 y significó el ingreso de los 4 millones de dólares de EEUU (3.636.363,64 euros) restantes en el mes de julio de 2015. Adicionalmente, el Acuerdo de licencia firmado en abril de 2014 incluía un acuerdo por el que se realizaron por un periodo de, al menos, dos (2) años, desarrollos conjuntos que eran financiados por Roche, en virtud del cual XXXXXX recibió una compensación económica por dedicar investigadores de la Sociedad o terceros subcontratados por ésta al proyecto de desarrollo. Con fecha 00 xx xxxxx xx 0000 Xxxxx notificó a la Sociedad que, debido a una reprioritización estratégica de su portfolio, decidía discontinuar el desarrollo clínico del fármaco experimental ORY-1001 que se realizaba bajo los términos del Acuerdo de licencia entre ambas compañías de fecha 1 xx xxxxx de 2014. Como consecuencia de esta decisión, los derechos de desarrollo y comercialización licenciados x Xxxxx han sido recuperados por ORYZON en el mes de enero de 2018 bajo los términos del Acuerdo, sin que haya supuesto coste alguno para la Sociedad y sin que, como consecuencia de ello, se originasen obligaciones actuales surgidas de hechos pasados que hayan supuesto un pasivo ni una contingencia para la Sociedad. Los cobros recibidos por la Sociedad a lo largo de la duración del Acuerdo no son reembolsables, permaneciendo sin alteración en la Sociedad.

Adicionalmente, para hacer frente al periodo de crisis de la economía española y la reducción de ayudas estatales y autonómicas, ORYZON ha incrementado su capacidad de desarrollo de fármacos experimentales, mediante la captación de fondos internacionales. Así, la Sociedad ha participado o participa en diversos proyectos internacionales: (i) ORYZON lideró el proyecto europeo FP6 INDABIP centrado en la enfermedad xx Xxxxxxxxx; y (ii) en el Proyecto DDPDGENES, también centrado en la enfermedad xx Xxxxxxxxx, con la Universidad de Cambridge, el Instituto Karolinska de Estocolmo, el instituto Inbiomed de San Xxxxxxxxx y la Escuela Politécnica Federal de Lausana. Además, ORYZON ha liderado dos (2) programas europeos EUROSTARS, uno en cáncer -el Proyecto EPILETH enfocado en leucemias- y otro en aplicaciones epigenéticas para cáncer y CNS -el Proyecto EMTherapy-. En el año 2010 se concedió a la Sociedad una ayuda reembolsable por importe de 300.000 dólares de EEUU desembolsables en dos (2) tramos, por parte de la ADDF y, en el año 2015, una segunda ayuda adicional reembolsable de 270.000 dólares de EEUU, igualmente desembolsable en dos (2) tramos por parte de dicha fundación, para acelerar el desarrollo preclínico del fármaco experimental ORY-2001. El derecho de reembolso de las ayudas de ambos préstamos fue satisfecho mediante el ejercicio de un derecho de adquisición sobre acciones propias de la Sociedad.

Durante el año 2015 el Ministerio de Economía y Competitividad, con la participación de la UE (Fondos FEDER), concedió a la Sociedad dos (2) ayudas plurianuales en el marco del programa RETOS-COLABORACIÓN 2015 por un importe aproximado de 1,2 millones de euros, en forma de préstamos a interés reducido. Dichos préstamos fueron concedidos para impulsar el desarrollo de los inhibidores epigenéticos de la Sociedad contra enfermedades neurodegenerativas y oncológicas. Los dos (2) préstamos cubrían la financiación de dos (2) proyectos que se ejecutaban bajo el liderazgo de XXXXXX, en colaboración con diversos organismos públicos y privados. Ambos proyectos contaban con una duración de treinta y cuatro (34) meses a partir del 1 xx xxxxx de 2015 y concluyeron el 31 de diciembre de 2017. Los préstamos fueron concedidos a un interés fijo del 0,329% y el periodo de devolución de los préstamos es xx xxxx (10) años, con un periodo de carencia de tres (3) años. Adicionalmente, las instituciones públicas que colaboran en estos proyectos recibieron financiación para cubrir

todos los costes de su investigación experimental en forma de una subvención no retornable. El primero de los préstamos era para el proyecto denominado “Evaluación de la eficacia de inhibidores epigenéticos en modelos experimentales de patologías humanas” y se ejecutó en colaboración con la Universidad Autónoma de Barcelona y la Fundación Xxxxx x Xxxxxxx. El presupuesto global ascendía a 990.000 euros y estaba orientado a profundizar en la investigación del rol xx XXX-2001 y otros compuestos en algunas enfermedades neurológicas, como la enfermedad xx Xxxxxxxxxx.

El segundo de los préstamos estaba dedicado a financiar el programa de investigación denominado “Descubrimiento y combinación de nuevos tratamientos para el tratamiento del cáncer basados en la modulación de dianas epigenéticos y los receptores de adenosina”. Además de ORYZON, participaban en el proyecto PALO BIOPHARMA, la Universidad de Santiago de Compostela y Leitat Technological Center, todos ubicados en España. Este programa contaba con una dotación económica cercana a 1,5 millones de euros. El objetivo del proyecto era explorar el rol de nuevos inhibidores dirigidos contra xxxxxx epigenéticas distintas de la LSD1 en indicaciones oncológicas.

Asimismo, a la Sociedad le fue concedida en 2016 financiación para un proyecto adicional del Ministerio de Economía (Secretaría de Estado de Investigación, Desarrollo e Innovación) del Gobierno de España dentro del programa “RETOS INFLAM” por un total de 742.861,90 euros al 0,06% de interés a diez (10) años, con un periodo de carencia de tres (3) años a percibir en el periodo comprendido entre 2016 y 2018.

En el año 2017 se concedió y desembolsó por parte de la ADDF a la Sociedad una ayuda reembolsable por importe de 300.000 dólares de EEUU, desembolsables en un (1) tramo, para el desarrollo de biomarcadores de utilidad en ensayos clínicos xx XXX-2001. El derecho de reembolso de la ayuda fue satisfecho mediante el ejercicio de un derecho de adquisición sobre acciones propias de la Sociedad.

En el año 2018 el Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial ha concedido a la Sociedad, a través de su programa de desarrollo de proyectos en I+D, una ayuda parcialmente reembolsable por valor total de 1.465.536 euros, dirigida al desarrollo xx XXX-2001 para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Esta ayuda consta: (i) de una parte no reembolsable del 30% si, previamente, se hubiesen cumplido todas las obligaciones derivadas de este o de cualquier otro contrato y así lo manifestase el Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial y, (ii) de otra parte reembolsable al 0,00% de interés a diez (10) años, con un periodo de carencia de cuatro (4) años.

En la actualidad, la Sociedad centra sus esfuerzos en el desarrollo clínico de sus fármacos experimentales en epigenética enfocados en:

(i) El campo de las enfermedades oncológicas y, de forma particular, en torno al fármaco ORY-1001, especialmente en el ámbito de tumores sólidos como el SCLC y la leucemia mieloide. XXXXXX ha recuperado en enero de 2018 los derechos de desarrollo y comercialización de este fármaco, derechos que fueron licenciados x Xxxxx en abril de 2014 y que decidió discontinuar por razones internas de reprioritización de su pipeline, sobre los que ORYZON tiene previsto continuar su desarrollo clínico. En relación con ésta molécula, está previsto que se inicien en las próximos meses el ensayo clínico de Fase IIa en LMA (XXXXX) y el ensayo clínico de Fase IIa en SCLC (CLEPSIDRA):

- XXXXX (An AML trial with LSD1i in Combination with azacitine in the Elderly): es un estudio piloto de Fase IIa para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la búsqueda de dosis y la eficacia xx XXX-1001 en combinación con azacitidina en terapia de primera línea en pacientes mayores con LMA no elegibles para quimioterapia intensiva.

- En SCLC la Sociedad planea iniciar próximamente CLEPSIDRA (A Combination trial of LSD1 and Etop-Platinum in relapsed Small Cell Lung Id CanceR pAtients), un estudio piloto de Fase IIa para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la búsqueda de dosis y la eficacia xx XXX-1001 en combinación con cisplatino- etoposido y donde la Sociedad anticipa introducir el uso de biomarcadores identificados por ésta.

En marzo de 2018, científicos de la Sociedad publicaron en la prestigiosa revista Cancer Cell un artículo sobre el papel xx XXX-1001 en la LMA (X Xxxx et al, Cancer Cell, 2018, 33(3): 495-511) y que ha sido objeto de un comentario editorial, práctica que se reserva a las publicaciones que se consideran de especial relevancia en el número mensual de Cancer Cell (xxxxx://xxx.xxxx.xxx/xxxxxx-xxxx/xxxxxxxx/X0000- 6108(18)30023-0 y xxxxx://xxx.xxx/00.0000/x.xxxxx.0000.00.000).

(ii) El desarrollo xx XXX-2001, un inhibidor dual de LSD1 y MAO-B para el tratamiento de la esclerosis múltiple y la EA.

En un ensayo reciente de Fase I realizado en ciento seis (106) voluntarios sanos, el fármaco demostró ser seguro y bien tolerado bajo las condiciones del estudio. No hubo eventos adversos relacionados con el fármaco, ni efectos secundarios significativos ni cambios clínicos detectables. Cabe destacar que en las dosis de la fase de dosis múltiple no se observaron efectos hematopoyéticos. La penetrancia cerebral se midió en dieciocho (18) voluntarios y la inhibición de la enzima LSD1 cerebral también se estableció por separado.

En la actualidad, la Sociedad está realizando un estudio clínico de Fase IIa con ORY- 2001 en pacientes con esclerosis múltiple. El estudio, denominado SATEEN, se está llevando a cabo actualmente en nueve (9) hospitales españoles diferentes y está diseñado como un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres

(3) brazos y treinta y seis (36) semanas de grupos paralelos para evaluar la seguridad y tolerabilidad xx XXX-2001 en pacientes con EMRR y SPMS. El primer paciente fue reclutado en enero de este año.

Además del estudio de Fase IIa en esclerosis múltiple, la Sociedad ha iniciado un ensayo de Fase IIa con ORY-2001 en pacientes con EA, tras recibir la aprobación de las autoridades regulatorias españolas, francesas y británicas.

ORY-2001 es una pequeña molécula oral, que actúa como inhibidor dual de LSD1- MAO-B altamente selectivo. La Sociedad ha presentado recientemente en varias conferencias científicas que ORY-2001 ejerce una acción integral en los diferentes tipos de alteraciones patológicas observadas también en pacientes con EA y otros trastornos neurodegenerativos. En pacientes con EA y otros trastornos neurodegenerativos, el deterioro cognitivo a menudo se acompaña de episodios de agitación, agresión, psicosis, apatía y depresión. Diferentes experimentos sugieren que ORY-2001 actúa como fármaco modificador de la enfermedad. En estudios

preclínicos, ORY-2001 no solo restaura la memoria sino que reduce la agresividad exacerbada de los ratones SAMP8 a niveles normales y también reduce la evitación social en modelos de rata mantenidas en aislamiento e incrementa la sociabilidad en ensayos de tres (3) compartimentos realizados en ratones. Además, ORY-2001 exhibe una eficacia antinflamatoria y neuroprotectora muy rápida, potente y duradera en varios modelos preclínicos de esclerosis múltiple.

El estudio, llamado ETHERAL (por sus iniciales inglesas de “Aproximación Epigenética a la THERapia en enfermedad de Alzhéimer”), que se llevará a cabo en diferentes hospitales españoles, británicos y franceses, está diseñado como un estudio aleatorizado, xx xxxxx ciego, controlado de tres (3) brazos paralelos, uno (1) con placebo y dos (2) con dosis activas, de veintiséis (26) semanas de duración para evaluar la seguridad y tolerabilidad xx XXX-2001 en pacientes con EA en estadio leve y moderado. El estudio reclutará noventa (90) pacientes e incorporará además como objetivos secundarios las diferentes dimensiones que se manifiestan en los pacientes de esta enfermedad, no solo la evolución de la memoria sino también las alteraciones del comportamiento como la agresividad y la desconexión social. En el ensayo se medirán también los niveles de diversos biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. La Sociedad espera lanzar un estudio gemelo en EEUU en los próximos meses.

(iii) El desarrollo del candidato preclínico ORY-3001 para enfermedades aún no desveladas, sobre el que XXXXXX presentó en diciembre de 2017 datos preclínicos de eficacia en anemia falciforme ante la Sociedad Americana de Hematología, celebrado en Atlanta (Georgia, EEUU). El Xx. Xxxxxx Xxxxxxx de la Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois (Chicago, EEUU), que lidera la colaboración con XXXXXX, hizo una presentación oral titulada “La administración oral del inhibidor de XXX0 XXX0000 aumenta la hemoglobina fetal en ratones transgénicos humanizados de la enfermedad anemia falciforme y en primates babuinos”.

La anemia falciforme es una enfermedad genética en la que el gen de la hemoglobina adulta es defectuoso y se producen glóbulos rojos con forma anormal. Las células tienen forma de una hoz y funcionan peor, lo que provoca anemia y atascan los vasos sanguíneos produciendo microinfartos. Eso provoca falta de oxígeno en los tejidos, lo cual produce crisis inflamatorias, dolor agudo y lesiones orgánicas. El profesor Xxxxxxx presentó datos que confirman que la inhibición de LSD1 produce la desinhibición de los genes de la hemoglobina fetal que no están mutados y pueden remplazar la función de los genes adultos defectuosos, mejorando el cuadro general. La administración xx XXX-3001 aumenta hasta diez (10) veces la hemoglobina fetal en ratones transgénicos humanizados de la enfermedad anemia falciforme e incrementa los niveles de reticulocitos fetales (-F) hasta un 300% lo que sirve para compensar la anemia. El incremento de reticulocitos-F en primates babuinos es superior a ocho (8) veces sobre los niveles iniciales. Estos y otros datos confirman que la inhibición de LSD1 con las moléculas de ORYZON es una alternativa prometedora para el tratamiento de la anemia falciforme.

La anemia falciforme afectaba en 2014 aproximadamente a ciento cincuenta mil (150.000) personas en EEEU y no existe cura, sino tratamientos paliativos. La supervivencia mediana estimada en EEUU en 1994 era de cuarenta y dos (42) años para los hombres y cuarenta y ocho (48) años para las mujeres. El coste promedio

para un paciente pediátrico es de unos 15.000 dólares de EEUU al año. Desde 1989 hasta 1993, se registraron en EEUU un promedio de 75.000 hospitalizaciones por esta enfermedad, con un coste aproximado de 475 millones de dólares de EEUU.

(iv) El desarrollo de sus programas más tempranos en otras dianas epigenéticas.

(v) La internacionalización en EEUU con el objetivo de convertir a la Sociedad en un líder global en fármacos epigenéticos.

5.2. Inversiones

5.2.1. Descripción, (incluida la cantidad) de las principales inversiones del emisor en cada ejercicio para el período cubierto por la información financiera histórica hasta la fecha del documento de registro

ORYZON dispone de equipamientos materiales de alto nivel y tecnológicamente avanzados, que fueron incorporados durante los años 2009 y 2010, motivo por el cual no se ha requerido inversiones adicionales significativas en esta partida, ni se estima necesaria la realización de nuevas inversiones relevantes en el corto o medio plazo.

La Sociedad ha centrado sus inversiones principalmente en la partida del inmovilizado intangible, mayoritariamente en desarrollo.

Las inversiones en desarrollo llevadas a cabo desde el 1 de enero de 2015 hasta el 31 de diciembre de 2017 y hasta el 31 xx xxxxx de 2018, han ascendido en conjunto a 11.505.554 y

13.284.173 euros, respectivamente.

Inversiones en desarrollo capitalizadas
€ 31.03.2018	31.12.2017	31.12.2016	31.12.2015
Epigenéticos 827.339	2.486.689	2.855.761	2.077.694
Epigenéticos Nuevas Terapias 694.868	1.644.435	1.418.301	853.323
Epigenéticos Oncológicos 256.412	169.351	-	-
Total 1.778.619	4.300.475	4.274.062	2.931.017

La distribución de las inversiones capitalizadas en desarrollo se muestra desglosada para el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2015 y el 31 xx xxxxx de 2018 en las siguientes líneas de desarrollo:

Neurodegenerativos

Nuevas Terapias

A su vez, la Sociedad desinvirtió en sus actividades de diagnóstico molecular en 2013 y decidió no continuar con las investigaciones en anticuerpos monoclonales para optimizar sus recursos en el área de la epigenética. A 31 de diciembre de 2017, 31 de diciembre de 2016 y a 31 de diciembre de 2015 no se han registrado bajas ni deterioros.

Por otra parte, el movimiento auditado de los gastos de desarrollo capitalizados durante el año 2017 se presenta en el siguiente cuadro:

Líneas de desarrollo

Saldo neto

31.12.2016

Altas

Traspasos /

Bajas

Deterioro Amortizaciones Saldo neto 31.12.2017

€

Epigenéticos Neurodegenerativos

13.869.429 2.486.689 - - - 16.356.118

Líneas de desarrollo Saldo neto 31.12.2016	Altas Traspasos /		Deterioro Amortizaciones S	xxxx xxxx 31.12.2017
Epigenéticos 657.400	-	-	- (657.400)	-
Epigenéticos Nuevas 4.259.300	1.644.435	-	- -	5.903.735
Anticuerpos -	169.351	-	- -	169.351

Bajas

Oncológicos Terapias

monoclonales

Total 18.786.129 4.300.475 - - (657.400) 22.429.203

Estas inversiones se financian mediante préstamos concedidos por entidades de crédito, préstamos subvencionados por entidades públicas y por las ampliaciones de capital descritas en el apartado 10.1.1.1 de la Sección II del presente documento.

5.2.2. Descripción de las inversiones principales del emisor actualmente en curso, incluida la distribución de estas inversiones geográficamente (nacionales y en el extranjero) y el método de financiación (interno o externo)

Las principales inversiones en curso de la Sociedad se centran en la capitalización de gastos de desarrollo. Estas inversiones tienen lugar en España. El importe correspondiente a gastos de desarrollo capitalizados entre el 1 de enero y el 31 xx xxxxx de 2018 ha ascendido a 1.778.619 euros, de los cuales 827.339 euros corresponden a la línea de investigación Epigenéticos Neurodegenerativos, 694.868 euros a Epigenéticos Nuevas Terapias y 256.412 euros a Epigenéticos Oncológicos Nuevas Terapias.

5.2.3. Información sobre las principales inversiones futuras del emisor sobre las cuales sus órganos de gestión hayan adoptado ya compromisos firmes

El Consejo de Administración del Emisor no ha adoptado compromisos firmes de inversión futura sobre activos tangibles o intangibles (derechos de licencia sobre patentes de terceros). Como inversiones futuras, el Emisor únicamente cuenta con la capitalización de los gastos incurridos en programas de desarrollo en oncología, enfermedades neurodegenerativas y otras terapias no desveladas, que suponen su actividad principal y sobre las que pueden existir contratos de servicios suscritos con terceros subcontratados tales como hospitales, CRO’s y otros suministros, por un importe aproximado de 2.700.000 euros, cuyas condiciones para ser devengados y reconocidos en los estados financieros de la Sociedad a 31 xx xxxxx de 2018 no se han cumplido aún, de los que aproximadamente un 97% corresponden a compromisos suscritos respecto a la Fase II xx XXX-2001 y un 3% a otros programas de I+D.

6. DESCRIPCIÓN DEL NEGOCIO

6.1. Actividades principales

6.1.1. Descripción de, y factores clave relativos a, la naturaleza de las operaciones del emisor y de sus principales actividades, declarando las principales categorías de productos vendidos y/o servicios prestados en cada ejercicio durante el período cubierto por la información financiera histórica

6.1.1.1. El sector biofarmacéutico y su cadena de valor

ORYZON desarrolla fármacos experimentales en indicaciones donde hay una gran necesidad de investigación médica, tales como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.

El desarrollo de fármacos es un proceso muy regulado por las agencias nacionales e internacionales. Es un proceso de investigación dilatado en el tiempo y requiere unas inversiones crecientes. Tras realizar los estudios preclínicos pertinentes, se debe solicitar el CTA en Europa o el IND en EEUU para poder iniciar estudios clínicos. El plazo de concesión del IND, una vez presentado, tras su aprobación por parte de la FDA, es de aproximadamente treinta (30) días, mientras que en Europa este plazo asciende aproximadamente a sesenta (60) días. A su vez, el CTA se puede solicitar a la EMA, la vía para un posterior registro centralizado, o bien a las correspondientes agencias regulatorias nacionales (en España la AEMPS). Tras la aprobación por parte de la/s agencia/s correspondientes, la empresa farmacéutica puede comenzar a probar el fármaco en seres humanos, dándose inicio a la fase de investigación clínica, que consta de las siguientes fases de ensayos clínicos:

- Ensayo clínico de Fase I: durante dicha fase, el nuevo medicamento se administra usualmente a veinte-ochenta (20-80) sujetos sanos (voluntarios), en dosis cautelosamente crecientes para estudiar la seguridad y la tolerabilidad, conocer su farmacocinética y medir, si es posible y de forma preliminar, su actividad. Este proceso tarda alrededor de un (1) año y medio o incluso dos (2) y, si tiene éxito, dará lugar a la Fase II de ensayos clínicos. En el caso de cáncer u otras enfermedades de riesgo vital sin tratamientos efectivos, la Fase I se puede realizar directamente en pacientes.

- Ensayo clínico de Fase II: durante los ensayos de Fase II, el fármaco se administra usualmente a cien-trescientos (100-300) sujetos que padecen la enfermedad en estudio. El objetivo fundamental de esta Fase es determinar las dosis y las pautas adecuadas para el tratamiento de los enfermos y valorar la eficacia inicialmente. Esta fase suele durar alrededor de dos-tres (2-3) años dependiendo de los estudios y de la falta de alternativas terapéuticas.

- Ensayo clínico de Fase III: en esta fase, en la que se valorará la seguridad y la eficacia del fármaco, la población de pacientes a incluir en el estudio será usualmente de entre mil a tres mil (1.000 - 3.000) pacientes que padecen la enfermedad específica. Normalmente se realiza en diferentes centros sanitarios y de diferentes países para garantizar diferentes poblaciones. En enfermedades poco frecuentes, el número de pacientes a incluir en el estudio puede ser sustancialmente menor. Los médicos- investigadores realizan un seguimiento intensivo de sus pacientes para determinar los posibles efectos adversos y determinar si hay otros efectos secundarios no

descritos anteriormente. Esta fase confirmará de forma estadística y científica si el medicamento es eficaz y seguro y suele realizarse a lo largo de dos (2) a tres (3) años. En un fármaco nuevo bastará con probar su eficacia y su seguridad, en un fármaco que se dirija a enfermedades de las que los pacientes ya son tratados con otros fármacos pre-existentes, deberá demostrarse su superioridad en la eficacia con igual o mayor seguridad.

Tras la finalización con éxito de las tres (3) fases de ensayos clínicos anteriores, el dossier del fármaco estará completo para solicitar su aprobación a la/s agencia/s correspondientes, para lo cual debe presentarse una solicitud de nuevo fármaco (New Drug Application) a la FDA o una Marketing Authorisation Application en Europa, y debe demostrarse claramente la eficacia y seguridad del medicamento en dicho dossier, proporcionando toda la información científica relacionada con el producto desde su síntesis. Aunque últimamente la armonización del proceso tanto en la UE como entre la UE y EEUU se ha agilizado, la autorización por parte de las agencias reguladoras puede tardar entre seis (6) meses y un (1) año. En la UE se inicia posteriormente el proceso de establecimiento de precios a nivel nacional.

Una vez finalizados los trámites regulatorios y con la aprobación de las agencias responsables (FDA, EMA o las agencias nacionales) el medicamento se pone a disposición de los médicos para su prescripción a los pacientes. No obstante, la Sociedad sigue siendo responsable de realizar informes periódicos de seguridad o farmacovigilancia ante la FDA/EMA u otras agencias correspondientes. En dichos informes se reportarán los posibles efectos secundarios desconocidos que pueden ocurrir después de la aprobación y que solo se advierten al aumentar de forma importante el número de tratamientos.

Para algunos medicamentos, la FDA/EMA requiere estudios adicionales después de la aprobación. Estos son conocidos como ensayos clínicos de Fase IV y sirven para tener más datos sobre la seguridad y la eficacia a largo plazo.

Estimaciones internacionales cifran que el coste de desarrollo de un fármaco puede oscilar entre los 150 millones de dólares de EEUU y los 250-300 millones de dólares de EEUU. De agregarse a los fármacos desarrollados con éxito el coste de los proyectos fallidos, la cifra de inversiones requeridas aumentaría de forma considerable. Por este motivo, el sector farmacéutico y biotecnológico se ha organizado de forma complementaria. Solo unas pocas empresas de gran fortaleza tecnológica y financiera son capaces de abarcar toda la cadena de valor y están completamente integradas verticalmente; siendo con frecuencia compañías multinacionales de gran tamaño.

A pesar de las enormes inversiones que el sector realiza en I+D, tanto interna como externamente (comprando programas y productos o incluso compañías), el sector es uno de los más rentables de la economía mundial y el que mejor se comporta en tiempos de crisis, siendo considerado un sector acíclico en cierta medida.

Una parte importante del sector se posiciona en un determinado segmento de la cadena de valor, funcionando finalmente como un business-to-business, donde los medicamentos experimentales se desarrollan hasta un cierto nivel y son comercializados, bajo la forma de acuerdos de licencia, a compañías multinacionales de gran tamaño que son capaces de finalizar el desarrollo y llevarlos a mercado. Estos acuerdos permiten el uso de los derechos de explotación sobre la molécula y las patentes que la protegen en diferentes indicaciones médicas y territorios.

La variedad de acuerdos de licencia y de sus términos comerciales es muy amplia y pueden recoger cláusulas de co-comercialización donde el licenciador se reserva una parte de los mercados o bien transferir todos los derechos comerciales al licenciatario.

Típicamente, los acuerdos contemplan unos pagos a la firma del acuerdo (upfront payments), pagos conforme la molécula va superando determinados tipos de hitos de desarrollo y de ventas (development and sales milestones) y royalties por las ventas netas del fármaco una vez éste se comercializa. Los acuerdos son progresivamente más cuantiosos en sus magnitudes económicas y en los derechos para el licenciador conforme el proyecto está más desarrollado y por tanto ha reducido su riesgo técnico.

Las empresas biotecnológicas y biofarmacéuticas como ORYZON desarrollan sus fármacos experimentales típicamente hasta la Fase I o hasta la Fase II inclusive, en la que se demuestra la seguridad del fármaco en poblaciones de pacientes y se determinan los primeros signos de eficacia. Este momento de desarrollo es el idóneo para su licencia por la relación captura de valor versus la inversión necesaria.

Los ensayos de Fase II o de “prueba de concepto” se realizan en un grupo suficientemente grande de pacientes (entre cien (100) y trescientos (300)), que tienen una enfermedad particular, con el objetivo de confirmar la dosis óptima, explorar el efecto terapéutico y seguir obteniendo información sobre la seguridad del fármaco explorada en la Fase I. Estos estudios pueden dividirse en la Fase IIa cuando su objetivo principal sea definir la dosis y la pauta terapéutica, y ensayos de Fase IIb, cuando su objetivo principal sea valorar la eficacia preliminar del fármaco en investigación. No obstante, no existe realmente una definición formal o regulatoria para estas dos subcategorías.

6.1.1.2. La epigenética

ORYZON está centrada en dianas epigenéticas. Estas dianas son proteínas, enzimas, moduladoras de la cromatina, que es la forma en que se organizan espacialmente los cromosomas.

Los enzimas epigenéticos añaden (escriben), eliminan (borran) o interpretan (leen) la presencia o ausencia de pequeñas señales químicas en las histonas que son las proteínas que funcionan como el armazón del cromosoma y a las que se enrollan las fibras del ADN. Como consecuencia de estos cambios, zonas concretas del cromosoma pasan de estado activo a inactivo y viceversa y permiten la expresión de todos los genes alojados en esa zona del cromosoma. El funcionamiento aberrante de esta regulación en la activación de la cromatina está en la base de muchas enfermedades.

Entre las citadas señales químicas se encuentran la adición o eliminación de grupos acetilo, de grupos metilo, de grupos fosfato, etc. Cada una de estas modificaciones puede implicar una o varias de las diferentes histonas que componen la cromatina y hacerlo afectando a una variedad de los diferentes aminoácidos, tales como lisinas, argininas y serinas, entre otros. Dichas reacciones pueden ser realizadas por diferentes enzimas que son a su vez dianas terapéuticas diferenciadas.

Desde hace unos años se ha estado explorando el potencial de las moléculas que interfieren con los procesos de acetilación y deacetilación. Los inhibidores de las enzimas HDAC son, por tanto, un exponente de la epigenética de “primera generación”. La dificultad de desarrollar moléculas suficientemente selectivas ha sido un obstáculo para la progresión de dichas

moléculas. No es el caso de la epigenética de “segunda generación”, donde ha sido posible desarrollar moléculas muy selectivas contra KDMs, histona metiltransferasas o diversas moléculas “lectoras”, como los inhibidores de Bromodominio-Extraterminal.

XXXXXX inició sus actividades de desarrollo de fármacos epigenéticos en 2009, destacando a día xx xxx en este campo tanto por el número de patentes como por haber sido la primera empresa en entrar en fases clínicas con un fármaco contra una KDM (moléculas borradoras), unas dianas farmacológicas que han despertado un gran interés en la industria por su potencial para abordar el tratamiento selectivo de ciertos tipos de cánceres.

La Sociedad tiene actualmente un programa de inhibidores de LSD1.

En el campo de las enfermedades oncológicas y, de forma particular, en torno al fármaco ORY- 1001, para el tratamiento de tumores sólidos como el SCLC y la leucemia mieloide, ORYZON ha recuperado en enero de 2018 los derechos de desarrollo y comercialización de este fármaco, derechos que habían sido licenciados x Xxxxx en abril de 2014 y que dicha compañía decidió discontinuar por razones internas de reprioritización de su pipeline. ORYZON está continuando el desarrollo clínico de esta molécula.

En el desarrollo xx XXX-2001, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, la Sociedad está realizando en la actualidad sendos estudios clínicos de Fase IIa en pacientes con esclerosis múltiple y en pacientes con EA.

El primer estudio, denominado SATEEN, se está llevando a cabo actualmente en nueve (9) hospitales españoles diferentes y está diseñado como un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres (3) brazos y treinta y seis (36) semanas de grupos paralelos para evaluar la seguridad y tolerabilidad xx XXX-2001 en pacientes con eEMRR y SPMS. El primer paciente fue reclutado en enero de 2018 y a la fecha de registro del presente documento ya se han reclutado varios pacientes.

El segundo estudio (ETHERAL), también de Fase IIa y enmarcado en el desarrollo clínico xx XXX-2001, está dirigido al tratamiento de pacientes con EA en estadio leve o moderado. ETHERAL recibió en abril de 2018 la aprobación de la AEMPS y en mayo de 2018 la aprobación de la ANSM yla MHRA. Asimismo, en mayo de 2018 la Sociedad anunció la inclusión de los primeros pacientes en dicho estudio.

ETHERAL está diseñado como un estudio aleatorizado, xx xxxxx ciego, controlado, de tres (3) brazos paralelos, uno (1) con placebo y dos (2) con dosis activas, de veintiséis (26) semanas de duración, para evaluar la seguridad y tolerabilidad xx XXX-2001 en pacientes con EA en estadio leve y moderado. El estudio reclutará en principio noventa (90) pacientes e incorporará además como objetivos secundarios las diferentes dimensiones que se manifiestan en los pacientes de esta enfermedad, no solo la evolución de la memoria sino también las alteraciones del comportamiento como la agresividad y la desconexión social. En el ensayo se medirán también los niveles de diversos biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo. La Sociedad espera lanzar un estudio gemelo en EEUU en los próximos meses. Este estudio se llevará a cabo en diecisiete (17) hospitales españoles, británicos y franceses.

Asimismo, la Sociedad tiene en preparación un estudio clínico adicional con ORY-2001, REIMAGINE, un ensayo “cesto” exploratorio en abierto para evaluar el efecto xx XXX-2001 en la reducción de la agresión en pacientes con diferentes indicaciones neurodegenerativas y psiquiátricas, tales como:

- EA

- DCL

- THDA

- Espectro de Síndrome Autista

- Trastornos límites de la personalidad

XXXXXX tiene también un tercer inhibidor de LSD1, el candidato preclínico xx XXX-3001 para enfermedades aún no desveladas, sobre el que ORYZON presentó en diciembre de 2017 datos preclínicos de eficacia en anemia falciforme ante la Sociedad Americana de Hematología.

La Sociedad tiene además en fase temprana de desarrollo otros programas contra otras dianas epigenéticas, principalmente otras histonas-demetilasas.

6.1.1.3. Pipeline u oportunidades de negocio de ORYZON

La Sociedad centra su actividad en el desarrollo de fármacos experimentales contra un subconjunto de dianas terapéuticas llamadas KDMs.

ORYZON ha desarrollado una plataforma para crear fármacos inhibidores de una clase de enzimas conocidas como KDMs, con alrededor de treinta (30) miembros que pertenecen a dos

(2) “superfamilias”. Esta plataforma se beneficia del largo historial de la Sociedad en identificación de biomarcadores genómicos. Este hecho, junto con la librería de compuestos de ORYZON y su conocimiento biológico en el espacio de la epigenética, ha llevado a la Sociedad a poseer una de las carteras de patentes más extensa en este área. Hasta ahora la Sociedad ha priorizado un pequeño conjunto de dianas KDMs, incluyendo LSD1, como objetivos primarios para terapias innovadoras personalizadas, en función de su implicación en la enfermedad y el potencial de farmacobilidad.

El pipeline de productos en desarrollo por la Sociedad se indica a continuación:

INDICATION	STUDY	RESEARCH PRECLINICAL PHASE I PHASE IIA PHASE IIB
ORY-20 0 1 - dual LSD1-M AO B inhibit or
Alzheimer's disease (Mild Moderat e)	ETHERAL monotherapy (1)
Multiple Sclerosis (Relapse Remitting & Secondary Progressive)	SATEEN monotherapy (1)
CNS Basket Trial Aggression	REIMAGINE monotherapy (2)
ORY-10 0 1 - select ive LSD1 inhibit or
AML (Elderly Unfit) SCLC (First Line Relapsed)	XXXXX Com bo w Aza (2) CLEPSIDRA Com bo w Platinum/ Etoposide (2)
ORY-30 0 1 - select ive LSD1 inhibit or
Non Oncological	Preclinical finished
OTHER PROGRAMS
Undisclosed

(1) Approved. Recruitment ongoing

(2) CTA submitted

(3) CTA in preparation

6.1.1.4. ORY-1001 y la LMA

La leucemia es un cáncer de la sangre causado por la proliferación descontrolada de precursores de glóbulos blancos, existiendo muchos tipos diferentes de leucemias con orígenes genéticos y epigenéticos diversos.

La LMA es un tipo de cáncer que surge del linaje mieloide de las células madre hematopoyéticas. Es un trastorno hematopoyético clonal que puede derivarse de cualquier célula madre hematopoyética o de una célula progenitora de un linaje específico, siendo la causa más frecuente una alteración o lesión genética en células madre. Aparte de las causas por lesiones genéticas, existe un grupo de enfermedades congénitas predisponentes como la Anemia xx Xxxxxxx, el Síndrome xx Xxxxx, Ataxia-Telangiectasia y el Síndrome de Down. También se han vinculado factores externos involucrados en la patogenia de las leucemias, destacándose la exposición a radiaciones ionizantes y algunos solventes orgánicos. No se ha podido demostrar un origen propiamente viral en las leucemias agudas aunque sí en otros desórdenes proliferativos como en la leucemia / linfoma-T del adulto relacionada con el HTLV- 1 y el linfoma xx Xxxxxxx con el virus xx Xxxxxxx Xxxx.

La característica diferencial del programa antitumoral contra LSD1 (también denominada KDM1A) en leucemia de ORYZON es que LSD1 es una enzima absolutamente necesaria para que las células madre leucémicas sobrevivan y propaguen el tumor, al menos, en ciertos tipos de leucemia como la LMA-MLL para la que existen muy pocas opciones terapéuticas. Por otro lado, las células hematopoyéticas normales que fabrican el resto de las células de la sangre no

se ven afectadas por la inhibición temporal de LSD1, lo que contribuye a mejorar el perfil de seguridad del compuesto.

Si estas evidencias obtenidas en animales de experimentación se confirman en pacientes humanos, la inhibición de LSD1 impediría la función de las células madre leucémicas y, por tanto, se extinguiría el propio tumor (o células cancerosas) al diferenciarse las células tumorales y también su posible recaída al desaparecer las células madre cancerosas.

ORYZON había desarrollado en el periodo 2009-2013 un programa avanzado en inhibidores de LSD1 como demuestra que algunas de las publicaciones científicas internacionales más relevantes, como la publicada en 2012 en Cancer Cell, 2012;21:473-478, fueran hechas empleando moléculas de ORYZON. Así en 2013, XXXXXX había acabado el perfil preclínico de seguridad de su inhibidor ORY-1001, un inhibidor de LSD1 muy potente y selectivo. Este desarrollo farmacéutico ha sido recientemente publicado por científicos de la Sociedad (ver X. Xxxx et al., Cancer Cell Volume 33, Issue 3, p495–511.e12, 12 March 2018).

La EMA concedió a ORYZON, en agosto de 2013, el título de medicamento huérfano para ORY- 1001 en el tratamiento de la LMA.

Un primer ensayo clínico en humanos en Fase I con una extensión en la que se seleccionan pacientes con ciertas subvariedades genéticas de leucemia para medir una primera muestra de eficacia (lo que en el sector se suele denominar un brazo Ib o IIa) fue sometida a la consideración de la AEMPS y se obtuvo el permiso para iniciar la Fase Clínica I en humanos en España en diciembre de 2013. De idéntica forma, fue sometido a la consideración de la MHRA y se obtuvo el permiso para iniciar la Fase Clínica I en humanos en el Xxxxx Unido en enero de 2014, obteniéndose posteriormente el permiso para iniciar dicha fase en Francia.

Este ensayo clínico ha finalizado y sus resultados están en fase de preparación de manuscrito para su publicación en una revista científica especializada. Los resultados preliminares fueron presentados en la 58ª edición de la Conferencia Científica Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH-2016) el 5 de diciembre de 2016. En este ensayo se administró el fármaco a cuarenta y un (41) pacientes para diferentes tipos de leucemia aguda, pacientes reclutados en diez (10) hospitales ubicados en tres (3) países europeos (España, Xxxxx Unido y Francia).

Los resultados de la Fase I mostraron que ORY-1001 es un fármaco seguro y bien tolerado por los pacientes y con un buen perfil farmacocinético. Se identificaron además biomarcadores de farmacodinamia que permiten predecir la respuesta al fármaco en ciertos subtipos de leucemia aguda y se determinó la dosis máxima recomendada. Es de especial interés señalar que en esta primera fase de escalado de dosis se obtuvo una remisión completa (CRi) y cinco

(5) pacientes adicionales mostraron signos de actividad antileucémica definida como reducción en el porcentaje de blastos en sangre periférica. En un brazo de expansión dentro del mismo ensayo en pacientes con leucemias agudas tipo MLL y M6, se intentó determinar indicios de eficacia. Este tipo de brazos adicionales, conocidos coloquialmente en la industria como Fases Ib o Fases IIa, permiten observar indicios de eficacia clínica, aunque carecen de la fortaleza estadística para poder determinarlo con certeza. En este brazo del ensayo se trataron catorce

(14) pacientes, diez (10) de ellos con subtipos de leucemia MLL y cuatro (4) con eritroleucemias M6. Asimismo, se observó un elevado porcentaje de diferenciación cuando ésta se evaluaba a nivel molecular por la expresión de genes implicados en la diferenciación, como cuando se evaluaba por diferenciación morfológica de las células cancerosas. Además, se vieron tres (3) respuestas parciales de médula (reducción de blastos) y dos (2) casos de estabilización de la enfermedad.

En total doce (12) pacientes de los cuarenta y un (41) participantes en el estudio mostraron signos de actividad antileucémica, incluyendo una respuesta que cumplía con los criterios del grupo de trabajo internacional para el diagnóstico, la estandarización de los criterios de respuesta, los resultados del tratamiento y las normas de información para ensayos terapéuticos en la LMA al tratarse de una remisión completa con maduración sanguínea incompleta (CRi).

La Sociedad, respaldada por la opinión de sus investigadores clínicos, entiende que el fármaco debe seguir siendo investigado en diferentes condiciones clínicas.

Asimismo, la Sociedad ha trabajado intensamente durante el año 2018 en ultimar los preparativos de sendos ensayos clínicos de Fase IIa con ORY-1001, uno de ellos en leucemia mieloide, después de recuperar todos los derechos de la molécula xx Xxxxx sin coste alguno a finales del pasado mes de enero de 2018. En este sentido, se ha diseñado, con ayuda de expertos oncólogos de prestigio internacional, un estudio de Fase IIa en LMA en pacientes ancianos no elegibles para quimioterapia convencional en combinación con otro agente hipometilante. La Sociedad ha solicitado recientemente la autorización para realizar este nuevo estudio clínico a las agencias regulatorias correspondientes, e informará sobre el mismo en su momento.

El potencial de los inhibidores de LSD1 desarrollados por la Sociedad se ha puesto de manifiesto en uno de los primeros estudios que establece una conexión entre la epigenética, y concretamente LSD1, en inmunoncología realizado por la Harvard Medical School, el Xxxx Xxxxxx Cancer Institute y el Boston Children Hospital entre otros centros de prestigio empleando en el mismo moléculas desarrolladas por la compañía (LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade. Xxxxx et al 2018 xxxxx://xxx.xxx/00.0000/x.xxxx.0000.00.000). La inmunoncología es un cambio de paradigma frente a las aproximaciones científicas que se han realizado hasta el momento en el campo del cáncer “enseñando y entrenando” el sistema inmune a luchar contra las células cancerosas. Esta conexión entre inmunoncología y LSD1 es relevante porque el estudio muestra que LSD1 es uno de los responsables del bloqueo defensivo que las células tumorales utilizan frente al ataque del sistema inmune y sugiere que la inhibición de LSD1 combinada con el tratamiento del anticuerpo PD-(L)1, un fármaco estrella de la inmunoncología que está cosechando resultados muy prometedores en varios tipos de tumores, es una combinación muy prometedora para usarse en diferentes tipos de cáncer. Los datos de esta investigación resultan de gran importancia para compañías como ORYZON, que es una de las pocas que poseen una molécula clínica inhibidora de LSD1 avanzada, ORY1001, e indicada y lista por tanto para estudios clínicos combinados con inmunoncologia.

6.1.1.5. ORY-1001 y otros cánceres

Además de en LMA, existen evidencias en la literatura científica de que la inhibición de LSD1 puede ser una alternativa terapéutica válida en otros cánceres de la sangre como leucemia linfoblástica aguda y ciertos tipos de cánceres sólidos como el SCLC y ciertos subtipos de cáncer de mama y otros. Aunque estas evidencias producen sugerencias sobre el posible desarrollo clínico xx XXX-1001 en diferentes tumores sólidos, el inversor debe saber que han sido producidas en un número importante de laboratorios universitarios y clínicos de diferentes países y que son totalmente externas a ORYZON y esta no puede responder, por tanto, de la corrección de los datos publicados o de las interpretaciones extraídas por sus autores.

Recientemente CELGENE ha puesto en marcha un ensayo clínico con su inhibidor de LSD1 CC- 90011 en pacientes en recaída o refractarios con diferentes tumores sólidos y Linfoma No- Hodgkin (basket trial). Asimismo, la compañía SALARIUS está desarrollando su inhibidor de LSD1 (Seclidemstat) en Sarcoma xx Xxxxx y en otros tumores.

6.1.1.5.1. Cáncer de pulmón

En lo referente al cáncer de pulmón, científicos de GSK pusieron de manifiesto el potencial de la inhibición de LSD1 como aproximación terapéutica para el tratamiento de un tipo de cáncer de pulmón conocido como SCLC. GSK inició el desarrollo de su inhibidor de LSD1 en un ensayo clínico de Fase I/II en esta indicación, si bien a finales de 2017 comunicó que no proseguía con este ensayo, concentrándose en las indicaciones de LMA y síndrome mielodisplástico (MDS por sus siglas en inglés). Incyte Corporation también está desarrollando un inhibidor de LSD1 en SCLC (INCB59872). Por tanto, la posible expansión a SCLC dentro de los futuros desarrollos xx XXX-1001 en tumores sólidos parece un paso razonable en el desarrollo global de la molécula. En este sentido, Roche solicitó y obtuvo el permiso de las diferentes autoridades regulatorias implicadas para iniciar un ensayo clínico de evaluación de seguridad, tolerabilidad y de indicios de eficacia clínica xx XXX-1001 en pacientes de cáncer con SCLC.

Los detalles del estudio sobre la eficacia clínica xx XXX-1001 en pacientes con SCLC se encuentran disponibles en la página web (xxxxx://xxxxxxxxxxxxxx.xxx/) del US National Institute of Health, bajo el nº identificador NCT02913443 y tiene como título A Dose Finding and Expansion Study of RO7051790 Administered Orally in Participants With Relapsed, Extensive-Stage Disease Small Cell Lung Cancer (ED SCLC). Se trataba de un estudio para la determinación de dosis seguras con un brazo de expansión encaminado a buscar indicios de eficacia de RO7051790 (el código interno xx Xxxxx para ORY-1001, también conocido bajo otro código interno xx Xxxxx, RG6016) administrado por vía oral en pacientes con SCLC en fase avanzada) en varios países europeos y Canadá. Regulatoriamente era un estudio multicéntrico, abierto, de Fase I, diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de RO7051790 (ORY-1001) en pacientes con SCLC de recaída. Este estudio de expansión de dosis planeaba inicialmente determinar la dosis máxima tolerada y/o la dosis biológica óptima como dosis recomendada de Fase II para RO7051790 (ORY-1001), basada en los perfiles de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica observados después de la administración oral del fármaco. En este sentido, estaba previsto reclutar setenta (70) pacientes para el estudio. El citado estudio se inició a finales de 2016 y estaba prevista su terminación en 2019. No obstante, la decisión xx Xxxxx de detener su programa en LSD1 por razones estratégicas no ha permitido completar el programa inicialmente planteado.

La Sociedad ha trabajado intensamente durante el año 2018 en ultimar los preparativos de sendos ensayos clínicos de Fase IIa con ORY-1001, uno en leucemia mieloide y otro en SCLC, después de recuperar todos los derechos de la molécula xx Xxxxx sin coste alguno a finales del pasado mes de enero de 2018. En este sentido se ha diseñado, con ayuda de expertos oncólogos de prestigio internacional, un estudio de Fase IIa en pacientes con SCLC en recaída en primera línea, sensibles a quimioterapia en combinación con el agente estándar. La Sociedad ha solicitado la autorización para realizar este nuevo estudio clínico a la AEMPS, e informará sobre el mismo en su momento.

6.1.1.5.2. Cáncer de mama

La LSD1 podría ser una xxxxx terapéutica útil en varios tipos de cáncer de mama; en particular, los inhibidores de la LSD1 podrían tener utilidad en el tratamiento de cánceres ER-α -negativo

para los que las opciones terapéuticas son mínimas, basado en datos publicados en la literatura científica por terceros. Por estas razones diversos grupos han estudiado la relación entre LDS1 y ER-α y han demostrado en publicaciones científicas que la inhibición de la desmetilación producida por LSD1 reduce o elimina la capacidad de unión de ER-α a las regiones de control de los genes de respuesta al estrógeno y provoca un fuerte efecto anti- proliferativo en las células del cáncer de mama. De hecho, la terapia combinatoria de anti- estrógenos con inhibidores de la LSD1 mostró un efecto terapéutico significativamente mejor en comparación con la terapia endocrina sola para inhibir el crecimiento celular. Se ha sugerido finalmente que los inhibidores de LSD1 podrían restaurar la sensibilidad de las células de cáncer de mama resistentes a la terapia con el tratamiento hormonal. La compañía SALARIUS está desarrollando su inhibidor LSD1 (Seclidemstat) en cáncer de mama TNBC y ovario.

6.1.1.6. Los inhibidores de LSD1 en otras enfermedades: uso en enfermedades neurodegenerativas

Los inhibidores de LSD1 y de otras enzimas epigenéticas pueden desempeñar también un papel en enfermedades no malignas como ciertas afecciones hematológicas, enfermedades inflamatorias y en infecciones virales. Además de éstas, en las enfermedades neurodegenerativas los inhibidores epigenéticos pueden desempeñar un papel muy importante.

Las evidencias científicas de las últimas décadas han demostrado de forma concluyente que la inhibición de ciertas enzimas epigenéticas como HDAC-1 y HDAC-2 mediante fármacos inhibidores producen mejoras muy significativas en diversos modelos animales de diferentes enfermedades neurodegenerativas humanas. Estos inhibidores de HDAC no han podido progresar en los estudios clínicos en humanos debido a su insuficiente selectividad y los abundantes efectos secundarios. No obstante, en el cerebro, frecuentemente HDAC1 y HDAC- 2 son miembros de los mismos complejos moleculares reguladores cuyos complejos podrían ser potencialmente desestabilizados por LSD1 y fármacos contra LSD1 sin incurrir en efectos secundarios relevantes.

ORYZON ha sido pionera en este campo para señalar el potencial terapéutico de los nuevos inhibidores epigenéticos y más concretamente de los inhibidores de KDMs como LSD1 en enfermedades neurodegenerativas como la EA, xx Xxxxxxxxx o el Xxxxx xx Xxxxxxxxxx.

Los inhibidores de LSD1 desarrollados por ORYZON han demostrado en diferentes modelos animales de la enfermedad xx Xxxxxxxxxx (moscas de vinagre y ratones transgénicos), que eran capaces de producir ciertas mejoras en algunos de los parámetros medidos (motores y/o cognitivos). Como se describe a continuación en mayor detalle, la molécula ORY-2001 ha demostrado de forma sólida que detiene de forma radical el deterioro cognitivo en los ratones modelo de la EA SAMP-8. El tratamiento crónico en estos animales es bien tolerado y no produce efectos secundarios apreciables.

6.1.1.7. El Programa ORY-2001 de ORYZON para el tratamiento del Alzhéimer

El programa de inhibidores de LSD1 ya había demostrado actividad en modelos animales de otras enfermedades como el Xxxxx xx Xxxxxxxxxx y el Parkinson con moléculas prototipo.

En los últimos años la Sociedad ha desarrollado una molécula mucho más avanzada y refinada (ORY-2001) que ha sido capaz de demostrar unos resultados muy llamativos en los modelos de

ratón con envejecimiento acelerado SAMP8. Estos ratones desarrollados originalmente en la Universidad de Kyoto (Japón), envejecen a un ritmo mucho más rápido que sus congéneres normales y muestran una pérdida muy acelerada de memoria a partir del cuarto mes. Ratones SAMP8 tratados con ORY-2001 por vía oral durante una (1) semana, un (1) mes, dos (2) meses o cuatro (4) meses mostraron una recuperación absoluta de sus capacidades de memoria hasta los niveles de sus congéneres normales. En experimentos de brazos cruzados se demuestra que el efecto beneficioso es duradero incluso un (1) mes después de la última administración del fármaco. Al provocar un retraso de uno (1) o tres (3) meses en el inicio, respecto a los otros grupos de animales tratados con el fármaco, los ratones siguen siendo capaces de restaurar de forma completa la memoria en los test realizados. Estos resultados son sugestivos de una capacidad de modificación de la enfermedad. Asimismo, se han observado resultados positivos de recuperación de la memoria con ORY-2001 en ratones modelo de la enfermedad del Xxxxx xx Xxxxxxxxxx 6/1.

Estos experimentos han sido parcialmente sufragados (con una primera ayuda reembolsable de 300.000 dólares de EEUU concedida en 2010 y una segunda ayuda reembolsable de

270.000 dólares de EEUU concedida en 2015) por la ADDF, una de las organizaciones de pacientes (charity) más potente de EEUU en la lucha contra esta enfermedad, siendo estas dos

(2) primeras ayudas para sufragar los experimentos relativos al modelo de desarrollo preclínico xx XXX-2001 en ratones SAMP8. Posteriormente, en el año 2017 la ADDF concedió una tercera ayuda por importe de 300.000 dólares de EEUU para el desarrollo de biomarcadores de utilidad clínica para la monitorización y seguimiento del tratamiento con el fármaco ORY-2001.

Cabe señalar que ORYZON es la única compañía española que ha recibido financiación de la ADDF hasta la fecha.

A la fecha de registro del presente documento, la ADDF ha ejercido la totalidad de los derechos de opción de compra sobre acciones que tenía reconocidos en virtud de las ayudas reembolsables. En consecuencia, la ADDF se ha incorporado al accionariado de la Sociedad y mantiene una participación representativa del 0,63% del capital social.

Se ha avanzado asimismo en nuevos experimentos preclínicos con ORY-2001 y en la caracterización del mecanismo de acción en otras indicaciones en enfermedades del sistema nervioso central que la Sociedad considera que pueden ser una opción relevante en el desarrollo clínico del fármaco. De entre ellas se pueden mencionar experimentos preclínicos que producen mejoras en la gestión y respuesta al estrés, reducción de la agresividad y la desconexión social e incremento de la sociabilidad de los animales. Es importante destacar que estos resultados pueden tener una translación al tratamiento de alteraciones comportamentales presentes en pacientes con enfermedades diversas como el Parkinson, el síndrome autista, la depresión y otras. Estos datos podrían por consiguiente ampliar significativamente el potencial desarrollo clínico xx XXX-2001 más allá de las actuales indicaciones de EA y esclerosis múltiple en las que la Sociedad está actualmente avanzando clínicamente. Con este objetivo ORYZON está preparando un primer ensayo “cesta” en agresión en pacientes de diferentes indicaciones.

6.1.1.8. El Programa ORY-2001 de ORYZON para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Los experimentos realizados en los ratones modelos de alzhéimer revelaron que en el hipocampo de dichos animales, la región del cerebro donde se elabora la memoria, se produce un descenso de la expresión génica de una serie de genes implicados en la respuesta inflamatoria, entre ellos S100A9, una proteína proinflamatoria implicada en diversos procesos

patológicos. El proceso de neuroinflamación ha sido vinculado de varias formas a la génesis y progresión del alzhéimer, de hecho S100A9 es una de las diez (10) proteínas más sobreexpresadas en la corteza cerebral en el desarrollo de la EA, pero también ha sido ampliamente descrito en otras enfermedades.

Los complejos de proteínas proinflamatorias con S100A9 se expresan y liberan en sitios inflamatorios. También se ha observado una correlación entre los niveles séricos de S100A9 y el grado de actividad de las enfermedades inflamatorias. La industria farmacéutica ha estado explorando fármacos que se dirigen contra S100A9 como tratamiento para enfermedades autoinmunes / inflamatorias en seres humanos. De particular interés resulta uno de estos, Laquinimod, que se está explorando actualmente para el tratamiento de la esclerosis múltiple con dos (2) ensayos de Fase III (ALLEGRO, Assessment of Oral Laquinimod in Preventing Progression in Multiple Sclerosis y XXXXX, Benefit–Risk Assessment of Avonex and LaquinimOd) y también para la enfermedad xx Xxxxxxxxxx en un Fase II (LEGATO-HD: A Clinical Study in Subjects With Huntington's Disease to Assess the Efficacy and Safety of Three Oral Doses of Laquinimod).

La Sociedad decidió investigar el efecto del fármaco ORY-2001 en modelos de enfermedades adicionales en los que se ha encontrado que S100A9 está sobreexpresado. Uno de estos modelos es el modelo de encefalitis autoinmune experimental en ratones, que se considera un modelo significativo y de alta predicción translacional para la esclerosis múltiple.

Los resultados obtenidos en este modelo mostraron claramente que ORY-2001 producía un fuerte efecto protector en los animales tratados que no morían ni desarrollaban parálisis motoras de importancia. Tampoco aparecían lesiones medulares como zonas de infiltración de células del sistema inmune ni áreas de desmielinización. Experimentos comparativos en paralelo con Fingolimod (Gilenya®, comercializado por Novartis y considerado uno de los medicamentos estándar en el tratamiento de la esclerosis múltiple) mostraban que en las fases iniciales (efector phase) del ataque autoinmune, brote o flair, los animales estaban mejor protegidos cuando se trataban con ORY-2001 que cuando eran tratados con Fingolimod. La respuesta a ORY-2001 era más rápida y más intensa en esta fase. Esta era la primera vez que se reportaba el beneficio de inhibir la demetilación de histonas, campo donde XXXXXX es líder, en enfermedades autoinmunes y sugería un potencial xx XXX-2001 como una alternativa terapéutica en esclerosis múltiple. Los citados resultados se presentaron en el Congreso Internacional ECTRIMS-ACTRIMS 2017 celebrado en octubre 2017 en París, entre otros.

Experimentos con otros modelos animales de esclerosis múltiple como el modelo de encefalomielitis viral xx Xxxxxx también demuestran que ORY-2001 produce una fuerte protección clínica, reduce la activación de la microglia y mejora la protección axonal. Estos resultados fueron presentados por la Sociedad en febrero de 2018, en la conferencia internacional III- Foro anual ACTRIMS-2018 en San Xxxxx con un poster titulado "ORY-2001 reduce la infiltración de células inflamatorias en el modelo del virus de la encefalomielitis murina xx Xxxxxxx poniendo de manifiesto el componente epigenético en la EM".

Los análisis de la relevancia de los resultados, que fueron además contrastados con expertos independientes de reconocido prestigio en esta enfermedad, han hecho que la Sociedad decidiera ampliar el espectro de indicaciones clínicas a las que se dirige ORY-2001 a esclerosis múltiple, lo que contribuye a incrementar el potencial comercial del programa.

En este sentido, XXXXXX ha reforzado su capacidad de análisis en la valoración de esta enfermedad con la incorporación del Xx. Xxxxxx Xxxxxxxxx al Comité Asesor Científico de la

Sociedad. El Xx. Xxxxxxxxx es un experto de referencia internacional en el campo de la esclerosis múltiple y es el Director del Centro de referencia Internacional CEMCAT.

6.1.1.9. El programa ORY-2001 en Fase I clínica

La Sociedad sometió a finales de 2015 el dossier regulatorio para obtener la autorización del ensayo clínico de Fase I a la AEMPS. El objetivo de este estudio era evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética xx XXX-2001 en hombres y mujeres sanos y también en población anciana. El ensayo se realizó en el Hospital Sant Pau de Barcelona, en España. Este ensayo clínico en Fase I fue un estudio xx xxxxx ciego, paralelo y de dosis ascendentes únicas y múltiples.

En abril de 2016 la Sociedad anunciaba el inicio del ensayo clínico en Fase I con ORY-2001. La inclusión del primer sujeto iniciaba así el desarrollo clínico de la molécula. En julio de 2016 la Sociedad anunciaba el éxito de la primera parte de la Fase I en la que se demostraba, en las condiciones diseñadas del ensayo, la seguridad y tolerabilidad del fármaco y se caracterizaba por vez primera la farmacocinética y farmacodinamia xx XXX-2001 en humanos. También se demostró que ORY-2001 es un fármaco oral que cruza la barrera hematoencefálica llegando al cerebro donde inhibe selectivamente las enzimas LSD1 y MAO-B.

Este resultado positivo del estudio condujo a ORY-2001 a la Fase II del programa de desarrollo clínico en el año 2017, en pacientes con esclerosis múltiple y EA.

La Sociedad recibió el 31 de octubre de 2017 la aprobación para un ensayo clínico de la AEMPS para llevar a cabo un ensayo clínico de Fase IIa con ORY-2001 en pacientes de esclerosis múltiple (EM). El estudio, llamado SATEEN (Seguridad, Tolerabilidad y Eficacia de un enfoque EpigeNético para el tratamiento de la esclerosis múltiple) se lleva a cabo en nueve (9) hospitales españoles y está diseñado como un estudio aleatorizado, xx xxxxx ciego, controlado con placebo, de tres (3) brazos, de treinta y seis (36) semanas paralelo para evaluar la seguridad y tolerabilidad xx XXX-2001 en pacientes con EMRR y esclerosis múltiple secundaria progresiva. En enero de 2018, la Sociedad anunció el reclutamiento del primer paciente en este ensayo. A la fecha de registro del presente documento, el reclutamiento de este estudio clínico prosigue su curso y varios pacientes han sido tratados durante varios meses sin que por el momento se hayan detectado problemas de seguridad.

En abril de 2018, la Sociedad anunciaba la aprobación de un ensayo clínico por la AEMPS para llevar a cabo un ensayo de Fase IIa con ORY-2001 en pacientes con EA. El estudio, llamado ETHERAL, se llevará a cabo en diferentes hospitales españoles y también británicos y franceses. En mayo de 2018 se anunciaba la aprobación por la ANSM y la MHRA y el 14 xx xxxx se anunciaba la inclusión de los tres (3) primeros pacientes en el estudio. ETHERAL está diseñado como un estudio aleatorizado, xx xxxxx ciego, controlado, de tres (3) brazos paralelos, uno (1) con placebo y dos (2) con dosis activas, de veintiséis (26) semanas de duración para evaluar la seguridad y tolerabilidad xx XXX-2001 en pacientes con EA en estadio leve y moderado. El estudio reclutará inicialmente noventa (90) pacientes e incorpora además como objetivos secundarios las diferentes dimensiones que se manifiestan en los pacientes de esta enfermedad, no solo la evolución de la memoria sino también las alteraciones del comportamiento presentes en los enfermos en este estadio como la agresividad y la desconexión social. En el ensayo se medirán también los niveles de diversos biomarcadores en líquido cefalorraquídeo entre ellos S100A9. La Sociedad espera lanzar un estudio gemelo en EEUU en los próximos meses.

ORYZON ha demostrado que tiene la capacidad a nivel regulatorio de conseguir de las distintas Agencias del Medicamento la aprobación de dosieres de medicamentos experimentales, de diseñar y gestionar ensayos clínicos en humanos y, no menos importante, que puede llegar también a acuerdos de alto valor económico con los líderes farmacéuticos mundiales apostando por dianas nuevas y moléculas pioneras en la industria internacional (first in class).

6.1.2. Indicación de todo nuevo producto y/o servicio significativos que se hayan presentado y, en la medida en que se haya divulgado públicamente su desarrollo, dar la fase en que se encuentra

Como se ha indicado en los apartados anteriores, la molécula ORY-2001 para el tratamiento de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas ha tenido un desarrollo intenso. La caracterización farmacológica y los datos preclínicos han sido objeto de múltiples presentaciones a congresos internacionales que han sido recogidos por las notas de prensa que pueden ser consultadas en la página web corporativa de la Sociedad (xxx.xxxxxx.xxx). ORY-2001 se encuentra en Fase IIa en su desarrollo clínico. Estos ensayos clínicos de Fase IIa son multicéntricos y se realizan con asignación aleatoria, en doble ciego y controlado contra placebo para investigar la seguridad, farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de la molécula en pacientes y determinar primeros signos de actividad clínica.

De la misma manera, tras la recuperación de los derechos xx XXX-1001, la Sociedad ha trabajado intensamente durante 2018 en ultimar los preparativos de sendos ensayos clínicos de Fase IIa con ORY-1001 en LMA y en SCLC. La Sociedad ha solicitado o planea solicitar en breve la autorización para realizar estos nuevos estudios clínicos a las agencias regulatorias, e informará sobre los mismos en su momento.

Adicionalmente ORYZON dispone xx XXX-3001, una molécula que fue denominada como candidato preclínico a mediados del año 2016 para otras enfermedades no desveladas por motivos de competitividad y protección de patentes. ORY-3001, en fase preclínica para indicaciones no oncológicas, ha finalizado con éxito la toxicología regulatoria necesaria para obtener los permisos de inicio de estudios clínicos.

El resto de los productos del pipeline se encuentran en una fase más temprana y resulta difícil prever la conclusión de los estudios preclínicos. Asimismo, la decisión de iniciar la fase preclínica regulatoria y los estudios clínicos dependerá tanto del éxito del programa interno como de la evaluación del estado de los programas de desarrollo de los competidores. La Sociedad está en un proceso de scouting o exploración para incorporar eventualmente más proyectos epigenéticos que complementen el pipeline.

6.2. Mercados principales. Desglose de los ingresos totales por categoría de actividad y mercado geográfico para cada ejercicio durante el período cubierto por la información financiera histórica

Los ingresos totales de la Sociedad se obtienen en el mercado europeo y se encuentran descritos en los apartados 20.1.2.1, 20.1.2.2 y 20.1.2.4 de la Sección II del presente documento. Puesto que los productos de la Sociedad están dirigidos a un mercado global, el correspondiente acuerdo de licencia incluirá las provisiones necesarias para asegurar la comercialización futura en todos los mercados relevantes.

6.3. Cuando la información dada de conformidad con los puntos 6.1.y 6.2. se haya visto influenciada por factores excepcionales, debe mencionarse este hecho

La Sociedad suscribió con Roche en abril de 2014 un Acuerdo de licencia (descrito en el apartado 6.4.2. de la Sección II del presente documento), que fue resuelto en julio de 2017, habiendo recuperado la Sociedad los derechos de desarrollo y comercialización xx XXX-1001 en enero de 2018.

6.4. Si es importante para la actividad empresarial o para la rentabilidad del emisor, revelar información sucinta relativa al grado de dependencia del emisor de patentes o licencias, contratos industriales, mercantiles o financieros, o de nuevos procesos de fabricación

6.4.1. Contratos relevantes con CROs

La situación de diversificación de ORYZON respecto a sus proveedores se considera adecuada y no presenta una concentración que ponga en peligro el aprovisionamiento de material clave para la realización de su actividad y avance de sus actividades de I+D. El desarrollo preclínico se realiza con diversas CROs que mantienen estándares de calidad adecuados (bien de buenas prácticas de laboratorio, GLPs o bien de fabricación, GMPs) y que, en los procesos críticos (como el caso de los estudios de toxicidad regulatoria), se encuentran auditadas por las autoridades regulatorias competentes.

Los ensayos clínicos se sustentan en clinical research organizations, quienes realizan la implementación, el seguimiento y el control operacional y de calidad del ensayo clínico, y son únicas para cada ensayo clínico, lo que supone un riesgo de concentración. La Sociedad mitiga este riesgo de concentración con la subcontratación directa de actividades, como por ejemplo analíticas y estudios de imagen.

6.4.2. Contrato de licencia del fármaco ORY-1001

El 28 xx xxxxx de 2014, con efectos 1 xx xxxxx de 2014, XXXXXX firmó un Acuerdo de licencia en exclusividad con la multinacional farmacéutica Roche relativo a dos (2) de las diecinueve

(19) familias de patentes que la Sociedad tenía en ese momento en torno a la xxxxx LSD1.

De conformidad con los términos del Acuerdo, ORYZON recibió 21 millones de dólares de EEUU (15.983.863,64 euros) (importe cuyo cobro fue devengado y percibido) que se desglosan en: (i) 17 millones de dólares de EEUU (12.347.500 euros) en concepto de pago inicial y (ii) 4 millones de dólares de EEUU (3.636.363,64 euros) correspondientes al cumplimiento de un hito clínico referido a la determinación de la dosis recomendada.

Con relación al Acuerdo con Roche, la Sociedad capitalizó un activo intangible en su balance a 31 de diciembre de 2013 por un importe bruto de 3.287 miles de euros, activo que ha sido totalmente amortizado. El valor neto contable del proyecto asociado al Acuerdo a 31 de diciembre de 2017 es de 0 euros, siendo la amortización acumulada de éste a dicha fecha de

3.287 miles de euros.

Adicionalmente, el Acuerdo también incluía un Programa para el periodo comprendido entre los meses xx xxxxx de 2014 y marzo de 2016, con posibilidad de ser prorrogado en función de las necesidades requeridas. Dicho Programa tuvo como objetivo alcanzar un mayor entendimiento del potencial de los inhibidores de LSD1 en oncología y hematología. El

correspondiente contrato de servicios, que se incluía en el Acuerdo, fue renovado por un periodo de un (1) año, con nuevas condiciones y recursos adaptados a las necesidades requeridas para alcanzar los objetivos del mismo. La prórroga de dicho contrato se extendió para el periodo comprendido entre los meses xx xxxxx de 2016 y marzo de 2017.

Con carácter adicional a los 21 millones de dólares de EEUU, en virtud del Acuerdo, se han facturado en concepto de ingresos por servicios, de conformidad con lo descrito en el presente apartado, las siguientes cantidades como retribución a su colaboración en el Programa: (i) en el periodo comprendido entre el 1 xx xxxxx de 2014 al 31 de diciembre de 2014, la Sociedad facturó por este concepto la cantidad de 610.484 euros; (ii) en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2015 hasta el 31 de diciembre de 2015, la Sociedad facturó 1.036.721 euros;

(iii) en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2016 y el 31 de diciembre de 2016, la Sociedad facturó 372.130 euros; y (iv) en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2017 y el 31 de diciembre de 2017 la Sociedad ha facturado 19.906 euros.

Con fecha 00 xx xxxxx xx 0000, Xxxxx notificó a la Sociedad que, debido a un cambio en sus prioridades estratégicas de su porfolio, había decidido discontinuar el desarrollo clínico del fármaco experimental ORY-1001 (RG6016) y, como consecuencia de esta decisión, los derechos de desarrollo y comercialización han sido recuperados por ORYZON sin que suponga coste alguno para ésta ni devolución de los importes recibidos en virtud de ese contrato.

En virtud de los términos del Acuerdo, ORYZON recuperó ORY-1001 con fecha efectiva 19 de enero de 2018. Esta molécula está en un estado más avanzado que cuando se realizó la licencia en 2014, que iniciaba Fase I y en la actualidad está lista para empezar estudios de Fase IIa. La Sociedad ha iniciado trabajos para continuar con el desarrollo clínico xx XXX-1001, siendo su objetivo, alcanzar nuevos acuerdos de licencia.

6.4.3. Dependencia de patentes

Por su parte, la propiedad de patentes constituye un elemento estratégico y fundamental en el negocio de ORYZON.

En este sentido, en el apartado 11 de la Sección II del presente documento, se incluye una descripción general de la cartera de patentes de XXXXXX, así como una breve descripción de la situación de las patentes de aquellos productos más relevantes que explota ORYZON.

6.5. Se incluirá la base de cualquier declaración efectuada por el emisor relativa a su posición competitiva

6.5.1. Posición competitiva en epigenética y en el campo de la oncología

ORYZON se posiciona como una compañía biofarmacéutica especializada en el campo de la epigenética.

Las primeras dianas epigenéticas caracterizadas fueron las HDAC descritas a finales de los años 90 y pronto se desarrollaron los primeros compuestos farmacológicos, los inhibidores de HDAC, a los que se hace referencia en la figura anterior como epigenética de primera generación. No obstante, los HDAC están constituidos por dieciocho (18) familias con algunos miembros muy similares entre sí, lo que complica su uso para desarrollar fármacos suficientemente selectivos. La epigenética de segunda generación explora un nuevo conjunto de dianas, que son responsables de otras modificaciones de las histonas, agrupables hasta la fecha en tres (3) “superfamilias”: (i) inhibidores de demetilasas (KDMs, histone demethylases);

(ii) inhibidores de metiltransferasas (HMT, histone methyltransferases); e (iii) inhibidores de Bromodominio-Extraterminal. Todas estas nuevas dianas son mucho más diferenciadas y han permitido el desarrollo de compuestos farmacológicos más selectivos.

El potencial terapéutico de los inhibidores epigenéticos de primera generación fue explorado inicialmente en el campo de la neurología y pronto se expandió su investigación al cáncer y otras dolencias. De igual forma los inhibidores de segunda generación están siendo explorados en cáncer y progresivamente en otras áreas terapéuticas.

De entre las compañías pequeñas, un número reducido de ellas (EPIZYME, CONSTELLATION y ORYZON) tienen diversas moléculas en su pipeline. La tabla inferior resume (de forma no exhaustiva) la situación actual. Otras compañías desarrollan sus inhibidores de LSD1 o sus inhibidores de otras dianas farmacológicas epigenéticas en más de una indicación (IMAGO en LMA y síndrome mielodisplástico (MDS por sus siglas en inglés); SALARIUS en cáncer de mama, ovario, próstata y sarcoma xx Xxxxx):

Com pany Drug Descrip t ion In d icat ion St age
Imago Biosciences	XXX-0000 Xxxxxxxxx XXX0 AML / MDS Phase I
RESVERLOGIX	RVX-208 apabet alone, Bromodomain Inhibidor BET Ateroesclerosis (XXXX) Phase III
ORYZON GENOMICS	Inhibidor Dem et ilasa específica de lisina ORY-1001 Leucem ia mielógena aguda (AM L) Phase IIa (LSD1)
	Inhibidor Dem et ilasa específica de lisina ORY-1001 SCLC Phase IIa (LSD1)
	ORY-2001 Inhibidor dual LSD1-MAOB Alzheim er leve y moderado Phase IIa
	ORY-2001 Inhibidor dual LSD1-MAOB Esclerosis multiple (RR y SP) Xxxxx XXx
	Xxxxx Xxx (xx XXX-0000 Inhibidor dual LSD1-MAOB Ensay "Basket " en Agresión preparacion)
	List o para Fase ORY-3001 Inhibidor especifico de LSD1 Indicación huerfana no declarada I
CONSTELLATION PHARMACEUTICALS	CPI-1205 Inhibidor EZH2 m et ast at ic cast rat ion-resist ant xxxxx at e cancer Phase I/ II
	CPI-205 Inhibidor EZH2 other cancers XxxxxXX/ XX
	XXX-0000 Bromodomain Inhibidor BET Myelofybrosis Phase I/ II
EPIZYME	EPZ 6438 Tazem et ost at Inhibidor EZH2 Mesothelioma Phase II
	EPZ 6438 Tazem et ost at Inhibidor EZH2 lymphomaB cells non Hodgkin Phase II
	EPZ 6438 Tazem et ost at Inhibidor EZH2 Tumores solidos definidos molecularmente Phase II
	EPZ 6438 Tazem et ost at Inhibidor EZH2 Cancer de Ovario Phase II
	EPZ 6438 Tazem et ost at Inhibidor EZH2 Cancer de pulmon celula NO pequeña (NSCLC) Phase I
SALARIUS PHARMACEUTICALS	Seclidem st at Inhibidor LSD1 Sarcoma Xxxxx Phase I
	Seclidem st at Inhibidor LSD1 Cáncer xx xxxxx at a Phase I
	Seclidem st at Inhibidor LSD1 Cancer de M am a y Ovario Phase I

De entre las compañías grandes, varias tienen diversas moléculas en su pipeline. La tabla inferior resume (de forma no exhaustiva) la situación actual del pipeline de las más relevantes:

Com pany	Drug	Descrip t ion	In d icat ion	St age
	GSK2879552	Inhibidor LSD1	Leucem ia mielógena aguda (AM L) y MDS	Phase II
			Cánceres, incluyendo carcinomas de línea
		Inhibidor de Bromodominio Extra
GSK	GSK525762	Terminal (BET)	m edia NUT (prot eína nuclear del t est ículo; C15	Phase I
			o f55)
			Linfomas, incluyendo aquellos con mutaciones
	GSK2816126	Inhibidor EZH2		Phase I
			EZH2
MERCK (acquired ONCOETHIX)	OTX015	Inhibidor de Bromodominio Extra Terminal (BET)	Neoplasias hem at ológicas	Phase X
XXXXX (acquired Tensha)	TEN-010	Inhibidor de Bromodominio Extra Terminal (BET)	Cánceres, incluyendo carcinomas de línea m edia NUT	Phase X
XXXXX	BAY1238097	Inhibidor de Bromodominio Extra Terminal (BET)	Patients with solid tumors (all comers) and lymphoma	Phase I
			Relapsed and/ or Refractory Solid Tumors and
	CC-90011	Inhibidor XXX0		Xxxxx X
			Xxx-Xxxxxxx'x Xxxxxxxxx
XXXXXXX	XX00000	Inhibidor de Bromodominio Extra	Tumores solidos avanzados y Xxxxxxx Xx-	Xxxxx X
		Xxxxxxxx (XXX)	Xxxxxxx refract ario o en recaida
	Rocilinost at (ACY-1215)	Inhibidor histona deacetilasa oral
			Mielanoma múltiple (MM)	Phase I/ II
	(Acquired ACETYLON)	select ive 6 (HDAC6)
INCYTE CORPORATION	INCB054329 INCB059872 INCB063896	Bromodomain Inhibidor BET Inhibidor Dem et ilasa específica de lisina (LSD1) Inhibidor Dem et ilasa específica de lisina (LSD1)	Neoplasias linfoproliferat ivas recaidac / refract xxxxx o AML Advanced cancers SCD Sickle Cell disease / Anem ia Falciform e	Phase I Phase I Preclinica

Com p any	Drug	Descrip t ion	Ind ication	St age
	GSK2879552	Inhibidor LSD1 Inhibidor de Bromodominio Extra Terminal (BET) Inhibidor EZH2	Leucemia mielógena aguda (AML) y MDS	Phase II
GSK	GSK525762		Cánceres, incluyendo carcinomas de línea media NUT (proteína nuclear del testículo; C15 o f55)	Phase I
	GSK2816126		Linfomas, incluyendo aquellos con mutaciones EZH2	Phase I
MERCK (acquired ONCOETHIX)	OTX015	Inhibidor de Bromodominio Extra Terminal (BET)	Neoplasias hematológicas	Phase X
XXXXX (acquired Tensha)	TEN-010	Inhibidor de Bromodominio Extra Terminal (BET)	Cánceres, incluyendo carcinomas de línea media NUT	Phase X
XXXXX	BAY1238097	Inhibidor de Bromodominio Extra Terminal (BET)	Patients with solid tumors (all comers) and lymphoma	Phase I
CELGENE	CC-90011 CC90010 Rocilinostat (ACY-1215) (Acquired ACETYLON)	Inhibidor LSD1 Inhibidor de Bromodominio Extra Terminal (BET) Inhibidor histona deacetilasa oral selective 6 (HDAC6)	Relapsed and/or Refractory Solid Tumors and Non-Hodgkin's Lymphomas Tumores solidos avanzados y Linfoma No- Hodgkin refractario o en recaida Mielanoma múltiple (MM)	Xxxxx X Xxxxx X Xxxxx X/XX
	XXXX000000	Bromodomain Inhibidor BET	Neoplasias linfoproliferativas recaidac / refractarias o AML	Phase I
INCYTE CORPORATION	INCB059872 INCB063896	Inhibidor Demetilasa específica de lisina (LSD1) Inhibidor Demetilasa específica de lisina (LSD1)	Advanced cancers SCD Sickle Cell disease /Anemia Falciforme	Phase I Preclinica

Respecto a la epigenética de primera generación que ha explorado, de forma casi exclusiva, el potencial de los inhibidores de HDAC, ya ha conseguido tener sus primeros fármacos aprobados en el área del cáncer y, a pesar de las dificultades que ocasiona su falta de selectividad, determinados ensayos clínicos intentan ampliar sus aplicaciones terapéuticas.

Las siguientes tablas resumen, de forma no exhaustiva, la situación actual de competidores de la Sociedad en el campo de la epigenética de primera generación, careciendo la Sociedad de moléculas en este campo:

FDA – Terapias epigenéticas autorizadas
Agente	Clase	Compañía	Fecha autorización	Indicación autorizada	Bases de la autorización

Azacitidina (Vidaza)

Decitabina

Inhibidor DNMT

Inhibidor

CELGENE CORPORATION

2004

Subtipos del síndrome mielodisplástico FAB

Síndrome

Ensayos en fase III reflejan 15,7% XXX (análisis primario) y 165.5-días de duración media de respuesta parcial o mejor

Ensayos en fase III reflejan 17% XXX (en

(Dacogen)

XXXX XXXXX 0000

mielodisplástico

población ITT) y 165.5-

días de duración media de respuesta

Ensayos en fase IIb reflejan 29,7% XXX una

Vorinostat (Zolinza)

Inhibidor Pan-HDAC

MERCK 2006 Linfoma cutáneo de células T

duración media de respuesta no alcanzada pero estimada en >6 meses

2 estudios demuestran

Romidespina (Istodax)

Inhibidor clase HDAC

CELGENE CORPORATION

INCYTE

2009 Linfoma cutáneo de células T

Mielofibrosis

34%-35% ORRs y 11-15

meses de duración media de respuesta

Ensayos en fase III COMFORT-I (vs placebo) y COMFORT-II (vs mejor terapia disponible) reflejan 41,9% de

Ruxolitinib

(Jakafi)

Inhibidor

(JAK 1/2

PHARMACEUTICAL S

2011

intermedia o de alto riesgo

pacientes en 24 semanas

y 28,5% de pacientes en

48 semanas,

respectivamente, una reducción del volumen xxx xxxx de alrededor del 35% de base

* DNMT se refiere a DNA metiltransferasa; HDAC, histona deacetilasa; ITT, intención de tratar; JAK, Xxxxx xxxxxxxx; XXX, tasa global de respuesta. Fuente: Información de prescripción para agentes individuales.

Más información en: xxxx://xxx.xxxxxxx.xxx/xxxxxxxxxxxx/Xxxxxxxx-xxxx/0000/xxxxxxx-0000/Xxxxxxxxx-Xxxxxxxxxxx-xxx-Xxxxxx- Therapy-Scores-of-Agents-Capture-Interest-of-Researchers#sthash.zUmMuyyT.dpuf

Estado del desarrollo

Sponsor

Clase

Agente

Terapias epigenéticas seleccionadas en desarrollo clínico

Panobinostato (LBH589)

Entinostato

Inhibidor NOVARTIS Pan-HDAC

SYNDAX

Ensayos en fase III en linfoma Hodgkin y melanoma múltiple, estudios en fase II/III en linfoma cutáneo de células (NCT01034163, NCT01023308, NCT00425555)

Ensayos en fase I y II en un rango de indicaciones incluyendo linfoma Hodgkin y cáncer de riñón. Ensayos en

(MS-275, SNDX- 275)

Belinostato (PXD101)

Pracinostato (SB939)

Inhibidor

clase HDAC

Inhibidor Pan-HDAC

Inhibidor HDAC

PHARMACEUTICALS,

INSTITUTO NACIONAL DEL CÁNCER

TOPOTARGET/ SPECTRUM PHARMACEUTICALS, INSTITUTO NACIONAL DEL CÁNCER

MEI PHARMA/ SYNTERACT HCR, NCIC GRUPO DE ENSAYOS CLÍNICOS

fase II en cáncer de mama llevó al nombramiento de FDA

como “Breakthrough Therapy” en 2013. Ensayos en fase III en cáncer de mama está en proceso de selección. (NCT00866333, NCT01038778, NCT01349959)

Ensayos en fase II en linfoma de células T, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovarios y tumores hematológicos (NCT00357032, NCT01310244, NCT00274651, NCT00301756)

Ensayos en fase II en síndrome mielodisplástico, LMA, sarcoma metastásico/recurrente (NCT01873703, NCT01912274, NCT01112384)

Givinostato Inhibidor HDAC

INCYTE PHARMACEUTICALS

Ensayo en fase II en neoplasias mieloproliferativas (NCT01761968)

Sulfato phenelzine

Inhibidor HDM

ITALFARMACO Ensayo en fase II en cáncer de próstata (NCT01253642) OHSU XXXXXX

EGCG (extracto de té verde)

Ácido valproico

Inhibidor DNMT

Inhibidor HDAC

CANCER INSTITUTE/ INSTITUTO NACIONAL DEL CANCER XXXXXXX XXX XXXXXXXX CANCER INSTITUTE/ INSTITUTO NACIONAL DEL CANCER

Ensayo en fase II en mieloma múltiple (NCT01589887)

Ensayo en fase II en cáncer de mama (NCT01900730)

*DNMT hace referencia a DNA metiltransferasa; HDAC, histona deacetilasa; HDM, histona demetilasa. Fuente: Registro de Ensayos Clíncos NIH, xxx.XxxxxxxxXxxxxx.xxx.

Más información en: xxxx://xxx.xxxxxxx.xxx/xxxxxxxxxxxx/Xxxxxxxx-xxxx/0000/xxxxxxx-0000/Xxxxxxxxx-Xxxxxxxxxxx-xxx-Xxxxxx- Therapy-Scores-of-Agents-Capture-Interest-of-Researchers#sthash.zUmMuyyT.dpuf

Tipo de cáncer Terapia epigenética

Combinación

de fármacos

Selección de

pacientes

Respuesta

Validación

PD de Referencias dianas

Pacientes con

tumor del

1 de 11 respuestas parciales;

estroma   

Tumores del estroma gastrointestinal

Panobinostato (Inhibidor pan- deacetilasa)

Panobinostat e imatinib

gastrointestinal metastásico refractario a las terapias de

imatinib y

7 de 11 enfermedades estables;

3 de 11 enfermedades progresivas

Si 87

                                      sunitinib                     

Cáncer colateral

Decitabina (agente

Decitabina y panitumumab

Pacientes con enfermedades

2 de 20 respuestas parciales;

No 88

metastásico tipo KRAS

desmetilante) (anticuerpo

monoclonal

progresivas en terapia estándar

11 de 20 enfermedades estables;

contra el EGFR) y previamente          

tratados con cetuximab

1 de 20 enfermedades progresivas

Tumores sólidos avanzados

Azacitadina, (agente desmetilante); Ácido valproico (Inhibidor pan- deacetilasa)

Azacitadina, ácido valproico y carboplatino

Cáncer avanzado y progresión después de la terapia estándar (basada en platino) o no disponibilidad de terapia efectiva estándar

6 de 32 enfermedades estables;

26 de 32 enfermedades progresivas

3 de 15 respuestas parciales CA125;

1 de 15 respuestas parciales RECIST

1 de 17 respuestas completas;

Si 89

5 de 17 respuestas parciales

Cáncer de ovario epitelial

Xxxxxxxxxxx, (agente desmetilante)

Azacitadina y carboplatino

Progresión o reaparición en los 6 meses de compuesto basado en platino

1 de 29 respuestas completas;

3 de 29 respuestas parciales

19 de 34 PSADT >3 meses;

11 de 34 PSADT >6 meses;

Si 90

9 de 34 PSADT >9 meses

Cáncer de ovario epitelial

Cáncer de ovario epitelial

Cáncer de próstata

Belinostat (inhibidor pan- deacetilasa)

Xxxxxxxxxxx, (agente desmetilante)

Xxxxxxxxxxx, (agente desmetilante)

Belinostat y carboplatino

Azacitadina y carboplatino

Azacitadina, análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y anti- andrógenos

Reaparición de la enfermedad antes o a los 6 meses desde el último tratamiento de platino y taxol Progresión o reaparición en los 6 meses de compuesto basado en platino

Progresión en el bloqueo de andrógenos combinados

8 de 34 respuestas parciales

2 de 27 respuestas objetivas

15 de 35 respuestas objetivas

1 de 29 respuestas completas;

3 de 29 respuestas parciales

19 de 34 PSADT >3 meses;

11 de 34 PSADT >6 meses;

9 de 34 PSADT >9 meses

No 93

Si 90

Si 91

Cáncer de mama ER y PR positivos

Vorinostat (inhibidor pan- deacetilasa)

Belinostat

Vorinostat y tamoxifeno

Progresión o repetición en cualquiera de los inhibidores de aromatasa o que hayan completado tamoxifeno durante un año

Reaparición de la

enfermedad

8 de 34 respuestas Si 92

parciales

Cáncer de

ovario epitelial

Cáncer de ovario epitelial

(inhibidor pan- deacetilasa)

Belinostat (inhibidor pan- deacetilasa)

Belinostat y

carboplatino

Belinostat, carboplatino y paclitaxel

antes o a los 6

meses desde el último tratamiento de platino y taxol

Enfermedad resistente o

refractaria al platino

2 de 27 respuestas

objetivas

15 de 35 respuestas objetivas

No 93

No 94

EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; ER, receptor de estrógeno; LHRH, hormona liberadora de hormona luteinizante; PR, receptor de progesterona; PSADT, tiempo de duplicación del antígeno prostático específico; RECIST, valoración de la respuesta de los tumores al tratamiento. * La validación farmacodinámica se refiere a la existencia de pruebas sobre respuestas epigenéticas sustitutas o tejido tumoral de pacientes. Las publicaciones han sido identificadas utilizando los términos Pubmed Search: inhibidor HDAC, decitabina o 5 azadeoxycitidina o azacitidina o 5 azacitidina o agente desmetilante y cáncer. Sólo se incluyen aquellos ensayos clínicos de tumores sólidos en los que se utilizó un agente quimioterapéutico al que los pacientes eran resistentes.

6.5.2. Posición competitiva en neurodegeneración y enfermedades del sistema nervioso

En relación con las enfermedades neurodegenerativas y el desarrollo de fármacos contra el EA y otras enfermedades neurodegenerativas, no ha habido en los últimos años novedades significativas de nuevas opciones terapéuticas, si bien en 2013 se contabilizaban sesenta y cuatro (64) ensayos clínicos. Las tablas que figuran a continuación muestran un resumen de los fármacos aprobados y de los principales programas en diferentes estadios de desarrollo llevados a cabo por otras sociedades competidoras de ORYZON y el estado de dichos ensayos.

En este sentido, de conformidad con lo indicado en la siguiente tabla, en la actualidad solo hay fármacos aprobados para el tratamiento de los síntomas cognitivos:

Indicación

Mecanismo de acción

Marca comercial

Molécula

Fármacos aprobados y comercializados para el tratamiento de los síntomas de la EA

Rivastigmine Exelon® (Novartis), ahora genérico

Galantamine Razadyne®/Reminyl® (Shire), ahora genérico

Donepezil Aricept® (Eisai/Pfizer), ahora genérico

inhibidor de AChe EA leve y moderado

inhibidor de AChe EA leve y moderado inhibidor de AChe EA moderado y avanzado

Memantine Namenda® (Merz GmbH & Co.

KGaA), ahora genérico

Antagonista del receptor de NMDA

EA leve, moderado y avanzado

Donepezil / memantine

Namzaric® (Merz GmbH & Co. KGaA)

AChE inhibitor/NMDA receptor antagonist

EA leve, moderado y avanzado

En Fase III hay fármacos en desarrollo cuyos promotores sostienen que pueden ser “modificadores del curso de la enfermedad”.

Cabe destacar la gran concentración de moléculas que se dirigen a la xxxxx Xxxxx/BACE, tanto en Fase III como en Fase II, lo que pone de manifiesto la escasez de nuevas aproximaciones terapéuticas.

Pipeline de t erapias pot encialm ent e m odificadoras de la enferm edad en Enferm edad de Alzheim er en Fase Clínica III
Molécula	Prom ot or	Indicación	Xxxxx	Tipo	Not as
Aducanumab	Biogen / Neurimmune	Prodromal AD/MCI	Aβ	MAb	CTAD-2018 Torino some positive interim results
Crenezumab	Roche / AC Immune	Prodromal AD/MCI	Aβ	MAb	After 2 Phase II previous failures, Genentech to Start Xxxxxx Xxxxx 0 Xxxxx xx Xxxxxxxxxx as AD Treatment
Gantenerumab	MorphoSys / Roche	Prodromal AD/MCI; mild AD; preclinical AD	Aβ	MAb	New Phase IIIs announced by Roche
CAD106	Novartis / Amgen	Preclinical AD	Aβ	Vaccine	In combination with CNP520 only
CNP520	Novartis / Amgen	Preclinical AD	BACE (Aβ)	SMI	The "Generation Program" consists of two pivotal Phase 2/3 studies
Elenbecestat (E2609)	Eisai / Biogen	Early AD	BACE (Aβ)	SMI	A 24-Month Study Phase III in patients w. Early Alzheimer's Disease (MissionAD2) Started Xxx 2017
JNJ-54861911	Xxxxxxx & Xxxxxxx	Preclinical AD	BACE (Aβ)	XXX	Xxxxxxx is conducting a Phase 2b/3 trial comparing JNJ-54861911 and a placebo’s ability to slow cognitive decline in people who are at risk of developing Alzheimer’s but have yet to develop
Albutein® + Flebogama® DIF	Grifols Biologicals	Mild to moderate AD	Aβ	Protein	Treatment procedure with plasma exchange. En 2018 la compañía prevé presentar los resultados de la fase III de su ensayo clínico AMBAR (Alzheimer Management By Albumin
ALZT-OP1	AZTherapies	Prodromal AD/MCI	Mast cells, Aβ	SMI	ALZT-OP1 is a combination regimen of two FDA-approved drugs, cromolyn (designated ALZT OP1a) and ibuprofen (designated ALZT OP1b). In the ALZT-OP1 regimen, cromolyn is delivered via
AD-4833 / TOMM40 (pioglitazone)	Takeda / Zinfandel Pharmaceuticals	Preclinical AD	PPAR-γ	SMI	Approved for diabetes, generics available
LMTX® (TRx0237)	TauRx Pharmaceuticals	Mild to moderate AD	Tau	SMI	Two Phase III failures but further analysis of the results of TRx- 015 suggested that a subset of patients who were taking LMTX as a monotherapy showed a significant decrease in the rate of
GV-971 (sodium oligo-mannurarate)	Shanghai Leiyunshang Xxxxx Valley	Mild to moderate AD	Aβ	Carbohydrat e	Sodium Oligomannurarate is still in phase III trials for Alzheimer's disease in China (PO) (NCT02293915)

También en Fase III hay fármacos en desarrollo cuyos promotores sostienen que pueden ser mejoradores de ciertos síntomas que se presentan en el curso de la enfermedad.

Pipeline	de	t erapias dirigidas a ciert os sínt om as de la	enferm edad en Enferm edad		de Alzheim er en Fase Clínica III
Molécula	Prom ot or	Indicación	Xxxxx	Tipo	Not as
AVP-786	Avanir Pharm aceuticals / Concert Pharm aceuticals	Agitation/aggression in AD	NMDA and sigm a-1 receptors	SMI	Deuterated Nudexta® (FDC of dextromethorphan and quinidine sulfate), results due H2 2018
AXS-05	Axsome Therapeutics	Agitation/aggression in AD	NMDA and sigm a-1 receptors	SMI
Lum ateperone	Intra-Cellular Therapeutics	Agitation/aggression in AD	Serotonin 5-HT2A and dopamine D2 receptors	SMI
Rexulti® (brexpiprazole)	Otsuka/Lundbeck	Agitation/aggression in AD	Dopam ine D2 receptor	SMI	Mixed Phase III results, FDA discussion planned
Xxxxxx ra® (suvorexant)	Merck & Co.	Sleep disorders in AD	Orexin receptors	SMI	Approved for insomnia in 2014

En Fase II hay fármacos en desarrollo cuyos promotores sostienen que pueden ser “modificadores del curso de la enfermedad”.

Pipeline de t erapias pot encialm ent e m odificadoras de la enferm edad en Enferm edad de Alzheim er en Fase Clínica II
Molécula	Prom ot or	Indicación	Xxxxx	Tipo	Not as
ACI-24	AC Immune SA	Mild to moderate AD	Aβ	Vaccine
UBITh Am yloid-beta (UB- 311)	United Biomedical Inc.	Mild AD	Aβ	Vaccine
BAN2401	Eisai / Biogen / BioArctic Neuroscience AB	Prodromal AD/ MCI	Aβ	MAb	Adaptive trial design, results due Q3 2018
CT1812	Cognition Therapeutics	Mild to moderate AD	Aβ	SMI
PQ912	Probiodrug AG	Prodromal AD/ MCI; mild AD	Glutaminyl cyclase (pGlu- Aβ)	SMI	Positive Phase IIa results
LY3202626	Xxx Xxxxx	Mild AD	BACE (Aβ)	SMI
Bryostatin-1	Neurotrope Inc.	Moderate to severe AD	Protein kinase C ε (Aβ)	SMI	Phase II failure. Subgroup being analyzed
Posiphen	Horizon Pharma / QR Pharma	Prodromal AD/ MCI; mild AD	Iron regulatory protein-1 (Aβ); α-synuclein; tau	SMI	Targets common sequence on m RNAs encoding neurotoxic aggregating proteins
AADvac1	Axon Neuroscience	Prodromal AD/ MCI	Tau	Vaccine
ABvac40	Araclon Biotech (Grifols)	Prodromal AD/ MCI; mild AD	Tau	Vaccine
ABBV-8E12	C2N Diagnostics	Prodromal AD/ MCI	Tau	MAb
IONIS-MAPTRX	Ionis Pharmaceuticals / Biogen	Mild AD	Tau	Antisense oligonucleotide
ORY-2001	ORYZON	Mild to moderate AD	LSD1-M AOB	SMI Epigenetics
AstroStem	Nature Cell Co.	Mild to moderate AD	N/ A	Stem cell therapy	Adipose-derived mesenchymal stem cells
CB-AC-02	CHA Biotech	Mild to moderate AD	N/ A	Stem cell therapy	Placenta-derived mesenchymal stem cells
itMSCs	Stemedica Cell Technologies	Mild to moderate AD	N/ A	Stem cell therapy	Ischaemic tolerant mesenchymal stem cells
NEUROSTEM® -AD	Medipost	Mild to moderate AD	N/ A	Stem cell therapy	Umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells
BI409306	Boehringer Ingelheim	Prodromal AD/ MCI	PDE-9	SMI
DB959	Xxxxx AG / T3D Therapeutics	Mild to moderate AD	PPAR-Δ, PPAR-γ	SMI
CERE 110	Sangam o Therapeutics	Mild to moderate AD	NGF-mediated neuronal regeneration	Viral gene therapy
LM11A-31	PharmatrophiX	Mild to moderate AD	P75 neurotrophin receptor ligand	SMI
GV1001	Gem Vax & XXXX	Mild to moderate AD	Telom erase	Vaccine
Neflam apimod (VX-745)	Vertex Pharmaceuticals	Prodromal AD/ MCI; mild AD	P38 MAPK	SMI
ANAVEX™2-73	Anavex Life Sciences Corp.	Mild to moderate AD	Sigm a-1 receptor, muscarinic receptor	SMI	Initiation of Phase II/III trial expected in H2 2017
Ladostigil	Xxxxxxx Pharmaceuticals	Prodromal AD/ MCI	MAO-B	SMI	Phase IIb failure
Thiethylperazine	Immungenetics AG	Mild AD	ABC-C1 transporter	SMI
Xanam em (UE2343)	Actinogen Medical	Mild AD	HSD1	SMI
CSTC 1	Charshire Biotechnology Corp.	Mild to moderate AD	Not disclosed	Not disclosed

También en Fase II hay fármacos en desarrollo cuyos promotores sostienen que pueden ser mejoradores de ciertos síntomas que se presentan en el curso de la enfermedad.

Pipeline de	t erapias dirigidas a	ciert os sínt om as de la	enferm edad en Enferm edad de		Alzheim er en Fase Clínica II
Molécula	Prom ot or	Indicación	Xxxxx	Tipo	Not as
ASP3662	Astellas	Agitation/ aggression in AD	HSD1	SMI
CPC-201	Allergan	Moderate to severe AD	AChE	SMI	FDC of old drugs donepezil (approved for AD) and solifenacin
DH1401	Daehwa Pharmaceutical Co.	Mild to moderate AD	AMPA receptor	SMI
Leborexant	Eisai	Sleep disorders in AD	Orexin receptors	SMI
Namisol® (dronabinol)	Echo Pharmaceuticals BV	Agitation/ aggression in AD	Cannabinoid receptors	SMI	Old cannabis-derived compound, Phase II completed but results not reported, no recent progress updates
Nuplazid® (pimavanserin)	ACADIA Pharm aceuticals	Agitation/ Aggression in AD; psychosis in AD	Serotonin 5-HT2A receptor	SMI	Positive Phase II results, Phase III initiation expected in H2 2017
ORM-12741	Xxxxxxx & Xxxxxxx / Orion Corp.	Agitation/ aggression in AD		SMI	Adrenergic receptor alpha 2c
ORY-2001	ORYZON	Agression / Social withdrawal in Mild to moderate AD	LSD1-M AOB	SMI Epigenetics
Piromelatine	Neurim Pharmaceuticals	Mild AD	Serotonin receptors, melatonin receptors	SMI
PXT-864	Pharnext SAS	Mild AD	GABA A receptor	SMI	FDC of old drugs baclofen and acam prostate. Positive Phase IIa results, Phase IIb initiation expected in H2 2017
S47445	Servier / RespireRx Pharm aceuticals Inc.	Depression in AD	AMPA glutamate receptor	SMI
SUVN-502	Suven Life Sciences Ltd.	Moderate AD	Serotonin 5-HT6 receptor	SMI	Results expected Q3 2018
T-817MA	Xxxxxx Chem ical Co. Ltd.	Mild to moderate AD	Not disclosed	SMI

7. ESTRUCTURA ORGANIZATIVA

7.1. Si el emisor es parte de un grupo, una breve descripción del grupo y la posición del emisor en el grupo

La única sociedad que formaba parte del grupo del Emisor era ORYZON CORP. en la que ORYZON era titular del 100% de su capital social y respecto de la que XXXXXX se encontraba dispensada de la obligación de consolidar los estados financieros en aplicación de los artículos

7.1.a y 7.1.c del Real Decreto 1159/2010, de 17 de septiembre, por el que se aprueban las Normas para la Formulación de Cuentas Anuales Consolidadas y se modifica el PGC y el Plan General de Contabilidad de Pequeñas y Medianas Empresas aprobado por el Real Decreto 1515/2007, de 16 de noviembre. No obstante lo anterior, con fecha 20 de diciembre de 2016 ORYZON CORP. acordó su disolución y liquidación, la cual quedó debidamente inscrita el 29 de diciembre de 2016 ante la Secretary of State of the State of Delaware. Por lo tanto, a la fecha de registro del presente documento, la Sociedad no forma parte de ningún grupo.

7.2. Lista de las filiales significativas del emisor, incluido el nombre, el país de constitución o residencia, la participación en el capital y, si es diferente, su proporción de derechos de voto

La Sociedad no tiene filiales a la fecha de registro del presente documento.

8. PROPIEDAD, INSTALACIONES Y EQUIPO

8.1. Información relativa a todo inmovilizado material tangible existente o previsto, incluidas las propiedades arrendadas, y cualquier gravamen importante al respecto

Inmovilizado material
€ 31.12.2017	31.12.2016	31.12.2015
Coste
Instalaciones técnicas y 1.877.737	1.853.898	1.851.476
Otro inmovilizado material 1.094.962	1.013.787	1.007.570
Total coste inmovilizado 2.972.700	2.867.685	2.859.046
Amortización acumulada
Instalaciones técnicas y (1.618.729)	(1.524.191)	(1.418.333)
Otro inmovilizado material (715.691)	(647.624)	(587.152)
Total amortización acumulada (2.334.421)	(2.171.815)	(2.005.485)
Valor neto contable
Instalaciones técnicas y 259.008	329.707	433.143
Otro inmovilizado material 379.271	366.163	420.418
Total valor neto contable 638.279	695.870	853.561

El inmovilizado material recoge básicamente maquinaria, instalaciones, mobiliario y equipos de laboratorio y se encuentra dimensionado para llevar a término los trabajos de desarrollo que van conformando el inmovilizado intangible. La Sociedad dispone de equipamientos materiales de alto nivel y tecnológicamente avanzados, que fueron incorporados, principalmente, durante los años 2009 y 2010, motivo por el cual no se han requerido inversiones significativas en este capítulo. El detalle de inmovilizado material es el siguiente:

maquinaria

material

maquinaria

maquinaria

El valor de los elementos del inmovilizado material que se encuentran totalmente amortizados y en uso a 31 de diciembre de 2017, 31 de diciembre 2016 y 31 de diciembre de 2015 asciende a 1.264.920 euros, 1.022.320 euros y 668.343 euros respectivamente.

La Sociedad tiene su domicilio social en el edificio sito en la Xxxxxxx xx Xxx Xxxxxxxx, xx 00, 00000, Xxxxxx. La Sociedad se trasladó a este edificio en 2017, lugar en que radica la sede corporativa, estando los laboratorios en el antiguo domicilio social sito en la Xxxxx Xxxx Xxxxxx, xx 00, 00000, Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxx (Xxxxxxxxx). No obstante, la Sociedad no es propietaria de ninguno de estos edificios, sino que los usa en virtud de arrendamientos. Por otra parte, el 15 xx xxxx de 2015 la Sociedad firmó un nuevo contrato de arrendamiento del edificio sito en Xxxxxxxx de Llobregat por diez (10) años, que se encontraba ligado a una cláusula de permanencia en el edificio por un periodo de dos (2) años a partir de su firma. El 15 xx xxxx de 2017 expiraron las obligaciones de permanencia al alcanzarse el plazo establecido para la resolución de dicha cláusula. Con anterioridad, la Sociedad renunció a su derecho de opción de compra del edificio. El coste anual actual incurrido por la Sociedad por el alquiler del edificio es de 137.918 euros.

La Sociedad mantiene con respecto a su domicilio social en Madrid, un contrato de servicios globales, formali