EDITORIAL
Farm Hosp. 2012;36(6):455-463
EDITORIAL
Contratos de riesgo compartido, ¿con medicamentos huérfanos?
X. Xxxxxxxx-Xxxxxx0*, X. xxx Xxxxx0 x X. X. Xxxxxx0
0 Servei de Salut de les Xxxxx Balears, Palma de Mallorca, España. 2 Fundación Xxxxxx Xxxxx, Xxxxxx, Xxxxxx.
0 Xxxxxxxx Xx Xx, Xxxxxxxx, Xxxxxx.
Resumen
Objetivo: Sintetizar la información disponible sobre contratos de riesgo compartido (CRC) con medicamentos huérfanos (MH).
Métodos: Se realizó una búsqueda en MEDLINE, EMBASE e IN- HATA y se revisaron trabajos publicados con formato de artículo original, revisión narrativa y sistemática, editorial, comentario, carta al editor, artículo especial, informe y documento institu- cional con 19 palabras clave y combinaciones de ellas, y en Go- ogle con estos términos para encontrar cualquier tipo de documento, comunicado de prensa, declaración institucional pública o privada de cualquier fuente que aportara información relevante.
Resultados: La experiencia acumulada con CRC para MH es es- casa. No se han encontrado evaluaciones rigurosas de sus re- sultados, aunque los MH son adecuados para introducirse en clínica mediante ellos. Sus principales tipos son basados en re- sultados financieros y en rendimiento o resultados clínicos. Pre- sentan ventajas teóricas, pero hay numerosos obstáculos en su diseño, implantación y seguimiento que amenazan sus difusión. Pocos han sido claramente exitosos.
Conclusiones: Rigurosamente gestionados, los CRC pueden contribuir a fijar precios razonables, ajustados a la efectividad clínica de los MH, mejorar su farmacovigilancia y el conoci- miento de su efectividad comparada, y reducir la incertidumbre y sus variadas consecuencias en pacientes, industria, financia- dores y clínicos. En España existen grupos técnicos que puede aportar el conocimiento esencial para usar CRC. Su reto estriba en que se articulen los mecanismos necesarios para mitigar los obstáculos encontrados, armonicen sus evaluaciones y reciban el respaldo político e institucional necesarios.
Risk sharing agreements: with orphan drugs?
Abstract
Objective: To summarize available information on share risk agreements (RSA) with orphan drugs (OD).
Methods: A bibliographic search was carried out in MEDLINE, EMBASE and INAHTA using 19 keywords and combinations thereof. Papers published as original, narrative and systematic reviews, editorials, commentaries, letters to the Editor, and spe- cial articles were included and reviewed. Public or private insti- tutional reports or documents found in Google that contained relevant information were also reviewed.
Results: experience gained so far with RSA is scant. No published rigorous evaluations of outcomes of these agreements were found. It seems, however, that OD are suitable for introduction in clinical practice by means of RSA. There are two main types of RSA: financially based, and performance-outcome based. A number of theoretical advantages of SRA are described, as well as hurdles that hinder their design, implementation, and follow- up, and thus endangering their success. Very few RSA have clearly succeed so far.
Conclusions: If thoroughly managed, RSA may reasonably con- tribute to value-based pricing of OD, improve their pharma- covigilance, knowledge about their comparative effectiveness, and to reducing uncertainty and its consequences on patients, industry, payers and clinicians. There are technical groups that can bring the essential knowledge to manage RSA in Spain. The challenge now is to be able to harmonize their assessments and appraisals, to put in motion the mechanisms needed to over- come those hurdles, and to provide them adequate political and institutional support.
PALABRAS CLAVE
Medicamento huérfano; Contrato de riesgo compartido; Efectivi- dad; Eficiencia; Evaluación económica
KEYWORDS
Orphan drug; Share risk agreement; Relative efficacy; Effective- ness; Economic evaluation
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: xxxxxx.xxxxxxxx@xxxxxxx.xx (X. Xxxxxxxx Xxxxxx).
Recibido el 00 xx xxxxx xx 0000; xxxxxxxx xx 00 xx xxxxxxx xx 0000. DOI: 10.7399/FH.2012.36.6.115
Introducción
Los sistemas de salud arrostran serias dificultades para ampliar la cobertura a nuevas tecnologías médicas de muy elevado coste con presupuestos siempre limitados y actualmente recortados. Infundada es la difundida per- cepción de grandes avances en tecnologías terapéuticas y diagnósticas, toda vez que pocas de ellas son innova- ciones stricto sensu y las ganancias en salud que aportan son sólo marginales. Xxxxx lo denominó medicina de la parte plana de la curva de rendimientos1.
Entre numerosas tácticas destinadas a obtener valor en salud por dinero en condiciones —ahora más— de se- vera restricción presupuestaria destacan el entorpecido aumento del papel que desempeña la evaluación econó- mica para estimar el valor de las tecnologías, la fijación de sus precios en función de su valor (value-based pri- cing), el pago por resultados, la limitación de la prescrip- ción a los subgrupos de pacientes en los cuales la ganancia en salud es máxima, y un largo y conocido et- cétera. Un ejemplo concreto: el modelo tradicional que asigna un precio fijo a un medicamento se sustituye en algunos países por uno en el cual el precio varía en fun- ción de su valor terapéutico (añadido), de la variación de su efectividad o de su razón coste-efectividad en depen- dencia de las indicaciones o de los subgrupos de pacien- tes tratados2-5.
Es consabido que los acuerdos que establecen precios fijos no inciden en la adecuación de la prescripción y que los basados en volumen de ventas no son un garante in- falible de que los pacientes que reciben los tratamientos se correspondan con sus indicaciones o sean a la postre aquellos en los cuales se maximiza su eficiencia5-8.
Paralelamente, crece la renuencia del financiador a aceptar la incertidumbre respecto de la eficacia y seguri- dad de las nuevas tecnologías. La incertidumbre dimana de diversas fuentes, como la insuficiente duración de los ensayos clínicos, utilización en ellos de variables interme- dias (surrogate) en lugar de variables de resultado final, frecuente imposibilidad de confirmar relaciones predicti- vas válidas entre ambas, deficiencias metodológicas que limitan su validez interna, notificación selectiva de resul- tados, notorio hiato que separa eficacia de efectividad, y estimaciones demasiado imprecisas de su eficiencia y de su impacto presupuestario2,3,5,9.
La industria encara reducciones de sus retornos de in- versión como consecuencia del descenso de su producción de nuevas entidades moleculares, vencimiento de patentes, aumentos de la producción de genéricos y de me too por la competencia, importaciones paralelas de medica- mentos, reducción de precios y, no menos importante, señales con frecuencia confusas emitidas por el financiador sobre el valor incremental que asigna a las nuevas tecno- logías y su predisposición a pagar por ellas. Afronta, asi- mismo, la incertidumbre derivada de la posible denegación de su comercialización o de la restricción de su cobertura
pública, del precio que debe fijarse y de su dinámica de difusión a medio plazo2,3,5-7,10,11.
Con algunos planes de contención de gasto se inten- tan maximizar las ganancias en salud que aportan las nuevas tecnologías. A ello responden hechos como el que las características de los contratos entre el financia- dor y la industria estén cambiando paulatinamente en los últimos años. Uno de ellos, los contratos de riesgo com- partido (CRC), irrumpe en sanidad como una modalidad de contrato con la cual se intenta conjugar y alinear ob- jetivos de ambas partes. Su finalidad es desplazar el pago de tecnologías (sobre todo medicamentos) con precios fijos hacia un sistema de pago por resultados, de tal forma que el valor de una tecnología se condiciona a la demostración de su efectividad y eficiencia. En virtud de dichos contratos, el riesgo de la incertidumbre sobre su efectividad y seguridad y el coste del tratamiento deja de asumirlo el financiador en solitario y pasa a ser compar- tido entre él y la industria. Con ellos se procura contribuir a engastar la sostenibilidad del sistema de salud con el retorno de inversión de la industria en tecnologías real- mente innovadoras8,13-16.
Según la legislación europea vigente un medicamento huérfano es el indicado para tratar una enfermedad que amenaza la vida del paciente o la debilita de forma cró- nica, que no afecta a más de 5 personas por 10.000 y carece de tratamiento alternativo o el nuevo medica- mento aporta beneficios adicionales a los pacientes com- parado con los tratamientos disponibles, o para el cual se espera un bajo retorno de inversión si no se ofrece un incentivo adicional17-19.
Al margen, ahora, de las ambigüedades que encierran esta y otras definiciones de fármaco huérfano —así como las de enfermedad rara— y de las deficiencias detectadas en la regulación europea y estadounidense de estos me- dicamentos (están ampliamente descritas en otros artícu- los), varias de sus características los convierten en candidatos a ser incluidos en CRC16-18. De hecho, con al- gunos ya se hace bajo condiciones rubricadas en diversos tipos de CRC, como, por ejemplo, con agalsidasa alfa y beta (enfermedad xx Xxxxx), imiglucerasa y velaglucerasa (Xxxxxxx tipo 1), carbaglu (déficit de acetilglutamato sin- tetasa), aglucosidasa alfa (Pompe), idursulfasa (síndrome xx Xxxxxx), laronidasa (enfermedad o síndrome xx Xxx- ler), miglustat (enfermedad xx Xxxxxxx-Pick tipo C), gal- sulfasa (síndrome xx Xxxxxxxxx-Xxxx), o eculizumab (hemoglobinuria paroxística nocturna). Entre los cientos de potenciales huérfanos que se encuentran en investi- gación, algunos como eculizumab (con el síndrome he- molítico urémico como nueva indicación) o la pirfenidona (fibrosis pulmonar idiopática) ya han recibido aprobación por agencias del medicamento en fechas recientes con indicación huérfana y está por ver si se adscribirán a CRC18,20.
En el caso de los MH cabe añadir como fuentes de in- certidumbre específicas el en extremo bajo número de
pacientes que participan en los ensayos clínicos, el nota- ble porcentaje de los que se comercializan sin haberse realizado un ensayo clínico (algunos han sido aprobados con estudios observacionales con muy bajo tamaño muestral o poco más que estudios de farmacocinética y farmacodinámica), a despecho de que se dispone de di- seños que podrían cuando menos mitigar estas deficien- cias, y la precariedad de los sistemas de farmacovigilancia postcomercialización18,19.
Aplicables son también a estos medicamentos las fuentes de incertidumbre que afectan a la industria far- macéutica, con la agravante que en su caso impone, sobre todo en lo que atañe a los retornos de inversión, el inmutable escaso número de pacientes tratables con ellos. Este escollo afecta asimismo a medicamentos co- munes que adquieren exclusividad xx xxxxxxx al ser aprobados con nueva indicación huérfana (por ejemplo, el ibuprofeno para el ductus arteriosus, la colchicina para la fiebre mediterránea familiar o el sildenafilo y el xxxxx- tan para la hipertensión pulmonar primaria). La regula- ción de este efecto de extensión del tratamiento está siendo severamente criticada: con indicación huérfana su precio es muchísimo más alto que con la común18,21-25.
El objetivo principal de esta revisión es sintetizar los co- nocimientos actuales disponibles sobre CRC con medica- mentos huérfanos. Por tratarse de un tema relativamente novedoso en España, se han trazado como objetivos se- cundarios describir sucintamente las principales caracte- rísticas de dichos contratos y las peculiaridades que convierten a los MH en idóneos candidatos para ser in- troducidos en el mercado por medio de ellos y su justifi- cación.
Métodos
Se realizó una búsqueda en MEDLINE, EMBASE e IN- HATA de trabajos publicados con formato de artículo original, revisión narrativa y sistemática, editorial, co- mentario, carta al editor, artículo especial, informe y do- cumento institucional con las siguientes palabras clave y combinaciones de ellas: risk sharing, risk share, risk sharing contract, risk sharing scheme, risk sharing agreement, patient access scheme, conditional cove- rage, only in research, coverage with evidence develop- ment, no cure, no pay, paying for pills by results, value-based pricing, price-capping schemes, pay back schemes, results o outcome-guarantee, orphan, orphan drug, y rare disease. Además, se llevó a cabo una bús- queda en Google con estos términos con miras a en- contrar cualquier tipo de documento, comunicado de prensa, declaración institucional pública o privada de cual- quier fuente que aportara información relevante. Se re- visaron los documentos encontrados y se incorporaron en la revisión todos los que contenían datos e informa- ción pertinentes a los CRC y a su utilización con medi- camentos huérfanos.
Resultados
De los documentos encontrados sólo se incorporaron en la revisión los que describían los CRC desde las pers- pectivas de sus fundamentos conceptuales, terminología, funciones, tipología, de las experiencias acumuladas con ellos, sus ventajas, los escollos encontrados en su diseño, desarrollo y despliegue, y las recomendaciones para su futuro empleo, con independencia de que incluyeran consideraciones sobre MH. Se excluyeron los documentos de tenor meramente comercial o promocional de MH en los cuales los CRC ocupaban un lugar apendicular. Tam- bién se excluyeron aquellos sobre MH en los cuales no se consideraban estos contratos, así como los que describían desarrollos de modelos matemáticos para CRC, por ex- ceder los objetivos de esta revisión.
Cabe destacar en primera instancia —como otros ya han señalado— la ausencia de estudios que evalúen ri- gurosa y cabalmente la implantación y los resultados de las distintas modalidades de CRC expresados como sus costes y beneficios globales4-6,11,12. En aras de la claridad expositiva, los resultados de la revisión se estructuran en siete acápites.
Definiciones y léxico
Se usan varias definiciones de CRC, entre las cuales se consignan aquí cuatro a modo de ejemplo: acuerdos re- frendados entre financiadores y la industria para reducir el impacto presupuestario de tecnologías nuevas o adop- tadas, como consecuencia de la incertidumbre sobre su valor o del imperativo de trabajar con presupuestos fini- tos5; acuerdo entre un financiador y la industria mediante el cual el precio de la tecnología o los ingresos recibidos por la segunda dependen de su rendimiento futuro en condiciones de investigación o en la practica médica ha- bitual25; cualquier contrato de ligue los ingresos de la em- presa a la consecución de unos objetivos previamente acordados —de volumen, utilización o de resultados—, haciéndolos distintos de la mera multiplicación de unida- des vendidas por un precio unitario fijo6; y esquemas lo- cales propuestos por una compañía farmacéutica y acordados entre ella y el financiador público para mejorar la relación de coste-efectividad de un medicamento26.
También se aprecia variabilidad léxica y semántica. Concretamente, para denominar los CRC se usan las si- guientes expresiones: acuerdos de riesgo compartido (risk sharing agreements), esquemas de acceso del paciente (patient access schemes), acuerdos de precio (pricing agreements), cobertura condicional (conditional cove- rage), cobertura con obtención de evidencias (coverage with evidence development), no cura, no se paga (no cure, no pay), pagar las pastillas por sus resultados (pa- xxxx for pills by results), fijación de precio por valor (value- based pricing), esquemas de precio-volumen o de impacto presupuestario (price-volume schemes o budget
impact schemes), esquemas de fijación de precio máximo (price-capping schemes), esquemas de rembolso (pay back schemes), y garantía por rendimiento o resultados clínicos (performance o outcome-guarantee)4-8,10,27.
Tipología
El criterio diferencial de los tipos de CRC es la natura- xxxx del riesgo, esto es, el tipo de consecuencias proba- bles que se contemplen en el contrato. Así, se distinguen los contratos basados en resultados financieros y los ba- sados en rendimiento o resultados cínicos. Entre los pri- meros destacan los acuerdos precio-volumen (con sus variantes: precio-volumen global, de dosis media diaria, de bonificación de precios, con tope máximo anual de prescripciones, los esquemas de acceso de los pacientes (incluyen dispensación gratuita o descuentos durante un periodo establecido de antemano), y los centrados en la utilización, en los cuales el objetivo del volumen de uni- dades dispensadas se sustituye por precios variables con- forme a la adecuación de la prescripción en distintos subgrupos de pacientes según la eficiencia que se alcanza en cada uno de ellos5,6,9,11.
A falta de evaluaciones, algunos indican que los con- tratos precio-volumen podrían ser útiles para reforzar otros mecanismos de control de la prescripción fuera de ficha técnica (off label) y evitar que se traten subgrupos en los cuales o no está indicado el medicamento o su razón de coste-efectividad es más alta (efecto de expan- sión indebido del tratamiento).
En los contratos basados en resultados, cuando no se obtienen los resultados clínicos prefijados, se barajan di- ferentes alternativas: por ej., la industria rembolsa dinero, reduce el precio con arreglo a baremos prestablecidos o dispensa el medicamento gratuitamente. La descripción pormenorizada de estas variantes se encuentra en sendas referencias incluidas en este artículo. Con fines informa- tivos, en la tabla 1 se enumeran algunos ejemplos tanto de CRC con fármacos huérfanos como con no huérfa- nos4-7,9,11,27,28.
Los CRC brindan un marco estructurado para lidiar con esa incertidumbre y podrían convertirse en una opción preferente de fijación de precios para tecnologías de alto coste y pruebas científicas escasas de su eficacia, seguri- dad, efectividad o coste-efectividad, como es el caso de los MH8,9. Presionan a la industria para obtener y notificar más información ex ante sobre la eficacia y seguridad de sus productos, y de empezar a diseñar los acuerdos y a emprender conversaciones con los reguladores a la luz de los resultados de los ensayos pronto, incluso en fase III, como algunos recomiendan9. Para ella y el financiador también se convierte en imperativo la obtención de información rigurosa ex post sobre la efectividad y segu- ridad del producto. Los CRC pueden proteger al finan- ciador del pago por tecnologías cuyo valor observado en clínica sea menor del esperado y a un tiempo premiar a
la industria por tecnologías más efectivas y seguras de lo que se había anticipado2,9.
En los CRC el precio o el rembolso de la nueva tecno- logía se puede asociar con diferentes variables: volumen de ventas, utilización, variables clínicas intermedias (me- jora de la función respiratoria o hepática, descenso de la colesterolemia, variaciones de la concentración un bio- marcador de respuesta al tratamiento) o de resultado final (supervivencia al año, reducción de la morbimorta- lidad). Asimismo, su precio, la cuantía de la devolución o el descuento (rebate) puede condicionarse a que la tec- nología se prescriba o no preservando las indicaciones aprobadas. El CRC, en suma, condiciona los ingresos de la industria por la prestación objeto del contrato a la con- secución de los objetivos especificados11,19.
Se han descrito cuatro modalidades de pago o rem- bolso, algunas con MH: 1) el financiador paga la tecno- logía y la industria rembolsa el coste en los pacientes en que se incumplen los resultados acordados en el CRC (bortezomib para el mieloma en el Xxxxx Unido); 2) el fi- nanciador paga la mitad del precio para el primer ciclo de tratamiento y luego el precio completo en los que con- tinúan tratándose con los resultados pactados (sorafenib en segunda línea para el carcinoma de células renales en Italia); 3) el financiador paga el precio completo durante un periodo y la industria lo reduce en razón de la magni- tud necesaria para alcanzar la razón de coste-efectividad acordada (esclerosis múltiple en el Xxxxx Unido); y 4) la industria provee la tecnología a coste cero en el primer ciclo y el financiador luego la compra al precio completo para los pacientes en los cuales obtienen los resultados esperados en el CRC (sunitinib para el carcinoma de cé- lulas renales en Italia)3,5,6,8,12,28,29.
Ventajas
Numerosas son las ventajas que se atribuyen en el plano teórico —de momento y a la espera de evaluacio- nes sólidas— a los CRC. Los medicamentos ganan un ac- ceso temporal reglado al mercado, sorteando así una posible denegación de su cobertura. Pueden aportar in- formación sobre la efectividad de los tratamientos y, por consiguiente, para estudios de efectividad comparada (comparative effectiveness). De hecho, como los CRC se habilitan en condiciones de incertidumbre sobre los re- sultados de una determinada tecnología, prolongan el periodo en que se obtiene información sobre efectividad, seguridad y costes en condiciones reales de prestación; actúan como si de la continuación del brazo experimental de un ensayo clínico se tratara, remedando de cerca las circunstancias que se darían en ensayos pragmáticos. In- forman sobre tres vertientes que deberían incluir las de- cisiones de financiación: criterios de eficacia y efectividad relativas, coste-efectividad incremental e impacto presu- puestario. Son acuerdos basados en valor (value-based agreement). Además, sus objetivos y su cuerpo norma-
Tabla 1. Ejemplos de contratos de riesgo compartido (CRC) según el país, la compañía farmacéutica, la indicación y el medicamento (huérfano o no) incluido | ||||
País | Compañía | Objeto | Medicamento | Tipo de CRC |
Xxxxx Unido | Pfizer | hipercolesterolemia | estatinas | Resultado |
Xxxxx Unido | Merck | cáncer colorectal | cetuximab | Resultado |
Xxxxx Unido | Xxxxxxx & Xxxxxxx | mieloma múltiple | bortezomib | Resultado |
Xxxxx Unido | Biogen, Shering, Teva/Aventis, Serono | esclerosis multiple | acetato de glatiramer | Resultado |
Xxxxx Unido | Novartis | degeneración macular asociada con la edad | ranibizumab | Resultado |
Xxxxx Unido | 4 compañías | Mieloma multiple | beta interferones | Resultado |
Alemania | Novartis | transplante renal | Ciclosporina, micofenol o everolimus | Resultado |
Alemania | Novartis | osteoporosis | zoledronato | Resultado |
Xxxxxxx | Xxxxxxx & Xxxxxxx | esquizofrenia | risperidona | Cobertura con obtención de evidencias |
Xxxxx Unido | Merck-Frost | hiperplasia benigna de próstata | finasteride | Esquema de acceso de pacientes (rembolso) |
Estados Unidos | Lilly ICOS | disfunción eréctil | tadalafil | Esquema de acceso de pacientes (cambio a fármaco gratuito por vía oral) |
Dinamarca | Novartis | tabaquismo | chicles de xxxxxxxx | Xxxxxxx de acceso de pacientes (rembolso) |
Dinamarca | Bayer | disfunción eréctil | vardenafil | Esquema de acceso de pacientes (rembolso) |
Escocia | Shire | Xxxxx | agalsidasa alfa | Resultado |
Escocia | Genzyme | Xxxxx | agalsidasa beta | Resultado |
Escocia | Genzyme | Xxxxxxx 1 | imiglucerasa | Resultado |
Escocia | Actelion | Xxxxxxx 1 | miglustat | Resultado |
Escocia | Orphan Europe | hiperamonioemia | ácido carglúmico | Resultado |
Escocia | Genzyme | Pompe | aglucosidasa alfa | Resultado |
Escocia | Genzyme | Hurler | laronidasa | Resultado |
Escocia | Genzyme | Xxxxxx | idursulfasa | Resultado |
Estados Unidos | Xxxxxx Xxxxxxxx | osteoporosis | risedronato | Resultado |
Fuentes: Refs. 9, 10, 20, 34. |
tivo conforman señales que pueden orientar a la I+D de las compañías farmacéuticas sobre qué valor añadido (diagnóstico o terapéutico, farmacológico o no) de las prestaciones importa a los sistemas de salud, lo cual ayuda a esclarecer qué inversiones en I+D se consideran socialmente eficientes2-5,7-9,12,30,31.
Los análisis del valor de la información se usan cada vez más para investigar las relaciones entre la adopción o no de nuevas tecnologías y los costes y beneficios de la reco- lección de información en condiciones de incertidumbre.
En este marco, se plantean tres escenarios desde la pers- pectiva del financiador: adoptar la tecnología sin recabar más información (asumiendo los costes de retirar la cober- tura porque no resulte efectiva x xxxxxx), no adoptarla y obtener más información (los costes de oportunidad del retraso recaen en los pacientes candidatos no tratados que podrían beneficiarse), adoptarla pero exigiendo conseguir información ex post. En este último caso, la tecnología puede adoptarse en estudios clínicos sin compromiso de cobertura (only in research) o con compromiso xx xxxxx-
ciación o rembolso condicionada a la obtención de resul- tados clínicos en condiciones reales de prestación (cove- rage with evidence development). Los CRC son uno de los instrumentos que se usan para vehiculizar esta última op- ción28,31-33. Aunque se carece de pruebas definitivas, hay quien sostiene que pueden producir un equilibrio de mer- cado más eficiente mediante el ajuste del precio de las tec- nologías tras brindar este acceso condicionado, precio que refleja los resultados clínicos obtenidos y que se combina con un nuevo esquema de costes de obtención de pruebas de efectividad ex post. En estas decisiones el potencial de conseguir información para mejorar el valor de los resul- tados esperados se confronta con el coste de recabarla y los beneficios (en salud) esperados a los que se renuncia asociados con un retraso en la adopción de la tecnología. Con los CRC, el utilizar la tecnología mientras se obtienen datos de su efectividad y seguridad puede evitar costes del retraso de su adopción25,28,31-33.
Por otra parte, con los CRC pueden mitigarse, por parte del financiador, los efectos indeseables (clínicos ad- versos y crecimiento desmesurado del gasto) de prescribir determinada prestación más allá de sus indicaciones (fuera de ficha técnica, bajo condiciones de uso compa- sivo, en estudios de extensión open label, etcétera) o de ampliarla a subgrupos de pacientes no incluidos en los ensayos clínicos (efecto de extensión del tratamiento). Por parte de la industria, disminuyen el riesgo de mantener la incertidumbre respecto a su efectividad y seguridad, y le ofrecen información necesaria para planificar su inver- sión en I+D, estimular mejoras de la eficacia y comercia- lizar las tecnologías. Pueden, en definitiva —e, insistimos, en un plano teórico—, contribuir a fomentar la adopción y el uso coste-efectivo de tecnologías médicas, aumentar la presión sobre la industria a promover la prescripción responsable, incentivar la competencia con estos criterios, reducir la brecha entre eficacia y efectividad, y brindar in- formación más fiable y pragmática para las evaluaciones clínicas y económicas postcomercialización. Xxxxx, por último, escenarios y oportunidades de mejora de las re- laciones entre la industria y los reguladores6,11,12,18,19,30.
No se olvide que aunque los CRC suelen circunscribirse a tratamientos medicamentosos de enfermedades de baja incidencia y de muy alto coste o con elevada razón de coste-efectividad, nada se opone racionalmente a utilizar- los con aparatos y dispositivos médicos, métodos de diag- nóstico o intervenciones terapéuticas no medicamentosas, tampoco exentos de incertidumbre respecto a su eficacia, seguridad y eficiencia, ni protegidos de una utilización in- adecuada o de la desconfianza —justificada o no— por parte de algunos financiadores, proveedores o pacientes.
Obstáculos
No obstante, las aún limitadas experiencias acumula- das hasta la fecha dejan entrever obstáculos a su utiliza- ción4,5,30,34. Cobran relieve, entre otros, las reticencias de
los financiadores a nuevas formas de contratación, la des- confianza en las relaciones entre la administración y la in- dustria, el posible aumento de la inequidad entre territorios dentro de un mismo sistema de salud, y la desincentivación de la innovación cuando los precios bajan como consecuencia de los resultados del contrato (cuando los observados son peores que los esperados).
Por otro lado, la organización y el seguimiento de los CRC con muchos pacientes pueden resultar harto com- plejos, crear sobrecargas administrativas y ser insospe- chadamente costosos. Dada la complejidad de los flujos financieros instalados en los servicios de salud, deben encajarse adecuadamente los resultantes de los CRC y, no pocas veces, venciendo vicios de procedimiento y desconfianzas. La complejidad de algunos CRC puede desembocar en rembolsos incorrectos y errores en la re- conciliación retrospectiva de costes16,34.
Se necesitan numerosos recursos para su implantación, seguimiento y evaluación periódica, así como para evitar la notificación insuficiente o tardía de resultados. Por ejemplo, hay que preservar la calidad y la adecuada ges- tión de los registros de pacientes, se necesitan sistemas robustos de análisis y seguimiento de pacientes, dotados de un mínimo grado de interoperabilidad e integración entre sistemas de información de datos administrativos, clínicos, de servicios centrales hospitalarios y económicos. Se debe tener en cuenta, además, que la baja efectividad de un tratamiento puede estar causada por factores exó- genos que interfieren en su rendimiento, como los pro- blemas de organización, funcionamiento y eficiencia de los servicios de salud o la baja adherencia a los tratamien- tos5,7,8,16,30,34.
A veces es difícil o imposible o no se quiere utilizar me- didas válidas de resultados clínicos (por ej., no se dispone de marcadores de respuesta o de pronóstico validados para todos los tratamientos y enfermedades candidatos). Como puede ocurrir con los MH, muchos contratos utili- zan variables intermedias, fácilmente medibles (coleste- rol con estatinas, no morbimortalidad cardiovascular), pero con sus limitaciones predictivas y durante un pe- riodo insuficiente para observar respuestas. En ciertas en- fermedades, las variables de resultado adecuadas sólo cobran sentido a medio plazo o no es posible disponer de grupos control para hacer comparaciones necesarias o las alternativas terapéuticas o diagnósticas de referencia no son las adecuadas. A menudo surgen dudas sobre las correcciones que han de introducirse en los contratos (in- cluida la opción de cancelarlos) cuando el número de pa- cientes incorporados es mucho menor del esperado o ante la aparición de opciones terapéuticas equivalentes o con razones de coste-efectividad incremental favora- bles a la nueva alternativa. En este último caso, además, un nuevo medicamento puede irrumpir en el mercado a precio muy abultado en previsión de recortes de precios si su efectividad acaba siendo menor de la esperada. Tam- bién se ha de prever que sin suficiente apoyo institucio-
nal, tanto regulatorio como político, tanto a escala na- cional como autonómica, estos contratos pueden fraca- sar5,12,18,19,21-24,34.
A medida que aumenta el conocimiento clínico y te- rapéutico y mejora la tasa de respuesta de los pacientes puede decrecer la tasa de retorno para el sistema de salud, sin olvidar que las tasas de respuesta pueden variar entre subgrupos de pacientes y entre regiones en un mismo sistema de salud sujeto al mismo CRC.
La necesidad de conocer la respuesta y la evolución de los pacientes puede plantear problemas de confidencia- lidad. Las auditorías que deban realizarse han xx xxxxx- tizar la confianza de ambas partes.
Estos contratos no están exentos de descrédito por el efecto de conflictos de interés de las partes. Alguno in- cluso ha desatado acaloradas controversias y críticas dra- conianas (repárese en lo ocurrido en el Xxxxx Unido con el CRC con glatiramer, para tratar la esclerosis múltiple, el CRC de mayor cuantía suscrito hasta la fecha). Son con- tratos complejos y se ha acumulado poca experiencia con ellos4,6,11,12,23-25,34-38.
Lo que no deben ser
No deben aceptarse como un mecanismo para sortear un programa de investigación y desarrollo pobre de una tecnología, ni los procesos habituales de rembolso y de contención de costes7,9,11. Tampoco como canal de intro- ducción de fármacos en el mercado antes de su valora- ción por agencias del medicamento, ni como estrategia para reducir la razón coste/AVAC luego de la denegación fundamentada por dichas agencias. (Si, durante la xxxxx- cia del CRC, el medicamento se suspende temprana- mente en los pacientes que no responden, la razón de coste-efectividad final mejora, como se indicó, por ejem- plo, en el caso del bortezomib para tratar el mieloma múltiple)4,30.
Tampoco se recomienda emplearlos cuando existen al- ternativas comprobadamente tan o más coste-efectivas, si los objetivos del contrato no son inequívocos, se carece de garantías de poder medir las variables del contrato de forma válida y fiable, cuando la adherencia al tratamiento esperada sea baja, la carga administrativa y operativa de los contratos no sea asumible, se espere que el sistema de salud acabará asumiendo buena parte de los costes de desarrollo del medicamento, o haya dudas sobre las ga- rantías de transparencia y cumplimiento de los acuerdos por alguna de las partes5,11,36,37.
Ejemplos
Una experiencia sumamente informativa —al tiempo que llamada a la cautela— la encarna la opción utilizada en Australia con bosentan (indicado en la hipertensión pulmonar idiopática). Si la tasa de mortalidad observada fuera más alta que la máxima tolerada por el CRC (como
ocurrió), su precio habría de reducirse hasta mantener la razón de incremento de coste-efectividad (ICER) original. Empero, esta experiencia se vio truncada por la irrupción en el mercado de una alternativa, sitaxentan, a un precio 15% menor que bosentan, lo que forzó la bajada del pre- cio de este último, que lo igualó al del sitaxentan y a su ICER original propuesto39,40.
Además de la valiosa información que ofrece el CRC con bosentán en el contexto australiano, también son un buen referente los principios generales que guían estos contratos con MH en los National Services Scotland (inci- dencia impredecible y esporádica, impacto financiero ele- vado, práctica clínica basada en evidencias clínicas adecuadas, y ausencia de diferencias inexplicadas en la práctica clínica y la contabilidad que desequilibren los costes compartidos en una región del país en detrimento de otra) y las condiciones de su inclusión en ellos junto con otros tratamientos de alto coste. Asimismo, está dis- ponible una lista actualizada en 2011 de los MH incluidos y excluidos de CRC en Escocia por el NHS20,26,27.
Estas referencias han de complementarse con la revi- sión del conflictivo CRC en el Xxxxx Unido con interferón y glatiramer en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los artículos publicados sobre este caso componen un centón muy ilustrativo y real de las causas que amenazan estos contratos35-38.
Legislación y estructuras que les dan cabida en España
Como se ha señalado en otro trabajo, en España, el artículo 88 de la Ley General de Uso Racional de los Me- dicamentos y Productos Sanitarios permite a las CCAA introducir medidas de racionalización, y el artículo 90 es- tablece que el precio fijado por la Administración Central es el precio industrial máximo. Ambos abren la posibili- dad de que se fijen precios menores mediante este tipo de contratos a través de comisiones o comités habilitados para este y otros efectos10.
En ausencia de regulaciones y decisiones a escala na- cional, algunas CCAA ya disponen de estructuras que po- drían contribuir a diseñar, implantar y monitorizar CRC. Valga citar dos a modo de ejemplo y por su distinta na- turaleza: el CRC que la Conselleria de Salut y el Institut Català d Oncologia de la Generalitat de Catalunya han firmado en 2011 con AstraZeneca para el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico con gefitinib (Iressa), y el del Servei de Salut de les Xxxxx Balears de 2010 con la Fundación Xxxxxx para el tratamiento de la lumbalgia aguda con neurorreflexoterapia.
Discusión
Cabe esperar que, por defecto, la preferencia de la in- dustria y de los pacientes siempre irá dirigida a acceder a
las tecnologías supuestamente beneficiosas con las me- xxxxx cortapisas. Premisas esenciales de las relaciones entre la industria y el financiador deberían ser el rigor, la honestidad, la confianza y la transparencia, y el compartir el objetivo común de mostrar sin ambages el valor incre- mental de las nuevas tecnologías conforme a las prefe- rencias sociales (6). Los CRC no serán útiles a menos que se observen rigurosamente estos principios.
Aunque apenas existen experiencias de CRC con MH y la información ofrecida es muy incompleta, los docu- mentos revisados indican que los MH reúnen los requisi- tos para ser incluidos en CRC: tecnologías de alto impacto presupuestario para enfermedades graves de pacientes con necesidades perentorias insatisfechas, in- certidumbre en cuanto a los resultados, cuando la carga administrativa de los CRC es asumible y sus resul- tados pueden cambiar las decisiones de cobertura y un periodo de recolección de resultados no demasiado dila- tado15,16,25-27,30,34.
Son instrumentos que, debidamente diseñados, habi- litados, adaptados a la realidad local y evaluados, al abrigo del consenso xxxxxx por ambas partes y con el irre- nunciable apoyo institucional, pueden contribuir a alinear los intereses de los financiadores y de la industria farma- céutica. El resultado perseguido es polivalente: favorecer un acceso reglado, y sometido a estricto control de pa- cientes a los MH también, del que de otro modo podrían carecer o, de tenerlo, a expensas de seguir siendo fuente caudalosa de ineficiencia y amenaza innegable a la sos- tenibilidad del sistema de salud (en algunos lugares los MH ya suponen casi el 10% del gasto hospitalario en far- xxxxx, si se incluye su dispensación ambulatoria, y su cre- cimiento anual es palmario). Igualmente importante, gestionados con rigor, los CRC pueden contribuir a refor- zar la farmacovigilancia, mejorar así el control de la se- guridad clínica de los MH y el conocimiento progresivo de su efectividad. Al incidir así en varias de sus causas se- ñaladas, podría reducirse la incertidumbre y sus variadas consecuencias en los pacientes, la industria, los financia- dores y los clínicos.
Son numerosas sus ventajas, como también lo son los obstáculos que se ha demostrado que pueden entorpecer su uso o, peor aun, invalidarlos. No se parte xx xxxx con ellos; se cuenta con experiencias y ejemplos de su regu- lación que sirven de útiles referentes.
Los análisis que comparen las experiencias con estos contratos entre Estados Unidos y la Unión Europea han de tener en cuenta que se contraponen dos xxxxxx re- gulatorios distintos. En el sistema estadounidense la pre- sión por utilizar este tipo de contratos es mucho menor que en Europa: al contrario del europeo, en dicho sistema existe una descentralización del financiador, su orienta- ción privada es muy notable, el mercado está muy frag- mentado, carece de un sistema de precios de referencia y su predisposición a compartir costes con el paciente es mucho mayor34.
Su adaptación a la realidad local es esencial. Las co- misiones de farmacia centralizadas o coordinadas de distintos hospitales, las de evaluación de medicamentos de alta complejidad o las de evaluación de medicamen- tos y otras de tecnologías médicas de una o varias CCAA son otros organismos que podrían utilizar instru- mentos como los CRC, con o sin la intervención de co- misiones o centros de compra centralizadas, y con un respaldo institucional, político y jurídico de sus xxxxx- cias, servicios centrales y consejerías de salud real y su- ficiente. Dichos comités y comisiones pueden aportar el sustento técnico que demanda este tipo de acuer- dos11,18, pero a sabiendas de que su utilidad ulterior or- bita por entero, no sólo en torno a su calidad técnica, sino, no se olvide, a la preservación exquisita de su in- dependencia.
Pero, como se ha señalado en otros trabajos, ade- más, en un plano superior, se requiere la cooperación de las CCAA entre sí y con el Ministerio. Es imperativo coordinar a escala autonómica y, si es posible, estatal, las recomendaciones y decisiones de uso de los MH. Hoy, la mayor parte de las recomendaciones recae sobre las comisiones de farmacia hospitalaria. El pro- blema yace en la variabilidad observada entre las reco- mendaciones de sus informes, incluso en el seno de una misma CCAA, y en sus consecuencias (decrece su credibilidad, efecto de código postal, impactos presu- puestarios desiguales en los hospitales)18. De ahí la no- toria insistencia en la conveniencia de crear un Hispanice o similar, centralizando así las evaluaciones, o de adoptar en la periferia las que podría seguir reali- zando con mayor volumen de fármacos y alcance un Grupo GÉNESIS debidamente reforzado en sus recursos (incluido el de la multidisciplinariedad de sus miembros) y apoyos institucionales conforme a su ampliado come- tido39.
Si los CRC se implantan de forma descentralizada, de- berá analizarse con cuidado la forma de vertebrarlos con acuerdos nucleares sobre MH entre CCAA, frente a la controvertida opción de regulación centralizada. Este te- rreno es fértil en pros, contras y externalidades poco de- seadas.
Por inescrutable que pueda parecer su resolución, cuando en la ecuación entran términos tales como pa- cientes con enfermedades raras graves sin tratamiento, escasos fármacos con macilentas pruebas de eficacia y seguridad, poco atractiva I+D, ambigua regulación, in- centivos oblicuos, intereses comerciales, escasa forma- ción, reglas de juego veladas, inequidad, sostenibilidad del sistema en juego…, se tornan moral y socialmente inexcusables la reflexión acendrada, el aprovechamiento de un arsenal metodológico y regulatorio casi en lucro cesante, y la aplicación sin más dilatorios de medidas hace tiempo notorias de mejora, una de las cuales, sólo una de las cuales, pueden ofrecer los CRC con las debidas y consignadas precauciones.
Conflicto de intereses
Este trabajo se ha realizado en parte con una ayuda no condicionada de la Asociación para la Investigación, Desarrollo e Innovación en Farmacia Hospitalaria. Los autores declaran no tener ningún otro conflicto de in- tereses.
Bibliografía
1. Xxxxx VR. Perspective: More Variation In Use Of Care, More Flat-Of- The-Curve Medicine. Health Aff. 2004: doi: 10.1377/ hlthaff.var.104
2. Centre for Health Economics, The University of York. Value-based pricing for pharmaceuticals: its role, specification and prospects in a newly devolved NHS. York: The University of York; 2011.
3. Xxxxxxx X, Xxxxx X, Xxxxxxxxx X, XxXxxx X, Xxxxxx A. The value of innovation. York: Centre for Health Economics, University of York; 2009.
4. Xxxxxxxxxxxx A, Xxxxxx X. Risk sharing and payment by results. Na- ture. 2008;83:666-7.
5. Xxxxxxx X, Xxxxxx B, Xxxxxxxx-Xxxxxxxxx G, et al. Risk sharing arrangements for pharmaceuticals: potential considerations and recommendations for European payers. BMC Health Serv Res. 2010, 10:153, doi:10.1186/1472-6963-10-153.
6. Xxxx-Xxxxx X, Xxxxx X. Aplicación de los contratos de riesgo com- partido a la financiación de nuevos medicamentos. Ges Clin Sanit. 2005;7:88-94.
7. Xxxx JP, Xxxxxx JA, Xxxxxxx X. Xxxxxxxxxxxxxx risk-sharing agree- ments. Pharmacoecon. 2008;26:551-6.
8. De Pouvourville G. Risk-sharing agreements for innovative drugs. Eur J Health Econ. 2006;7:155-7.
9. Xxxxxxx M. Innovative pricing agreements to enhance access prospects. IMD Pharma pricing & reimbursement, August 2009. Disponible en: xxxx://xxx.xxxxxxxxxxxxxxx.xxx/xxxxx/xxx/xxxxxxxxx_ pharma_risk_sharing_brussels_april09_ims_health_article.pdf
10. Moldrup C. No cure, no pay. BMJ. 2005;330:1262-4.
11. Xxxxx J, Xxxxx J, Xxxxxxxxx-Xxxxxxx XX. Esquemas innovadores de mejora del acceso al mercado de nuevas tecnologías: los acuerdos de riesgo compartido. Xxx Xxxxx. 0000. doi:10.1016/x.xxxxxx. 2010.07.011.
12. Xxxxxxx S, Xxxxx E, Rjaratnam G, Xxxxx R. Setting up an out- comes guarantee for pharmaceuticals: new approach to risk shar- ing in primary care. BMJ. 2003;326:707-9.
13. Xxxxx GS, X Xxxxx BJ. Analysis of a pharmaceutical risk sharing agreement based on the purchaser s total budget. Health Econ. 2005;14:793-803.
14. XxxXxxxxx XX, Xxxxx X. Xxxxx Authorization Programs: a critical review of the literature. J Managed Care Pharm. 2001;7:297-302.
15. Xxxxx III JA. Pharmaceutical risk sharing agreements. Pharma- coecon. 2009;27:431-2.
16. Xxxxxxxxxx X. Do risk-share schemes cause more problems than they solve? Br J Clin Pharm. 2009;1:54-5.
17. European Commission. Improving access to orphan medicines for all affected EU citizens. Disponible en: xxxx://xx.xxxxxx.xx/ pharmaphorum/docs/pricing_orphans_en.pdf.
18. Xxxxxxxx C, Xxxxx S. Enfermedades raras, medicamentos huérfanos: el valor de la orfandad. Gest Clín Sanit. 2009;4:119-26.
19. Xxxxxxxx C. Regulación europea de medicamentos huérfanos: acla- rar ambigüedades y trabajar más en soluciones. Gest Clín Sanit. 2011;13:7-9.
20. National Services Scotland, National Services Division. List of drugs included in orphan drugs risk share arrangement from April 2011. Edinburgh: NSS, NSD; 2011. Disponible en: xxxx://xxx. xxx.xxxx.xxx.xx/xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.xxx
21. Ferner RE, Xxxxxx DA. The problem of orphan drugs. Incentives to make orphan drugs should be proportionate to their benefits. BMJ. 2010;341:1059.
22. Xxxxxx N, Xxxxx D. What makes an orphan drug? BMJ. 2010;341:1076-8.
23. Xxxxxxx XX, Xxxxxx-Xxxxx D, Xxxxxxxx S, et al. Open letter to prime minister Xxxxx Xxxxxxx and health secretary Xxxxxx Xxxxxxx. BMJ. 2010;341:1079.
24. Xxxx JCP, Xxxx HI, XxxXX. Orphan drug pricing may warrant a competition law investigation. BMJ. 2010;341;1084-6.
25. Xxxxx X, Xxxxxxxx Xx LP. Can t get no satisfaction? Will pay for per- formance help? Phamacoecon. 2010;28:93-102.
26. Xxxxxxx X, Xxxxxxxxx Z, Xxxxxx N. Commissioning policy on risk sharing/patient access schemes for drugs. Bedfordshire: NHS Bed- xxxxxxxxx; 2010.
27. National Services Scotland, National Services Division. General principles of risk sharing for medicines. Edinburgh: NSS, NSD; 2007. Disponible en: xxxx://xxx.xxx.xxxx.xxx.xx/xxxxxxxxx/ drugriskshareprinciples.pdf
28. Xxxxxxxxx T, XxXxxx CJ, Menon D. Funding the unfundable. Mech- anisms for managing uncertainty in decisions on the introduction of new and innovative technologies into healthcare systems. Phar- macoecon. 2010;28:113-42.
29. Xxxxxxxx A. Pharmaceutical risk-sharing agreements. Pharma- coecon. 2009;27:431-2.
30. Wind K. Risk sharing schemes. Improving patient access to new drugs. Hospital Pharmacist. 208;15:114.
31. Xxxxxx X. Xxxxxxxxx of drugs for rare diseases. Pharmacoecon. 2006;24:315-6.
32. Xxxxxxxxx S, Xxxxxx AR. Expected value of information and deci- sion making in HTA. Health Econ. 2007;16:195-209.
33. Xxxxxxx SC, Xxxxxxx KP, Xxxxxx SJ, Xxxxxxxx MJ. Dangerous omis- sions: the consequences of ignoring decision uncertainty. Health Econ. 2011;20:212-24.
34. Xxxxxxx PJ, Xxxxxxx JDM. Risk-sharing arrangements that link payment for drugs to health outcomes are proving hard to imple- ment. Health Aff. 2011;30:2329-37.
35. Xxxxxxx X. Xxxxxx failure of a risk sharing scheme. BMJ. 2010;340;1282-4.
36. McCabe C, Xxxxx GC, Xxxxxxxx A. Continuing the scheme is un- justified. BMJ. 2010;340:1285-8.
37. Scolding N. The multiple sclerosis risk sharing scheme. Despite being flawed, has had unintended beneficial consequences. BMJ. 2010;340:1255-6.
38. Xxxxxxx M, Xxxxxx J, Xxxxxx P, et al. Multiple sclerosis risk sharing scheme: two years results of clinical cohort study with historical comparator. BMJ. 2009;339:1359-63.
39. Xxxxxxxxxx JH, Xxxxxxx LG, Xxxx AM, et al. Public funding of bosentan for the treatment of pulmonary artery hypertension in Australia. Cost effectiveness and risk sharing. Pharmacoecon. 2006;24:903-15.
40. Xxxxxxxxxx J, Xxxx CM, Xxxxx X. Xxxxxxx linked to ongoing re- search: impact of the bosentan patient registry on pricing in Aus- tralia. Value Health. 2011;14:961-3.
41. Asociación de economía de la salud. La sanidad pública ante la cri- sis. Recomendaciones para una actuación sensata y responsable ante la crisis. AES, 2011. Disponible en: xxxx://xxx.xxx.xx/Xxxxxxx- ciones/DOCUMENTO_DEBATE_SNS_AES.pdf