Szakmai zárójelentés

Posztdoktori szerződés ny. szám: D 048669

Témavezető: Xx. Xxxxxxxx Xxxxxx

Vezető kutató: Xx. Xxxxx Xxxxxx

Szakmai zárójelentés

A Betti reakció egy olyan egyszerű módosított háromkomponensű Mannich reakció, amelynek segítségével aminonaftolok (1-α-aminobenzil-2-naftol = Betti bázis) állíthatók elő jó hozammal (Xxxxxxxx, I.; Xxxxx, X. Curr. Org. Synth. 2004, 1, 155-165.). Korábbi kutatásaink során a gyűrű-lánc tautoméria jelenségének vizsgálata érdekében különböző szubsztituált Betti bázisokat és aldehides gyűrűzárásukkal 1,3-diaril illetve 3-alkil,1-aril naftoxazinszármazékokat állítottunk elő (Szatmári, I.; Xxxxxxxx, T. A.; Xxxxx, L.; Xxxx, A.; Xxxxxxxxxx, E.; Xxxxxxxx, K.; Xxxxx, X. X. Xxx. Chem. 2004, 69, 3645-3653.). Vizsgálatainkat kiterjesztettük a helyzetizomer Betti bázisok valamint helyzetizomer 2,4-diaril naftoxazinok szintézisére (Szatmári, I.; Xxxxxxxx, T. A.; Xxxxx, L.; Xxxxx, F. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2231-2238.), illetve néhány gyűrűzárási reakción keresztül tanulmányoztuk a Xxxxx xxxxx és a helyzetizomer Betti bázis reaktivitását (Xxxxxxxx, I.; Xxxxxxx, A.; Xxxxx, L.; Xxxxx, X. X. Xxxxxxxxxxxx Chem. 2004, 41, 367-373.). A posztdoktori kutatómunka keretében a Betti reakció kiterjesztését tűztük ki célul új aminonaftol származékok szintézisére és alkalmazására az aldehid- és/vagy amin-komponens változtatásával.

Eredmények

I. A módosított háromkomponensű Mannich reakcióban aldehid komponensként szalicilaldehidet alkalmazva 1-[aminometil-(2-hidroxifenil)]-2-naftolt (3) állítottunk elő (1. ábra). A

3 vegyületből dominó gyűrűzárási reakciók segítségével naftoxazino[3,4-c][1,3]benzoxazin származékokat (4, 5) szintetizáltunk (1. ábra). A 4, 5, illetve az analóg naftoxazino[3,2- c][1,3]benzoxazin származékok (6, 7) esetében 2D-NMR mérésekkel megállapítottuk, hogy úgy a naftoxazin, mint a benzoxazin gyűrűben a telített oxazin gyűrű „csavart szék” konformációjú, melyet ab initio globális minimum-konformer kereséssel HF/6-31G* bázis alkalmazásával támasztottunk alá. Igazoltuk továbbá, hogy a naftoxazino[3,2-c][1,3]benzoxazin származékok (7) esetében a 15-helyzetű szubsztituensek minden esetben axiális, míg az annelációs analóg naftoxazino[3,4-c][1,3]benzoxazin származékok (4) esetében a 8-helyzetű szubsztituensek pedig minden esetben ekvatoriális térállásúak. GIAO kvantumkémiai számításokkal meghatároztuk az aromás gyűrűkben kialakuló anizotróp hatást. Összehasonlítva a két különböző anellációjú gyűrűrendszert (4, 5 illetve 6, 7) megállapítottuk, hogy az anizotróp hatásnak köszönhetően, a vizsgált 1-helyzetű aromás proton kémiai eltolódása akár 0,5 ppm-el is változott. (Xxxxxxxxxxx, M.; Xxxx, A.; Xxxx, S.; Szatmári, I.; Xxxxx. F.; Xxxxxxxxxx, X. Tetrahedron, 2006, 62, 11081-11089.)

CHO

OH

2

OH

NH3 / MeOH

1

H2O CF3COOH

OH

NH2 CF3CO2H OH

OH HO

H N

O

2 3

R2

O

R1

N

O

O O

R1

N

O

O O

N

O

O

R2

N

O

R1 R1

7 6 5 4

R1, R2 = H, Me, Ph

1. ábra

II. A Betti reakcióban alifás aldehideket alkalmazva az irodalomban új 1-aminoalkil-2- naftol-származékokat (13-17) állítottunk elő (2. ábra). A 13-17 aminonaftol származékokat ekvivalens mennyiségű X-szubsztituált benzaldehidekkel reagáltatva 1-alkil-3-aril-2,3-dihidro-1H- naft[1,2-e][1,3]oxazin származékokat (18-22) szintetizáltunk. A 18-22 vegyületek CDCl3-ban, 300 K-en háromkomponensű gyűrű-lánc tautomer elegy formájában (két gyűrűs C-3 epimer naftoxazin B és C, valamint a nyíltláncú forma A, 2. ábra) voltak jelen. Lineáris összefüggést találtunk a tautomer egyensúlyi állandó logaritmusa, valamint az 1-helyzetű alkil szubsztituens térkitöltését jellemző Xxxxx paraméter (Va) , és a 3-helyzetű aril szubsztituens elektronikus sajátságát leíró Xxxxxxx-Xxxxx paraméter (σ+) között. A szubsztituenseket jellemző állandók paramétereit (meredekséget) többváltozós lineáris regresszióanalízissel határoztuk meg. Összehasonlítva a Xxxxx paraméter meredekség-értékeit, szignifikáns különbséget tapasztaltunk a transz–nyílt láncú, valamint a cisz–nyílt láncú egyensúlyok esetében, melyet a C-1, C-3 atomok relatív konfigurációjához kötött szubsztituens-determinált sztereoelektronikus (anomer) hatással magyaráztunk (Xxxx, D.; Szatmári, I.; Xxxxx, F. Eur. J. Org. Chem. 2006, 4664-4669.).

Feltételezésünk alátámasztása érdekében ab initio molekulamodellezési számításokkal (6- 31G* bázist alkalmazva) meghatároztuk a nitrogén kötésben részt nem vevő elektronpárjának átfedési energiaértékeit a vicinális lazító pályákra. A számított átfedési energiaértékek, valamint a C-1 és C-3 kémiai eltolódásértékeinek többváltozós lineáris regresszióanalízise igazolta azt a feltételezésünket, melyszerint a transz-nyílt láncú, valamint a cisz-nyílt láncú egyensúlyok egyensúlyi állandói közötti szignifikáns különbség a C-1 és C-3 szénatomok relatív konfigurációjához kötött, az alkil szubsztituens által befolyásolt sztereoelektronikus (anomer) hatásra vezethető vissza. (Szatmári, I.; Xxxx, D.; Xxxxxxxxxxx, M.; Xxxx, A.; Xxxxxxxxxx, E.; Xxxxx, X. Eur. J. Org. Chem. 2006, 4670-4675.)

OH 2 R-CHO NH3/MeOH

R R NH2 HCl

H

R N

O

HCl/H2O OH

1 8-12 13-17

CHO

X

R N

1

H

3

H

R N

O

R N

OH

X X X

O

R = H	18Ba-g	18Aa-g
R = Me	19Ba-g	19Aa-g	19Ca-g
R = Et	20Ba-g	20Aa-g	20Ca-g
R = Pr	21Ba-g	21Aa-g	21Ca-g
R = i -Pr	22Ba-g	22Aa-g	22Ca-g

X = p-NO2: a; m-Cl: b; p-Br: c; p-Cl: d; H: e; p-Me: f; p-OMe: g

2. ábra

III. A módosított háromkomponensű Mannich reakcióban az ammóniából és aldehidból in situ képződött iminre addicionál a 2-naftol, mint C-H-sav. Ilyen megfontolásban iminkomponensként különböző szubsztituált dihidroizokinolin-származékokat (3. ábra, 24) alkalmaztunk, mint gyűrűs imineket, melynek eredményeképpen a 1-(hidroxinaftil)-izokinolin származékokokat (25) állítottunk elő. A reakciót kiterjesztve az 1-naftolra a 26-os 1-(1-hidroxi-2- naftil)-izokinolin származékokat szintetizáltuk. (Szatmári, I.; Xxxxx, L.; Xxxxx, X. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3881-3883.)

R1

R1

NH

R1

R1

R2

NH

OH

R2 OH

OH

R1

R1

N

R2

OH 1 23

24

25

26

R1 = H, OMe; R2 = H, Me

3. ábra

Az 1-(2-hidroxi-1-naftil)-izokinolin származékok (25), illetve az 1-(1-hidroxi-2-naftil)- izokinolin származékok (26) formaldehides, foszgénes, p-nitro-benzaldehides valamint p-klór- fenilizotiocianátos gyűrűzárásával különböző 8-szubsztituált naft[1,2-e][1,3]oxazino[4,3- a][1,3]izokinolinok (27-31, 4. ábra) illetve 8-szubsztituált naft[2,1-e][1,3]oxazino[4,3-a] [1,3]izokinolinokat (32-36, 5. ábra) állítottunk elő.

R

R

NH

N

O

N

O

R R

R CH2O Cl2CO R O OH

R = OMe: 27a

R = H: 27b

R = OMe: 25a

R = H: 25b

R = OMe: 28a

R = H: 28b

SCN

CHO

O2N Cl

Cl

H

N

H

O

N

O

R NO2 R R S

R

H

R R N N N

Cl 1. MeI OH

2. KOH

R = OMe: 29a

R = H: 29b

R = OMe: 31a

R = H: 31b

4. ábra

R = OMe:30a

R = H: 30b

2D-NMR mérésekkel megállapítottuk, hogy mind a két, a naftil gyűrű annelációjában különböző, gyűrűrendszer esetében a telített oxazin gyűrű „csavart kád” konformációjú, melyet ab initio globális minimum-konformer kereséssel, HF/6-31G* bázis alkalmazásával támasztottunk alá. (Xxxxxxxxxxx, M.; Xxxx, A.; Szatmári, I.; Xxxxx, F.; Xxxxxxxxxx, X. Eur. J. Org. Chem. közlésre előkészítve).

NH

OH

N

O

R R

R CH2O R

R

N

O

Cl2CO R O

R = OMe: 32a

R = H: 32b

R = OMe: 26a

R = H: 26b

R = OMe: 33a

R = H: 33b

SCN

CHO

O2N Cl

Cl

H N H

O

N

O

R NO2 R R S

N N N

R R R H

Cl 1. MeI OH

2. KOH

R = OMe: 34a

R = H: 34b

R = OMe: 36a

R = H: 36b

5. ábra

R = OMe: 35a

R = H: 35b

IV. A módosított háromkomponensű Mannich reakciónak egyik legjelentősebb alkalmazása az olyan olvadékfázisban végbemenő reakciók, amelyekben ammónia helyett királis aminokat használnak. Az így előállított N-szubsztituált Betti bázis származékok kiváló királis ligandumnak bizonyultak például a benzaldehid dietil-zink addíciójában (Ji, J-X; Xx, J.; Xx-Xxxxx, T. T. L.; Xxx, C. W.; Xxxxxx, R. K.; Xxxx, A. S. C. J. Org. Chem., 2005; 70, 1093-1095).

Ph NH OH

NH2

CHO

OH

CHO

1

NH2

Ph NH

OH

CH2O

37 40

CH2O

Ph N

O

LiAlH4

Ph N

OH

LiAlH4

Ph N

O

Ph N

OH

38 39

42 41

6. ábra

Amin-komponensként az (R)-(+)-1-(1-naftil)-etilamin, illetve az (R)-(+)-1-(2-naftil)-etilamin alkalmazásával új nemracém aminonaftol származékokat (37, 40) állítottunk elő. Az új aszimmetriacentrum kiépülésénél, a kiindulási amintól függően különböző diasztereoszelektívitást tapasztaltunk. A fő diasztereomert átkristályosítással izoláltuk, az új aszimmetriacentrum (R) abszolút konfigurációját Röntgen-krisztallográfiával igazoltuk. Az irodalomból ismert, hogy a tercier amino csoportot tartalmazó aminonaftolok nagyobb enantioszelektivitást mutatnak a benzaldehid dietil-zink addíciójában, királis katalizátorként, mint a primer vagy szekunder analógok (Xxxxxxxx, I.; Xxxxx, X. Curr. Org. Synth. 2004, 1, 155-165.), ezért a továbbiakban a 37, 40

vegyületek N-metilezését (39, 42) valósítottuk meg gyűrűzárt köztitermékeiken (38, 41) keresztül.

A 37, 39, 40 és 42 vegyületek alkalmazásával királis katalizátorként, reakciókürülményektől függően, a választott benzaldehid dietil-zink modellreakcióban akár 92 %-os enentioszelektivitást is el tudtunk érni. (Szatmári, I.; Sillanpää, R.; Xxxxx, X. Tetrahedron: Asymmetry, közlésre előkészítve).

Szeged, 2007. október 31.

Xx. Xxxxxxxx Xxxxxx tudományos munkatárs

Xx. Xxxxxxxx Xxxxxx három éves posztdoktori kutatómunkáját sikeresnek ítélem meg. Az elért eredmények tudományos szempontból újak és magas szintű kutatómunkán alapulnak.

Xx. Xxxxx Xxxxxx akadémikus, tanszékvezető egyetemi tanár

a szervezeti egység vezetőjének aláírása