I/1. A HATÓANYAGOK CÉLMOLEKULÁI A SZERVEZETBEN, RECEPTOR NAGYCSALÁDOK JELLEMZÉSE

I/1. A HATÓANYAGOK CÉLMOLEKULÁI A SZERVEZETBEN, RECEPTOR NAGYCSALÁDOK JELLEMZÉSE

Farmakológiai hatás feltétele: specifikus kötődés. (savkötők, fémkelátok nem ilyenek)

Makromolekulákon hatnak (fehérje, DNS, emlős/mikróba)

Célpont: ec, ic, subcell, RP, ioncsatorna, enzim trp-fehérje, struktúrfehérje, egyéb...

Mikróbális célpontok: R-transzkriptáz, DNS-giráz, RNS-polimeráz, integráz

Célmolekula: hatóanyag célpontjai a szervezetben:

csendes kötőhely (plazmafehérje) ↔ hatóanyag ↔ célmolekula
felismerés → szelektív kötődés → farmakológiai / biológiai hatás

Receptor: spec felismerő része van, kém kommunikáció után jelátviteli folyamatot aktívál. Nincs abszolút specificitása, molekula máshova is kötődhet (mh), raktározódhat, hosszabbodhat a hatás plazmafehérjéhez kötődéssel (csendes kötődés)

Ioncsatornák:

ionszelektivitás szerint: xxxxxx (nACh), anion (Cl-, GABA-A)
nyitás: fesz függő / ligandfüggő, direkt / közvetett (e-, fehérje)
lingad: agonista / gatló: blokkoló / modulátor

Enzimfehérjék: (ligand = szubsztrát)

Hamis szubsztrát: kötődés után abnormális fehérje képződik
Sokszor aktiválódáshoz kell (aktív metabolit)
Vannak enzimgátlók

Célpont enzimek: COX (NSAID), PαA2 (szteroidok), ACE (vnycsökk), HMG-CoA (statinok, koleszterin), karboanhidráz (vese: diuretikum, szem: glaukóma)

TRP-fehérjék:

Endogén anyagokra épültek, specifikusak adott molekulára, gyszerekkel befolyásolhatók (Na-pumpa, H-pumpa, NA uptake: biogén amin trp-ek, glükóz/AS-trper)

Kötések:

Ionos, kovalens, H-híd, van der Waals

Kötődési helyek:

Elsődleges (terápiás hatás)
Másodlagos (mh)
Csendes (jelen van, felszabadulásig nem hat)

Receptorok

Szolubilis endogén mediátorokat felismerő és azok hatásait közvetítő molekula (nem azonos kötőhellyel)

Elhelyezkedés szerint: ic (cp, sejtmag), membránlokalizált

IC rp-ok:

ligandjai lipofilek: szteroid-hormonok, D-vit, PM-hormonok
részei: cink ujjas (DNS-kötő domén), ligandkötő domén, géntrszkrpciót szab domén, más trszkrp-ciós fakt kötő domén.
DNS-re hatva génátírást indukálják / represszálják
Válasz ideje: órák, napok

Ionotróp Membrán rp-ok:

ligandfüggő ioncsatorna, 4TM, 1csatorna (4x5x) ligandjai: gyors neurotm-ek (GABA-A, nACh, 5HT3) – gyors (ms) válasz: permeabilitás bizonyos ionokra nő

G-fehérje kapcsolt membránrp-ok: (mACh, biogén amin kiv 5HT3)

G-feh: 7TM, +kapcs fehérje 3 alegység (alfa-béta-gamma). GTP-t köt, GDP-t hidrolizál. Ligand rp-hoz köt, alfa: GDP: aktivált, alfa leválik, enzimhez / ioncsat-hoz köt (effektor)
Perces válasz.
1 rp-hoz több fehérje kotődhet (amplifikációs kaszkád)

α alapján:

Gs: adenil-cikláz akt – cAMP fok – prot kináz A fok – foszforilál

Gi: adenil-cikláz gát – cAMP csökk – prot kináz A csökk

Gq: PLC akt – IP3 / DAG – Ca ic nő – kontrakció / szekr / exocitózis

Effektor lehet: ioncsatorna (K, Ca), enzim: adenil-cikláz, PLC, PLA2 (eikozanoidok kel)

G-feh szabályozás: rp érzékenység nő / csökk, rp-szám nő/csökk

Enzimkapcsolt membrán-rp-ok: 1TM, beépített enzimaktivitás (válasz: órás)

tirozin-kináz (inzulin rp, növ-i fakt rp)
tirozin-kinázhoz kapcsolt (citokin rp)
szerin-treonin kinázhoz kapcsolt (kivételek)
guanil-cikláz aktivitású (pitvari natiuretikus pptd rp)

Rp aktiváció:

(Komplex, vált-e ki hatást)

dimert képeznek – magukat / mást foszforilálnak – foszf kaszkád – génexpr szintű változások (szaporodás, gyulladás, differenciálódás...)

I/2.

A FARMAKONOK HATÉKONYSÁGÁNAK VIZSGÁLATA.

A HATÓANYAG – RECEPTOR KÖLCSÖNHATÁS MENNYISÉGI JELLEMZÉSE

Az, hogy egy gyógyszer mennyire hatékony, a dózis – hatás (görbe) összefüggéséből

állapítható meg. A farmakon hatása lehet:

fokozatos

mérőszámmal, mennyiséggel jellemezhető
normalizált (a maximális hatásnak hány %-a az elért hatás)

kvantális

nincs mérőszám: minden / semmi
egyes populációban adott dózisra reagálók %-os aránya

Xxxxx – hatás görbe

hiperbola

E(max): hatásmaximum → hatékonyságot adja meg
ED₅₀: a maximális hatás feléhez szükséges dózis
LD₅₀: letális dózis (állatok fele elpusztul)
terápiás index: (ha kicsi, túladagolás-veszély !)
hatáserősséget a görbe eltolódása adja meg (jobbra tolódva csökkent)

sigmoid (lg D):

középső szakasz: a hatás lineáris a lgD-sal; felső szakasz: telítési szakasz

Ha a szervezetben jelen van a vizsgált vegyület antagonistája, akkor a dózis – hatás görbe

változni fog. (látszólagos hatáserősség-csökkenés)

reverzibilis-kompetitív antagonista

a görbe jobbra tolódik
a görbe alakja változatlan marad

irreverzibilis antagonista

E(max) nem váltható ki
a görbe alakja változi

Tolerancia: folyamatos / ismételt hatóanyag-bevitelre a szervezet válaszkészsége csökken. Ha ez a tendencia gyorsan kialakul, tachypylaxiáról beszélünk.

Kialalulás okai:

farmakodinámiai:

receptor-deszenzibilizáció: affinitás-változás, szétkapcsolás, receptor-szám-csökkenés (down-regulation)
mediátor-készlet kimerül
élettani adaptív folyamatok

farmakokinetikai:

fokozott metabolikus degradáció

Receptoriális kötődés Langmuir-egyenlete:

Mérése: leszorítási / telítéses típus

leszorítási: jelzett [L] mellett a receptoron más, nem jelzett ligandjának emelkedő koncentrációja jelenlétében meghatározzuk a specifikus kötésben maradt jelzett logandkoncentrációt
telítési: a receptort tartalmazó jelzett [L] mellett számítjuk a specifikusan kötött radioaktív ligand mennyiségét

I/3. GYÓGYSZEREK felszívódása, eloszlás, kumuláció, kiürülés

felszívódás: alkalmazás helye → szisztémás keringés membránok: kettős lipoid membrán + membránfehérjék pórusok: vízold, kis molekulák csatornák: nehezebb, vízoldékony anyagok, ionok mebránon való átjutás meghatározó tényezői:

lipoid-víz megoszlási hányados: molekula polaritásának növelése → megoszlási hányados csökken → könnyebb átjutás disszoc konstans (K_d, ionizáció mértéke: ionizált vegyület → lipoid-oldékony → átjut közeg pH: meghat a K_d-t (Henderson-Hasselbach): sav: , báz: ford

transzport-mechanizmusok: tömegtranszport (vér-, nyirok) bulk flow. vérben oldott anyagok tömeges száll (PTF fv-e) hajtóerő: vny passzív diffúzió: apoláros jól old a membránban, koncgrad irányába, megoszlási hányados, Øenergiát Facilitált diffúzió karrier-fehérje, specifikus kötődés, telíthetőség Aktív trp (1.-leges, 2.lagos) koncgrad ellen, energiaigény, karrier-molekula: kötési kapacitás (kompet gát) trpfehérjék: kötődés szelektív Vezikuláris trp (endo-,exo-, pinocitózis) Filtrációs mechanizmus nyomáskül, molekulaméret (<100), pórusnagyság (< 4nm), töltés, vízoldékonys határozza meg, filtrációs nyomás ionpártranszport lipofób molekulák komplexképzése (töltésük így árnyékolva van), passzív diffúzió

TRp-ek, gyszerpumpák: toxikológiai védő funkció,

ABC trp-ek: ATP-t haszn, 7 nagycsalád (ABCA-ABCF), gyszer efflux/influx, eltérnek: szöveti lokalizációban / szubszt specificitásban

SLC trp-ek: ATP-tØhaszn 43 család, nem csak gyszer (glük/Na, biogén amin uptake),

gyógyszerek felszívódása / gyszeradagolási módok

szájüreg minimális, Øfirst pass per os: 30-90perc vékony epitél, bő vérell, kis felület, enyhén báz elektrolitok (K_D határozza meg)

sublingualis 3-5perc, bukkális

nyelőcsőből: 2-3 m/s, lipoidoldékony molekulák passzív diffúziója

gyomorból: savas gyengén, de! ioncsapda. bef: telt / üres, mozgás, véráramlás. ↑felszín, bő vérellátás

bélből: 5-30perc ↓motilitás = ↑felszívódás. 1rétegű hengerhám, bélbolyhok (nagy felület), vér- és nyirokkeringés, báz gyszerek felszívódása, passzív diffúzió, facilitált diffúzió, aktív transzport, endocitózis

vastagbél: nincs, csak hasmenésben, végbél: rektális adagolás (nincs first pass)

tüdőből: inhal 2-3perc, lokális hatás, aszthma, ált.érz, sziszt hatás: altató. nagy alv felület, vékony membrán, jó vérell, bef: a vér-levegő (partíciós koeffíciens) és a lipoid-víz megoszlási hányados (NO: vérben rosszul oldódik → gyors

bőr felületéről: kenőcs, krém, tapasz 60-240perc ↑felület, jó vér- és nyirokáramlás, lipidoldak, bef: megoszlási hányados, párolgást gátlók. verejték-faggyúmirigyek, szőrtüszők (vízold molekulák felsz→ nyirokkeringés). liposzómához kötött gyógyszerek, lokális / sziszt hatás

egyéb helyi: orr-, szemcsepp (lehet sziszt orrspr: gyomrot kikerüli) parenterális felszívódás

iv.: 0,5-1perc lehet túl tömény (vérben, hígul), pH-ja lehet eltolódott (vér kiküszöböli), steril (fertőzésveszély)

sc.: 15perc-4nap steril, izotóniás (hipertóniás csíp), pH-ja nem lehet eltolódott,

im.: 10-20perc izotóniás, pH-eltolódás nem lehet, steril

eloszlás: vér→ hatás helye

befoly: véráramlás, szerv vérellátás, fehérjekötés, kapill permeabilitás

1.xxxx xxxxxx (máj, vese, agy) 2.kisebb, ott feldúsul (izom, zsír) 3.1-2 redisztribúció

kapill permeab: szorosan záró (vér-agy,vér-plac,vér-here) trp-kel átjuthat, v lipofil membránon át: lipofilitás függvénye (gyulladásban változhat – tox mh), kemoszenz trigger zóna zárása nem tökéletes: hányáscsill, hánytatók. vannak efflux trp-ek!! (terápiás kudarc)

feh kötés: ürülést gátol→ hatást elnyújt. Szabad frakció hat albumin: savas vegy (2)-t szállít globulin: bázisokat szállít

feh kötő helyeinket gyszereink 50%-ban tudják telíteni

egyes gyszer (NSAID, szulfonamid) nagyon telítik→ dózist duplázva vérszint többszörös

2szer egyszerre: egyik telíti, másik leszorítja→ vérszint↑ (ha elim is↓: súlyos interakciók)

eloszlási paraméterek: vízterek: ec (interstic+vascul), ic, transzcell (plazma, ic, zsírszöv)

Vd: megoszlási térf = Dózis / Cpl (liter). Vd>össz víztér: raktározódik (csont, zsír)

ha Vd 5l, csak a vérben oszlott meg (túl nagy: Heparin, v erősen feh-hez kötött)

Vd: vér + interstic (icØ): poláris

Vd mindenhol megoszlik: elég lipofil

látszólagos megoszl hányados: (↑bb is lehet mint össz víztér) hipotetikus térfogat, ami a ha-t a plazmakonc-van megegyező konc-ban tartja.

metabol: kiürüléshez, hidrofillé tesz. hatástalanít, hatásossá tesz, toxikussá tesz

máj, vese, bőr, tüdő, bél fázisI: mol-n rekat csop (OH, epox, oxidál, dealkil, deHlg, oxid dezamin) fázisII: konjug (glukuronsav, szulfát, Me, Ac, glutation, AS) kell csoport + transzferáz enzim enterohepat körf: bélbe, baci dekonjug: visszaszív (nyújtott hatás:fogamzásgát) széles spekt AB írtja bacit, gyorsan ürül, foggát nem hat. újszülöttekben lassabb a glükuronizáció enzimindukció: időigényes, hatáscsökk (cigifüst, alkohol, Ar-szh, glükokort, antiepilept, antimikróbás) enzimgátlás: gyorsabb, kompet-nemkompet, mech alapú (öngyilkos). Vérszint↑ (tox)

Kiürülés Vese, tüdő, bőr, epe, nyál, tej, verejtékmirigy

vese: forszírozott diurézis (mérgezésben): amfetamin + sav puff (citrát, laktát)→ pH↓→ amfetamin protonálódik → nem tud visszaszívódni (gyorsabban távozik), ASA + báz puffer GFR: 130 ml/perc), 20.000 MT-ig, neg.nehezebb, fehérjekötött nem. fehérjékhez nem kötött, szabad gyógyszermolekulák kiválasztása (kis molekulák könnyebben, anionok nehezebben filtrálódnak) → gyógyszerkoncentráció-gradiens alakul ki a vér irányába aktív tubuláris szekréció PT leszedi a plazmakötött gyszereket, kompet gátolható, telíthető, befolyásolható. profenid gátolja (köszvény terápiája) passzív tubuláris reabszorpció pH-val befolyásolható, ionizált ürül, nem ionizált visszaszívódhat

epével: glükuronidok

tüdőn keresztül: gázok (ált anesztetik), illékony anyagok, alkohol, altatók. parciális nyomás → passzív diffúzió (légzésfrekv befoly)

izzadság- és nyálmirigyek: passzív diff: mirigyváladék/vér pH különbség, bázikus vegyületek

nyálmirigyek (fémes íz, rossz szájszag terápiás monitorozás) verejtékmirigyek: allergiás bőrreakciók

emlőmirigy: bázikus anyagok felgyülemlenek, újszülöttbe juthat / állat – tej – ember

Cl TB (teljes test klírensz): kiürülés sebessége és a plazma konc (gyszerre jell) közti együttható, ennyi liter plazmát tisztít meg a szervezet.

Ürülés sebessége = Cl TB x Cp lazma

I/4 GYÓGYSZERMETABOLIZMUS (I. IIfázisú reakciók)

inaktivál / hatásossá tesz (prodrug → aktív metabolit) / toxikussá tesz (pretoxin → toxin)

vegyület kémiai szerk és fiz-kém tul-t változtatja meg (↑vegyület polaritását→ metabolit vízold ↑bb )

fő helye: máj (nem kizárólagos) ER: lipoid (beoldódott) vegyületek metabolizálódnak

Metabolizációs enzimek: több 100 kül enzim, azonos reakciót kataliz, de más a szubsztrátspecif

I. fázis reakciók: metabolikus transzformáció

Mikroszomiális (P450-függő) oxidációk CYP, FMO, MAO enzimek ER enzimei: kevert funkciójú oxidázok

leggyakoribb: elsősorban a magas lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező exogén vegyületek átalakítása
OH-zés (mikroszom OH-láz) AR OH-zés: lidokain → m-hidroxi-lidokain alifás OH-zés : pentobarbitál → hidroxi-pentobarbitál
epoxidképz: benzpirén→ benzpirénepoxid
N-dealkil: diazepam→ nor-diazepam, O-dealkil: kodein→ morfin S-dealkil: S-metiltiopurin → nor-S-metiltiopurin
oxidatív dezamin: amfetamin → fenilaceton
N-oxid: 3-Mepiridin→ 3-Mepiridin-N-oxid S-oxid: Cl-promazain→ Clpromazin-S=O
DeHlg: halotán → trifluorecetsav
Etanol mikroszomális oxid: etanol → acetaldehid

Nem mikroszomális oxidációk: Mitokondrium, sejtplazma, NAD-kofaktor

Alkohol-dehidrogenáz: etanol→ acetaldehid
Aldehid-oxidáz: acetaldehid→ ecetsav
Aromatizáció: ciklohexilkarbonsav-CoA→ aromás forma

Redukciós átalakulások: mikroszóma, sejtplazma

bélbaktériumok redukciós enzimkészlete (O₂ jelenlétében gátlódik)

Hidrolízis: sejtplazma

enzim-komplexek: valódi és pszeudo-kolinészteráz csoport

II. fázis reakciók, konjugációk: enzimatikus, energiaigényes

gyszer reaktív csop-i konj a szervezet nagy hidrofil endogén anyagaival (szintetikus átalakulások)
↓/Ø a hatást (kivétel: morfin-6-glükuronid)
↑ gyszerek vízoldékonyságát (kiürülést)

Glükuronidkonjugációk

enzimek: UDP-glükuronil-transzferáz, β-glükuronidáz
máj: ER → epe → bélcsatorna → széklet
enterohepatikus körforgás
újszülöttekben nincs, bilirubin metabolizmusa gátolt, lerakódik → Kern-icterus: idegrendszeri károsodás

Szulfátkonjugáció: gyorsan ürülő, vízoldékony vegyületek

szulfotranszferáz (májsejt citoszol)

Metilezés: metildonor: S-adenozil-metionin

metiltranszferázok (máj, tüdő, vese szövetében, ER, citoszol),

Acetilezés: máj, tüdő, vese, belek

N-acetiltranszferáz: primer aminok N-acetilezése (kofaktor: acetil-KoA)

Aminosav-konjugáció: Gly-, taurin-, glutamin- és ornitinkonjugáció, ATP-igényes

Glutationkonjugáció: vizelettel ürül, májfunkciós próbára használják

Enzimek anatómiai lokalizációja: SER (CYP, FMO, UGT), Cp (alk-deH-áz), mtk (MAO), ec (észteráz)

CYP-rszer: MFO: kevert funkciójú oxidáz

CYP-450: NADPH-reduktáz / CYP-450-oxidáz, Fe-tart (katalizál), NADPH enzimhez kapcsolt (nagyEn-jú e-t szállít), elemi O2-t tud kötni, red-ni is tud, sejtmembránban vannak, faj/rassz-dependencia

Metabolizáló Enzim indukció: ↑menny, ↓hatástart

induktor elhagyásával tox
időigényes (génátírás, új fehérje szintézis, lebomlás)

Induktorok: Cigifüst, alkohol, Ar-szh, glükokortikoidok...

Gátlás: Hamarabb, mint indukció, lehet kompet, nem-, mech alapú (öngyilkos molekula), káros! (Vérszint nő, toxicitás nő)

Metabolizáló Enzimindukció:

kulcsenzim: cit P-450 (CO-ot megkötve 450nm-nél van elnyelési maximuma)

CYP3A-család: gyógyszerek több, mint 60%-ának metabolizmusában vesz részt (CYP2D: 20%; CYP2C: 10%)

cit P-450 menny egyes xenobiutikumoktól↑
indukció: egyes vegyületek gyorsítják saját maguk vagy más vegyületek inaktivációját (máj ER)
elhagyva az induktort még sokáig fennáll az indukció

P-450 terminológia

osztály: CYP
géncsalád (75db): CYP1 (40% analóg sorrend)
alcsalád: CYP1A (50% analóg sorrend)
egyedi enzim: CYP1A1

enziminduktorok: izoenzimet más-más módon indukál

fenobarbitál: ↑mikroszomális fehérjeállomány, a P-450 mennyiség, benzpiren (dohányzás!): tüdő monoox enzimaktivit↑) kr alkohol: kicsi, hidrofób vegyületek és etanol metabolizm↑ szintetikus szteroidok

xenobiotikus receptorok: indukcióra képesek

PXR (pregnán), CAR (konstitutív androstan), AHR (Ar-hidrogén:PAH-kre – daganatkeltő vegyületek – érzékeny)

gyakorlati felhasználás

megváltoztatja az alkalmazott gyógyszer hatékonyságát
méregtelenítő ≈ toxikus folyamatokat

terápiás felhasználás

újszülöttkori sárgaság; Gilbert-kór (konjugálatlan hiperbilirubinaemia): epefesték konjugációjának fokozása
CYP 1, 2, 3 géncsalád: gyógyszerek metabolizmusában vesznek részt (többi az endogén anyagok metabolizmusában)

I/5 Vérszintgörbék és farmakokinetikai paraméterek

x.xxx a gyógyszerrel a szervezetben történő folyamatokat vizsgál (felszívódás, eloszlás, kötődés, metabolizáció, kiürülés). Összefüggéseket keres, lehetővé teszi a gyógyszerhatás erősségének és időtartamának meghatározását.

Klinikai farmakológia: empírikus gyógyszeradagolás helyett racionális adagolás (egyéni szervezethez igazítva).

A gyógyszerek farmakokinetikai viselkedés leíró eljárások:

kompartment-analízis
nem-kompartment-analízis
fiziológiai – anatómiai farmakokinetikaimodell

A kompartment-analízis sebességi konstansokkal, egyenletekkel igyekszik leírni a gyógyszer-transzport törvényszerűségeit.

szervezet: kompartmentek
paraméterek = konstansok (egymás közti átjárhatóság, kiürülés)
kapcsolat a paraméter és a plazma-koncentráció – idő görbe között
új paraméter: megbecsülhető a hozzá tartozó plazma-koncentráció – idő görbe

A nem-kompartment-analízis a plazma-koncentráció – idő görbe alatti területből nyeri a kinetikai paramétereket.

paraméterek könnyen meghatározhatók
hátrány: nem jósolható a változás következménye

A fiziológiás – anatómiai modell a szervek egyedi gyógyszer-koncentráció változását vizsgálja.

Farmakokinetika alapfogalmak:

Eliminációs sebességi konstans (k): kiürülés sebességére utal (mennyiség / idő)

T_1/2: az az idő, mely alatt a plazma-koncentráció a felére csökken (számos élettani tényezőtől függ)

1 kompartmentes modell esetén:
2 kompartmentes modell esetén: és
megoszlási térfogat:

Clearance (Cl): az a folyadékmennyiség, ami egységnyi idő alatt teljesen megtisztul a gyógyszertől (ml / óra).

AUC: plazma-koncentráció – idő görbe alatti terület (biológiailag hozzáférhető)

A metabolizációtól függ, hogy adott vegyület milyen eloszlással és felezési idővel rendelkezik.

a metabolitok képződési sebessége függ a véráramlástól és a máj állapotától
enziminduktorok csökkentik a felezési időt

Eloszlási térfogat függ: a plazma-fehérjékhez való kötődéstől,adott szervben történő kumulációtól

Stady state (fenntartó adagolás): 5xT1/2 kell az eléréséhez. Ha dózist megduplázzuk, a hatásidő T_1/2-vel nő.

fenntartó vérszint: gyakrabban szedve ↑bb lesz a vérszint, de nem lehet gyorsítani (5xT1/2)

akkumulációs szám: fenntartó adagolásnál hányszori a konc az egyszerihez képest? adagol gyak-tól és T1/2től függ. vérszint fenntart adagnál t időben / ua egyszeri adagolásnál.

vérszintgörbék

kötődés (affinitás)

KD: (disszoc konstans) ligandkonc, ami rp-kat 50%-ban telíti

disszoc ford arányos affinitással

Y: okkupancia (ligand által foglalt rp hányad [AR] /Rt

okkupancia 50% → KD = rszerben levő ligand konc

rp aktiválódás→ biol válasz

ε: spec aktiválási tényező

S: kezdeti rp aktiváció (stimulus) S = ε . Y

kétállapot modell: ligandok közt rp-állapot kötés szerint tesz különbséget (alap – aktivált)

teljes agonista: max aktiv rp-t ↓Y esetén is R*>>R KD*<<KD

parciális agonista: teljes Y esetén is csak max biol hatás töredékét váltja ki R*=R KDegyensúlyt Øvált

antagonista: rp-hoz köt→ Øbiol válasz

inverz agonista: ford hatás (rp-nak konsti alapaktivitás (AR*), ezt csökk. R*<<R KD*>>KD

rp aktiváció: agonista 1, parc agon 0-1, antagon 0, inv agon <0

szöveti válasz: dóz-hatás összefüggések

↑konc parc agon eredetileg beadott agonistát leszorítva a hatást↓

agonista xxxx konc leszorítja antagonistát

rev antag jelenlét: agon hatás↓

irrev antag jelenlét: agon hatás↓↓↓. csak kicsi marad (tartalék rp-ok): 1-Yantag

I/6 A GYÓGYSZERHATÁST BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK

farmakokinetikai különbségek: eltérő koncentrációban jelenik meg a hatás helyén; minél intenzívebben „avatkozik be” a szervezet a gyógyszer sorsába, annál változékonyabb lehet a hatás (first pass: 95→90%, gyógyszermennyiség 5→10%!)
farmakodinamikai különbségek: eltérő mértékű fiziológiai válasz

életkor

csecsemő és gyermekkor

kevésbé savas gyomor (penicillin per os jobban felszívódik)
gyomorürítés késleltetett (1-180. nap: rendszertelen bélmozgás)
alacsonyabb plazmafehérje kötődés (digoxin 3-szor több a szívizomsejtekben)
eloszlási térfogat: vízben oldódó gyógyszereké nagy, zsírban oldódóké kicsi
kevesebb metabolizáló enzim: glükuronidáció 3. év alatt alacsony (morfin, klóramfenikol toxikus), oxidatív reakciók: 1-5. nap nincs, alkohol-dehidrogenáz: 5. évig alacsony, szulfatálás megszületéskor magas
anyagcsere ~ testfelület: vagy
receptorérzékenység (morfin: 0,7 felnőttadag; fenobarbitál: 2-3 felnőttadag)
fokozottan toxikus gyógyszerek: aspirin ( Reye-szindróma: májnekrózis → halál), glükokortikoidok (növekedést gátolják), dopamin-antagonisták )extrapiramidális tünetek), szulfonamidok (sárgaság – chemicterus), tetraciklinek (12. év alatt csontba, fogba beépülnek)

terhesség

testtömeg 43%-ban megnő, szüléskor hirtelen csökken
CYP2D0-indukció
Plazma-albumin:50-266%
Leggyakrabban szedett gyógyszerk: antihipertenzív szerek, antidepresszánsok, asztma-gyógyszerek

újszülött

mikroszomális enzimaktivitás éretlen, metabolizáció Szulfatálás
vese kiválsztás: 20%

öregkor (időskor >65 év)

csökkenő funkciók: vese funkciója romlik (→ elhúzódó hatás, T_1/2 nő, kumuláció), szövetek víztartalmának csökkenése (→ V_d csökken), érzékszervek: hallás, látás (nehezen követi az utasításokat), szellemi problémák
alvászavar: altatók paradox hatása (alvás közben megfőz)
székrekedés: lassabb felszívódás, fokozott gyomorirritáció
receptorérzékenység
gyógyszer-interakciók

betegség szervezet állapota: lázcsillapítók lázra hatnak; digitoxin hipertrófiás szívizomzatra hat

májbetegségek: csökken a gyógyszerek lebomlása
vesekárosodás: kiürülés elhúzódása (hatásfokozódás)

hormonok (nemi jelleg hatása)

eltérő megbetegedés, toxicitás és hatás
androgének, tiroxin, noradrenalin, terhesség (glükuronid- és szulfát-képződés gátolt), antikoncipiensek (gyógyszermetabolizáló enzimek gátlása)

táplálkozás

tartós éhezés: gyógyszermetabolizáló enzimek működése csökken
MAO-bénítók + sajt: hypertóniás krízis (sajtreakció)

genetikai tényezők (farmakogenetika) gyógyszermellékhatások: látens enzimanomáliák + kémiai anyag → manifesztálódik

gyógyszerhatás időszakos ingadozásai (kronofarmakológia)

évszaktól és napszaktól függő változások
kiválasztás (kronofarmakokinetika): nappal erőteljesebb (kiv.: gyenge bázisok éjjel jobban ürülnek)
kronofarmakodinámia: orális antidiabetikumok reggel, hörgőtágítók délután a leghatékonyabbak

tolerancia farmakológiai hatás ismételt adagolás után csökken

kereszttolerancia: morfin huzamos adagolása után egyes szintetikus kábító-fájdalomcsillapítók hatékonysága is arányos mértékben csökken
farmakokinetikai tolerancia: a biotranszformáció enzimindukció révén fokozódik (barbiturátok)
farmakodinámiai tolerancia: receptorok/ effektorok érzékenységének csökkenése (morfin)
akut tolerancia (tachyphylaxia): vegyület hatása endogén anyag felszabadulásához kötött (raktár-kiürülés!)

dependencia, habituáció és addikció

gyógyszermegszokás (habituáció): a szer hiányát érzi, he nem szedi rendszeresen
gyógyszerhozzászokás (addikció): krónikus gyógyszerszedési állapot, a gyógyszer által kiváltott hatás fontossá válik, kényszert érez a bevételre; súlyos elvonási tünetek (szomatikus vagy fizikai dependencia)
pszichés dependencia: kokain, amfetamin-származékok
pszichés + szomatikus dependencia: opioidok, barbiturátok, alkohol

idioszinkrázia (gyógyszerallergia) a gyógyszer a szokásostól minőségileg eltérő hatást vált ki (metabolizáló enzim defektusa, immunológia mechanizmusú gyógyszerallergia)

allergiás reakció: gyógyszer ismételt alkalmazásakor fordul elő
keresztezett allergia: a szervezetet előzetesen hasonló szerkezetű allergén szenzibilizálta

placebo

pszichoterápia: beteg közérzetés, szubjektív állapotát befolyásolja
aktív placebo: erős érzékszervi ingerületet kiváltó anyag (szuggesztív hatás)
klinikai farmakológia

I/7 GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK

Kis terápiás szélességű gyógyszerek: orális antikoag, antiepilept, antiarrhithm, daganatellenes kemo, immunszupr, Li-carbonate, antidiabet

Farmakokinetikai interakciók

Felszívódás GI-ből csökken:

oldhatatlan komplex képződésekor:
1. antacidok (Fe, Ca, Al, Mg) - tetracyclin, fluoroquinolonok, bisphosphonatok,
2. sucralfat – digoxin, fluoroquinolonok, ret.theophyllin
csökkent kioldódás miatt:
1. antacidok, H2 antagonisták, PPI – ketoconazol, itraconazol
efflux trp (MDR1/P-glikoprotein) indukciója:
1. rifampicin, orbáncfű (hipericin) – digoxin, fexofenadin

Felszívódás GI-ből fokozódik:

efflux trp (MDR1/P-glikoprotein) gátlása
1. ciclosporin – statinok
2. diltiazem, grépfrút dzsúsz – digoxin, tacrolimus

Felszívódás sebessége GI-ből csökken:

gyomor ürülését lassító szerek hatására (opiátok, atropin)

Felszívódás sebessége GI-ből fokozódik:

gyomor ürülését gyorsító szerek hatására (metoclopramid, erythromycin)

Eloszlás:

leszorítás plazma / szöveti kötőhelyről, szabad gyszerkonc átmenetileg nő, gyorsan lesz új steady state, kivéve, ha a leszorított szer eliminációja is lassul
leszorított szer toxicitása nőhet
1. ASA, NSAID – methotrexat, phenytoin
2. Szulfonamidok – bilirubin
3. Verapamil, propafenon, amiodaron – digoxin
versengés aktív transzportért, átjutás a vér-agy gáton
1. levodopa – magas fehérjetartalmú táplálék

Metabolizmus: gyorsul enziminduktorok jelenlétében (ált hatás csökken, de fokozhat toxicitást)

induktorok az enzimfehérjét kódoló gén átírását fokozzák (hatásuk késleltetett)
1. rifampicin – orális fogamzásgátlók
2. phenobarbital – kortikoszteroidok
3. carbamazepine – orális antikoagulánsok
4. phenytoin – theophyllin
5. hypericum perforatum – DHP Ca-antagonisták
6. alkohol (krónikus) – simvastatin
7. dohányzás – verapamil, midazolam
lassul enzimgátlók jelenlétében (ált hatékonyság, toxicitás is nő, kiv: profarmakonok)
kompetitiv vagy tartós inaktiválás (hatás viszonylag gyorsan megjelenik)
1. enzimgátlók: ketoconazole, itraconazole, HIV proteáz gátlók, ciclosporin (CYP3A4), grépfrút dzsúsz, erythromycin, clarithromycin, SSRI (fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, sertralin), cimetidin, amiodarone, ciprofloxacin, norfloxacin (CYP1A2), alkohol (akut)
2. befolyásolt szerek: TCA, antipszichotikum, Ca-antagonista, daganatellenes, orális antikoaguláns, statinok, antidiabetikum, ciclosporin, theophyllin
allopurinol – azathioprin, mercaptopurin
disulfiram – warfarin, alkohol
metronidazol – warfarin, alkohol
MAOI – pethidin
Sebessége vált hemodin hátásra (májkeringés csökk – csökk first pass): β-blokkolók

Kiürülés vesén át:

megváltozott fehérjekötődés – filtráció
tubuláris szekréció (aktív trp) gátlása
vizeletáramlás és / vagy pH megváltozása
1. NSAID, penicillinek, cephalosporinok – methotrexat
2. Diuretikumok – litium
3. Verapamil, itraconazole, clarithromycin – digoxin
4. NSAID - diuretikumok

Farmakodinámiás interakciók

antagonista hatás
1. β-blokkolók – salbutamol
2. levodopa – antipszichotikumok
3. orális antikoagulánsok – K-vitamin
4. NSAID – diuretikumok, vérnyomáscsökkentők
additiv vagy szinergista hatás
1. antihipertenzív gyszerek – antipszichotikumok
2. antikolinerg szerek – antipszichotikumok
3. kurare – aminoglikozidok
4. I.gen antihisztaminok – etanol
5. Benzodiazepinek – etanol
6. Orális antikoagulánsok – ASA, NSAID
7. K-ürítő diuretikumok – digoxin, amiodaron

MAO-gátlók – efedrin, tiramin, fermentált sajtok, vörösbor

I/8 Gyógyszerek mellékhatásai

súlyosan káros hatásokért gyakran felelős csoportok:

antimikróbás szerek, véralvadásgátlók, diuretikumok, ASA, digoxin, NSAID, szteroidok, antidiabetikumok

Káros gyógyszerhatások típusai

A: előrejelezhető, dózisfüggő, előfordulás nagy, mortalitás kicsi, kezelés: beállítás

B: nem előrejelez, nem dózfüggő, előfordulás ritka, mortalitás nagy, kezelés: abbahagyás

C: krónikus

D: késleltetett

E: használat után megjelenő

hepatotoxicitás: paracetamol, isoniazid, halothan, chlorpromazin, androgének, methotrexat
nephrotoxicitás: NSAID, ACEI, ciclosporin, penicillamin, captopril
carcinogén hatás: genotoxikus / epigenetikus carcinogének
teratogenitás: citotoxikus szerek, retinoidok, nehézfémek, görcsgátlók, warfarin

teratogén kategóriák:

A: nem teratogén, bizonyítottan

B: állaton nem teratogén, vagy ha igen, emberen bizonyítottan nem

C: állaton garantált teratogén, csak indokoltan

D: nagyvalószínűséggel károsít, ritkán mégis adják (antiepilept: phenytoin, carbamazepin,

Valproát, tetracyclinek, lithium, warfarin)

X: SOHA (thalidomide, etanol, retinoidok, methotrexat, alkilálószer, ACE-gát, AT1-rp-blokk,

rubeola, fog.gát:ösztradiol, androgének, leflunomide)

gyógyszerallergiák:

anafilax shock: penicillin, streptokinaz, Asn-áz, ACTH, insulin, heparin, helyi érzést
hemolitikus anaemia: methyldopa, szulfonamidok
thrombocytopenia: kinin, heparin, szulfonamidok
agranulocytosis: fenilbutazon, carbimazol, clozapin
aplasztikus anaemia: chloramphenicol, allopurinol, arany
szérumbetegség: penicillin, phenytoin
autoimmun betegség: SLE (dihydralazin)
májkárosodás: halothan, enfluran
bőrkiütések: AB
porphyria: phenobarbital, ösztrogének, szulfonamidok
hemolitikus anaemia: primaquine, szulfonamidok
hyperpyrexia: halothan, suxamethonium
methemoglobinemia: szerves nitrátok, nitritek

Receptor: spec felismerő része, kém kommunik után jelátviteli folyamatot aktívál. Nincs absz specif, molekula máshova is kötődhet (mh)

Másodlagos kötőhely: mellékhatásokért felelős

Mellékhatások kialakulhatnak:

Metabolizmus során – toxikus metabolit keletkezik (metoxiflurán: vese, halothan: máj)
barriertulajdonság gyulladásban változhat: toxikus mh,
anya gyógyszere placentán át magzatot károsíthatja

súlyosan károsító gyógyszerhatásokért gyakran felelős gyógyszercsoportok:

véralvadásgátlók + antimikróbás szerek, diuretikumok, NSAID, digoxin, szteroidok, antidiabetikumok

a gyógyszerkipróbálások, forgalomba hozatali eljárások célja:

gyógyszer állandóságának, hatékonyságának, relatív biztonságosságának biztosítása
veszélyek azonosítása (legalább 3 betegnél kell jelentkezni a mellékhatásnak ahhoz, hogy összefüggést vonjanak: spontán visszajelzés fontossága)

káros gyógyszer-hatások lehetőségét növeli:

OTC készítmények (orvos tudta nélküli hibás alkalmazás)
gyógyszerszedési hibák (előírástól eltérő szedés, nem beszedés)

Káros gyógyszerhatások jellemzői:

	A	B	következtetés
Előrejelezhető	igen	Nem	farmakológiai ismeret
Dózisfüggő	igen	Nem	kvantitatív
Előfordulási gyakoriság	nagy	Kicsi
Mortalitás	xxxxx	Xxxx

A: jó → adagolás beállítása

okai: túladagolás, farmakológiai mellékhatás, másodlagos gyógyszerhatás, PK- és PD-paraméterek megváltozása

B: nem jó → kezelés abbahagyása

okai: direkt toxicitás (citotoxicitás, karcinogenitás, teratogenitás, mutagenitás), immun-reakciók, genetikai eltérés, gyógyszerészi eltérés (bomlástermék, szennyeződés)

Gyszercsoportok mh-ai:

Psy-mim: aszthmás roham Psy-lit: kipirulás, szívfrekv↑,látászavar, székrekedés, vizeletretenció, midriázis (glaukómaveszély), szájszárazság, bőr- Sy-mim szívfrekv↑, vny↑, midriasis, hcs remegés, székrekedés, foly retenció, impotencia, KIR: szorongás, félelemérzet, görcsöket okozhat, centr vny csökk szerek: szedáció Sy-lit: centr vny csökk szerek: szedáció, α2 is gát: éren kívül is preszin neg feedback, α1 is gát: vny↓, ájulás, szédülés, ortosztatikus hipotónia, aszthmás roham, fáradtság (izomperfúzió↓), vc↓, hideg végtagok, KIR: rémálmok, lipidprofil romlik Helyi érzéstelenítők: szív: (-) trophatások, ér: vazodilatáció Ópioidok: szedác, légzésdepr, dependencia, tolerancia, hányás, miózis, eufória, obstipáció neurolept: EPS, hiperprolaktémia, hypotenzio, hízás, antimuszkarin-hatás, májkárosodás, bőrkiütések, fotoszenzitivitás, aggranulocitózis, leukopénia

I/9 Psy izgatók

ered: cranio-sacralis pre-post: hosszú-rövid TM: ACh Rp: nACh (ligandfüggő kationszel (Na) ioncsatorna). mACh (7-TM G-prot kapcs )

M₁: G_q-feh, IP₃/DAG - Ca²⁺-jel (depolar, kontr) gyomor sejtek, neuronok);

M₂: G_s-feh, adenilát-cikláz aktiválás - cAMP↑, szívben K⁺-csat nyit; (hiperpolar) szív, preszinaptikus

M₃: G_q-feh, IP₃/DAG - Ca²⁺ jel depolar, kontr) simaizom GI, tüdő, húgyút (mirigyek, bronchus, endothelfelszínen (de az ereknek nincs Psy beidegzése)

az M₄ (cAMP), M₅ (IP₃)valószínűleg KIR-ben

ACh szintézise

kolinerg végkészülék: kolin és acetil-KoA kolin-acetil-transzferáz (CAT). kolint vérplazmából ún. nagy affinitású kolin-trp-rendszer (kolinerg neuronokban Na⁺-kotranszporter.

Kolin: táplálék, ACh reuptake.
acetil-KoA: mtk, glukózmetabolizmus
kolin + acetil-KoA észterkötés
ACh:H⁺ cseretranszporter, vezikulákban raktározódik, ATP-vel.

Kolinerg neuronok: 1. KIR. 2. Vegetatív ganglion. sy és psy ganglion preganglionáris rostok, N-ACh rp 3. PSY posztgangl rostok m-ACh rp. 4. Egyes sy posztgangl rostok. Sy: kolinerg neuronok (verejtékmirigyek). 5. NMJ N-ACh rp

ACh-E kolinerg szinapszisokban ACh hidrolízisét végzi 2 lépésben.

A kolinerg TM befolyásolásának lehetőségei: preszin serk/gát, posztszin serk/gát

Hatások: HCl szekr, si kontr miasth gravis, curare antagonista, mirigyszekréció xerostomia, KIR: tremor, hőháztartás vált, Alzheimer, szív: neg trop, GI: motilitás, szekréció fokoz, sphincter lazul, epe-húgy: kontrakció paralitikus ileus (hólyaghűdés), szem: m.ciliaris,-sph pupillae kontr, miosis glaucoma, tüdő: bronchus kontrakció, hcs: dilatáció erek: beidegzés nincs (NO) értágulat preszin: M2: neg feedback

Kolinerg izgatók

(sy és psy) serkentik, ganglion stimulálók, nem használják

sy: vasoconstr, tachycardia, hypertensio, psy: bélmotilitás fok, nyál-, bronchusszekr fok

PSy-mimetikumok

hatás: értágulat, vny csökk (NO), pulzusgyérülés, szív hatásfok javul, Nyál-, gyomornedv-, hasnyál termelés, híg / sok, erekció (NO szabadgyök) mh: aszthmás roham

direkt kolinerg izgatók Kolin észterek: ACh: nem szel (n-m), észteráz bontja diagnosztikára Metacholin: Hatása hosszabb, rezisztensebb enzimre, csak muszkarinos hatás Carbachol: enzimrezisztens, nikotinos és muszkarinos rp-n is hat. glaucoma, postoperativ ileus, neurológiai vizeletürítési zavar Bethanechol: enzimreszisztens, csak muszkarinos hatás. glucoma, paralyticus, nyáltermelés stimulálására alkaloidok: (muszkarin 4’amin, légyölő galóca mérge. Csak muszkarinos hatás terápiás Ø.) pilocarpin: glaucoma, xerostomia (GI-re nem annyira hat)

indirekt kolinerg izgatók – rev kolinészteráz gátlók a receptorokon Ach-akkumulációt okoznak terápiás indikációk: glaucoma, paraliticus ileus, hólyaghűdés (M-receptor: hosszabb narkózis után: GIT motilitása csökken), atropin-mérgezés (M-receptor), m.gravis (N-receptor), kurare-antagonizálása (N-receptor), Alzheimer-kór (Rivastigmin, Donezepil)

Edrophonium (nem kov, rövid hatás Kompetitív gátolja ACh hidrolízisét. Hatása rövid (2-10 perc) miasthenia diagnosztizálás Physostigmin (3’amin, KIR / PIR hatásai egyaránt vannak.) Atropin mérgezésre glaucomára, paraliticus ileusra is lehetne Neostigmin, pyridostigmin, Ambenonium (kvaterner, KIRØ) myasthenia gravis, curare antagonista Ecothiopat (irrev P-észter, regenerálható) glaucoma lokális hatás Donepezil, Rivastigmin, Galantamin (KIR spec, reverz, Alzheim) Pralidoxim enzim reaktiváló

Irreverzibilis acetilkolinészteráz bénítók (indirekt kolinomimetikumok)

Alkilfoszfátok (organofoszfátok). Rovarírtók és harci gázok Az enzim szubsztrátjai, melyek foszforilálják az aktív centrumot. A foszforiláció ugyan irreverzibilis, de két lépésben történik:

Glaucoma: szem belnyomása emelkedik (10-15 Hgmm-ről a 2-3-szorosára)

mechanizmus: csarnokvíz nem tud elfolyni (m.ciliaris ernyedt) → retina-károsodás, -leválás, vakság

terápia: m.ciliaris összehúzódása (paraszimpatomimetikum / szimpatikus β-receptor gátlása)

PILOCARPIN (Humacarpin, Pilogel)
CARBACHOL
TIMOLOLUM (Arutimol, Xxxxxxxxx, Timoptic): β-gátló
BETAXOLOL (Betoptic): β-gátló
LEVOBUNOLOLIUM (Vistagan liquefilm): β-gátló

akut glaukómás roham:

PILOCARPIN + FIZOSZTIGMIN (0,25%)

I/10 KOLINOLITIKUMOK.

ered: cranio-sacralis pre-post: hosszú-rövid TM: ACh Rp: nACh (ligandfüggő kationszel (Na) ioncsatorna). mACh (7-TM G-prot kapcs )

M₁: G_q-feh, IP₃/DAG - Ca²⁺-jel (depolar, kontr) gyomor sejtek, neuronok);

M₂: G_s-feh, adenilát-cikláz aktiválás - cAMP-szint nő, szívben K⁺-csat nyit; hiperpolar) szív, preszinaptikus

M₃: G_q-feh, IP₃/DAG - Ca²⁺ jel depolar, kontr) simaizom GI, tüdő, húgyút (mirigyek, bronchus, endothelfelszínen (de az ereknek nincs paraszimpatikus beidegzése)

az M₄ (cAMP), M₅ (IP₃)valószínűleg KIR-ben

ACh szintézise

Kolin: táplálék, ACh reuptake.
acetil-KoA: mtk, glukózmetabolizmus
kolin + acetil-KoA észterkötés
ACh:H⁺ cseretranszporter, vezikulákban raktározódik, ATP-vel.

ACh-E kolinerg szinapszisokban ACh hidrolízisét végzi 2 lépésben.

A kolinerg TM befolyásolásának lehetőségei: preszin serk/gát, posztszin serk/gát

kolinolitikumok: A psy végkészülékben az ingerületáttevődést gátolják (M-receptor-antagonisták).

szem: mydriasis (szemfenékvizsgálat), iritis (szívárványhártya-gyulladás)

szív: poz hatás, M₂-gátlás szűnés→ Ach-felszab gát→ vágusztónus felfügg→ mh: tachycardia, vny↑ (nagyobb adag után vny↓) infarktus

GIT: ↓gyomor-, hasnyálmirigy-, bélnedv-szekr, HCl szekr↓ (nem szel M) ulcus, si-görcsoldók, ↓hányingert, hányást, görcsoldók hasmenés, hasi műtét, epe/vesekő: morfin+atropin

húgyutak: ellazulnak késztetéses inkontinencia

Bu-SCOPOLAMIN, METILHOMATROPIN epekő, vesekő (kólika)
akut fázis: morfin + atropin (vágusz-izgatást gátolja)

antiasztmatikumok (si görcsoldók) bronchus tágul asthma bronchiale

IPRATROPIUM (Atrovent, Berodual)
HYOSCYMIN, SCOPOLAMIN (Solvasthin: + effedrin, koffein, teofillin: szekréciót csökkentik, nehezen távozik)
β₂-rp-agonisták (nincs szekréció↓ hatásuk)

KIR: tremor gátlál Parkinson-kór: nyálelválasztást csökkentő készítmények

narkózis premedikáció: aspiráció veszélye

TBC-sek éjjeli izzadása

laktációt csökkentik

KIR hányáscsillapítók: tengeri- és légibetegség

Mellékhatások: bőrerek tágulnak, kipirulás, szívfrekv↑, látászavar (cycloplegia, micropsia, diplopia, photophobia ) torokszárazság, szomjúság, fotofóbia, vizeletretenció, obstipáció, csarnokvíz elfolyás romlik (midriázis: glaucoma veszély)

Kontraindikáció: glaucoma

gyógyszerek:

nem szel, KIR is: Atropin infarktus, szemfenékvizsg, iritis, hasi műtét, si görcsoldó, aszthma, készt inkontinencia, hányás, parkinson Homatropin: pupillatágító (atropinnál rövidebb hatás) Scopolamin (KIR) bódít, majd izgat

Helyi mydriaticum: Cyclopentolat, Tropicamid

Nem szel, kvat: Methylhomatropin (GI görcs), Butylscopolamin

kvaterner, inhalációra: ipratropium, Tiotropium

KIR szel(Parkinson): Benztropin, Biperiden, Metixen, Procyclidin

helyi mydriaticum: Cyclopentolat, Tropicamid

urológia: Oxybutinin, Tolterodin, Darifenacin, Solifenacin

M1 szel antag: Pirenzepin

M2 szel antag (n is): Gallamin

M3 szel antag: Darifenacin inkontinencia

I/11 Sy-mimetikumok

Ered: thoraco lumbális Pre-post: rövid – hosszú TM:NA (A) Rp:

receptor	mechanizmus	Hatás
α₁	Gq:PLC,IP₃↑, DAG↑, [Ca²⁺] ↑	depol, kontr: ér si-kontr, méh, máj, szem vny↑, mydriázis, méhkontr collapsus veszély, shock, helyi érz mellé, nátha, szívműködés (reflex bradycardia) lassul
α₂	Gi: adenil-cikláz, cAMP ↓	K-csat nyit, hiperpol: (-) feed back: TM-felszab↓ bélizomernyed, inzulin szekr gát
β₁	Gs:adenil-cikláz, cAMP ↑	L-csat-foszf → szívizomerő↑, poz trop, reninszekr
β₂	Gs:adenil-cikl,cAMP↑	(+) feedback: si-relax (tüdő, méh, ér, hcs tremor) vny↓, hörgőtág, méhelernyedés, perifériás tremor, hisztamin felszab gátlás
β₃	Gs:adenil-cikl,cAMP↑	szírsejtek: lipolízis

α-receptorok: általában serkentők (α₁, α₂, serkentő érpályában, α₂: gátló GIT-ban (preszinaptikus membrán, (-) feed back)

β-receptorok: ált gátlók (β₁: serk szívizomban, β₂: érpálya (koronáriák), tüdő (bronchodil), HCSI (relax), preszin membrán: (+) feed back)

Hatások: Szív: β1: poz trópok GI: α1-2, β2: motilitás, szekréció csökken, sphincter kontr Epe, húgy: relaxáció Szem: beidegzés nincs, vérből: m.ciliaris (β) m.sph pup (α) dilat Tüdő: beidegzés nincs, vérből: (β2) bronchus relaxáció aszthma, COPD Hcs: beidegzés nincs, (β2) kontrakció Erek: α1-2: kontrakció, β2: relaxáció (koronáriák) Méh: simaizom (β2) relaxáció koraszülés ellen Preszin: β2: poz feedback < α2: neg feedback Acs: (α,β is) nő, glikogenolízis, vc nő, zsírbontás, szabad zssavtart nő

monoaminerg TM-ek:

1.DOPAMIN: Tyr-ból DA-erg neur-ban, ill A/NA szintézis im-e

D1-D5 (Gs), D2-D3-D4 (Gi) Rp-okon hat

KIR neuroTM

0.XX: kromaffin vezikul-ban szint Dopaminból, α β-rp-on hat, szimp posztgangl neuroTM, KIR-ben normál hangulatért felel.

Tyr – tirozin-OH-láz – L-DOPA – dopa-dekarboxiláz – D – kromaffin vezikula felveszi, D-β-OH-láz – NA (mvv-ben vezikulából ki, feniletianolamin-N-Me-transzferáz – A)

Sorsa: 1.kapcs pre/postsin rp-hoz, 2.reuptake (I) (Økokain, TCA) visszaveszi, 3.mtk-hoz kötött MAOoxidálja (A:NA, 5HT, B:feniletilamin), 3.postszin COMT metilálja (uptakeII) 4.kevés vérrel/nyirokkal el

3.A: mvkv-ben kromaffin vezikulából kikerült NA-ból szint, sy hormon, α β-rp-on hat

4.5HT: KIR-ben szint Trp-ből, 5OH-triptamin=szerotonin, alvás-ébrenlét, hangulat, táplfelv szabályozás, heterogén rp-populáció, heterogén hatás.

hatékonysági sorrend: α-rp: NA > A > izopren β-rp: izopren > A > NA. tüdő, HCSI: nincs szimpatikus beidegzés (nincs adrenalin)

izoprenalin (nem szelektív): β₂ → bronchodil → légzés javul, β₁ → izgató: tachycardia

1.preszinaptikus serkentés (indirekt szimpatomim: epedrin, tyramin, amphetamin)

2.reuptake gátlás (indirekt szimaptomim: TCA, cocain)

3.MAO gátlás (indirekt szimaptomim: Deprenil, selegilin, moclobemid)

4.felszab serk preszin heterorp-ok izgatása: M1-ACh, preszin β2

5.neg-feedback gátlás: yohimbin

6.aspecifikus preszin serkentés: Ca2+ (ic Ca-konc emelés – degranuláció)

Sy-mimetikumok: α- és β-rp agonisták, NA-felszab fokozó: indirekt ható sy-mimetikumok (amfetamin, metamfetamin, efedrin, norefedrin, tiramin), uptake-gátlók (kokain, TCA)

Gyszerek: α,β rec agonisták (NA, A hatás)

endogén katecholaminok

Adrenalin (Tonogen): kollapszus, helyi érz tox↓(felszívódás lassítása), nátha, orrvérzés, kötőhártya gyull,

vny növel (β2,α1-2): reflex vagus izg: pulzus gyérül, poz tróp szívmegállás (DE! szív O₂-fogy↑), akut asztmás roham GIT: szekréció és motiltás-csökkentő, záróizmok tónusát növeli, veszélyeztetett terhesség: koraszülés ellen mh: szív O₂-fogy↑, vny↑, szívfrekvencia-↑ kontraind: tachycardia, hypertonia, aritmia

Noradrenalin α1-2, β1 hatások β2 gyenge: aszthma bronch-ban NEM

nem szel α agon: nazalis dekongestans: Xylometazolin, Tramazolin

Oxymetazolin, Tetryzolin, Tramazolin

szel α1 agon: Phenylephrin orális nazalis dekong (mh-ok)

szel α2 agon: Clonidin glaucoma, migrén profilax Guanfacin, Methyldopa vny csökk

szel + KIR imidazolin agon: Moxonidin, Rilmenidin

szel β1 agonisták: Dopamin kardiogén shock, infarktus, perikarditis (PTF nő)

Dopbutamin szívelégtelenség (vazodil + PR csökk, PTF nő)

nem szel β(1-2) agonista: Xxxxxxxxxxx Xxxxx-xxxxxx, asthma bronch

szel β2 agonisták: asthma, COPD, koraszülés Orciprenalin, Salbutamol,

Terbutalin, Fenoterol, Salmeterol, Clenbuterol, Formoterol

Hamis transzmitter: Metildopa terhességi magas vny

indirekt szimpatomim (NA felszab fokozók)

(Meth)amphetamin, (Nor/pszeudo narkolepsia, hiperaktív)ephedrin nátha,

tyramin, Oxedrin ájulás, Mydodrin stressz inkontinencia Ca jel nélkül, KIR hatás is

I/12 Sy-litikumok

Ered: thoraco lumbális Pre-post: rövid – hosszú TM:NA (A) Rp:

receptor	mechanizmus	Hatás
α₁	Gq:PLC,IP₃↑, DAG↑, [Ca²⁺] ↑	depol, kontr: ér si-kontr, méh, máj, szem vny↑, mydriázis, méhkontr collapsus veszély, shock, helyi érz mellé, nátha, szívműködés (reflex bradycardia) lassul
α₂	Gi: adenil-cikláz, cAMP ↓	K-csat nyit, hiperpol: (-) feed back: TM-felszab↓ bélizomernyed, inzulin szekr gát
β₁	Gs:adenil-cikláz, cAMP ↑	L-csat-foszf → szívizomerő↑, poz trop, reninszekr
β₂	Gs:adenil-cikl,cAMP↑	(+) feedback: si-relax (tüdő, méh, ér, hcs tremor) vny↓, hörgőtág, méhelernyedés, perifériás tremor, hisztamin felszab gátlás
β₃	Gs:adenil-cikl,cAMP↑	szírsejtek: lipolízis

α-receptorok: általában serkentők (α₁, α₂, serkentő érpályában, α₂: gátló GIT-ban (preszinaptikus membrán, (-) feed back)

β-receptorok: általában gátlók (β₁: serkentő szívizomban, β₂: érpálya (koronáriák), tüdő (bronchodilatáció), HCSI (relaxáció), preszinaptikus membrán: (+) feed back)

monoaminerg TM-ek:

1.DOPAMIN: Tyr-ból DA-erg neur-ban, ill A/NA szintézis im-e

D1-D5 (Gs), D2-D3-D4 (Gi) Rp-okon hat

KIR neuroTM

0.XX: kromaffin vezikul-ban szint Dopaminból, α β-rp-on hat, szimp posztgangl neuroTM, KIR-ben normál hangulatért felel.

Tyr – tirozin-OH-láz – L-DOPA – dopa-dekarboxiláz – D – kromaffin vezikula felveszi, D-β-OH-láz – NA (mvv-ben vezikulából ki, feniletianolamin-N-Me-transzferáz – A)

Sorsa: 1.kapcs pre/postsin rp-hoz, 2.reuptake visszaveszi, 3.mtk-hoz kötött MAOoxidálja (A:NA, 5HT, B:feniletilamin), 3.postszin COMT metilálja (uptakeII)

3.A: mvkv-ben kromaffin vezikulából kikerült NA-ból szint, sy hormon, α β-rp-on hat

4.5HT: KIR-ben szint Trp-ből, 5OH-triptamin=szerotonin, alvás-ébrenlét, hangulat, táplfelv szabályozás, heterogén rp-populáció, heterogén hatás.

hatékonysági sorrend:

α-receptor: NA > adrenalin > izoprenalin
β-receptor: izoprenalin > adrenalin > NA
tüdő, HCSI: nincs szimpatikus beidegzés (nincs adrenalin)

izoprenalin (nem szelektív):

β₂ → bronchodilatáció → légzés javul

β₁ → izgató: tachycardia

Sy-litikumok: poz trópot gátol, reninszekr csökk, Szimp tónus csökk, vny csökk, angina, glaucoma, portális hipertónia, arritmia, szívelégtelenség, infarktus után, migrén profilaxis, terotoxikózis, szorongás/lámpaláz

Mh: centr vny csökk szerek: szedáció, α2 is gát: éren kívül is preszin neg feedback, α1 is gát: vny csökk, ájulás, szédülés, ortosztatikus hipotónia, aszthmás roham, fáradtság (izomperfúzió csökk), vc csökk, Hideg végtagok, KIR: rémálmok, lipidprofil romlik

Kontraind: nem szel β1 aszthmában NEM!

Hatás: 1.adren rp bén (6-OH-Dopamin) gátolja: kokain, TCA nem gátolható: reserpin, benzokinolizin

0.XX szint gátlás / hamis út

0.XX felszab gátlás (adrenerg neuron bénítás)

Preszin gátlás (NA felszab csökk) 1.Tyr-OH-láz inhibitorok (α-Me-Tyr), 2.hamis TM (α-Me-Dopa) 3.DA vezikulába felvétel gátlás (reserpin), XXX xxxxxx. (DA↓: schizophrenia terápia, parkinson-t okozhat, mh: ortostat hipotónia, depresszió) 4. vez-ból felszab gát (adrenerg neuron bénítók) 5. α2 autorp-serkentés (clonidin, Me-Dopa) 6. preszin gátló heterorp-ok aktiválása: M2-ACh, H3, neuropptdY, PG, opioid rp-ok 7.6-OH-D (míg XXX oxidálja, reakt szabadgyökök képz, ez sejtet pusztít = kémiai denerváció) 8. aspecif. Preszin gátlás: tetradotoxin, helyi érzéstelenítők (feszfügg Na-csat gát, apØ, Ca-influxØ, degranulØ)

Gyszerek: nem szel α antagon: Phenoxybenzamin (irrev), Phentolamin mvv daganat diagn

szel α1 antagon: Prazosin, Doxazosin, Terazosin, Alfuzosin, Tamsulosin vny csökk

prosztata/hólyagnyak si lazul mh impotencia

szel α2 antagon: yohimbin afrodiziákum volt (neg feedback, vny nő)

nem szel β antag: Propranolol, Pindolol, Bopindolol, Timolol (glaucoma), Levobunolol (glaucoma),

vny csökk, angina, arritmia

kardioszel β1 blokk: Metoprolol, Atenolol, Betaxolol (glaucoma), Bisoprolol, Esmolol, Nebivolol

membránstabilizáló hatású

szel β2 gátló: Butoxamin nincs haszna

α/β antagon: Labetalol (Trandate), Carvedilol (Dilatrend, Talliton) járulékos antioxid, lipidprofilt nem ront

I/13 Általános érzéstelenítők hatásmódja. Folyadék- és gáznarkotikumok

Eltérő szerek, eltérő hatásmód, nem rp-os

Anaesthesia: 1.fájdalomérzés kikapcs, 2.eszméletvesztés, 3.izomtónus csökk, 4.vitális reflexek maradnak, 5.altatás ereje szabályozható

Elméletek

Lipid-teória: O/G: hatáserő, Vér/Gáz: gyorsaság, MAC: egyensúly beáll

volumen-expanziós teória: nő a koncentráció

membrán fluiditási elmélet: nő a membránpermeabilitás

fehérjéhez fűződő elmélet (mai)

ioncsat: ACh, 5HT, NMDA gátlás, GABA, Trek-K potencirozás

TM: TM gát, TM képzés gát, -felszab gát, GABA potenc, posztszin érzékenység↓, axonális vezetést kevéssé befolyásol

eszteráz-enzim; ioncsatorna katalitikus gátlása
5-HT-NMDA elérését gátolják, a receptor-érzékenységet csökkentik
Ingerületvezetésre kevéssé hatnak az axonon
K⁺-csatorna gátlása → AP lehetősége csökken

elalvás sebessége: ha gyors, gyors az ébredés is (lassú: ekvilibrium létrehozásához idő kell)

x.xxx.befoly: tüdő ventilláció, rajta átáramló vér menny, anaesth konc (art – vénás vér konc)

Anesztézia stádiumai: St. analgetukum bódulat ( → eszméletvesztésig) St. excitationis izgalmi szakasz St. chirurgicum sebészi szakasz 1.fázis szemmozgások megszűnéséig tart 2.fázis: intercostalis izmok részleges bénulásáig (kivéve: diafragma) 3.fázis: domináns diafragma-légzés 4.fázis: diafragma paralízise, pupilla-reflex kiesik St. intoxicationis túlaltatás: keringés összeomlik, teljes légzés-kiesés → halál

Voletábilis Inhalációs narkotikumok

Xxxxxxxx: nem robban, gyorsabb éternél, hatáserő↑ hátrányai: légzési és keringési Ø, vny↓, uterus relax (szüléskorØ), kamrai extrasystole ( NA↑), Malignus hypertermia (dantrolene) ↑↑ Ca²⁺-felszabadítás → láz, metab: 30% → 3F-HAc májkárosító (ismételt alkalmazás!)

N₂O: O/G↓, V/G↑ nem robban, gyors elalvás / ébredés, analgetikum: korábban csillapítja a fájdalmat, minthogy eszméletvesztést okozna hátrányai: gyenge, B₁₂-vitamin Co-jához köt (tartós használat: altatószemélyzet!) → anémia, leukopénia, koraszülés, magzati ártalmak

Metoxiflurán Ø: erős, lassú elalvás / ébredés hátrány: keringés-légzés gát, aritmia, metaboliz: 50% oxalát (vesekárosítás)

Enflurán: közepes(gyors) elalvás / ébredés, kevéssé metaboliz (5%) hátrány: görcsöket okoz

Isoflurán: nem okoz görcsöket, alig metaboliz, hátránya: koronária-elégtelenséget okoz, drága

Desflurán: gyors, nem robban, hatékony (1napos sebészet), ébredés gyors hátrány: légzőtraktust izgat, köhögtet

Sevoflurán: gyors, kevés gátló hatása ismert hátrány: malignus hypertermia

I/14 Iv narkotikumok, kombinált alkalmazásuk, pre-, intra- és posztoperatív medikáció

Anaesthesia: 1.fájdalomérzés kikapcs, 2.eszméletvesztés, 3.izomtónus csökk, 4.vitális reflexek maradnak, 5.altatás ereje szabályozható

Követelmények: 1.gyors, biztonságos bevezetés, 2.keringés, légzés marad, 3.gyors ébredés (hangover ne), 4.kockázatmentesség

St. analgetukum bódulat ( → eszméletvesztésig) St. excitationis izgalmi szakasz St. chirurgicum sebészi szakasz 1.fázis szemmozgások megszűnéséig tart 2.fázis: intercostalis izmok részleges bénulásáig (kivéve: diafragma) 3.fázis: domináns diafragma-légzés 4.fázis: diafragma paralízise, pupilla-reflex kiesik St. intoxicationis túlaltatás: keringés összeomlik, teljes légzés-kiesés → halál

Redisztribúció (hangover)-vérellátás: 1.agy,szív,máj,vese 2.izom,bőr 3.zsírszövet

Más szerekkel biztosítandó: izomrelax, fájdalomcsillapítás

Intravénás narkotikumok

Thiopental (barbiturát): ↑lipoidold, pH9 (nekrózis. porampulla + oldószer), hatás: gyors (max. 20 msec), tartam: 10-15 perc (tartós altatásra nem jó) agyba, szívbe, májba, vesébe, tüdőbe jut → elalszik → kiürül → felébred, zsírszövet: redisztribúció (órák alatt távozik)

Ethomidat: gyors, ürülése thiopentálnál gyorsabb, mvk: szteroid-szintézist gátolja → életveszélyes mvk betegeknél

Propofol: gyors, nincs hangover, gyorsan metabolizálódik (egynapos sebészet!)

Ketamin: lassú, angyalpor-fenciklidinhez hasonló, percek alatt altat el, hallucinációk: gyerekeknél↓(mandulaműtét)

Midazolam: (BDZ) lassú, katéterezés, endoszkópos vizsgálat

Anaesthesia formái:

Ballanced: thiopental elaltat, N2O+halothan (inhal) fenntart, opioid (alfentanil, antagon: naloxon), izomrelax

éber szedáció: kis műtét, BDZ (antag: flumazenil), helyi érzéstelenítés

egynapos sebészet: BDZ, propofol (inhal)

totális iv anaest: (csúcs) altatók, izomrelax, opioid (fentanyl), előre progr altatógép

neurolept analgesia: neurolept, opioid (pl agyműtétnél tudatánál van)

Perioperatív medikáció

pre: beteg nyutatása, inhal anaest igény↓ hányás, aspir↓

szedatívumok (BDZ-ek, antihisztaminok, butirofenonok), fájdcsill (ópioidok, NSAID), hányás, aspiráció↓ (ondansetron), Psy-litikum (atropin, szkopolamin), gyomortartalom pH befolyásoló szerek (H₂-antagonisták, gasztrokinetikumok)

intra: narkózis, analgézia, izomelernyedés (curare),

post: keringés-támogatás, bélműködés szab, izomfunkciók helyreállítása, fájdalom-csillapítás

I/15 Morfin farmakológiája

Fájdalom: szövetkárosodással társuló v ilyen károsodásra jell kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat. szubjektív.

Akut / krónikus (állandó / intermittáló), szomat / visc / neuropátiás

Fájdalomcsillapítók csoportosítása:

Elsődleges: ópioid analgetikumok / NSAID Adjuváns: helyi érzéstelenítők, TCA neuropátiás: TCA, egyes antiepileptikumok

Nocicepció (ingerület agykéreghez) Fájdalomérzés (+veget, +limbik)

nociceptor, felszálló fájd érző pályák: C (vastag, nem mielin, lassabb, diffúz-visc fájd), és Aδ (vékony, mielinizált, gyors, éles-somat.fájd) rostok, 1.átkapcs: substancia gelatinosa – talamusz (tractus spinotalamicus) % kéregben tudatosul, egyéb elág: limbikus (érzelmi affektív komp), hipotalamusz (vegetatív komp)

pályák működésének modulálása: Gv: rövid GABA-erg interneuronok gyengítik Xxxxxxx raphe magnus, periadqueductalis locus cöruleusz kapupályák opioid, adenozin, szerotonin, NA modulátorokkal gátolja a felszálló pályákat

kóros fájdalmak: hyperalgesia: enyhe ingerekre (átkapcsolódás helyein fokozódik az ingerületáttevődés hatékonysága) allodynia (nem károsító inger is pl. érintés spontán fájdalom: inger nélkül is: idegsérülés miatt (KIR megbetegedés, pl. sclerosis multiplex)

neuropátiás fájdalom: ingere nem nyilvánvaló, lokalizációja rossz (zsibbad), fájd.jellege: szokatlan, csillapítása: részben lehet

Ópioid hatások: PIR (spinális szint): polimodális nociceptorok érzékenységét↓, Gv: rövid GABA-erg interneuronokat segítik, KIR: felszálló fájdalom pályákat gátolják, leszálló gátló pályákat erősítik

kémiai mediátorai:

fájdalmat okoz: bradykinin, protonok, K⁺, ATP, vanilloidok: (kapszaicin, hőinger), tejsav

érzékenyít: PG (szenzitizálnak) → Na⁺-csatornát foszforilálja → Ca²⁺ / Na⁺

KIR-ing áttevők: glutamát, P-anyag

KIR-ing modulálók: opioid pptd, GABA, 5HT, NA, adenozin

Több kém anyag rp-a van egy nociceptoron – több anyag okoz uo fájdalmat (capsicin – hő)

Endogén ópioid-peptidek

- Opioid rp-on hatnak, β-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin, dinorfin

- Pptd mediátorok, nem vezikulában tárolódnak, pro-láncokban több egymás után lehet, ingerre lehasadva válik hatásossá.

Ópioid-receptorok: μ, κ, δ (σ nem valódi) G-feh kapcs (metabotrop): adenil-cikláz Ø→ cAMP ↓, K⁺-csat nyit → neuroTM-felszabadulás ↓ (a működéseket sejtszinten gátolják az ópioidok). funkcionális heterodimerek: Rp-altípusok → eltérő hatás

ópioid-receptorok által közvetített főbb hatások:

μ: analgézia (suprspin, spin, perif), légzésdepr, eufória, szedáció, miózis, obstipáció, depend

κ: analgézia (perif), diszfória, szedáció, dependencia (kisebb)

δ: analgézia (spin), légzésdepr (kisebb), obstipáció (kisebb)

σ nem valódi: diszfória

Morfinok csoportosítása:

természetes / szintetikus / félszintetikus
agonista / antagonista / parciális agonista / kevert K-agon, Mű-antag
morfinán-, benzomorfán-, fenilpiperidin-...vázas

Morfin farmakológiai hatásai

KIR: analgézia, eufória, szedáció, légzésdepr, köhögéscsill, miosis, hányás, dependencia

PIR: obstipáció: tónus ↑, motilitás ↓, szekréció ↓ (spasticus obstipáció), si-tónus ↑ (epe, húgyutak, uterus),

neuroendokrin-rszer: ADH ↑, xxxxxxxxx ↑, GH ↑, LH ↓, FSH ↓

egyéb: 5-HT-felszabadulás (viszket: csak morfin), bradycardia, ↓vny, immunszup (tartósan)

morfin-tolerancia mértéke: morfin ellen ható adaptív mechanizm kompenzálatlansága

nagy: analg, euf, szed, légzésdepr, köh-csill, emetikus, antidiuretikus

kp: hypotensio, bradycardia

minimális: xxxxxx, obstipáció, konvulzió, antagonista hatás

Morfin farmakokinetikai hatásai:

felszívódás: orálisan nem teljes (krónikus alkalmazás), parenterális, i.m. alkalmazás hatékony, jelentős first-pass metabolizmus

metabolizmus: konjugáció, glükuronidáció: 3-as vagy 6-os (aktív) helyzetben, demetiláció a N-en, enterohepaticus körforgás: epe → GIT- dekonjugáció → újra felszívódik

kiürülés: vesén keresztül (veseelégtelenség !), T_1/2 = 3-4 óra (közepes hatástartam)

A morfin (és más erős ópioidok ) terápiás indikációi:

fájdalomcsillapítás
szorongás, félelem oldása életveszélyes állapotokban (shock, szívinfarktus)
súlyos dyspnoe (a. cardialis) /a. bronchialeban kontraindikált !)
perioperatív medikáció
súlyos diarrhoea
terminális állapotok kezelése

választandó analgetikum a fájdalom erősségétől függően

enyhe: nem-ópioid
mérsékelt: xxxxxx xxxxxx (+ nem-ópioid)
súlyos: erős ópioid (+ nem-ópioid)
erős + xxxxxx opioid együttØ, mert a gyenge kompet gátolja erőset!

A fájdalomcsillapítás fő szempontja:

a fájdalom erősségétől függő
3 fő analgetikum: aszpirin, kodein, morfin
eltérő hatásmódúak kombinálása
óra szerinti adagolás (preventív)

I/16 Opioid rp-on ható szintetikus, fészintetikus szerek

Fájdalom: szövetkárosodással társuló v ilyen károsodásra jell kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat. szubjektív.

Akut / krónikus (állandó / intermittáló), szomat / visc / neuropátiás

Nocicepció (ingerület agykéreghez) Fájdalomérzés (+veget, +limbik)

neuropátiás fájdalom: ingere nem nyilvánvaló, lokalizációja rossz (zsibbad), fájd.jellege: szokatlan, csillapítása: részben lehet

kémiai mediátorai:

fájdalmat okoz: bradykinin, protonok, K⁺, ATP, vanilloidok: (kapszaicin, hőinger), tejsav

érzékenyít: PG (szenzitizálnak) → Na⁺-csatornát foszforilálja → Ca²⁺ / Na⁺

KIR-ing áttevők: glutamát, P-anyag

KIR-ing modulálók: opioid pptd, GABA, 5HT, NA, adenozin

Több kém anyag rp-a van egy nociceptoron – több anyag okoz uo fájdalmat (capsicin – hő)

Endogén ópioid-peptidek

- Opioid rp-on hatnak, β-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin, dinorfin

- Pptd mediátorok, nem vezikulában tárolódnak, pro-láncokban több egymás után lehet, ingerre lehasadva válik hatásossá.

ópioid-receptorok által közvetített főbb hatások:

μ: analgézia (suprspin, spin, perif), légzésdepr, eufória, szedáció, miózis, obstipáció, depend

κ: analgézia (perif), diszfória, szedáció, dependencia (kisebb)

δ: analgézia (spin), légzésdepr (kisebb), obstipáció (kisebb)

σ nem valódi: diszfória

Morfinok csoportosítása:

természetes / szintetikus / félszintetikus
agonista / antagonista / parciális agonista / kevert K-agon, Mű-antag
morfinán-, benzomorfán-, fenilpiperidin-...vázas

Félszintetikus morfin-származékok

3’-OH → éter-észter: fájdcsill↓, köhögéscsill↑
6’-OH → éter vagy észterkötés: DIACETIL-MORFIN ( = HEROIN; lipoid-oldékonyabb → KIR: eufórizál)
6’oxo, 14’-OH, telítés: erősebb fájdcsill
demetiláció: hatásvesztés
N-szubsztituens: parciális agonista hatás (hatáscsökkenés, kevert agonista / antagonista)

váz	erős agonista (μ)	Gyenge agonista (μ)	κ-agon/μ-antagon	antagonista
fenantrén	morfin, heroin, hidromorfon, oxikodon	kodein, dihidrokodein, etilmorfin	nalbufin, buprenorfin (p.a.)	naloxon, naltrexon
difenil-heptán	methadon	dextropropoxyfen (metadon kodeinje)
fenil-piperidin	petidin, fentanyl, al-, remi-, sufentanyl	difenoxylat (centr+PIR hatás), loperamid (hasfogó)
morfinán	levorphanol	dextrometorphan (köhögéscsill)
benzo-morfán			pentazocin
egyéb		tramadol

Pethidin: rövid T_1/2→ akut fájd, mh: ↓szedatív, antimuszk: obstipáció ↓, simaizomtónus ↓, inter: MAO-gát (norpethidin: parkinson tünetek, KIR görcs (súlyos: delírium, hyperpyrexia, konvulzió, légzésdepresszió)

Fentanyl: T_1/2 < 1 óra → i.v.: akut fájdcsill

Methadon: hosszú T_1/2 → krónikus fájdcsill, addikt-kezelés, Mh: ↓euforizáló, elvonási tünetek gyengébbek, elhúzódóbbak

Nalbufin: erős κ-agon/μ-antagon, fk: parent, mh: légzésdepr plafoneffektus, addikton elvonási tüneteket okoz

Loperamid: vér-agy-gáton nem jut át, PIR hatás, obstipáns

A morfin (és más erős ópioidok ) terápiás indikációi: fájdcsill, szorongás, félelemoldás életveszélyes állapotokban (shock, szívinfarktus), súlyos dyspnoe (a. cardialis) /a. bronchialeban kontraindikált !), perioperatív, súlyos diarrhoea, terminális állapotok kezelése

választandó analgetikum a fájdalom erősségétől függően

enyhe: nem-ópioid mérsékelt: xxxxxx xxxxxx (+ nem-ópioid) súlyos: erős ópioid (+ nem-ópioid)

A fájdalomcsillapítás fő szempontja:

a fájdalom erősségétől függő, 3 fő analgetikum: aszpirin, kodein, morfin, eltérő hatásmódúak komb, óra szerinti adagolás (preventív)

Kodein: fájdcsill 1/12 morfinnak (demetil: morfin), mh: székrekedés, hányás, szedáció (kevésbé légzésdepr, depend) felh: köhögéscsillapító

Naloxon: ópioid-rp spec antagonistája (légzésdepressziót felfüggeszti, elvonási tüneteket eliminálja)

Heroin: hatékonyabb, ↑lipidold: KIR gyors, dep-kap↑↑ mh: erősebben eufórizál, kevésbé okoz hányingert, székrekedést, hypotoniát

Buprenorfin: parciális μ-agon, fk: ↑lipoidold, mh: tartós hányás, légzésdepresszió (naloxonra nem reagál)

Pentazocin: κ- és δ-agonista, μ-antagonista mh: (δ-agon): hallucináció, rémálmok, gondolkosádi zavar

I/17 Nyugtatók, altatók, szorongáscsökkentő szerek

Szorongás: félelemmel, aggódással, feszültséggel, ingerlékenységgel jellemezhető kellemetlen pszichés állapot; panaszkodik, vegetatív és szomatikus tünetek (tachycardia, GIT), életvitelét zavarja.

zavarok: pánikbetegség (tachycardia, palpitáció, verejtékezés, halálfélelem), fóbiák, kényszerbetegségek, poszt-traumás szindrómák (háború, nemi erőszak), generalizált szorongás (irreális aggodalom). sok betegség kísérő tünete.

Anxiolitikus hatás: új, nem jutalmazó környezet kiváltotta viselkedési gátlás felfüggesztése.

nyugtató: sedativum, altató: hypnotikum, szorongáscsökk: anxiolitikum (többség sedatohipn is)

alvás fázisai: szendergés - felületes – mélybe átmenet – mély (alvajárás, felriadás) – REM (élénk álmok, szerek ezt rövidítik)

REM gyszer elhagyása után↑ (kompenzáció), több ébredés, felületes alvás

BDZ-ek szendergés, felületes alvást segítik, REM-et kevéssé↓ mint más szer

Anxiolitikumok és hipnotikumok csoportjai:

BDZ rp-on ható: anx + hipnot, rövidtávú kezelés (csak altató: zopiclon, zolpidem) (szel-bb anx: buspiron)
szedatív antihisztamin (5-HT_A1-receptor agonisták): hydroxazin, alvás elősegítő
barbiturátok (nem szorongásoldó, nem korszerű)
egyéb szedatohipnotikumok (nem korszerű, toxikus): paraldehid, klorálhidrát, meprobamat (andaxin)
SSRI és TCA antidepr: hosszú távú kezelés
β-blokkoló: vegetatív tünet↓

BENZODIAZEPINEK

hatás: anxiolitikus (↓pot: ↑dóz, pánikrohambanØ, ↑pot: ↓dóz, pánikrohamban!) szedatohipnot (tol-dep), retrograd amnézia, antikonvulzív (epil görcsgátló), centr hcs-relax (mozgáskoord↓)

f.kin-ban, hatástartamban különböznek (terápiás alkalmazás)

hatásmech: GABA-A rp (ionotrop) – csat nyílik – Cl nyitási frekv↑, beár – hiperpolarizáció

Rp heterogén (alegység αβγ..)→ lehet szelektív befolyásolni: α1 (szed, amnesia, antikonvulz), α2 (anxiol, izomrelax)

GABA-A rp ↔ Cl-ioncsat komplexen van saját BDZ kötőhely→ allosztat modulátorok agonisták: BDZ (hiperpolarizálnak), antagonisták: flumazenil (anestéziában felfüggesztik a BDZ szedatív hatását), inverz agonisták: β-karbolinok (endogén ligand?)

kétállapot modell: nyugalom: rp 2 kül konform állapot egyensúly. Agon: egyikhez köt, egyensúly eltol, GABA beköt, Cl-nyit. Inv agon: másikhoz köt, Cl nem nyit. Antagon: mindkét formához köt, egyensúlyt nem változtat, de kompet gátol agon-inv agon kötődését is.

hosszú hatásúak: szorongásoldók, rövid hatásúak: altatók

F.kin: lipidold (gyorsan hat), tartósan zsírszövetben kumulálód→ aktív metabolitok (idős: paradox), metabol: aktív metabolitok (retard)

biológiai felezési idő	ultrarövid (altató)	Rövid (altató)	hosszú (anxiolitikus)

Nagypotenciálú	midazolam	alprazolam (antidepi is), lorazepam (alkoholmegvonás)	Clonazepam (kényszeres rögeszmés)

Kispotenciálú		brotizolam, cinolazepam, temazepam, nitrazepam	Diazepam, Medazepam Chlordiazepoxid, Clobazam

Mellékhatások:álmosság, zavartság, amnézia, memória-romlás, mozgáskoord zavar, ritkábban: látászavar, hallucináció, paradox izgatottság, hiperaktivitás, GIT-panaszok, vny↓, tolerancia-dependencia (fokozatos elhagyás!), elvonási tünetek: rebound insomnia, szorongás, izomgyengeség, tremor, görcsök, akut tox kicsi (légzésdepr), de KIR-depr-sal potencírozó (alkohol, lokál aneszt)

van antidotum (flumazenil: antagon)

felh: szorongás, alvászavar, műtéti premedikáció, epilepszia, alkoholizmus, izomspazmus

NEM BDZ SZERKEZETŰ BDZ Rp-ON HATÓ SZEREK: altatóként használatosak

Zopiclone: REM-fázisát nem↓, gyors hatáskezdet, rövid hatástartam, tol-dep nem jellemző, hosszútávú alkalm nem indokolt, mh: keserű, fémes szájíz; GIT-panaszok; fejfájás

Zolpidem: szelektívebb szedatohipn hatás (↓görcsgátló/izomrelax), alvás fázisait kevéssé befolyásolja, gyors hatáskezdet, rövid hatástartam, anterograd amnézia, tol-dep kialakulása minimális, mh: álmos, izomgyengeség, GIT-zavarok

Zaleplon: ↓görcs/izomrelax, gyors kezdet, rövid tartam, anterograd amnesia, mh: hasonló, tol-dep kicsi

5-HT_1A-RECEPTOR AGONISTÁK

Buspiron: parciális agonista (döntően a preszinaptikus gátló receptoron), generalizált szorongásra, szel anxiolitikus (1-2 hét alatt, em sedativ) előnyök: Øszedatohipn, Ømozgáskoord zavar, Øtol-dep, tartósan szedhető, kevéssé veszélyes mint Barbiturát

f.kin: intenzív first-pass metabolizmus, aktív metabolitok

mellékhatás: fejfájás, szédülés, GIT-zavarok

interakciók: MAO-gátlókkal (vérnyomás-emelkedés), egyéb KIR depr Ø(BDZ légzésbén)

BARBITURÁTOK

általános KIR-i depresszív hatás
túladagolva légzésbénulás
GABA-mimetikumok (Cl^--csatornák nyitott idejét növelik, túladagolva: kiterjedt depresszió (BDZ frekv-t)
kis terápiás szélesség (anesztézia!)
nincs antidótum (nem biztonságos), toxikusak
tolerancia, erős dependencia, interakciók (enziminduktor)

Phenobarbital: antikonvulzív, epilepsziában 2.vonalbeli, ↑enziminduktor (saját maga átalakulását is fokozza)

Thiopental: bázis narkotikum, iv anesztézia (ultrarövid hatás)

I/18 ANTIPSZICHOTIUS VEGYÜLETEK FARMAKOLÓGIÁJA

major trankvilláns, neuroleptikum

megbetegedések: skizofrénia, affektív pszichózisok: depresszíió, mánia, organikus pszichózisok

Skizofrénia: mezolimb dopaminerg rszerben ↑ a dopaminszint, ↑ dop-rp-ok érzékenysége (DA2), dopaminerg-szerotonerg-noradrenerg rszer egyensúlya megbomlik

+ tünetek (tüneti terápiával karbantartható): téveszmék, hallucinációk, gondolkodási zavarok, abnormális viselkedés, agresszió
- tünetek: érzelmi sivárság, külvilággal való kapcsolat elvesztése, demencia

kialakulás: genetikai, korai magzatkori fejl rendell (kannabis, vírus), idiopátiás

dopamin teoria: mezolimb pályán ↑D2Tm: poz tünetek (D2antag) mezokort pályán ↓D1Tm: neg tünetek

glutamát teoria: ↓gluTm: tünetek→ NMDA rp antagonisták: skizofréniás tüneteket vált ki

szenzoros szabályozó kapu GABA-erg pályákra: glutamát/dopamin (szelektív figyelem, ez szenved zavart)

glu: excitátoros (aktiv-gátlás: gátlás), dop: gátló hatás (gátlás-gátlás: aktiv) a kapura

szerotonin: gátolja a dopaminerg Tm-t

	név	hatás	mellékhatás
Dopaminerg pályák	mezokortikális	negatív tünetek antipszichotikus (lassú) antiemetikus	EPS prolaktin szekréció
	mezolimbikus
	nigro-striatalis (mozgásszabály)
	Ht-Hf: tuberoinfudibuláris
	kemoszenz trigger zóna
Egyéb receptorok	5HT2 antagonista	antipszichotikus, EPS↓	testsúly↑
	H1 agonista	antiemetikus	szedáció
	mACh antagonista	antiemetikus, EPS↓	antikolinerg mh
	α1 antagonista		orto vny↓, szex↓

EPS: akatázia (izeg-mozog), disztónia (izomspazmus, pl. nyelési nehézség) reverz, parkinzonizmus (mozgásszegénység, nyálfolyás, csoszogás); antikolinerg szerekkel enyhíthető, tardív diszkinézia (grimaszok, rágómozgások, végtagjait dobálja); lassan alakul ki, irrev

Készítmények: DA₂-receptor → G-fehérje → adenil-cikláz ↓

1.gen típusos szerek: súlyos EPS, + tünetek kezelhetők; 3-4 hét a hatás, 20-30% rezisztens

nagy / kp / kispotenciálúak: D2 antag és EPS is csökken

fenotiazinok (kis: chlorpromazin, levomepromazin kp: pipotiazin, nagy: flufenazin,thiethylperazin),

tioxantének (kis: chlorprotixen, nagy: flupenthixol, zuclopentixol)

butirofenonok (haloperidol, droperidol: erős)

2.gen atípusos szerek: kevesebb EPS (5HT2), neg tünetre is hat, terápiarezisztensre is, sokféle rp-on hat (mh-ok) Sulpirid, Tiaprid, Amisulprid

Xxxxxxxx, Olanzapin, Risperidon, Xxxxxxxxx, Ziprazidon

Quetiapin

Aripiprazol

Farmakokinetika:

↑lipidold, gyors felszív, orális, ↑first pass, hosszú T1/2, hatás késleltetett, depot (complience), metabolizmus: oxidáció, konjugáció

Klinikai alkalmazás:

skizofrénia, mánia, depresszió, agresszió (azonnal hat), agitált állapot, hányás-csill diszkinéziák (kis dózisban), csillapíthatatlan csuklás

Egyéb mellékhatások:

májkárosodás (elzáródásos icterus), allergia: kiütések/fotoszenz, arritmia (sertindol) aggranulocitózis, malignus neurolept szindr (ált érz, antidotum:dantrolene), KIR görcsök (epilepsziahajlamosØ!)

Interakciók:

saját akut tox kicsi

KIR depresszánsok hatását↑ (alkohol)

levodopa hatását↓ (parkinson)

vny↓, arritmiás szerek hatását↑ (vny↓↓↓)

antikolinerg szerek (maguk is antikol mh-ok)

enziminduktor /-gátlók: hatástartam vált

I/19 Antidepresszív és antimániás vegyületek farmakológiája

Tünet: apátia, pesszimizmus, bűntudat, önbizalomhiány, döntésképtelenség, motiválatlanság, suicid hajlam

biol tünet: gondolkodás, cselekvés gátolt, lassú beszéd, alvászavar, étvágytalanság (v elletét), csökket libido

Típusok: unipoláris depresszió: major depressziós epizódok (többször ismétlődik) / dysthymia (nap, mint nap rossz a beteg hangulata; nem túl súlyos) bipoláris depresszió: depressziós / mániás / egészséges epizódok

Kialakulás: NA, 5HT Tm funkcionális deficitje az agy eljes területén (mániában Tm fokozott)

bizonyíték: Tm↓ szerek – depi tünet (reserpin, metil-dopa), Tm↑ szerek – hangulatjavítók (MAO gát, uptake gát)

neuroendokrin vált: HT-HF-mvk tengely biogén amin közvetítette műk szab deficitje→ magas CRH és kortizol szint

neuronvesztés a hippokampuszban és prefrontális kéregben

hatásmód: NA és/v szerotonin Tm↑

uptake gátlás / MAO-gátlók / α₂-preszin rp-antagonista

2-4 hét múlva jelentkezik: akut hatás: preszin α2 rp-hoz kötve további Tm↓, majd: adaptív folyamat az igazi hatás (α2 rp deszenz)

vegy / hangulatvált		gyszer	hatás	mh	x.xxx
TCA		imipramin, clomipramin, trimipramin, desipramin, amtriptylin, nortriptylin, dibenzepin, maprotilin	uptake gát: NA/5HT felh: depi, kényszerbet, pánikbet, krón fájd, enuresis nocturna, migrén profilaxis	gát: mACh rp (antikol), H1rp (szedáció-hízás), α (orto vny↓, sex↓) K-ioncsat (kamrai arr) tox: KIR izg, görcs, arritm, szívhalál	lipofil, gyors felszív, ↑pl feh kötés, hosszú T1/2, aktív májmetabolitok inter: MAO-gát, alkohol, ált érz, vny↓, Cyp gát, feh leszorítók (ASA, fenytoin
SSRI		fluoxetin (prozac), fluvoxamin (Fevarin), paroxetin (Seroxat), sertralin (Zoloft), citalopram (Seropram)	uptake gát: 5HT	antikol azonnal, hányinger, anorexia, insomnia, izgatottság, fejfájás, sex↓ tox: akut kisebb TCA-nál	gyors po felsz, ↑pl feh kötés, májmetabolizmus, Cyp2D6 gát, hosszú T1/2 inter: MAO-gát, szerotonerg, metab gát (TCA, Propafenon, arritm)
Atipusos	SNRI	venlafaxin, duloxetin	uptake gát: NA (↑doz) / 5HT (↓doz) felh: neuropátiás fájd pl diabetes adjuváns	jobb, nincs antikol, antihisz, csat-blokk insomnia van ↑doz:+vny↑, sex↓, hízlal	rövidebb T1/2 (retard)
Atipusos	NDRI	bupropion	uptake gát: nem szel NA/DA felh: doh leszok is	álmatlanság, izgatottság, görcs Ø: hízás, antikol, sex↓	rövid T1/2, Cyp2D6 gát→ interakciók
Atipusos	NRI	reboxetin	uptake gát: szel NA	álmatlanság, gyenge antikolinerg
Atipusos	SARI	trazodon	uptake gát: 5HT2, NA, és rp blokk: 5HT2, α	szedativ, ortoszt vny↓, elhúzódó merevedés
Atipusos	NaSSa	mianserin, mirtazapin	preszin rp gát: α2, 5HT1, 2A-C, 3	szedáció, hízás Ø: sex↓
MAO-gát		irrev: phenelzin, tranylcypromin, iproniazid, clorgylin, selegilin rev: (RIMA): moclobemid	↑NA, 5HT, DA szint a végkész cp raktárban Adaptív: rp deszenzitib, down reguláció	tremor, izgatott, insomnia, túladagolva görcsök hízás, vny ↓ (DA kiszorítja NA-t a végkészülékekből	inter: TCA, SSRI, pethidin (norpetidin felé tol, görcsök)
egyéb		hyperici perforatum	gyenge uptake gátló	erős enziminduktor→ interakciók!
egyéb	SSRE	Tianeptin	?↑ 5HT neuronális felvét kéregben és hippocampusban anxiolitikus

szel MAO-A gát: (antidepr) NA/5HT végkész-xxx XXX-X xxx, xxxxxxx↑

szel MAO-B gát: nem antidepr: Xxxxxxxxx, D hatást↑, antiox, neuroprotektív

nem szel A-B: Antioxidáns, antidepr, anti-Parkinson, anti-Alzheimer, enyhe tiramin potencírozó (vny↑)

Sajtreakció: irrev MAO-A gátlókkal (nem szel is), Tiramingazdag étel, (Ømetab), indirekt Sy-mim, NA felszab, ↑↑vny krízis

	MAO-A	MAO-B
preferált szubsztrát	NA, 5HT	feniletilamin
nem szelektív szubsztrát	DA, Tyr	DA, Tyr
szelektív gátlószer	clorgylin (irrev), moclobemid (rev)	selegilin (irrev: Parkinson)
nem szel gátószer	iproniazid, tranylcypromin (irrev)

Hangulatstabilizálók, antimániás szerek BIPOLÁRIS GYÓGYKEZELÉS

LITHIUM-CARBONAT

Hatásmód:

kis kation, Na trp-er felveszi, Na/K ATPáz Ø kipumpálni, ingerlékeny szövetekben felhalm, nehezebben hagyja el (depolarizáció)
másodlagos messengerekkel kapcs, IP₃, adenilát cikláz gátol, cAMP csökk
glikogén-szintáz-kináz gát : apoptózis gátlás
interakció: diuretikumokkal, ACE-gátlókkal, NSAID-kel

mellékhatás (dózisfüggő):

szűk hatásspektrum (napi 1,5 g): alatta hatástalan, felette toxikus
terápiás adagban: háynás, polidipszia → poliúria, lassú gondolkodás, tremor
toxikus adagban (KIR): durva tremor, hányás, zavartság, görcsm vérnyomás-csökkenés, kóma, aritmia

nem dózisfüggő, krónikus toxicitás: nefrogén diabetes insipidus, inaktív golyva (hypothyreosis), súlygyarapodás, akne, jóindulatú leukocitózis

akut toxicitás: konfúzió, motoros zavarok, görcsök, kóma, teratogén

f.kinetika: 2fázisú ürülés, 40%: 10h, többi 10-14nap, jelentős része tartósan marad, hatáskialakulás 1-2hét

interakciók: Li konc nő (diuret, sóbevitel csökk/növ), NSAID

indikáció: bipoláris depr (mánia profilaxis és kezelés), unipol depr (antidepr hatás fokozó adjuváns, skizoaffektív pszichózis, akut mániában NEM, mert 3-4hét alatt hat (itt antipszichot, haloperidol)

Egyéb antimániás szerek: Carbamazepin (antiepilept Na-csat gát 1.vonal) Clonazepam (anx BDZ kötőhelyen, ↑) Verapamil (Ca-antag) Valproát (antiepilept Na-csat gát+ GABA gát 1.vonal) Haloperidol (antipszich 1.gen butirofenon) Clozapin (antipszich 2.gen)

Fóbiák, neurózisok (félelemérzés):

gyógyszeresen befolyásolhatók, gyógyíthatók
antidepresszánsok: hatásbeállás 2-4 hét
repülőút előtt: BDZ-terápia (Xanax: hamar létrejövő rövid hatástartam)

I/20 KÁBÍTÓSZER-ABÚZUS, GYÓGYSZERDEPENDENCIA.

Gyógyszer-abúzus: nem orvosi célú; helytelen; önkezű adagolása. Cél: hangulat, tudat, pszichés státusz befoly. Szerek: illegális élvezeti szerek, legálisan forgalomban: alkohol, nikotin, cannabis.

Gyszer-depend: -adagolás fiz-pszichés kényszere, mást háttérbe szorítva; „jólét érzésére (öröm, mámor); elvonási tünetek elkerülésére.

A drog alkalmazása: folyamatos vagy periódikus (pl. amfetamin-származékok: „diszkó-drogok”).

Pszichés dependencia (legjelentősebb a szer elhagyásakor) drogkereső magatartás, sóvárgás.

Fizikai dependencia: elhagyáskor fizikai tünetek (elvonási/absztinencia-tünetek), tolerancia sokszor együtt jár a fizikai dependenciával.

Pszichotrop szerek: különleges hajtóerejű, szer folyamatos alkalmazására kényszerít „rebound-elmélet” („jutalompályák”) feltételezett szerepe, agyi DA, ópioid és GABA TM-pályák.

Abúzus-potenciál: mennyire képes azonnali eufóriát előidézni, kísérleti állatokon vizsgálható (önmagának adagolja)

Típus		dependencia-kapacitás
	Ópiátok	nagyon erős
KIR-depresszánsok	barbiturátok, alkohol, BDZ-ek	erős, erős, mérsékelt
pszichostimulánsok	kokain, amfetamin	nagyon erős, erős
élvezeti szerek	koffein, nikotin, cannabinoidok	gyenge, nagyon erős, gyenge vagy nincs
pszichotomimetikumok	LSD, mescalin, phencyclidin	gyenge vagy nincs, gyenge vagy nincs, mérsékelt
Inhalánsok	ipari oldószerek, anesztetikumok	erős, mérsékelt

Csoportosítás: ópioidok: szerkezetüktől függetlenül morfinhoz hasonló hatásúak ópiátok: szerkezetük a morfinhoz hasonló (fenantrén-váz)

kemény drogok (heroin, kokain, morfin és analógjaik): tartós használatuk↑ veszélyezteti egyén beillszkedését, Øképességeit, függőség!

lágy drogok (szedatívumok, cannabis): kisebb, pszichés függőségek okoznak.

Gyszerszedés akut gyszeres áll: reward (jutalmazás), mezolimb DAerg-jutalompályák→ kr gyszeres áll: (napok, hónapok) toler-dep, adaptív változások (akut gyógyszerhatás ellen hat)

akut absztinencia: elvonási tünetek, kompenzálatlan adaptív változások→ (hónapok, évek) kr absztinencia: craving (sóvárgás), visszaesés !

Hatás	példa
elvonási tünetek enyhítése (akut)	METHADON (agonista), BDZ-ek (alkohol-megvonás)
hosszútávú helyettesítés	METHADON szubsztrát, XXXXXXX xxxxxx, rágó
akut reward-hatás gátlása	XXXXXXXXX (antagonista), MECAMYLAMIN (dohányzás), immunizáció: kokain ellen
hosszútávú pszichés dependencia csökkentése	BUSPIRON, NALTREXON, ACAMPROSAT, CLONIDIN (α2 agon)
reverz terápia	DISULFIRAM (toxicitás)

MORFIN ópioid-rp: adenil-cikláz gátlása → cAMP ↓ adaptív változás: adenil-cikláz aktiválódik → cAMP ↑ (tolerancia), morfin elhagyása → cAMP ↑↑ → elvonási tünet (2-3 nap legsúlyosabb, max8-10 nap) ↑ingerlékenység, nyugtalanság, tremor, fogyás, abnormális viselkedés (sokáig fennáll), agresszió, influenza-szerű tünetek: ásítás, mydriasis, láz, izzadás, libabőr, hasmenés, insomnia, izom- és izületi fájdalmak, tachycardia, vérnyomás-emelkedés dep-kezelés: CLONIDIN, METHADON, NALTREXON

PSZICHOSTIMULÁNSOK

AMFETAMIN (metamfetamin, metilfenidát, metiléndioxi-metamfetamin = ecstasy, fenfluramin)

hatásmód: ↑ DA, NA, (5-HT) release-t, gyenge MAO-bénító és NA-, DA-uptake gátlók hatás: CNS: ↑motoros aktivitás, izgatottság, eufória, sztereotip-viselkedés, pszichózis, anorexia, PIR: fokozott Sy-aktivitás, aritmia, tachycardia, vny↑

toler-depend: tolerancia gyorsan dependenciakapacitásuk nagy (toxicitásik növelik a dózist) elvonási tünetek: mély alvás, letargia, éhség, depresszió, szorongás) toxicitás: agresszió, mentális és emocionális labilitás, paranoid téveszmék, hallucinációk, hipertónia, stroke, görcsök, hipertermia, veseelégtelenség, aritmia, infarktus PK: GIT-ból, orrnyálkahártyáról jól felszívódnak, vér-agy-gáton könnyen átjutnak, nagy része változatlan formában ürül a vizelettel (savas forszírozott diuresis!) felh: narcolepsia, enuresis, gyermekkori figyelemhiányos / hiperaktív állapotok, egyes származékai: étvágycsökkentő

KOKAIN hatás: NA, DA uptake-gátlás, release↑, CNS: ↑motoros aktivitás, izgatottság, eufória, ↓éhség PIR: ↑Sy-aktivitás

toler-depend: egyre emeli a dózist, alhegyáskor komoly elvonási tünetek, depresszió, éhség, dysphinia, bradycardia, motoros teljesítmény és tanult viselkedés romlik, szer utáni sóvárgás, eufórizáló hatás a koncentráció növelésével nő

PK: felszívódás gyors (nyálkahártyáról), nekrózist, atrófiát okoz a beadás helyén (sóforma), metab: hidrolízis→ rövid hatástartam, metabolitok a májban akkumulálódnak mh: szívritmuszavar, szívelégtelenség, koronária- és agyértrombózis, ↑vny, tremor, görcsök, légző- és vazomotorközpont bénulás, teratogén (agyi retardáció)

CANNABIOIDOK: (THBC, cannabidiol, cannabinol) hatás: centr: eufória, relax, kifinom érzék, rövid-memória↓, mozgáskoord↓, katalepszia, analgézia, anti-emetikus, étvágy↑, testhőm↓, PIR: tachycard, értág, szembelnyomás↓, bronchustág rp-ok: G-feh cAMP↓, K-csat akt, Ca-csat gát, hiperpol, neuroTM↓ CB1, CB2. endogén ligand: anandamid (prosztanoid lipid-mediátor) f.kin: lipidold, euf-bb iv/inh mh: álmos, rövid-memória, konfúzió, szorongás, tesztoszteron-sperma↓, gyszer: dronabinol (szint THC) CB-agon, antiemetik (kemot), étvágyserk (AIDS) nabilone CB-ag antiemet, mh: euf, álmos rimonabant CB-antag súlycsökkentés, dohányzás leszoktatás

METILXANTINOK (xxxxxxx, xxxxxxxxx) hatás: PDE-gátlás, adenozin-antagonista, CNS: fáradtságérzés↓, szellemi teljesítmény↑, insomnia (nem euforizálnak) PIR: diuretikum, (+) inotrop, simaizomrelaxáns (hörgők) klinikai alkalmazás: koffein+ASA: fájdcsill, koffein+ergotamin: migrén-ellenes, teofillin: hörgőtágító (súlyos a. bronchialeban)

ÉTVÁGYCSÖKKENTŐK(centrális hatású anorektikumok)

MAZINDOL (Teronac) hatás: DA-transzmissziót növeli, dependencia, felh: elhízás rövid távú kezelése

FENFLURAMIN, DEXFEBFLURAMIN hatás: 5-HT-uptake-gátlás, mh súlyosak, felh: elhízás: jóllakottság-érzés növelése

SILBUTRAMIN (Reductil) hatás: NA és DA visszavétel gátlása, mh: Sy, felh: ehízás rövid távú kezelése

NOOTROP SZEREK

hatás: javítják az agyi mikrocirkulációt felh: károsodott kognitív funkciók javítása, progresszió lassítása

PIRACETAM (Cerebryl, LUcetam, Memoril, Nootropil, Pirabene), MECLOFENOXAT (Helfergin), NICERGOLIN (Ergotop, Sermion)

Ginkgo biloba származékok (Gingium, Tebofortan, Tebonin), PYRITINOL (Enerbol), VINPOCETIN (Cavinton), CINNARIZIN, PENTOXYPHYLLIN, SELEGILIN

I/21. Antiepileptikumok

Ephilepsia: KIR Körülírt/diffúz izgalma, ism-dő rohamokban tudat-, érzészavarral, abnorm mozgássorozattal, morbid-2%, Okai: ismeretlen/ trauma-mérg-vérell zavar agy kár/ genetikus val 25%, Agyi neuron izgalom: szinapt gátlófunkc (GABA) csökk, izgató tm nővekedés (glutamát), feszfügg Ca-csat-k nyitása, Nem epil-okon csecsemők ↑láza, vc szint v szabad Ca-ko nc csökk okozhatja. 1.Generalizált roham: Xxxx: beteg érzi, 1p-s görcs, izomrángás, (tonus-clonus, apnoe, cyanosis) harapás, utána alvás, Kis r: (abscense, petit mal) pár mp,gyereknél, napi több, eszméletveszt, szemremegés, izomtónus vesztés. 2.Parciális roham: fokuszból indul ki, a,Egyszerű: eszméletben, arc,kéz,láb görcsök, hallucinációk, szagérzés, generalizálttá alakulhat. b,Komplex: pár p-re elveszti a környezeti kapcsolatot, céltalan mozdulatok, 3.Status epilepticus: olyan gyorsrohamok h. a szünetben sem tér magához, Kez: betegnek le kell küzdeni a komplexusát, agyi fókusz sebészi eltáv, daganat, trauma, leküzdése, nyelv kihúzása, phentoin, diazepam

Gyszer: adagot fokoz növelik, 1-2 év után néha elhagyható. Vérszint monitorozás!

Elsővonalbeli: 1.Na-csat gát: Phenytoin, carbamazepin, ox-, valproat (+GABA gát), lamotrigin (+glutamát felsz gát), topiramat (+GABA serk, AMPA gát) 2.T-Ca csat gát: Ethosuximid 3.egyéb: Levetiracetam Másodvonalbeli: 1.GABA-mim: vitabatrin, BDZ:clonazepam, clobazam, diazepam, Tiagabin (GABA uptake gát), phenobarbital, Primidon 2.Karboanhidráz bén: Acetazolamid, Zonisamid, Sultiam 3.egyéb: felbamad (NMDA antag), gabapentin, Pregabalin

gran-mal: 1.fenytoin (difenilhydantoin, diphedan), valproat 2.carbamazepin, ox-, lamotrigin adjuv: gabapentin, felbamat, topiramat, tiagabin, vigabatrin

parciális: 1.carbamazepin, ox- 2.fenytoin, valproat, lamotrigin, adju: ua

petitmal: 1.valproat 2.etosuximid, lamotrigin, kezdeti: chlonazepam, clobazan

Lennox-gastau szindr: felbamat

Fenytoin: nem álmosít, metabol telíthető, cyp gát-ind, mh: gingiva hyperplasia, szőrösödés, oszteopor, D-vit hiány tox: szedáció, ataxia, nystagmus terat: nyúlajak, farkastorok. Nem epil: antiarritmiás (digoxin okozta)

Carbamazepin, ox-: Na-csat gát, más: mániás, trigeminális neuropátia, nincs gingiva hyperplasia, enziminduktor, mh: ataxia, nistagmus, kettős látás, fvs csökk, hypoNa-aemia, enyhén terratogén

valproat: mh: GI (ételre szór), kézremegés, hajhullás, hízlal, D-terat, hepatikus kóma, más vegy-ek metabol gát,

fenobarb: gyerek lázrohamra, enziminduktor, toler, depend, szedatív, paradox hyperaktivitás

Ethosuximid: mh: letargia, fotofóbia, nem altat

chlonazepam: GABA nyit frekv nő, tolerancia, mh: paranoid-izgatottság, agresszió

clobazam: GABA nyit frekv nő, tolerancia

tiazepam: status epil-ban elsődleges

vigabatrin: GABA mim, mh: csőlátás

gabapentin, pregabalin: leggyengébb, kevés mh: perif neuropathiás fájdcsill

tiagabin: GABA uptake gát

lamotrigin: Na-csat gát, glutam felsz gát, széles spektr mániában, perif neuropátiában is mh: xxxxxxxxx xxxxxx, halálos

topiramat: Na-csat gát, AMPA gát, GABA-mim, karboanh bén, mh: nem találja a szavakat, fogyaszt, KIR mh, vesekő, teratogén

pyracetam: kevés mh, memóriafokozó

felbamat: csak xxxxxxxxx (xxxxxx), mh: aplasztikus anaemia, halálos, nincs más

I/22 Neurodegeneratív kórképben alkalmazott gyógyszerek

neuron: posztmitotikus sejt, további osztódás-regenerációØ→ zavar végleges, betegség progresszív

patomechanizmus közös, terápia átfed

beteg: Alzheimer, Parkinson, HuntingtonChorea (parkinson tükörkép, D-erg sejtet gátló GABA-erg mechØ), Amyothropias lateral sclerosis (ALS: ↑↑↑, gv első szarv motoneuronok degen, 4-5 év: halál, 30-40éves, arc-→ légzőizmok), Creutzfeldt-Jakob disease (CJD: szivacsos agyvelőgyull), Sclerosis multiplex

Neurodegeneratív mechanizmusok:

1.excitotoxicitás: glutamát, aspartát excitátoros AS↑→NMDA rp (Ca,Na beáramlás), AMPA rp (Ca,Na), feszfügg Ca (több Ca)→ ic Ca↑→

a, mtk acs sérül, légzési lánc reakt gyökei↑ (energiaellátásØ) b, fehérjék Ca-függő proteáz aktivitása↑, fehérjék lebomlanak c, PLA2 enzimakt↑, prosztaglandin szint→ szabadgyökök d, NO szintézis, aktivitás↑↑, peroxid-nitrát gyökök képz

» sejthalál.

2.oxidatív shock: szabadgyökképz (MAO, Xxxxxx, Haber-Weiss, peroxinitrát) és közömbösítő utak (szuperoxid-dizmutáz, kataláz, Fe3, peroxidáz, glutation rszer, antiox: C-,E vit) egyensúlya eltolódik reaktív oxigén species (ROS): szperoxid-anion (.O2-), hidroxil-gyök (.OH), peroxinitrit (.ONOO), hidrogén-peroxid (H2O2): molekula, el tud mozdulni a membránban, belőle lesznek gyökök. A többi töltött gyök a keletkezés helyén hat.

fehérje térszerkezet hiba (misfolding): aggregáció, hibás konform. prot: chaperon, ubiquitin, proteaszóma. Alzheimer: β-amiloid neuronok közt gliában, Tau-fehérje ic tubulusokból képz (gyors axonális trp), Parkinson: α-synucleinből Lövy-testek, P-ilál, kicsapódik, Huntington: Huntingtin fehérje lerakódik (CAG: citozin, adenin, guain repeat), CJD: prion

vérellátási zavar: agyvérzés (stroke), 3órán belül kórház! Ha vérzik, halál. Penumbra neuroprotektív kezelése (kp-tól kifelé befolyásolható sejtek). Prevenció! (vny, statinok, ASA (clopidogrel), Ca-Na blokk (Nifedipin))

Neurodegeneráció típusai:

nekrózis: intenzív szövetkár ingerre→ pH↓, ödéma, membrán szakad, ált tünetek: láz, fájdalom

apoptózis: progr sejthalál: kaszpáz3, DNS fragment, mag kondenz, külső membrán marad, Øtünetek

Alzheimer-kór

tünet: feledékeny, kognitiv ↓, dyslexia (ismétel), mozgászavar

ok: kolinerg neuronok a bazális előagy területén pusztulnak, cortex-hipocampus felé beidegzésØ

patomech: γ-szekretáz → Aβ 40/42 aggregátumok képz→α-szekretáz APP-ből membránban amyloid plakkokat hasít

degen gátlás: szekretázok gátlása (Aβ 40/42 képz megelőz), Aβ prot ellen immunizálás (gyulladást okoz, NSAID gátolja Aβ 40/42 képz-t)

terápia		gyszer
kolinerg TM fokoz	ChE-gátlás	tacrin (májkárØ), rivasztigmin, galantamin, donepezil (rev)
kolinerg TM fokoz	kolinerg agonista (m/n ACh rp stim)	epibatidin
antioxidáns		E-, C-vit
NMDA antagonista (excitotox ↓)		memantin
NSAID		ibuprofen, indometacin
ösztrogén hormon		tamoxifen
Ca-csat gátló		nifedipin
Nootropikumok		piracetam, vinpocetin, ginkgo, nicergolin

Parkinson-kór

ok: D-erg neuronok pusztulnak a substancia nigrában, corpus striatum beidegzéseØ (gátolnák a kolinerg rszert)→ kolinerg túlsúly

neurotox: MPTP pretoxin MPP+ toxinná alakul (MAO-B), azt D-erg neuron szel felveszi, önmagát elpusztítja

tünet: nyugalmi tremor, rigiditás, hypokinesia, demencia

terápia: rég: kolinerg↓ (atropin, mh, toler), ma: D-erg tónus↑ (mh bírhatóbb)

Dopamin szubsztitució: hypokinesiát gátol, rigiditásra, tremorra kevéssé hat, nem jut KIR-be

Levodopa (sinemet, madopar): AS-trp, sok hús evés kompet gát, 1-2 évig tünetmentes, sok kellett (8-9g/nap), dekarboxilálódott (1-3% agyba)

+dekarboxiláz gátl: perif mh ↓, adag↓ (10-15mg)

pár év után: hatásszűnés, progresszió, dyskinesia (↓vérszint: végtag dobál), on-off, émelygés-hányinger (domperidon D-antag gát), vny↓ (ortoszt), pszichés mh (hallucinációk)

szubsztitució	levodopa + carbidopa / benserazid
COMT gát (katekol-oxi-Me-trferáz: D/levoD is metabolizál)	tolcapon (KIR is, súlyos májkár), entacapon (PIR-en gátol)
D-agonista	bromocriptin, pergolid, ropinirol, pramipexol, apomorphin	D-erg sejtek nélkül is hat, ergot-szárm, sok mh: orto vny↓, tüdőfibr, perif vazokonstr
szel MAO-B gátló	xxxxxxxxx, rasagilin	D hatást↑, antiox, neuroprotektív
NMDA-antagonista	Xxxxxxxxx	D-uptake-et gátol, D-agonista, tolerancia hamar
Antikolinerg szer	Benztropin. Metixen, Biperiden, Procyclidin	tremor↓, rigiditás↓, antikol mh-ok
nem szel MAO gát	Deprenyl	Antioxidáns, antidepr, anti-Parkinson, anti-Alzheimer, enyhe tiramin potencírozó (vny↑)	MAO bénító, neuron apopt gát, amfetamin-szerű metabolit képz, po ↑first pass, sc kevéssé metabol (KIR-be több jut), antidepresszív is

szel MAO-A gát: (antidepr) NA/5HT végkész-xxx XXX-X xxx, xxxxxxx↑

Sajtreakció: irrev MAO-A gátlókkal (nem szel is), Tiramingazdag étel, (Ømetab), indirekt Sy-mim, NA felszab, ↑↑vny krízis

stratégia: 1.deprenyl, 2.deprenyl+amantadin, 3.d+a+D-agonista, 4.d+a+Da+L-dopa szubszt +COMT-gát

súlyos tremorban antikolinerg adható bármely szakaszban.

I/23 Migrénben alkalmazott gyógyszerek

Migrén: vaszkuláris eredetű, erős, lüktető fájdalom, féloldali, lüktető fejfájás, fény-hangkerülés, szagoktól undor, hányás, hányinger. Aura előzheti meg (20%: neurológiai tünetek, pl. látászavar)

Havi 1-4x rohamokban tör rá.

provokáló tényezők: trigeminális idegek ingerlése, kialvatlanság, éhség, hirtelen légnyomásváltozás, stressz, koffein

tünet: rohamkor agyi erek tágulata, pulzálása és összehúzódása

ösztrogén szerepe: menzesz idején a fog-gátlót szedőknél a roham gyakorisága nő

xxxxxxxxxx, hisztamin szerepe is bizonyított

okai:

agyi hipotézis: terjedő kérgi depresszió (aura idején)
érzőideg-teória: trigeminális idegvégződések aktiválódnak az agyhártyában és az intracraniális nagyerekben

szakaszai: prodromális: aura: fájdalom: lábadozás:

Szerotonin (5-HT) előfordulása a szervezetben: biogén amin, GIT: nyh enterokromaffin sejtjeiben (90%), enterális idegek, vérlemezkék (aktív transzporttal jut ide), KIR: 5-HTerg receptorok

Szintézis: triptofán 5-OH-triptofán 5-OH-indol-ecetsav

Farmakológiai hatásai:

GIT: motilitás↑ (si: 5-HT₂, neuronok: 5-HT₃, 5-HT₄), szekréció↑, hányinger, hányás (5-HT₃, 5-HT₄)

erek: agyi- (5-HT₁) és nagyerek (5-HT_2A) kontrakciója, vazodilat (endotel: NO-release↑, preszin NA-release↓), vérlemezke-aggreg (5-HT_2A)

idegvégződések: nociceptíc és vegetatív afferensek stimulálása (5-HT₃), Sy efferens: NA-felszabadulás gátlása

5-HT-receptoron ható gyógyszerek:

5-HT_1A-agonisták cAMP ↓ neuronális gát, alvás, szorongás, hőszabály, evés buspiron (p.a.) anxiolitikum

5-HT_1D-agonisták cAMP ↓ agyi érkontrakc, sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, ergotamin (p antag) migrén rohamra mh: koronária-szűk

5-HT_2A-antagon IP₃ ↑ DAG↑ neur excitáció, vazokonstr/dil (NO), vérlemezke aggr cyproheptadin, metysergid, pizotifen migrén profilaxis

5-HT₃-antagonisták hányáscsillapítók (ionotrop): kemoterápiás kezelés (ONDANSETRON, GRANISETRON, TROPISETRON)

5-HT₄-agonisták cAMP ↑ prokinetikus szerek: motilitás ↑ → ürülésfokozás metoclopramid mh: aritmia

antidepresszánsok, antipszichotikumok, hallucinogének

Profilaxis: intervallum-terápia, rohammentes időszak megnyújtása

5-HT_2A-antagon IP₃ ↑ DAG↑ neur excitáció, vazokonstr/dil (NO), vérlemezke aggr cyproheptadin (hízás, szedáció), metysergid (veseelégtelenség, hányás, hasmenés), pizotifen (hízás, antikolinerg mh)
NSAID (aszpirin, NAPROXEN, IBUPROFEN)
nem szel β-blokkoló (propranolol, metoprolol)
Ca²⁺-antagonisták (flunarizin, verapamil) hatás: neurotranszmitter-felszabadulás
α-receptor agonista (CLONIDIN)
TCA (amitriptyin)
valproát (epil: Na-gát 1.vonal +GABA gát)
riboflavin

Akut roham terápia: fájd teljes intenzitásának kialakulását megakadályozzák

5-HT_1D-agonisták cAMP ↓ agyi érkontrakció, sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, ergotamin (pa) mh: koronária-kontr, aritmia PK: rossz orális felszívódás, rövid T_1/2, vér-agy-gáton nem jut át

I/24 HELYI ÉRZÉSTELENÍTŐK

lokálanesztet, lokálisan alkalmazva reverz felfüggesztik az inberlékeny szövetek (idegrost) ingervez kép-gét.

hatás-szerk: lipofil Ar gyök - alifás im lánc - hidrofil aminocsop. Gy báz, vízold sóit használjuk. Észterek Ar-gyűrű Hlg-sa haték↑, hatástart↓, tox↓. Alkil a p-amino-ba: haték-tart-tox↑↑ amidok:im lánchoz hosszabb alkil: hatás-tart-tox↑

hatásmech: meggát az idegszöv membránján az ingerlékenységhez alapvető fontos ionmozgásokat. Főleg Na-csat műk gát (hozzáköt: akt-inakt, nyugalmihozØ) (nACh rp Na-csat bén-sal neuromusc ingerületátvitelt is gát)

vizes old-ban sók disszoc, ez szövet pufferre báz-sá alakul (lipoidold) így jut el a hatás helyére

idegrostok érzékenysége: vastagság – mieliniz fv-e. idő-konc fv-ben: hideg-→ meleg-→ tapintás-→ nyomásérzés→ mozgatóidegek bén

mh-ok: KIR izg mind: tremor, nyugtalanság, klónusos görcs. izg→ depresszió (halál: légzésbénulás) szív: gát szívizom ingerlék, ingervez, összehúz erejét ér: vazodilatáció (részben direkt hatás a vaszkuláris simaizomzatra, részben szimpatikus Na⁺-csatorna gátlás kivétel: kokain → reuptake-gátlás → adrenalin ↑: α₁: vazokonstr, szív: frekv↑, acs gyorsul, testhőmérséklet↑, mydriasis

x.xxx: helyi érszűk-vel (A/NA) együtt felszív lassul, hatás tartósabb, tox↓ (végartériás helyeken, TCA-valØ!, felszívódva vny↑, tachycard, kamrafibr, szívritm zavar.)

metab: észter pszeudo-kolin-észteráz (liquorbanØ: spin érzéstelenítés tartósabb), cklorprokain (4) > prokain (1) > tetrakain (0,03)

amid: máj mikrosz enzimei (N-dezalkil, hidrol, oxid): lidokain > mepivakain > bupivakain lidokain T_1/2 = 1,8 óra 6 óra

Interakciók: észterszármazékok:

depolarizáló izomrelaxánsok (deka-, suxamethonium): potencírozzák egymás hatását (pszeudokolinészteráz)
szulfonamidok bakteriosztatikus hatását csökkentik, i.v. felfüggesztik (folsav-gátlók: metabol → PABA)
TCA: centrális (zavartság, mánia) és perifériás (aritmia) mellékhatásai fatálisak lehetnek helyi érzéstelenítővel kezelt betegen

Kontraindikált:

Xxxx-Xxxxxx-szindróma: szív ingervezetés zavara
Akut kardiális dekompenzáció: (-) inotrop
AV-blokk: (-) kronotrop
súlyos hypotensio (perifériás értágító hatás)
kardiogén sokk
súlyos májműködési zavarok (amidszármazékok)

Helyi érzéstelenítés formái: hová juttatjuk

felületi (nyálkahártya): nyh érzőidegvégz bénít

infiltrációs (beszűréses): szövetek közé, beszúrt ter-en a fájd érző végkész-t bénít. kisebb műtétek: fogászat, szemészet

vezetéses (idegtörzs közé): fogászat (n. mandibularis köré) végtag-sebészet (n. femoralis, n. ischiadian köré)

subcutan regionális (idegingerület vezetését gátolják): ing vez-t érzéstelenítendő területtől proxim adjuk

i.v. regionális: felső végtag sebészet: 5% lidokain i.v. a vértelen felső végtagba

spinális (subarachnoidalis) gerincoszlopba, azonos mennyiségű liquor helyébe. nőgyógyászat, urológiai műtétek

periduralis: peridurális térbe: szülészet, nőgyógyászat, urológia

periduralis és spinális ópioid analgézia: posztoperatív, krónikus fájdalom, mellékhatás: légzészavar

gyógyszerek:

Amidok: LIDOKAIN (Aurobin, Doxiproct) BUPIVACAIN (Marcain) ROPIVACAIN PRILOCAIN ARTICAIN (Ultracain)

Észterek: KOKAIN BENZOKAIN PROKAIN (Hemorid, Noditran) TETRACAIN

I/25 Perifériás és centrális izomrelaxánsok (hcs), simaizom-görcsoldók

hcs centrális:

KIR támadásponttal ↓vázizom kórosan ↑tt nyugalmi tónusát anélkül, hogy befolyásolnák akaratlagos összehúzódását. (Perif: NMJ gátlók, teljes paralysist okoznak)

indikáció: spasticitas: vázizomtón szab zavara, gátló motoros pályák károsodása miatt (stroke, trauma, kr gyull, sclerosis multipl) nem/alig gyógyítható akut izomspasmusok: izmot érő trauma, gyull-tól reflexesen alakul ki, v szorongás, fájdalom miatt. Reverz.

cél: vázizomzat alaptónus↓ (α-motoneuronok gát) 2mech: 1.serkentő TM (glutamát) felszab↓ 2.gátló GABA hatás potenc

adagolás: po, tartós kezelés jell mh: szedáció, izomgyengeség (nem csak a kórosan↑ tónusra hatnak)

hatékonyság:

csak spasticitasban: baclofen (GABA-B-agon)

akut izomspasmusban: chlorzoxazon (poliszin refl gát), guaifenesin (ua)

mindkét formában hatásos: Xxxxxxxxxx, Xxxxxxxxx (KIR α2-agon), carisoprodol (poliszin refl gát) diazepam (GABA-A-agon) meprobamat (?)

egyéb tónus↓: dantrolen (spasticitás, malign↑termia, PIR ↓Ca-felszab SER-ből), botulinustoxin (kancsalság, spasticitas, im, ACh felsz gát)

hcs perifériás:

támadáspont: NM tm bénítás és SER Ca-felszab gátlás

0.xx bénítói: szel gát motoros ideg ing áttev hcs-ra, petyhüdt bénulás anélkül, hogy ideg-ingvez v izom kontraktilitást befoly

prejunkctionalis blokkot okozó: idegimpulzus hatást gátolják (ACh kontr nem) botulinum toxin (ACh felszab gát), Ach-szintézis gátlása: [Mg²⁺]↑, hemikolin postjunct: idegimpulzus és ACh hatását is felfügg szerek ide. Szerk ACh-val rokon, kvat ammón, KIR-be nem.

postjunct blokk két mech: nem depol: membrán érz↓ ACh-ra, véglemez nem depol. depol: véglemez és környéke tartós depol.

a,nem depol izomrelax:

(hasi műtétek) tartósabb hatás (depol-t plazma pszeudo-kolin-észteráza hamar bontja) (curare) kis adag ACh kompet antag, NMJ nACh rp-k Na-csat nyílás gát. Kolin-észteráz hatását felfüggeszti (neostigmin, pyridostigmin, edrophonium). nagy adag közvetlen ioncsat gát, ACh-É nem függeszti fel

mh: muszk-rp is gát: tachycardia, NA felszab↑

tartós hatású: d-Tubocurarin 2xerősebb, mint kurare (H ↑↑), gallamin gyengébb, mint kurare (ØH-felszab, nincs bronchus-konstr), mh: tachycardia, pan- (5x erősebb a kurarenál, Ø H-felszab, mh: tachycardia), pipe-curonium

kp hatású: ro-, ve-curonium

rövid hatású: miva-, atra-, cisatra-curonium

mh: vny↓ (H-felszab→ H₁-rp → vazodil), Sy ganglion-bén (PROMETHAZINØ), bronchus-konstr (a. bronchialeban kontraind)

inter: inhalációs narkotikumok (en-, metoxi-, izofluran): kurare hatását 60%-kal↓ (NMJØ), aminoglikozid AB-ok: posztszinaptikus N,L-csatorna-gátlás, antiaritmiás, helyi érzéstelenítők

kontraind: myasthenia gravis, a. bronchiale

b,depol izomrelax:

ACh-hoz hasonlóan Na-csat nyit, de norm műk-tØ. I.depol fáz: fibrill izomrángások, majd elernyed-bénul. (ACh-É-gátló bénítást fokoz) II.deszenzit fáz: membr repol, de ACh-nal nem depol-ható: deszenzitizációs blokk. (ACh-É-gátló szünteti)

suxamethonium plazma pszeudo-kolin-észteráz gyorsan bontja (nem depol tartósabb hatás)

mh: vny↑ (ganglion-izg), tachycardia (Sy-ganglion-akt) v bradycardia (PSy-ganglion-akt), aritmia (digitalizált szívbetegeken), hiperKalémia (szukcinil-KoA→ nagy K⁺-kiáramlás→ diasztolés szívmegállás !), glaucoma, malignus hipertermia > 43°C

inter: szívglikozid-terápia (aritmia), helyi érzéstelenítők: elnyújtják egymás hatását

2.Ca-felszab gát

dantrolen (KIR: spasticitás, malign↑termia, PIR: ↓Ca-felszab SER-ből)

Myasthenia gravis: hcs betegsége mechanizmus: autoimmun-folyamat→ AT-term → nikotinszerű-rp blokk (60%-ban)→ Ach nem tud kötődni→ AP↓→ kontr amplitudója↓→ izom hamar kifárad (általában idős korban) terápia: kolinészteráz-bénítók: neosztigmin, fizosztigmin, piridosztigmin

Malignus hypertermia: mechanizmus: izomfibrilláció→ SER: Ca²⁺-kiáramlás→ láz terápia: dantrolene + Na⁺ (Dantrium): Ca²⁺-felszabadulás gátlódik Mellékhatás: szedáció, szédülés, májkárosodás

SIMAIZOMRELAXÁNSOK.

mindenfajta si (ér, gyomor, bél, bronchus, prosata, hólyag) kül spasmogenek kiváltotta spazmusait gátolják.

si jobban függ ec Ca-tól mint hcs, mert raktár kisebb. Ca-antag: si relax (Na-csat blokk: alig hat)

ált si relax TM, ami ↑ic cAMP/cGMP, K-csat nyit

Nemspecifikus (papaverin) ffdiészteráz gát, Ca-csat blokk.

veg rp-kon hatók: szel β2-ag (terbutalin Gs:adenil-cikl,cAMP↑(+) feedback: si-relax (tüdő, méh, ér, hcs tremor) vny↓, hörgőtág, méhelernyedés, perifériás tremor, hisztamin felszab gátlás) , α-antag (prazosin szel α1: Gq:PLC,IP₃↑, DAG↑, [Ca²⁺] ↑ xxxxx, xxxxx: ér si-kontr, méh, máj, szem vny↑, mydriázis, méhkontr), Psy-antag

egyéb: szerv nitrátok, PG, opioid (loperamid)

görcs hatásmech: Ca²⁺-L-csatorna: Ca²⁺-kalmodulin-komplex → foszforilált miozin → vazokonstrikció

ATROPIN, Me-homatropin, Bu-szkopolamin:

kvat (atr terc) Psy-bénítók, GI spasmusra, bronchus tágításra (inhal)

XANTIN-származékok

felh: GIT-görcsök, epekőkólika: papaverin / atropin + morfin, ureter-, ulcus, fájdalmas menstruáció, veszélyeztetett terhesség, a. bronchiale, angina pectoris (antihipertenzív szerek), koronária érgörcs (antihipertenzív szerek), migrén (antihipertenzív szerek)

mh: emésztési xxxxxxx, hypotonia

kontraind: szívelégtelenség: AV-blokk jöhet létre, tropeinek: vizeletürítési zavarok, tachycardia, aritmia, szekréció-csökkenés, akkomodációs zavar, glaucoma, cyclopenia

PAPAVERIN (Bilagit, Meristin, Steralgin, Troparin comb.)

hatás: Ca²⁺ belépésétØ→ értónust↓ (vny, koronária-keringés, agyértág), oldja GIT tónusát: Øspasticus obstipációt, Øhányást, (-) kronotrop

felh: agyérgörcs, hipertenziós fejfájás (analgetikus is), asztma: elernyeszti a hörgőket

mh: nagy dózisban): szedatív, májkárosító

fk: véráramban fehérjékhez kötődik

DROTAVERIN (No-Spa, Bispan, Neotroparin, Paniverin, Triospan)

papaverinnél erősebb, per os is biztonságosan adható, kevésbé kötődik a szérumfehérjékhez

ALVERIN, MEBEVERIN főleg a GIT és az epeutak simaizomgörcsét oldja

BENCYCLAN FUMARAT (Halidor) miogén spazmolitikum, szedatív, kardiotoxikus hatása nincs

PINAVERIN BROMID (Dicetel) Ca²⁺-antagonista (keringési rendszerre nem hat)

Készítmények: Bispan: drotaverin + izopropamid (PSy-litikum) Steralgin, Meristin: nem kábító fájdcsill+spazmolit Troparin, Neotroparin, Triospan

I/26 hisztamin, antihisztaminok. A NO rendszerre ható gyszerek

Keletk: Histidin – dekarboxiláz – histamin

Tárol: hízósejtek (tüdő, bőr, keringés, GI) bazofil granulociták, KIR (hisztaminerg neuronokban ic granulumokkal

Okoz: (vasodil, postkapill venulák permeabil nő, viszket, fáj, bőrpír, ödéma

RP-ok: G-feh kapcsolt H1: Gq: PLC akt - IP3/DAG - Ca nő – degranuláció, H2: Gs: adenil-cikláz akt – cAMP fok – prot kináz A fok – foszforilál H3: KIR-ben Ca-csat gátló, Gi (preszin) H4: fvs-ek fejlődésében szerep

Hatásaik: szíven: gyengén neg dromotróp (H2 poz krono-, inotróp), si: kontrakció (bronchus, uterus, GI (H2: relax), egyéb: H1: idegvégz izgat, fáj, viszket, hiperszenz reakció, H2: HCl elválasztás fok, KIR: ébrenlét, testhőm, vny, hányás, fájdalom (H1-2 is)

Antihisztaminok: H1 rp antagonisták

Vena dilat csökk, ödéma csökk, bőrpír-, viszketés csökk

1.generációsok: muszk rp antag is – utazási hányás csill (daed), parkinson tünetet is javíthatja

PHENIRAMIN, CHLOROPYRAMIN, DIMETINDEN: allergiára, antihiszt, kp antimuszk

DIPHENHYDRAMIN, DIMENHYDRINAT: főleg hányásra, erős antihiszt, kp antimuszk

PROMETHAZIN, THIETHYLPERAZIN: α1, D2 antag is (mh) főleg hányásra

CYPROHEPTADIN: serotonin 2A antag, étvágygerjesztő

HYDROXYZIN: erős antihisztamin, szorongásoldó, viszketéscsökkentő

x.xxx / mh: szedatív (KIR-be bejut, ébrenlét his rp-t gátol), antikolinerg mh-ok, lokálisak: lehet paradox allergia, GI-zavar, nagy dózis: szív vezetési zavar

2.generációsok: nem jut KIR-be (kevés, v. efflux), nem álmosít, nincs antikolinerg mh (volt: Q-T megnyúlás, fatális arritmia: kivonták)

LORATADIN, DESLORATADIN, CETIRIZIN, LEVO-, FEXOFENADIN

Lokális szerek: AZELASTIN, EMEDASTIN, EPINASTIN, OLOPATADIN, KETOTIFEN

Kevert H1-agonista, H3-antag: BETAHISTIN agyi keringésfokozó

Nitrogén-monoxid

sajátosságai: nem raktározódik (szükség szerint képződik), diffúzióval jut a hatás helyére (i.c. támadáspont)

hatásai: autokrin és parakrin

szintézis: Arg + NADPH + O₂ NO + citrodin

konstitutív NOS: Ca²⁺-kalmodulin-függő aktivitás

Ach, P-anyag, bradykinin → i.c.[Ca²⁺] ↑ → Ca²⁺-kalmodulin-komplex → NO ↑
cAMP → foszforiláció → enzim-aktivitás fokozódik (inzulin, tirozin-kináz)
szubsztrát-szupplementáció: kompartmentalizáció, endogén inhibitor, szétkapcsolás)
eNOS: membránhoz kötött (endotélium, szívizomsejt, vese, vérlemezke, osteoblast, -clast)
nNOS: szolubilis (NANC-neuronok)

indukálható. iNOS: Ca²⁺-független

makrofágok, fibroblasztok, ér-simaizom
LPS (INFγ) → transzkripciós indukció → iNOS ↑ → NO-szintézis (védekező mechanizmus)

hatásmód → hatás: guanli-cikláz-aktiválás → cGMP ↑ → simaizom-relaxáció

kapcsolódás hem-fehérjékhez
citotoxikus hatás (patogén: gazdaszervezet védelme nem specifikus)
fehérjék, lipidek, neutrális savak + NO → nitrálódás → citotoxikus hatás

parakrin hatás:

Ach, bradykinin, P-anyag → receptor-aktivitás ↑ → i.c.[Ca²⁺] ↑ → Ca²⁺-kalmodulin-komplex → NOS ↑ → NO ↑ → …
mecanikai nyíróerő (vérkeringés) → NOS → NO → simaizomsejt: cGMP ↑ → simaizom-relaxáció

inaktiválás:

eldiffundál, szuperoxid-anionhoz vagy fehérjéhez kötődik
I.
II.
III. (nagyobb távolságban)

farmakológiai hatás cardiovascularis: vny-szabály: endotel- és si-sejt → értágító antitrombogén: vérlemezke adhézió / aggregáció gátlása

túlzott termelődés → hypotensio (szeptikus sokk) /// csökkent termelődés → trombogén (atherosclerosis)

gazdaszervezet védekezése: vírusok, baktériumok, gombák ellen: makrofágok, neutrofil granulociták, leukociták (ONOO^-)

túlzott termelődés → krónikus gyulladás

KIR: neuroTm-működés plaszticitása: memória, nociceptio

túlzott termelődés → excitotoxicitás (elhalás: stroke, Huntington-chorea, AIDS-dementia)

PIR: GIT, felső légutak: simaizom-relaxáció (támadáspont: guanil-cikláz → cGMP → könnyűlánc-kináz-foszfatáz → dilatáió)

csökkent működés → hipertrófiás pylorus, erektilis diszfunkció

terápiás szerek NO: respiratórikus distressz szindróma (pulmonális hipertónia)

NO-donorok: szerves nitrátok, nitritek, nitroprusszid-Na, glycerin trinitrát, molsidomin → NO (kardiovaszk beteg, epegörcs)

NO-ot potencírozó: ACE-gátlók, antiox (E-vit), β₂-agonisták, L-Arg (diabeteses érkárosodás), foszfodiészteráz-gátlók (kardiovaszk megbetegedés, impotencia – sildenafil, tadalafil, vardenafil)

NOS-gátlása: neurodegeneráció,migrén, szepszis

I/27 NSAID

gyull vasculáris fázisaira hatnak: pír, ödéma, vasodil, fájdalom csökk

sejtes fázist nem befolyásol (gyull-os sejtekre, csak 1-1szer)

hatás: PG szint gát (COX) leukotrién útra nem hatnak

Cox1: gyomorban konstitutív (homeoszt fenntart, vesekeringés -, véralv (THX) (kül mh-ok)

Cox2: gyull ingerre indukálható, gyull, fájd lázban levő PG szint gát (ennek arányát kell ↑ni)

Szelektivitás változó: kis dózis XXX Xxx0 gát, hagyományosak terápis dónisban Cox1-2 is gát, specifikusak: coxibok – szel cox2 gát

Általános hatások:

Fájd.csill: PG szenzitizálja a fájd.érző nociceptorokat, PG szint↓ – nocicepció↓

Gyull.csökk: PG – bőrpír, ödéma. Hosszútáv szövetelhalást nem befoly, krón fájd-ra nem hat

Lázcsill: IL1 – PGE2 – láz: hipotal hőkp műk-re hat

Thrombocyta aggr gát: ASA (irrev cox1 gát), szívbet, trombózis megelőző (egyedüli javító)

Mh-ok: ductus arteriosus idő előtt záródhat, GI: gyomorvérzés, perforáció, fekély (cox1), vesefunkció: keringés romlás (krónikus: nefropátia), allergia: leukotrién út↑), méh si: kontr (szülés elhúzódó), vérképzés: agranulocitózis, aplaszt.anémia, só/vízretenció – ödéma, diuretikum / antihipertenziv szerek hatását rontják, cox2 szel szerek prosztacyclin szint gát – trbx szint↑, trombotikus kórképek (miacard infarktus, stroke), KIR: fülzúgás, hányinger, hányás, konfúzió, májelégtelenség

Interakciók: f.dinámiás hatás↓ (varfarin – véralvadás gátló), (minden vérzés fokozó, GI-mh-os, azok mh↑. Vesetox szerek toxicitása↑.

ASA: irrev, cox1, tromboembóliás kockázat↓, ibuprofen: Alzheimer megelőzésre vizsgálják,

Szalicilátok: ASA (irrev) 12év alatt Reye-szindróma (májkárosodás, encephalopathia)

Arilpropionsav-szárm: IBUPROFEN, DEX-, NAPROXEN,

(krón ízületi gyull-ra) KETOPROFEN, DEX-, FLUBIPROFEN, TIAPROFENSAV

Arilecetsav-szárm: INDOMETACIN (akut fájd/gyull-ra, max 2hét, sok mh KIR, vérképz zavar, GI, duct arteriosus zárás), ACEMETACIN, DICLOFENAC, ACECLOFENAC

Oxicámok: (sok mh, de jobb mint indometacin) PIROXICAM, TENOXICAM, LORN- (rövidhatás), MEL-

Fenamatok: MEFENAMINSAV, NIFLUMINSAV, ETOFENAMAT (akut, rövidtávra, ha más nem jó, sok mh)

Pyrazolon-szárm: METAMIZOL, AMINOFENAZON, PROPIFENAZON, FENILBUTAZON (vérképzésre károsak, Mo-n ritka)

Cox2 szelektív szerek: NABUMETON, NIMESULID, MELOXICAM, ACECLOFENAC, CELECOXIB, PARECOXIB, ETORICOXIB (szelekt: nagyobb dózisban cox1-re is hathatnak, specif: csak cox2-re hat)

Anilinek: FENACETIN, PARACETAMOL (GI kockázata legkedvezőbb, nem gyullgát, vesekárosító, antidótuma: acetylcystein (glutation-raktárat pótolja

I/28 Glukokortikoidok

Gyull↓ hormonok, stresszhelyzetekre készítik fel a szervezetet. Permisszív hatás: elősegítik más hormonok hatását
Mvk-ben term z. fasciculataban, ACTH szabályozza, szh/feh acs + gyull.csökk + immunfolyamat szabályozás
Párnak van mineralokort hatása, azok rp-ihoz kapcsolódnak, de 11-B-OH-szteroid-deHáz elbontja – mineralocort tud hatni.
Újabb generációk: glucoc / mineraloc hatás elválik, de metabol / gyull.csökk hatás nem
Sok mh
Edison / cushing kór

Szintézis: koleszterin – oldallánc hasítás seb meghat, ACTH-szab – pregnenolon – OH-ciós lépések sora (NADPH, Cyp-450) – glükokort.

Xxx.xxxxxxxx: ACTH term-re,

KIR hatások, stressz, hideg-meleg is befolyásolja a képződést

Kinetika: vérben albuminzoz, transzportinhoz (nagy aff, kis kapac) kortikoszter kötő feh-hez köt, 10% szabad = hatás

Metab: máj: kettőskötés telít, OH + glükuronsav/szulf konj: vizelet

Hatás: génátírás befoly (ic rp), glükokort responziv elemhez köt DNS-en, 1-2 óra alatt hat

Rövid távú hatás: Ca beáramlás befoly membránrp-on át

Hatásai:

Szh: glükogenolízis, vc nő (mh), glük felv/felh csökk, fehérje cukorrá alakul, máj glikogénraktározás nő (2.lagos inzulinválasz)

Feh: bomlik, neg.N-egyensúly

Zsír: bontás↑, szabad zss konc↑ (cAMP↑, prot kin A↑ – hormonszenz lipáz-P – Tg – zss

Nagy dózis: inzulin rezisztenciát okoz

Elektrolit / vízházt: Na visszaszív↑, K exkréció↑ – ödéma (mh), ↑vny, hipoKalémia

Ca ↓vérben (bélfelszív↓, vesén ürülés↑, neg Ca egyensúly, csontritkulás (mh)

Gyull-ra kifejtett hatás:

Vasc / sejtes fázist is gátol, krón fibroblast/ regeneráció is gátol
Bazofil, eozinofil↓
Neutrofil↑
Th sejt prolif Ø (IL2 rp átírás↓)
Fibroblaszt prolifØ
Glükóz, aminoglikán, kollagénszintØ – ↓a gyull, de a gyógyulás is elhúzódik.
His felszab↓, IG term↓

Egyéb endokrin hatás:

Endogén glükokort szint ↓(xxx.xxxxxxxx), kéreg sorvad
Tyr-OH-láz szint induk, Me-transzferáz (adrenalin-szint) indukál – NA/A
TRH szint gátol
Növ-i hormon gátló
Reprod funkció, (LH↓) gát
Szív rizikó↑, (miner) ödéma, plazmaV↑, PTF↑, xxxxxxxxxx, ↑vny

Mh-ok: (két héten túl) vc↑ (diabetes), glükóztolerancia↓, szívrizikó, csontritkulás, csönttöréskockázat, gyomorfekély (NSAID), ödéma, hipoK, izomgyengeség, zsírraktár redisztr, fertőzésre válasz elhúzódó, immunszupr, sebek rösszul gyógy, glaukóma (áteresztés romlik, viztermelés nő), mvk szupr, KIR: hangulati zavarok, növ-i visszamaradás, cushing szindr

Lokális: akne, striák, rossz sebgyógyulás, hajszálerek látszanak

Adagolás: iv (előnye: életveszélyben azonnali), po, szuszp (depot, im), lokális (inhal, orrcsepp, kenőcs, szcs, spray, intraartrikuláris)

Felh: gyullØ, immun↓ (RA, aszthma, gyull béltet, m.gravis, allergi, ekcé, seborr, psoria, dermatitis, konjunktivitis, rhinitis, transzplantáció)

Nagy dózisban: tumor (agy: peritumorális ödéma↓), hányáscsill, shokk (PTF helyreáll)

Kis dózis: szubsztitúciós terápia

Koraszüléskor anyának (surfactant)

1. Szisztémás szerek

természetes hormonok, szubsztituciós terápia (↑min hatás): hydrocortison, cortison
mineralokortikoid hatású szer, szubszt terápia (min>gluk): fludrocortison
prednisolon származékok (↑gyullcsök >min): prednisolon, prednison, methylprednisolon
leghatásosabb gyull.csökk: triamcinolon, dexamethason, betamethason

2. Csak lokálisan alkalmazott: rossz felszív / ↑first pass

nem Hlg-zett: budesonid, mometason, ciclesonid
Hlg-zett (tartósabb hatás, több mh): fluocinolon, acetonid, beclomethason, fluticason, clobetasol
szemészeti szerek: fluorometholon (kevéssé növeli az intraocularis nyomást

I/29 Immunszupresszív / immunmoduláns szerek

Humorális elemek: citokinek (kommunikációs fehérjék: CSF, interleukin, TNF, interferon, chemokin), immunglobulinok (IgG, IgA, IgM), komplement fehérjék (C1-C9)

Rp-ok: kapcsolat a humorális és sejtes elemek közt, Fc rp-ok Ig megkötése (pl IgE molekula szabadítja fel Fc rp-hoz kötve a hisztamint)

Sejtes elemek: leukocita = granulocita (Baz, Eoz, Neutr) + mononukl (monocita/makrofág, dentritikus) + limfocita (NK, B, Ts, Th, Tc)

Immunválaszok: nem specifikus / specifikus felismerés

Spec immunválasz: AT köt idegen AG-hez, MHCI hánya (NK), MHC1-idegen vírusfeérjével (Tc), MHCII prezentáció APC-n át

(Th1: citotoxikus válasz, aktiválja makrofágot, Tc-t, gátolja Th2-t

Th2: humorális válasz, B-sejt proliferáció, gátolja Th1-t)

Th + APC – differenciálódik, IL2-t (DNS transzkripció) szekretál. Magát is stimulálja m-toron át, + B és Tc sejteket is.

Immunrendszer gyszeres befolyásolásának célja:

1.immunszupresszió ( autoimmun, transzplant, allergia)

2.immunstimuláció (?) (szerzett/öröklött immunhiány, krón.fert, rák)

kilökődési reakciók:

1.hiperakut: órákon belül, előre formált AT-ek, komplement aktiválódik, ritka

2.akut: pár hónapon belül, főleg endotél ellen

3.korai akut: 1-4nap, vegyes mech, preformált AT-ek

4.késői akut: 1hét-1hó, sejtmediált vasculitis

5.krónikus: hónapokon, éveken át, gyulladásos folyamat, lassú-fokozatos funkcióvesztés

6.graft vs host: átültetett gazda ellen (gyengített), első 100 napban, hasmenés, bőrkiütés (súlyos), kezelése: mint akut kilökődési reakció

immunszupresszáns szerek: adhézió gátló (T-sejt kitapadást gátol), glukokortikoid, citokin gátló (kommunikáció gátlás), antimetabolitok, Th0 választ gátlók (kalcineurin gát, kostimulátor gát), Immunsejt elleni AT

Immunszupresszív szerek

1. T-lymphocyta aktivációt gátló szerek

calcineurin-gátlók: ciclosporin, tacrolimus (FK506), pimecrolimus
mTOR-gátlók: sirolimus (rapamycin), everolimus
IL-2R-antitestek: basiliximab, daclizumab

2. Citosztatikus szerek

azathioprin, mycofenolat (mofetil)

3. Glukokortikoidok

prednisolon, methylprednisolon, dexamethason

4. T-lymphocyta ellenes antitestek

poliklonális: anti-lymphocyta globulin, anti-thymocyta globulin
monoklonális: muromonab-CD3 (OKT3)

CICLOSPORIN: ciklofillin, per os, (RA, I.diabetes) cyp3A4, DNS-hez kötést gátol, nefrotoxikus, diabetes, hiperKalémia, májkár, hiperlipid, magasvny, gingiva hiperplazia, hirsutismus, sok veszélyes interakció (grapefruit)

TACROLIMUS: FK-506, prograf, gomba termék, interakciók hasonlók, diabetes (nagyobb), hiperKalémia, veseelégtelenség (kisebb)

SIROLIMUS: Rapamycin, Cyp3A4, ciclosporinnal komb, kevéssé tox, de kevéssé hatékony is, nincs vesekár, nincs diabetes, de! lipidszint-nő

MYCOFENOLAT MOFETIL: penicillin gomba termék, prodrug: mikofenolsav, T,B sejtek de novo purinszintézisét gátolja.

AZATHIOPRIN: prodrug – 6-mercaptopurin, de novo purinszintézis gát, ráknál pulzatív dozírozás, sok mh.

POLIKLONÁLIS AT-EK: minden T-sejt ellen, akut vesekilökődés gátlása, lóban/nyúlban termeltetik, hatékony, olcsó, nem szelektív, allergia lehet

MONOKLONÁLIS AT-EK: spec T-sejtcsoport (CD3-OKT3) ellen

Immunmodulátorok:

1.citokinek (interferonok, interleukinek, kolónia stimuláló faktorok)

2.immunglobulinok

interferonok: vírusfert-re termelőd, tyr-kináz rp-on át hatnak, pegilált IF-ek: hosszabb T1/2

alfa: vírusfert

béta: scler. Multipl

gamma: krón granulómás bet

interleukin: aldesleukin, humán rekom IL2, T-sejt prolif nő, diff nő, makrofág aktiv nő, NK sejt aktiv nő. Daganatokban, potenciális életveszélyes mh-ok: infarktus, tüdőödéma

CSF: vérképzésnél. Hematopoetikus őssejt túlélését fokozza, granulocitává, monocitává fejlődését segíti

IG: passziv immunitás, specif betegségek ellen, aspecif nagy dózisban (autoimmunban AT-eket lefedi), mh: allergia

Immunmoduláns szerek

1. Interferonok

interferon alfa, peginterferon – vírus, tumor
interferon béta – sclerosis multiplex
interferon gamma – krónikus granulomás betegségek

2. Interleukinek

aldesleukin – IL-2, tumor

3. Kolónia stimuláló faktorok

filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim – G-CSF
molgramostim, sargramostim – GM-CSF

4. Adjuvánsok

inosiplex, Echinacea, Lentinan

I/30 Légúti betegségek gyógyszerei

Asthma: légúti ellenállás megnő, visszatérő, reverzibilis légúti obstrukció, kilégzés nehezített, progresszív betegség

Status asthmaticus: 30percnél továtt, életveszély

Kiváltja: léguti gyull-os háttér, bronchiális hiperreaktivitás (hideg, szennyezőanyag, allergén, fiz.aktivitás, stressz, gyszerek: B2-antag, aspirin)

Akut/korai történések: hízósejt degranuláció – bronchokonstr (ciszteinil, leukotriének, His mediátorok)

Késői kemotaktikus mediátorok: gyulladásos immunválasz (citokinek, monociták, eozinof) kóros anyagokat (kationos feh) termelnek, epithel károsodik, idegvégződések érzékenyebbe, + mediátorok fenntartják a gyulladást.

Korai szerek: spazmus oldás (B2-agonista, ciszteinil-leukotrién-antag, theofillin/amino-, muszk szerek

Késői gyull-ra: glukokortikoid, Na-kromoglikát (degran gát, egész folyamatot gát)

1. Hörgőtágítók (korai fázis)

β2-agonisták: (bronchus görcsöt mindig oldják, + hízósejt degran gát + mucociliaris klírensz fokoz, mh: tachycard, rp down, ↓K, tremor, izgatottság, adagolás: inhal, peros, súlyosban iv)
1. rövid hatású szerek: salbutamol, terbutalin, fenoterol
2. tartós hatású inhalációs szerek: salmeterol, formoterol
3. tartós hatású szisztémás szerek: clenbuterol
antimuszkarin szerek: (COPD-ben, kevés antimuszk mh) ipratropium, tiotropium
xanthin származékok: (foszfodiészteráz gát, adenozin antag, bronchus dilat, mh: kis teráp szélesség, alvászavar, tremor, szívdobog, arritmia, tachyc, vasodil / agy: kontr)

theophyllin, aminophyllin

leukotrién gátlók:
1. . Cys-LT antagonsiták: zafirlukast, montelukast
2. . 5-lipoxigenáz gátló: zileuton

2. Légúti gyulladáscsökkentők (késői gyulladásra)

vc növelő, sok mh, immun/gyull befoly, inhal: nem szív fel / nagy 2’pass, mh: légúti betegség, rekedtség, immunszupr, szájgomba, mvk szupr, gyerek lassabban fejlődik

inhalációs szteroidok: budesonid, ciclesonid, fluticason
degranuláció gátlók: natrium cromoglycat (cromolyn: stabilizálja a hízósejt membránt, degran gát, axonreflex gát, irritáns rp gát, profilaxisban)
IgE elleni antitest: omalizumab (sc inj, nagyon drága, súlyosban)

3. Köptetők (secretolitikumok)

gyomornyh izgat – nyákürülési reflex, illóolaj bronchus nyht- is izgat

guaifenesin, ipecacuanha (emetin), illóolajok, szaponinok

4. Nyákoldók (mucolitikumok) AB-ok hatását csökkentik!

viszk csökk, ambroxol – brómhexin, lizoszómák képz fokoz, serkenti hidrolázok termelését, poliszacch hidroliz + mucociliáris klírensz fokoz, szekr fokoz, fel.fesz csökk

bromhexin, ambroxol, acetylcystein (SH-csopok), carbocystein, erdostein

5. Köhögéscsillapítók

centrális hatású: (köhögési kp gát) codein, dihydrocodein, dextrometorphan, butamirat, pentoxyverin
perifériás hatású: (köh reflexért felelős rp-kat gát, afferens neuronok ingerlékenységét csökk) prenoxdiazin, levodropropizin

6. Secretomotorikumok: szekrétum eltáv fokozók (csillószőr): B2-szimpatomim, illóolaj, brómhexin

II/31 Digoxin, digitoxin és más poz inotróp szerek

Szívelégtelenség (cardiális dekomp): PTF nem fedezi a szükségleteket. verőtérfogat↓, negatív inotróp hatás alakul ki, Gszeresen poz inotróp kell. progresszív, Letalitás nagy, 5 éven belül több mint 60%, terápia nem túl sikeres. Oka ismeretlen, következményei is.

tünetek: fulladás, légszomj, ödéma (bokatáj: álló, tüdő: fekvő), mellkasi fájdalom

dekompenzáció – circulus vitiosus: verőtérfogat↓, artériás nyomás↓, vénás nyomás↑ (ödémák – diuretikum), Bain-bridge reflex: Sy-tónia (fr↑, hatásfok↓, mert nem kellő a telődés)– vese vérellátás↓, GF↓, vas afferens, Sy-rostok β rp-on át / disztális tubulus Na-↓ érzékeny / JGA barorp-ok (vny↓re renin szabadul fel – angiotenzin II efferens arteriolát összehúz, GFR átmenetileg↑) ez részben kompenzálja az állapotot, de hosszútávon rontanak (angiotenzin II aldoszteront mobilizál, Na retenció, vízvisszatartás a szívet megterheli, dekompenzáció elmélyül)

teendő: Szív verőtérfogat↑-val emelnünk kell az ic Ca-konc-t, hogy poz inotróp hatást érjünk el. (szívizmon L-típusú Ca-csatornát tartalmaz)

kontraktilitásra ható szerek: poz inotróp szerek, digoxin (szívglikozidok), inodilátorok (értágító + poz inotróp hatás)

1.Elektrogén Na-pumpa gátlása (szívglikozidok, cardiotonikumok, digitalis):

hatásmech: ic Na↑, Na-Ca csere révén↑ az ic Ca menny, ezt a SER felveszi. Trigger Ca belépve nagyobb raktárból több Ca-ot tud felszabadítani. Digitalisnak 1rp-a van, a Na-K-ATP-áz, azt mindenhol gátolja.

A, Na/K/ATP-áz: 3Na ki - 2K felvét (elektrogén iontranszport). Kialakult Na gradiens (Na/Ca-csere) felelős a Ca kihajtásért. (3Na be, 1Ca ki) Na-ion a pumpát ic aktiválja, K gátolja. Digitalis fokozza a Na pumpához kötődését, ezzel a Na-pumpát gátolja. Befelé irányuló Na-gradiens↓, a normál módon működő (Na-Ca csere) Ca kihajtás↓, a bent maradt felesleges Ca-t a SER felveszi.

B, Ic Na↑-re fordított Na/Ca csere is beindul, 3Na ki – 1 Ca be, ezt a Ca-t is felveszi a SER.

Σ: Normális akciós potenciálra nagyobb mennyiségű Ca tud felszabadulni = pozitiv inotróp hatás.

neg.dromo-, chronotróp: (szinusz csomó inger képzés, AV-átvezetés↓): vagust aktiválja, Psy beidegzés a kamrákban nincs, ezért érvényesülhet a poz.tróp hatás. (védheti a kamrát pitvarfibrillációtól az átvezetés rontása miatt, de ez mellékhatás is, bradycardia, ektópiás ingerképzésnek is kedvezhet)

vesében is gát a Na/K/ATP, ↑ a Na kiürülése, renin-Ang rszer kevéssé aktiválódik, szívelégtelenség kevéssé progrediál.

Digitalis toxikus adaggal is ugyanez a folyamat játszódik le, csak sokkal nagyobb mértékben

Ödéma csökkentésre diuretikum kell, de a legtöbb diuretikum K-ürítő, ettől a digitális toxikusabb lesz. Toxicitást fokozhatja: minden ami ↓K-szintet. Mert a K kiürülésre a Na (Na-K kompetició↓) Na kötődés ↑↑↑, ic Ca-szint↑↑↑, arritmiát, extraszisztolét okoz. Ezért a kardiális dekompenzáció miatti ödéma kezelésére adott K-ürítő diuretikum mellé K-pótlás (hogy a digitalis ne váljon toxikussá). (késői utódepolar, tachicardia, kamrafibrilláció (Ca, Mg, K-szintekre ügyelni kell))

F.kin: digitoxin felszívódása jobb (lipidoldékonyabb) digoxinnál. Plazmafehérjékhez digitoxin kötődik jobban, metabolizmus: digitoxin májban, epén át ürül, digitoxin (hidrofilebb) változatlan formában vesén át. Felezési idő hosszú (digitoxin 5-7nap, digoxin 36h)

Adagolása: telítő – fenntartó dózis. Szűk a terápiás index. Betegek közt különbség van érzékenységben, monitorozni kéne és személyreszabottan beállítani az adagot! Digitalis hatására poz inotróp hatás mellett neg krono- és neg dromotróp hatás van, ez a terápiában előnyös (vagusaktiváció, részleges A-V-blokk)→ csökken a szív frekvenciája, telődés javul, hatásfok nő.

Mh: étvágytalanság, hányinger-hányás, szédülés, mentális zavartság, dezorientáció, látási zavarok (sárga, zöld szinezet). Centrális mellékhatásokat megelőzik a mellékhatások, figyelmeztető jel lehet a toxicitásra.

Xxxxxxxxxxxx Xxxxxx szerint a digitalis egy endogén, mvk által termelt anyag, melynek hiánya esetén alakul ki a kardiális dekompenzáció, s mi a terápiával ezt a hiányt exogén úton pótoljuk.

interakció: K-ürítő diuretikumok, kinidin növeli a digoxin vérszintjét, verapamil…

toxicitás orvoslása: digoxin Ø, arritmiára K, rosszabb esetben antiarritm (kamraira: Na-csat blokk/Ib: direkt kamrára hat (lidocain, fenitoin))

felhasználás: szívelégtelenség komb terápia: ACE-gát+βblokk+diuretikum (1.vonal), ha nem javul digoxin, ha ↑ vesekár, digitoxin. ↑fr pitvar fibrillációnál védik a kamrákat (2.vonal)

2.inodilátorok

(akut szívelégt-ben (digitalis kr), ereket tág és poz inotrópok), egyesek cAMP szint ↑vel, mások más mechanizmussal is

2.a β1 agonisták

dopamin, dobutamin nem szelekt, dózisfüggően D1 rp-on hatva hasi-vese ereket tágítva javítja a perfúziót, β1 rp-on kontraktilitást↑, β2-n ↑bb vazodilatációt okoz, még ↑bb adagban α1-rp-on vny↑ PR fokozásával. Fenyegető shock-ban adható

Közvetlen aktiválható β₁ rp (adenil-cikláz akt→ cAMP↑ – L-csatorna aktiváció (foszforiláció), poz inotróp hatásúak, mégis béta1 antagonistát alkalmaznak a terápiában és előnyös a betegnek. ??

Dopamin: iv, inf, béta1 rp aktiváló, PTF nő, vese véráramlás nő (diuretikus), D1 akt: értónus csökken, D2 akt: Na-felszab csökk, szívfrekvenciaø dobutamin: iv, inf, béta1 és béta2 aktiváló, poz inotróp, értágító – utóterhelés csökken, Na-felszabadulás ø

mindkettő a szívizomban és érpályában cAMP aktivációt okoz – L-csatorna aktiváció – trigger Ca belépése fokozódik. cAMP aktiváció közben inaktiválja a miozin könnyűlánc kinázt, ez okozza a relaxációt.

2.b Ca érzékenyítők

nem emelik a Ca szintet, hanem a proteinek Ca-érzékenyésgét fokozzák (vesnarinon, levosimenadan, pimobendan): kontraktilis proteinek Ca-érzékenységét↑ (kevéssé proarritmiás), foszfodiészteráz aktivitást↓, ATP-függő K-csatorna aktiváció (hiperpolarizáció)

2.c foszfodiészteráz gátlás

(cAMP-t nem tudja lebontani, szintje emelkedik): xxxxxxx, milrinon cAMP szint↑, kontraktilitás↑, ox igényt↓ az oxigenizáció javításával. probléma: paradox módon rontják a túlélést, hosszabb felhasználásra nem javasolt. xxxxxxx: thrombocytopenia mh (10%)

Kr dekomp stádiumai

I enyhe II középsúlyos: diuretikum (preload csökken) + ACE-gátló (after-load csökken) + β₁ gátló (PTF csökken) + carvedilol (α₁ gátlás: vasodilatació) III súlyos IV még súlyosabb: diuretikum + ACE-gátló + digoxin + direkt értágítók (dihydralazin: artériás értág, isosorbid dinitrát: coronaria dilatació) oxigénellátás javul + vénás értágulat (nitrát alkalmazás)

újabban diuretikumként aldoszteron antagonistát (spironolaktont) javasolnak (hiperkalémia) és ACE-gátló helyett AT1-rp blokkolót (hiperkalémia)

II/32 Antiarrhytmiás szerek

szív szövetei: nodális (ingerképző) szövet: AV-His-…. (pacemaker aktivitás) myocardium (nincs pacemaker aktivitás)

nodális AP: lassan↑ (depolarizáció): befelé Na-áram (kis K is lehet): spontán diasztolés depolarizáció szakasza, pacemaker potenciál. Az ezért felelős csatornák a „funny” csatornák, hiperpolarizációra nyílnak (többi depolarizációra) küszöbpotenciál, AP: Ca (T-L)-csatornák felelősek ezért, majd repolarizáció: kifelé irányuló K-áram, helyreállítja a membránpotenciált

myocardiális AP: (pot/t) nincs spontán depolarizáció, küszöbön túl feszültségfüggő gyors Na-csatornák gyors AP. csúcson túl kicsi csökkenés (Na-csatornák zárása, tranziens K-csatornák nyílása: kifelé) kismértékű repol, plató fázis: Ca-be, K-ki, nagyon kicsi ionmozgások. gyors repolarizációs szakasz: késői K-csatornák nyitnak (Ca-csatornák zárnak) K-kifelé, membránpotenciál visszaáll.

ingerképzés: szinuszcsomó diktál, többi ingerképzésre képes hely ritmusát felülírja, az övé a ↑bb. Øszerepét egyéb helyek átvehetik

szívritmuszavarok:

ingerképzés:

szinuszcsomó pacemaker aktivitása megváltozhat Sy-Psy stimulációra. Lassulásra a későbbi vezetés felgyorsulhat, vagy pl Av-csomó generálhat ingert. Esetleg a későbbi ingerképző szövetek generálnak ingert, felgyorsítják a ritmust (ektópiás inger). Hajlamosítanak pl katekolaminok, részleges depolarizáció (ischemia), vagy hipokalémia. utódepolarizáció: normális AP után van egy patológiás depolarizáció. Korai- : repolarizáció elnyúlik, közben már új depolarizáció indul (repolarizáció EKG-n a QT szakasz) arritmiás szerek, hipokalémia okozhatja. „Torsade de pointes” (EKG kép) kamrai fibrilláció késői-: AP rendesen lezajlik a miokardiumban, majd utána (két normális között) jön egy új. ↑bb ic Ca-konc miatt. (extra Ca kipumpálására Na-Ca beindul, Na-jön be és az okozza a depolarizációt)

ingervezetés

reentry: Sérült terület, egyirányú vezetési blokknál az ingerület egyik szára megáll, másik oldalról körbemegy, másik irányból lassan átjut, és kőröz körbe a másik szárral együtt. (A visszafelé áramló ingerület lassú kell legyen, hogy ne refrakter periódust találjon)

vezetési blokk: szövet nem ingerelhető (károsodott) pl AV-csomó, extrém helyzetben különválhat a kamra a pitvartól (pacemaker kell)

járulékos kötegek (kent) pitvar-kamra közt, AV-csomón kívül itt is átjuthat az ingerület (Wolf-Parkinson White szindróma)

arritmia megjelenési formái:

bradyarritmia: 100 alatt tachiarritmia:100 felett szupraventrikuláris (pitvar, szinusz-csomó, AV-csomó) / ventrikuláris

szinusz tachicardia (100-180) rövid periódus paroxizmális supraventriculáris tachikardia (200-250) pitvar lebegés (280-300) még ez is szabályos ritmus, de veszélye a fibrilláció kialakulása pitvar fibrilláció még magasabb, és kaotikus, de még ez is tolerálható kamrai tachikardia (kamrai extraszisztolék) 100-250. torsade hosszú Q-T szakasz miatt alakul ki, kamrai fibrillációhoz vezet kamrai fibrilláció PTF megszűnése miatt halált okoz

I.osztály: Na-csatorna gátlók Na-csatorna: zárt aktiválható, nyitott, zárt refrakter.

Szerek használatfüggő gátlást érnek el, nyitott csatornákra hatnak, de a refrakterhez kötődésük is jó. Kikerülőben vannak a terápiából.

Ia: quinidin, procainamid, disopyramid, prajmalin

nyitott csat-hoz köt, kp mértékben gát a Na-csat, myocardium repol elnyújt, K-csat gátolják, ezzel elnyújt a repol.

quinidin: antikolinerg, AV-átvez gyorsul Negativ inotróp is: szívelégtelen betegeknél vigyázni

interakció: digoxin plazmaszintjét ↑, béta-blokk, Ca-antagon nem adjuk (repolarizáció megnyúlás)

procainamid: per os, csoporton belül ez a legkevésbé antikolinerg

mh: hiperszenz reakciókat. Acetilálódik a metabolizmusban, aktív metabolit, de az a III.osztályba tartozik

disopyramid: legantikolinergebb, legnegativabb inotróp hatású. Csak életet veszélyeztető esetben adják.

Ib: lidocain, mexiletin, phenytoin

kevésbé gátolja a Na-csatornákat, repolarizációt gyorsítja, nyitott v refrakter csatornákat részesítik előnyben. Csak ischémiás szívre hatnak.

tartósan, nagyon gátolják a Na-csatornákat, repolarizációt nem befolyásolják. Normál szívműködést is gátolhatják. Kamrai tachykardiákra használhatók, miocardiális infarctus utáni kamrai fibrillációra vagy digitális okozta kamrai tachicardiára.

lidocain: sérült myocardiumhoz kötődik, xxxxxx arritmiákra jó, szinusz-csomóra, pitvarokra nincs hatása. Depolarizációt enyhén gyorsítja.

Iv adják (per os elbomlana first pass miatt, ha romlik a máj perfúzió, ↑lidocain szint)

mh: KIR-ben is vannak Na-csatornák: zavartságot, konfúziót, depressziót, izgató hatást okozhat.

mexiletin: orális lidocain, halálozást fokozza phenytoin: (antiepileptikus I.vonalbeli), Cyp induktor

Ic: propafenon, flecainid

II.osztály: β-blokkolók

β-rp stim β1 rp-ok a szívben, funny csatornákat↑. Gátoljuk, Ø a pacemaker pot, ↓frekv.

↑ Sy-aktivitás okozta aktivitásokban jó. Neg krono-, dromo-, inotróp. Szívelégtelen páciensekben probléma lehet, mert a megfelelő PTF-et nekik megnövekedett Sy aktivitás tartja fenn.

mh: β1-blokk: bradycard, átvez blokk, szívelégt, β2: brkonstr, hideg végtag, fáradtság, impotencia (romlik a perf), KIR: alvászavar, depressz

III.osztály: repolarizációt gátolja, K-csatorna gátlással. Reverz használatfüggő gátlás: lassan kisülő szöveteket gátolják. (nem kedvező) Refrakter periódust elnyújtják, többféle arritmiában jók pl reentry, hirtelen szívhalált is okozhat

amiodaron: Ca-Na-αβrp-t is blokk. tox, ↑proarritmia kockázat. Torsade kockázat a csoporton belül ennek a ↓bb, de fennáll.

Mh: jódtartalmú vegyület, hiper-hipotireózist okozhat, májkárosító, tüdőfibrózist okozhat, béta-blokkoló mh-ok (bradikardia), neurológiai tünetek, látászavarok, bőrt elszínezi kékes-szürkére. Hosszú a felezési ideje (1hét-100nap). Terápia kezdetekor telítő vérszintet biztosítanak.

Dronedaron: felezési ideje 1nap, nincs benne jód, még nincs forgalomban. Csak életveszélyes állapotban adjuk toxicitása miatt.

Sotalol: repola-t elnyújtja, nem szelektív béta-blokkoló is.

IV.osztály: Ca-antagonisták (L) szívhatások, de ereket is befoly. Főleg a szinusz, AV-csomó ingerképzési zavarait befoly (L-csat itt fontos AP-hez). Platófázis hosszát, kontrakció erejét is ↓ (neg inotróp)

verapamil, diltiazem

mh: székrekedés, AV-átvezetést csökkentve Av-blokkot okozhatnak

interakció: digoxinnal, leszorítja a plazmafehérje kötődésből és az eliminációt is↑, ↑digoxin vérszintje.

felh: szupraventrikuláris arritmiákban, pitvari fibrillációkban a kamra védelmére.

vny↓, anginában, migrénben, perifériás érszűkületben, mániában.

egyéb szerek: adenosin: supraventricularis tachiarritmiákban, digoxin, digitoxin, atropin: szinusz bradikardiában, adrenalin: szívmegállásban, Mg Ca

egyéb szívre ható szerek:

ivabradin: szívrekvenciát csökkent, bradycardiát okoz, krónikus stabil angina pectorisban hat

mh: fejfájás, AV-blokk, bradycardia (retinában is vannak ilyen csatornák) erős fényfelvillanásokat okozhat

szív kontraktilitása:

összehúzhódás ereje elő-, utóterheléstől, PTF-től függ. PTF-et szívfrekvencia, pulzustérfogat befolyásolja. Béta rep-ok szívfrekvenciát fokozzák (poz kronotróp), pulzustérfogatot (poz inotróp).

Ca: szarkoplazmás retikulumból, L-típusú fesz függő Ca-csatornákon át érkezik, (plató fázis alatt lép be) nyitja a Ca-függő Ca-csatornákat nyitja (trigger Ca) (rianodin rp)…aktin-miozin…kontrakció…Ca-pumpa visszapumpálja szarkoplazmás retikulumba, ki is tudja pumpálni sejten kívülre, és Ca-Na csere folyik.

relaxációhoz, pumpaműködéshez szükség van ATP-re.

foszforilációs mechanizmus kell a Ca-visszavételhet

cAMP szintet növelő szerek fokozzák a kontraktilitást, elősegítik a relaxációt

II/33 Renin-angiotenzin rszer aktivitásának gátlói

Hypertonia: enyhe 140/90 Hgmm→ elég ↓dózisú diuretikum, mérsékelt 140/90-104→ diuretikum + β-gátló súlyos 210/105-119→ ACE-gátló malignus >210/≥120→ direkt si relax esszenciális >>210/120→ komb + Ca-csat-blokk

idős korban erek sclerotizáltak, vigyázni kell, mennyire szorítjuk le a vny-t

oki tényezők: vesekárosodás, arteriosclerosis, psychés okok (túlterheltség)

2.Renin-Angiotensin rendszerre ható vny csökkentők

Erekre ható szerek, használ: ha vny III: 119

vaszkuláris si-tónust, folyadék-elektrolit háztartást szabályozza

renin-felszabadulást eredményezi: 1.vese JGA-ból perfúziós P↓-re (xxx aff, barorp) 2.diszt tub Na-konc ↓ 3.β-rp stim↑

Angiotenzinogén (májban term) renin hasítja angiotenzin I-é (dekapeptid). Angiotenzin I - II-vé hasad (oktapptd), ACE hatására (endoteliális enzim, legtöbb a tüdőben). ACE bradykinint is bont, Ang I-II-t más enzim is végezheti, nem csak ACE.

AT1 rp: AngII itt hat (G-feh kapcsolt, Ca-mobilizáló, pre- postszin ↑ a NA felszabadulását) – vazokonstriktor, aldoszteron felszabadító (Na-folyadék visszaszívás), Szívizomsejtekben is van ilyen rp (fr↑), érfalban (si összehúzódás)

RAS rszer megtámadható: 5helyen: renin-gát, ACE gát, AT1 rp antagon, aldoszteron antagonista, béta-blokád (felszabadulásnál)

Renin felszab gátlás / ACE gátlás / Rp gátlás = vny csökkenés

2.a, ACE gátlók

prodrugok, észter típusúak, máj észteráz hatására szabadul fel az aktív (kivéve lisinopril nem prodrug)

vny csökkentők (vénákat, artériákat is tágítják: after-, preload is csökken, oxigén igény is)

fokozzák a plazma renin aktivitását (nem jó, mert az angI más úton is átalakulhat II-vé nem csak ACE-vel, rontja a szerek hatását)

vazodilatációt fokozza még a bradikinin nem elbontódása, NO-felszabadulást, vazodilatációt okoz

aldoszteron nem alakul ki olyan mennyiségben

poz befolyásolja a szív-, si izom hipertrófiát

lipidprofilt nem rontja

szerek közt f.kin különbségek

mh: bradykinin nem elbontása miatt száraz kínzó köhögés, angioödéma, angiotenzinII átalakulás gátlás miatt hiperkalémia, első dózisnál fokozott vny csökkenés (ájulás) kis dózissal kell kezdeni, vese perfúzió (GF) romlása (veseelégtelenség: probléma, ha károsodott eleve a vesefunkció). Terhességben teratogén. Captopril: ízérzési zavarok…

felhasználás: magas vny (1.), krónikus szívelégtelenségben is kezdő terápia része (túlélést javít), infarktus után…

szisztolés diasztolés vny-t is ↓, szívelégtelenségben előnyös, terhelést↓

Na-ürítés van, diurézist okoz, ez is ↓ a vny-t

csoportosításuk:

SH-csoportos: captopril (tensiomin), pivalopril, zofenopril, fentiapril

mind prodrug (kiv captopril), máj eszteráza aktiválja. captopril felszívódását étel gátolja

COOH-csoportos: 1kivételével mind prodrug Enalapril (Ednyt, Renitec, Enap), Lisinopril (Lisopress), Benazepril (Lotensin), Perindopril (Coverex), Cilazapril (Inhibace), Quinapril (Accupro), Ramipril (Tritace), Trandolapril (Gopten), Fosinapril, spirapril

Hatás: ACE bradikinint is bont (nonapeptid), foszfolipáz A2-t aktivációt gátol

Mh: száraz, kínzó köhögés (bradikinin, prosztaglandinok bronchospazmust okoznak) 10-15%. Nifedipint adnak rá, organikus Ca-csatorna blokkoló, gátolja a mh-t. Nifedipin maga is vny↓, ezért leeshet a vny, ACE-gátló dózisát ↓kell.

HiperKalémia, GI si is összehúzódik (diarrhoea), uterus is kontrahál (fejlődési rendellenesség, koraszülés)

2.b, AT₁-rp gátlók

nincs száraz köhögés, mert nincs bradikinin

Gyógyszerek: Eprosartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan, Losartan (Cozaar) Valsartan (Diovan)

mh: ↓tónia, hiperKalémia diurézis, plazma K-konc nő

2.c, renin gátló:

xxxxxxxxx angiotenzinogén analóg, renin aktivitását gátolja

hipertónia kezelésre (nem 100% a siker)

2.d, xxxxxxxxxxx antagonista

spironolakton, eplerenon

K-spóroló diuretikumok, szívelégtelenség kezelésében használják (aldoszteron szívizomra gyakorolt kedvezőtlen hatásai ellen)

túlélést fokozza krónikus szívelégtelenségben

epnerelon jobb, mert a szteroid acs-be nem avatkozik be (spironolakton igen: ginecomastia, menstruációszavarok, impotencia mh-ok)

III/34 Ca-csatorna gátló gyszerek és értágítók

értónusra hatnak: Sy idegrendszer: α1 rp vazokonstr, β2 vazodil RAS-rszer, keringő katekolaminok (NA, A), natriuretikus pptd (pitvar választja el) (Mo-n nincs ilyen szer) vazopresszin: V1 vazokonstriktor V2 vízvisszaszívás fokozó, érendotél: NO vazodil (Ca-jelre termelődik, si sejtbe diffundál, guanil-ciklázt aktivál, cGMP szint↑ relaxálja ereket). Endotelin (IP3-Dag-vazokonstr) lokális mediátorok: adenozin, K, tejsav, H+, CO2, Oxigén (döntően vazodilatatorok), nagyobb konc-ban fájdalomkeltőek (anginás fájdalom) autoregulációs mechanizmusok

Közvetlen érre ható szerek

RAS gátlók (renin gát, aldoszteron antag, AT1 rp antag, ACE gát)

Anti-adrenergek (centr: α2agon, I1agon, perif: α-β blokk)

Direkt értágítók (V: szerves nitrátok, AV: Nitroprusszid-Na, A: Ca-csat blokk, K-csat akt, endotelin antag, egyéb)

alkalm: ha ↑vny IV: 210/>120, Ca-blokk + si relax

Ca-belépés (influx) feszfüggő (L-) Ca-csat (döntően), ford Na/Ca csere, Rp függő Ca-csat, tranziens rp potenc csat (Ca-raktárak feltöltésére)

Ca-csatornák típusai: T (tranziens) alacsony potenciálnál (-40) aktiválódik: szinusz-, AV csomóban L (long duration of opening: hosszú ideig nyitott: szív, hcs, si, centrálisan neuronokban is (szómán) N (neuronális), P-Q-R centrális neuronokban (periférián is, de kevesebb)

gyógyszereink: L-típusra hatnak

csatornák állapotformái: zero: nem nyílik depolarizációra I-állapotforma: nyílik, rövid ideig, kis frekv (leginkább) II-állapotforma: nyílik, hosszú ideig, nagy frekv szunnyadó Ca-csatornák: fiziológiás depolarizációra nem nyílnak, csak magas depolarizációra

csatorna felépítése: α-1,2,β… α alegység: Ca-belépésért felelős

anorganikus Ca-csatorna gátlók: ritka földfémek (Mn, Cd, Co, Ni, La). Nem tesznek különbséget a Ca-csatorna és a Na-Ca csere között.

L-Ca-csatorna gátlók: fenilalkilaminok, benzothiazepinek (dilthiazem), dihidropiridin antagonisták, antihypertenzív, - arritmiás, -anginás hatásúak, ioncsatornának nyitott állapotban kell lenni, hogy a szerek bejussanak

terápiás indikációik: arritmiák (verapamil) hypertonia (vasc si elernyesztés) angina, perifériás érszűk (Raynaud-kór) arteriosclerosishoz kapcsolódó cardiovasculáris betegségek, migrain, asthma, uterus relax

szívhatásúak is: verapamil: szinusz -somó ingerképzés↓, diltiazem: AV-csomó ingervezetés↓

dihydropyridinek: nincs szívhatás, erős érhatás, erős artériás, gyengébb vénás értágulat

Kontraindikáltak szívelégtelenségben.

F.kinetika: per os, szükség esetén iv adhatók, first-pass kifejezett, aktív metabolitjuk lehet

dipinek közt van érszelektivitás: nimlodipin: agy (subarachnoidális stroke után adják vasospasticus tünetek enyhítésére, túlélés javítására), nizoldipin: koronária, isradipin: lipidprofilt kedvezően befolyásolja

kontraind: vetélést okozhat, 1.trimeszterben nem!

rövid hatásúak: (nifedipin: adalat, corinfar, cordaflex, enyhe diuretikum is) (nicardipin: lincil), (nimodipin: nimotop, migrénes fejfájásokban) közepes hatásúak: isradipin (lomir), felodipin (plendil) nislodipin (baymicard) nitrendipin (baypress, unipress)

hosszú hatásúak: amlodipin (norvasc), lacidipin (lacipil)

felhasználás: migrén (verapamil), hipertónia (mindkettő), arritmia (verapamil-diltiazem), angina (stabilban vagy vazospasztikusban, tüneteket csökkenti, mortalitást nem: mindkettő), agyi keringési zavarok (nimlodipin), perifériás keringési (Raynau-kór) zavarban (mindkettő)

mh: vny hirtelen↓, reflex tachycardia (βgát/ACE-gát kombinálni) kipirulás, szédülés, fejfájás, fáradtság, látásromlás, depresszió, hypotonia, ízérzés zavar, gingiva hiperplasia, has-, vizeletretenció mh-ok kiküszöbölése: kombinációk alkalmazása

K-csat aktiv: minoxidil, diazoxid: közvetlen si-ra hat, ATP-függő K-csat aktiválással hiperpolarizációra értágulat (tónuscsökkenés). Felhasználásuk: jelentőségük csökken, főleg hipertóniás krízisben adják, hosszútávon maximum kombinációban. Diazoxid hiperglikémiát is okoz, minoxidil: hirsutismust.

endotelin rp antagonista

losentan: pulmonális ↑vny-ban adják. ((endotelin: endotel eredetű vasoconstrictor) adagolás: májenzim értékeket emeli, monitorozni kell.

egyéb: dihidralazin: hatásmód nem ismert, K-csat aktiválás, NO-felszabadítás feltételezett, csak refrakter esetben, súlyos hipertenzív állapotban használják

egyéb erekre ható szerek

adrenerg rendszer: alfa 1 antagonista, béta 2 blokkolók

β-blokkolók: β1szel: antiarrytm (metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol nebivolol, esmolol), nem szelektív (propranolol, pindolol, bo-)

negatív tróphatás, RAS- rszer aktivációja csökken, ↑ a PR (hátrány), hosszútávon PTF↓ miatt jó vny↓

lipidprofilt rontják (nem szel nem vált)

alfa-béta blokkolók labetalol, carvedilol

α is hat: PR↑Ø (mint előbbi), antianginás, antiisémiás, szívelégtelenségben javítja a túlélést, és lassítja a progressziót, lipidprofilt Ø rontja

alfa blokkolók phentolamin, phenoxíbenzamin

(szelektív α1, mert fokoznák a NA felszabadulását, ami az alfa rp blokkolásával a béta1-en hatva tachicardizálna) prazozin, doxazosin, terazosin

reflex tachicardia, artéria és véna is tágít, véna tágítás pangás: ortosztat hypoton, lipidprofil javít

xxxxxxxx prosztata hipertrófiában

centrálisan ható antihipertenziv szerek

alfa2 agonista (metildopa: terhességi hipertónia), clonidin, guanfacin)

mh: szedáció, orrdugulás, szájszárazság, impotencia, ortosztatikus hipotónia

kompenzációs hatások miatt egy idő után só-vízretenció, ödéma, hosszútávon ezért kombinálni kell

imidazolin1 rp agonista: Sy-szabályozó szerep moxonidin, rilmenidin

urapidil: centr: 5HT1A rp-on akt, PIR: α2 agonista

II/35 szerves nitrátok

Közvetlen érre ható szerek

RAS gátlók (renin gát, aldoszteron antag, AT1 rp antag, ACE gát)

Anti-adrenergek (centr: α2agon, I1agon, perif: α-β blokk)

Direkt értágítók (V: szerves nitrátok, AV: Nitroprusszid-Na, A: Ca-csat blokk, K-csat akt, endotelin antag, egyéb)

alkalm: ha ↑vny IV: 210/>120, Ca-blokk + si relax

Angina pectoris

jellemzői: koronáriák görcse v sclerozisa, szívizom ischaemiája, heves mellkasi fájdalom, EKG: S-T szakasz deprimálódik, izoelektromos vonala 1-2mm-el lecsúszik

circulus vitiosus:

szívizom oxigénellátása lecsökken, hiánya lesz→ előterhelés nő→ diaszt térfogat nő→ diaszt nyomás nő→ kamrafal feszül→ oxigénfelhasználás tovább fokozódik…

3 forma:

stabil-: stresszre, fizikai terhelésre alakul ki, kiszámítható

instabil-: infarktust megelőző állapot, oka ua mint az infarktusnak (roham oldás mellett trombocita aggr gátló és véralvadásgátló)

princ-metál anginák: koronáriák görcse (háttérben lehet atero plakk, kezelésben koronária tágító kell, béta blokkoló nem adható)

terápiás teendő:

oxigénkínálat növelése (koronária relax), vagy oxigénigény csökkentése, vagy mindkettő

nitritek,nitrátok:

koronária dilatátorok, oxigénkínálat↑, szív oxigénigénye↓, vénás értágulat, kollaterális keringésfokozódás

vénás értágulat – előterhelés↓ – jp nyomás↓ – pulm vénás nyomás↓ – bk diaszt nyomás↓, - kamrafal feszülés↓ – szívmunka↓ – ox igény↓ – oxigén kínálat↑ – ox igény↓

hatás: erős si ernyesztő, szelektív értágító. Molekuláról enzimatiusan lehasadó NO hat az ér si sejteken és a myocardiumsejteken

NO sejtekben 1.fokozza az ATP-függő K-csat aktivitást 2.SH-csop-hoz kapcs a szolub guanilát-cikláz aktiválással az ic cGMP felhalm. cGMP si-ben Ca-beáramlás gát, myocard-ban SER-ből Ca-felszab gát (véd isémiában Ca-túlterheléstől)

x.xxx: ebben térnek el

gyógyszerek: Amyl nitrit párna, nitroglycerin (nitromint, nitrolingual, nitroderm), isosorbid dinitrát (sorbonit) isosorbid mononitrát (ISMN, olicard) pentaerythrol tetranitrát (nitropenton), nicotinamid-nitrát (nicorandil) molsidomin (corvaton, moldihexal, molsihexal)

tolerancia alakul ki, mert a 1.cystein raktárak kiürülnek, vagy 2.a vénás értágulat miatt a renin-ang rszer / szimp aktiválódik, ezért érszűkület lesz vagy 3.rp down regulátió megold: nitrátmentes periodus: napi 2x adagolás (R-D)

mh: jelentős értágulat miatt kipirulás, szédülés, fejfájás, hypotonia, ájulás, reflextachycardia

kontraindikáció: hypotonia

kombinációk: Ca-antagonistákkal, béta-gátlókkal (nincs negatív trophatásuk)

II/36 antihyperlipidaemiás szerek

↑lipidémia (LDL/koleszt) – atherosclerosis – thrombosis – szívinfarktus, stroke

rizikófakt: elhízás, ↑vny, dohányzás, idős kor, ↑koleszterin, ↑TG, fiz inakt, glükóz intol. MetabXszindr: ↑vny, elhízás, inz rez, atheroscl.

kialakulás: lipid- +gyulladás teória arteriosclerotikus plakk: ↓prostacyclin (PGI2) és NO szint – endothel diszfunkció. ↑koleszt: diMeArginin (NOS inhibitor) fiziol Arg-nel vetélked, ↓NO term, szuperoxid↑ NO-val→ citotox peroxinitrit.

endot↓: monoc/makrof kitapad, szabadgyök, ox LDL-t, makrofágok felveszik (habsejt) + Tly: zsíros réteg. citokin, növ fakt felszab: si prolif, ktsz lerak, gyull→ tok fibroticus sapka megrepedése, Thrombo-emboliás események, Plakk bevérzés, érfali bevérzés

Lipoproteinek: hidrofil burok (fflp, szabKol, apoprot), benne apol lipidek (TG, kolÉ), típus: denzitás (↑fehérjetart= ↑denzitás) apoprotein: LP-ben szerk.alkotó exogén trp: Kol/TG GI felszív, nyirok-vér. KM (bél epith term) szállít izom/zsszöv-hez, TG: lipoprot-lipáz (heparin aktiválja). KM maradék máj endocit, Koleszt: tárol, epébe, v epesavvá. (kol beléphet VLDL-be) endogén trp: Kol/új szab zssav (TG) VLDL perifériára és vissza. Izom/zsszöv lip-lip: zss↓. → IDL→ LDL: kol sejtmembránba v szteroid- epesavvá. HDL: máj term, fflp+KÉ tart, funkc: szöveti kol megköt, száll VLDL és LDL-hez.

atheroscler megelőz: ACEgát (endot funkc↑), statin (ua), edzés (HDL↑), Omega3 (TG↓), kis alkoh (HDL↑, TG↑), folsav/B6-12 (homoCys↓), antiox (endot funkc↑), ösztr (antiox, endot sejtnöv)

betegségek:

megelőz: ttlen zss, kol↓, statinok→ máj LDL rp expr↑→ LDL-kol sejtek felvesz→ onnan HDL plazmába, VLDL, LDL-be.

LDL↑ – hiperkoleszterinémia (atherosclerosis kockázat), TG szint↑ (pankreatitis kockázat), kevert diszlipidémia: mindkettő nő

primer dysLipid: gen determ, mely lprot konc↑-kül típ. sec: egyéb bet-től lesz (cukor, alkoh, veseelégt, májbet, gyszer: proteázinh)

kezelés: életmód!!!

Statinok

hatásmód: sebességmeghat (HMG_CoA-reduktáz) lépést a májban gátolják (csökken az endogén koleszterin szintézis)

több rp expressálódik, több LDL-t von ki a vérből, TG szint is csökken, HDL valamelyest nő (10-15%)

szerek:

simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin

atorvastatin, rosuvastatin: legújabbak, felezési idejük jóval hosszabb

kardiovaszkuláris kockázat↓, aterosclerotikus plakkot stabilizálják (nem reped meg), javítják az endotél funkciót, endoteliális NO-szintázt aktiválják, erek gyulladásos reakcióit↓, thrombocyta aggregációt↓osteoclastokatØ, osteoblastokat stimulálják

immunszuppresszió? csírasejtek migrációját gátolják

adagolás: per os, felszívódás: jó, first pass nagy %

mh: májenzimszintek emelkedhetnek enyhe esetben, súlyosabb a májkárosodás. Enyhébb: izomfájdalmak, súlyosabb: rhabdomiolízis (fibrátokkal nő a kockázat), felszabaduló mioglobin eltömi a vese csatornáit, veseelégtelenség. Angioödéma.

interakciók: Cyp3A4 gátló............

Fibrátok

fenofibrat, gemfibrozil, bezafibrat, ciprofibrat

peroxiszóma proliferálta aktiválta receptor alfára hatnak (PPARα: ic rp), génexpresszió megváltoztatásával

lipoprotein lipáz mennyiségét fokozzák, az elhasználja a KM és VLDL TG-eit

apolipoproteinek közül a1, a5 szintézisét fokozzák (HDL),

HDL mennyiségét leginkább fokozzák

csökken a VLDL szintje, csökken következményesen az LDL szint

javul a glükóztolerancia

erek gyulladását csökkentik gyulladásos faktorok expressziójának csökkentésével

mh: izomfájdalom, ritkán súlyos esetben rhabdomiolízis (alkohol, statin fokozza).

alkalmazás: magas TG-szintben, kombinációban kevert diszlipidémiában, magas aterosclerotikus kockázatú betegeknél

epesavkötő gyanták

Mo-n nincs forgalomban

xxxxxx megkötésével sok epesav és koleszterin ürül (de sok vissza is szívódna, ami a megkötöttre nem jellemző)

cholesztiramin per os, LDL szint↓, HDL-t nem befolyásolja, TG-szint néha kicsit nő

mh: nem szívódnak fel, főleg GI zavarokat okoznak: puffadás, székrekedés, görcsök, hányinger

interakció: sok más együtt szedett xxxxx is megkötnek (idő!)

Nikotinsav

nikotinsav és származéka: acipimox

NAD-ok prekurzora (lipidcsökk-ben nem ez a szerepe)

nagy dózisban kell adni

adipocitákra hatnak, hormonszenzitív lipáz működését gátolják, VLDL szintézise gátlódik (májban szabad zss-ból), következményesen csökken az LDL szint, HDL szint valaemelyest nő

mh: fejfájás, pirulás (mellkason, PG-szintézis miatt, aszpirin kivédi), tachycardia, ritkán köszvényes roham, ronthatja a glükóztoleranciát, májfunkciózavar

koleszterin felszívódását gátoló

Ezetimib (a bélhámsejtek koleszterin trp-erének gátlásával)

Epesavakkal történő kiválasztott koleszterin mennyiségének visszaszívódása is↓

LDL rp-ok kihelyeződnek, keringés LDL-jét kell felhasználni, kicsit ↓ a máj VLDL-szintézise is

van fix kombináció statinokkal

mh: GI, fejfájás, májenzimemelkedés, izomfájdalom, extrém esetben rhabdomiolízis, ritka

omega-3 zsírsavak

halolajból, TG szintet↓, telített zsírsavakkal kompetálnak

véralvadást, thrombocytafunkciót kedvezően befolyásolják, koleszterin szintet ↑hatják

antiarritmiás hatásúak

mh: akne, ekcéma, halszag, halízű reflux

II/37 diuretikumok

Ödémák eltávolítására. Legtöbb diuretikum K-ot ürít, pótolni kell. Pl digitalis terápiában a digitalis toxikussá válhat hiányában.

Egyes diuretikumok refrakter periódust hoznak létre, megváltoztatják a pH-t, vizelet pH eltolásával a vér pH is változik. Refrakter periodus: diuretikum kezdetben jól hat, 1-2 hét után kevéssé. Ilyenkor vagy diuretikumot váltunk, vagy visszatoljuk a pH-t.

Na-reabszorpció a nephron különböző részein eltérő mechanizmusokkal jön létre. PT: Na⁺ / H⁺ - csere, Na⁺ - glükóz, Na⁺ - aminosav és Na⁺ - foszfát-kotranszporterek működnek. H-kacs: Na⁺/K⁺/2Cl^-, disztális kanyarulatos: Na⁺/Cl^- kotranszporter működik, a gyüjtőcsatornában: elektrogén Na⁺-transzport. PT-ben filt Na 67-70% vissza, H-kacs vast felsz-ban +20%, diszt kany/ összekötő szegm-ban 5%, corticalis és belső velő gyűjtőcsat-ban változó, <4%.

Glomerulotubularis egyensúly: GFR vált-sa automatikusan változtatja a tubularis Na-reabszorpciót.

Hormonális szabályozás: ANP: Na ürítés, GFR nő, PT: Na/vízreabsz csökk, gycsat: mineralokort hatás csökk, Na-reabsz közvetlen csökk. Mineralokort (aldoszteron): Na visszatart, K-ürít. Na-perm fokoz gycsat-ban, Na-K-pumpa és Na-csat szintézis fokozódás. (Vazopresszin: vízkonzerválás, gycsat aquaporin2, belső verő ureapermeab nő. Parathormon: foszfátürítés, Ca-reabsz. Na-foszfát kotranszp PT-ben akt, Ca transzcell feh-jék szint diszt.kany-ban fok). ANGII: Na konzerv. Na/H kicserélő műk PT-ben fokozódik.

Diuretikumok

Szinte összes szer Na-kiválasztásra hat, ezt passzív követi a víz.

Higanyos diuretikumok PT-ban Na-Cl reabsz gátolta, ezért Na és Cl is több ürült, sajnos kialakult a refrakter periodus, vizelet-vér pH-megváltozott, egy idő után megszűnt a diuretikum hatása. Ammónium-kloriddal állították vissza. ma már toxikussága miatt nem használják

Karboanhidráz bénítók acetazolamid

gátolják az enzimet, ami a szénsav létrejöttéért felel mind proximálisan, mind disztálisan, nem lesz proton a Na-H cseréhez, a Na a lumenben marad, viszi a vizet. Követi a bikarbonát és K-ürítés. (lúgos vizelet lesz), vérben visszamarad a H+, metabolikus acidózist okozhat. Refrakter periodus lesz, K-ot pótolni kell, vér pH növelésre bikarbonátot.

egyéb indikációk: glaukóma (csarnokvíz elválasztást csökkenti, származéka: dorzolamid csak glaukómában használt), epilepszia (görcsöt gátolja), hegyibetegségben preventív (metabolikus acidózis okozta hiperventiláció segíti az alkalmazkodást)

Tiazidok

hydrochlorothiazid (hypothyazid), chlortalidon (hygroton, huma-talidone), clopamidum (brinaldix, viskaldix)

DT: gátolják a Na-Cl reabszorpcióját, Na/Cl kotrp-er gátlással. (Csúcshatásúaknál kisebb hatást érnek el)

K is ürül (gyűjtőtubulusban Na egy része reabszorpciója miatt helyére K kerül) pótolni kell.

nincs refrakter periódus, vizelet-vér pH nem változik

per os felszívódás jó, hatáskialakulás gyors (1-2óra), hatástartam hosszú (25-72h),

mh: K-vesztés, diabetogén hatás, látens diabetest súlyosbítja, folyadékvesztés, ionháztartás felborulása, húgysav-kiválasztást gátolva köszvényes rohamot okozhatnak, lipidprofilt rontják, impotenciát okozhatnak.

felhasználás: magasvny kezelésben kombinálják. (Keringő térfogat csökken, hosszú távon erek tónusát csökkentik) szívelégtelenség kezelésében (béta-gátló, ACE blokkoló mellett) standard terápia része. Vese eredetű diabetes insipidusban (paradox módon csökkentik a vizelet kiválasztást)

egyéb vegyületek chlorothiazid, indapamid, clorexolon, quinethazon, xipamid

szintén K-ürítők, nincs refrakter periodus Erposid: reserpin + hypothyazid, már nem használják, KIR-ben is hatva depressziót okoz (reserpin), ic Na konc csökkentés miatt érfal si elernyedés

Csúcshatású diuretikumok

Legerősebb hatásúak. Furosemid (Furon, -), acidum etacrynicum (uregyt), Torsemid, Egyéb: Bumetanid, Muzolimin, Piretanid

HK↑ kiszélesedő részén Na/K/2Cl szinportert gátolják, Na, Cl reabsz↓, K is ürül. Jelentős Na-vesztést okoznak (15-25%), vese koncentráló képességét is gátoljuk. Direkt értágító hatás is, vénás rszer kapacitását↑, akut szívelégtelenségben, tüdőödémában állapotot rendezheti.

hatások: Na-kiválasztás fokozódik, indirekt vazodilatáció, K-vesztés (Mg, Ca is)

F.kin: per os, iv, hatás helye: vesetubulus, oda aktív szekrécióval kerül, mert erősen fehérjéhez kötődnek (nem filtrálódnak). Furosemid hatása rövid, etacrynsavé hosszabb.

Furosemid mh: szédülés, fülzúgás, süketség (hallóideget károsítják, más halláskárosítóval ez a hatás erősödik, potencírozzák az aminoglikozidok hatását), folyadékhiány: vérnyomásesés, ionháztartás felbomlása, dehidratáció

interakció: digoxinnal (fokozzák a toxicitását, mert a hipokalémia fokozza a digoxin toxicitását)

felhasználás: ödémák lecsapolása (szívelégtelenség, tüdőödéma, májcirrhozis hasvíz felgyülemlés: ascites) magas vny csökkentésre

mh: szh toleranciát rontják : vc szint nő, köszvényes rohamot okozhatnak.

K-spóroló diuretikumok K-canreonat, spironolacton (verospiro), amilorid (amilozid-B), triamteren

K plazmában marad. Aldoszteron függő mechanizmusra hatunk terápiásan. Na lumenben marad, vizet visz magával. Hiperkalémia jön létre,

Nincs refrakter periodus

hatás: Aldoszteron antagonisták: gyűjtőcsatornákban hatnak, aldoszteron szabályozta Na-csatornákra. Csatorna mennyiségét mineralocorticoid rp-on hatva (ezt gátoljuk) fokozza (ná) az apikális membránba, és az expressziót is fokozza. spironolacton,

mh: hiperKalémiát okozhatnak, szteroid bioszintézist megzavarva ginecomastiát, menstruációs zavarokat okoz, libidó csökkenést.

felhasználás: K-vesztőkkel együtt K-vesztés mérséklésére, hiperaldoszterinizmusban, szívelégtelenségben mortalitást csökkenti, túlélést fokozza (aldoszteronnak is vannak kedvezőtlen hatásai a miocardiumra, kamrákra, ezt csökkenti)

triamteren, amilorid: Na-csatornákat közvetlenül gátolják (aminek az expressiójára hatott a spironolacton), ezért hatásuk hasonló, kombinációkban adják K-vesztőkkel együtt K-vesztés csökkentésére, bizonyított hatásuk másra nincs. Mh: hiperKalémia

Xantinok

teofillin (egifilin, diafilin, aminofilin, retafilin, euphylong, solvasthma, theophtard, theospirex), teobromin, koffein

koffein: KIR-izgató, ADH: nő

hatásuk: vese vérellátás nő, GF nő, NaCl, víz vérbe jutása nő, koll ozm nyomás csökken, GF nő, ADH-vérbejutás csökken, Na, Cl tub reabsz csökken

Na-szekréció és –reabszorpció

fiziológiásan: 99% reabszorpció, 1%szekréció

thiazidok: filtrált Na 5-10% szekretálódik

csúcshatásúak: 15-20% szekréció

K-spórolók: (legkevésbé hatnak, mert már a gyűjtőcsatornában hatnak, ahová jutva már a Na-jelentős része reabszorbeálódott) 5% szekretált

indirekt ható ozmotikus diuretikumok

filtrációval ürülnek, vizet visznek magukkal. Na-szekréció másodlagos és nagyon kicsi. Iv adhatók, érpályán belül is vizet szívnak, ic-ből ec-be növelik a víz mennyiségét, szívelégtelen betegekben dekompenzációt válthatnak ki. Agyödémában, intraoculáris, intracraniális nyomásfokozódásban használják.

II/38 thrombocyta aggregáció-gátlók, trombolitikumok, antifibrinolitikumok

hemosztázis fiziológiás szerepe: a sérült érpályából a vérvesztés megállítása fő komponensei: vérlemezke (thrombocyta) agrregáció, véralvadási kaszkád (fibrin háló képződés), véralvadást csökkenti (fék): fibrinolitikus rendszer

az ér endothelium kettős szerepe: véralvadási / antikoaguláns faktorok termelése

thrombosis: a véralvadás kóros formája, ép érpálya esetén aktiválódott thrombocyták és véralvadási kaszkád = vérrög = ereket elzárja, előtte ischémia, mögötte lassul a keringés és felhalmozódnak a faktorok

thrombosis→ szívinfarktus, stroke, vénás thrombosis, tüdő embolia

prediszponáló tényezők: az érfal károsodása (ateroscleroticus elváltozás is), a véráramlás megváltozása (vénás szárban lelassul a keringés, sok ülés), a véralvadási faktorok mennyiségének növekedése (terhesség, fogamzásgátlók: ösztrogén)

artériás (fehér) thrombus / vénás (piros) thrombus

artériás thrombus megakadályozása: vérlemezke-gátlók / fibrinolitikumok

vénás thrombus meggátlása: orális antikoagulánsok, heparinok

vérlemezke aggregáció ↔ véralvadási kaszkád

párhuzamosan indul, egymást erősíti, alvadási faktorok aktiválódása, X_a faktor, Trombin (IIa), Fibrinogén→ fibrin (polimerizáció) + vérlemezke aggregátum → thrombus. antikoaguláns faktorok szintén a keringésben, protein C (faktorok működését gátolja), antitrombin III (X_afaktor és Trombin működését gátolja)

3. Trombocyta aggragáció gátlók

vérlemezke aggregáció – aktiváció, adhézió, alakváltozás – ADP szekréció, TXA szintézis

ADP, TXA: ha kötődnek a trombociták rp-ihoz, felületükön glikoprotein rp-ok expressziója fokozódik (GPIIb/IIIa), ezekhez kötődik a fibrin, és összekapcsolja a szomszédos vérlemezkéket aggregátummá

ASA mediátorok (TXA) szintézis gátlása

hatásmód: irreverzibilis COX-1 gátló

megválltoztatja a TXA2 – PGI2 arányt (↓/↑) TXA segíti, PGI gátolja az aggregációt = csökken az aggregáció

vérlemezkében nincs új enzimszintézis, az enzim gátlásával a vérlemezke egész élettartamára gátlódott

alkalmazás: kis dózisban, intermittálva (2naponta) mellékhatás: vérzés (GI-nyh), vesekárosodás, allergia

alkalmazás: akut és fenyegető szívinfarktus, koronaria bypass, angioplasztika után, akut thrombotikus stroke, pitvarfibrilláció (ha orális antikoaguláns nem adható)

Tienopiridinek: ticlopidin, clopidogrel (potensebb, kedvezőbb mh)

hatásmód: ADP szintézis gátlása ADP-függő vérlemezke-aktiválás gátlása, a P2Y₁₂ rp irreverzibilis antagonistái

F.kinetika: felszívódásuk jó, aktív metaboliton át hatnak, aggregácigátló hatás kialakulása késleltetett (2-3nap)

Mh: bőrkiütés, hasmenés, hányás, ticlopidin: neutropenia (fvs-ek száma csökken)

alkalmazás: stroke prevenció, nem stabil angina, angioplasztika

kombinálhatók ASA-val (de akkor még nagyobb a vérzés veszélye)

dipyridamol hatásmód: PDE-gtló (ciklikus Nu-tidok szintjét emelve gátolják az aggregációt, adenozin visszavételét is gátolják, ez is antiaggregációs hatású) klinikai alkalmazás: TIA (átmeneti agyi ischémia) szekunder prevenció

ASA-val kombinációban alkalmazzák (jelentősebb hatás)

abciximab (antitest)

eptifibatid, tirofiban (ciklikus peptidek)

hatásmód: GPIIb/IIIa rp gátló, vérlemezkék összekapcsolódását gát

Mh: vérzés

alkalmazás: csak parenterális, kórházban, fenyegető infarktusban

prostacyclinek – epoprostenol, iloprost (prostacyclin analógok)

prostacyclinek felezési ideje pár mp lenne, ezeké pár perc

hatásmód: trombocita aggregációt minden úton gátolja

f.kinetika: rövid felezési idő, parenterális alk, stabil származék

mh: értágulat – fejfájás, kipirulás

alkalmazás: korlátozott, súlyos perifériás érelzáródás

Fibrinolitikumok

inaktív plazminogén kering a vérben, aktivátorok (tPA, uPA) szövetekből ha kiáramlanak, plazminogénből plazmin keletkezik, az degradálja fibrinné és fibrinogénné a trombust fibrinolitikumok: plazminogén plazmin átalakulást segítik

régebbiek: streptokinase, urokinase: nem szelektív, nem csak a vérrögöt, hanem a vérben lévő fibrint is bontja (véralvadás folyamatába is beavatkozik (anafilaxiás sokkot is okozhatnak) újabbak: alteplase, tenecteplase: szelektív a vérrögre

hatásmód: fokozzák a plazmin képződését

Mh: vérzés (GI, agy), allergia, anaphylaxiás shock

alkalmazás (ha gyorsan alkalmazzák): akut szívinfarktus, akut thrombolitikus stroke, akut artériás/vénás thromboembolia, perifériás érelzáródás

II/39antikoagulánsok, vérzéscsillapítók

orális antikoagulánsok: kumarin származékok

(K-vitamin antagonisták – (alvadási faktorok gátlása)

acenocoumarol, warfarin

véralvadási faktoroknak aktivitásához Glutaminsav-maradék gamma-karboxilációja a poszttranszlációs módosulás, ennek a kofaktora a K-vitamin. ha nincs elég K-vitamin, a véralvadási kaszkád működése gátolt.

hatásmód:

gátolják a K-vitamin redukcióját→ gátolják a véralvadási faktorok poszt-transzlációs módosulását,

II, VII, IX, X faktor és proteinC antikoaguláns faktor nem lesz aktív

csak in vivo hatékonyak, hatás kialakulása lassú (beadáskor még vannak a vérben előbb készült, poszttranszlációsan módosult faktorok, felezési időtől függően alakul ki a hatás)

Farmakokinetika:

per os felszívódás gyors, teljes

erős a plazma albumin kötődés (98%)

kis megoszlási térfogat (döntő többség a plazmában albuminhoz kötött)

plazma csúcskoncentráció és a f.hatás kialakulása között eltérés (vérszintmonitorozás nem ad felvilágosítást az aktuális vérszintről, hatás monitorozás szükséges, prozrombin idő mérése)

metabolizáció – Cyp 450 (sok interakció)

átjut a placentán, bekerül az anyatejbe

Mellékhatások: vérzés – GI traktus, agy (kicsit túladagolva is), teratogén (1.trimeszterben), szöveti nekrózis (kezdeti thrombogén hatás)

interakciók:

A, antikoaguláns hatást fokozzák (vérzések lesznek): májbetegség, láz, thireotoxicosis, Cyp enzimgátlók (erythromycin, clarithromycin, imipramin, ciprofloxacin, metronidazol, antifungális azolok, alkohol, grapefruit), thrombocyta aggregációt gátlók (NSAID, clopidogrel) (hatásuk összeadódik, f.dinámiás kölcsönhatás), fehérjekötésből leszorító szerek (NSAID), K-vitamin redukálását gátlók (cephalosporinok), K-vitamin szintézisét gátlók (széles spektrumú AB-ok elpusztítják a bélflórát)

B, antikoaguláns hatást csökkentik: terhesség, hipothireosis, metabolizmust indukáló szerek (rifampicin, carbamazepin, alkohol), felszívódást gátlók (sucralfat, epesavkötő gyanták), K-vitamin (zöldségek)

1.antitrombin III aktivátorok

hatásmód: (antitrombin III aktivitását fokozza) antitrombin III-hoz kötődnek (trombin: IIa faktor gátlása és/vagy X faktor gátlása), egyre szelektívebb a hatásuk a Xfaktor felé.

1a, nem frakcionált heparin

antitrombin III aktivátor, gátolja a trombint és a Xa alvadási faktort

antikoaguláns hatását befolyásolják a vérlemezkék (heparint neutralizáló fehérjét termelnek)

F.kinetika: iv, sc injekció, két fázisú elimináció – dozírozás!, nem lineáris kinetika, a fehérje kötőhelyek telítésével megugrik a vérszint. hatás monitorozása!

Mellékhatások: vérzés, thrombosis, heparin indukálta thrombocytopenia (HIT: allergiás típusú reakció), egyéb allergia, osteoporosis, aldoszteron termelése csökken (hiperkalémia)

Antidótum: protamin-szulfát

Alkalmazás: vénás thromboembolia kezelés, instabil angina (fenyegető szívinfarktus), trombolisis után, tüdőembolia

1b,Kis molekula tömegű heparinok (LMWH)

dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, bemiparin

hatásmód: az antotrombin III hatását fokozzák a Xa faktoron

F.kinetika: sc alkalmazás, hosszabb felezési idő, jobb biológiai hasznosulás, kiszámíthatóbb hatás, mint heparin esetében, ürülés a vesén kersztül.

Mellékhatás: hasonló heparinhoz, de ritkábban: thrombocytopenia és thrombosis veszély, vérzés

LMwh előnyei a heparinnal szemben:

antikoaguláns hatás a dózissal arányos, jobb a f.kinetikája, napi 1-2x sc, thrombocytopenia gyakorisága kisebb, antikoaguláns hatás monitorozása nem szükséges, beteg otthon magának adhatja sc műtét után

indikáció: vénás thromboemboliás szövődmények megelőzése, mélyvánás thrombosis/thromboembolia kezelése, instabil angina és myocardialis infarctus kezelés, thrombus képződés megelőzése extracorporalis keringésben hemodialysis során

1c,fondaparinux

szelektíven gátolja a Xa faktort

f.kinetika: sc. inj (max hatás 2-3 óra), hosszú hatás, változatlanul ürül a vesén át

Mh: vérzés, kisebb gyakoriság

2.Trombin inhibitorok

(hirudin), bivalirudin, lepirudin (parenterális), dabigatran (orális)

hatásmód: közvetlen kötődés a trombinhoz, ezáltal meggátolja a fibrinogénből fibrin képződését

mellékhatás: vérzés (kisebb gyakorisággal), allergiás reakciók

alkalmazás: HIT esetében tromboembolia kezelése

Vérzéscsillapítók (véralvadást fokozó készítmények)

friss fagyasztott plazma vagy faktor-koncentrátum→ hatás: azonnali vérzéscsillapítás

faktor koncentrátum hemophilia kezelése ()

thrombocyta koncentrátumok

K-vitamin, menadiol→ hatás: alvadási faktorok poszt-transzlációs módosítása

alkalmazása: antikoaguláns túladagolása miatti vérzés, újszülöttek vérzéssel járó betegsége, K-vitamin hiány

desmopressin acetát (vasopressin analóg)

hatásmód: emeli a VIII faktor aktivitást, vW faktor szintjét, de a plazminogén aktivátor felszabadulást is fokozza

alkalmazás: vérzés megszüntetése, profilaxis

ethamsylat – nyh vérzések

zselatinszivacs – lokális vérzéscsillapítás

Fibrinolízis gátlók

ε-aminocapronsav, tranexamsav

hatásmód: lizin analógok, a fibrinnel versegenek a plazmin és plazminogén lizin-kötő helyeiért

F.kinetika: gyors felszívódás és kiválasztás

II/40 inzulin

raktározó hormon. Ha nem termelődik, a megevett cukor nem hasznosul, bár a vérben magas a glükóz szint, a sejtek mégis éheznek, a máj erre glükózt termel, így már két helyről jön a cukor, mégjobban emelkedik a vércukor szint.

A cukor reaktív, tönkretesz mindent. Nagyereket, kisereket, idegeket… (vakság, amputáció)

Termelődés: hasnyálmirigy, langerhans szk β-sejtjeiben, (α-sejtek: glukagon- cukor felszabadítás, δ-sejtek: szomatosztatin) Pre-pro - proinzulinból – proinzulin (A-B-C lánc) - majd inzulin lesz (51As, A-B lánc, diszulfid hidak, kihasad C-peptid érés közben). β-sejtek granulomákban tartalmazzák az inzulint Zn-hez kötve (2Zn-hez 6inzulin)

inzulin felszabadulás

Inzulinszekréció ingere: vér glukózkonc változása. A glükóz GLUT-2 trp-eren belép a β-sejtbe, ott ATP keletkezik belőle, ami zárja az ATP-függő K-csatornákat, ezáltal gátolja a kifelé menő K-áramot, felhalmozódik a K. Ez depolarizálja a sejtet, amire megindul az inzulin szekréció (inzulin és Cpeptid 1:1 arányban)

felszabadult inzulin a májba kerül (direkt, ahol 50% lebomlik, maradék a vesében

Alacsony szintű alapszekréció van, vc szint változás hatására előbb raktározott inzulin felszabadulása, majd az újonnan szintetizált felszabadulása történik.

Más GI peptidek, hormonok is befolyásolják az inzulin-szekréciót: gastrin , kolecisztokinin, intrekinin hormonok. Ezért a valódi táplálék elfogyasztása nagyobb inzulinfelszabadulást eredményez, mint a beadott inzulin. (Csökkenti/gátolja a szomatosztatin, sy-beidegzés)

molekuláris hatásmechanizmus

rp-a: tirozin-kináz enzimkapcsolt membránrp, dimer, tirozin-foszforilációs kaszkáddal indul, génexpressziós változások

struktúra: ab dimerből áll a receptor de a tetramer…..

sokkal nagyobb affinitással….

b egység tirozint foszforilálja fehérjéknek

fehérjék a „szekunder” rendszer

direkt foszforilálnak

inzulin fiziológiai hatásai:

máj: energiatárolás. Cukor glikogénként raktározódik, glikogén szintézis fokozódik (glikogén foszforilálás gátl, glikogén szintetáz aktiválódik) glukoneogenezis gátlódik, glikolízis csökken

izom: izom kivonja a szervezetből a cukrot, felveszi, glikogénként raktározza (GLUT-4 trp)

zsírszövet: zsírsavakat (FFA) felveszi (GLUT-4 trp, zsírbontás csökken (lipoprotein lipáz aktiválás csökken, lipolízis csökken) gátolja a zsír (FFA) felszabadulást

egyéb:

AS felvétel a sejtbe nő, fehérjeszintézist fokozza

ionok (K, foszfát, adenozin, Nu-zidok) felvételét is segíti (beviszi őket az inzulin a sejtbe) (iv glukóz + inzulin: jobban bejut)

hosszútávon: sejtproliferációt, növekedést, fejlődést fokozza

cukoregyensúly szabályozás - inzulin-glukagon rendszer

glukagon: cukrot mobilizál, inzulin: raktároz. Vércukorérték emelkedésével emelkedik az inzulin-szint.

Diabetes

acs betegség: főleg szh acs érintI, követkeményesen: fehérje-zsír acs-ét is

háttér: vagy inzulin hiány, vagy inzulin rezisztencia

típusai:

fiatalkori diabetes

ok: autoimmun:

inzulin nem termelődik, mert hasnyálmirigy béta-sejtek pusztulnak, (80% pusztulásakor tünetek),

nem öröklődő

sovány

fiatal korban, hirtelen kezdődik 75%

polyuria, poliphagia, polidipsia (sokat eszik, -iszik, -pisil)

terápia: csak inzulin pótlás

idős kori diabetes

inzulin rezisztencia, vagy sejtek lassú pusztulása, relatív inzulin hiány. nem veszi fel az izom a cukrot, majd a béta sejtek sem jól termelnek

genetikai hajlam, öröklődik (1szülő: 33%)

sovány (ritkább)

elhízott (domináns)

metabolikus X-szindróma (magas TG szint, hipertónia, magas koleszterin) még nincsenek a béta sejtek tönkremenve

gyakran tünetmentes

lassan progrediál

lassan tünetek nélkül alakul ki,

tünetek előtt kb 10 évvel van megbetegedés: szövetek az inzulinérzékenységet elvesztik. Erre fokozódik az inzulintermelés. Béta sejtek kimerülésével jelentkeznek a tünetek.

időskori diabetesz fiatalkorban
terhességi cukorbetegség: egy részük később diabeteses lesz
policisztás ovárium

elhízás a 2.típusú diabetesben: zsírszövet termel egy hormont, ami tönkreteszi a béta sejteket, vagy antagonizálja az inzulint (?)

akut szövődmények: eszméletvesztés,

kezeletlen cukorbetegség: hiperozmolaritás, polyuria, vizet von el az ic térből, K+ vele együtt áramlik ki, shock

I.típ: ketoacidózis, kóma (csak I.típ!) (gl hiány miatt fokozott zsírlebontás, ketontestek felhalmozása, elektrolitzavar, s-b zavar, kiszáradás)

II.típ: hiperozmoláris kóma (magas gl miatt) dehidrációval.

Mindkét állapot életveszélyes.

krónikus szövődmények:

2.típusú hosszú távú komplikációi:

neuropátia (demyelinizáció történik) először a hosszú idegek mennek tönkre, hideg-meleg érzés fájdalomérzés elvesztése, lábszárfekély, impotencia
mikrovaszkuláris komplikációk

vakság, retinopátia, nefropátia)

makrovaszkuláris komplikációk

nagyerek: infarktus, agyvérzés, gangréna a lábon

hipertónia

Kapillárisok törékenyebbek.

ellenőrzés: vc mérés (akut), hemoglobin A1C szint (krónikus, visszamenőleg)

kezelés: életmódvált, diéta, mozgás, fogyás, orális antidiabetikumok, inzulinpótlás

diabetes kezelésének céljai:

cukorszint normálértékre csökkentése

normálértékek:

éhgyomri plazma glukóz 6,0mmol/l alatt

étkezés utáni glukóz 7,5mmol/l alatt

glukolizált hemoglobin HbAlc: 6,5% alatt

növekedésre exponenciálisan emelkednek a komplikációk esélyei

I.inzulin

ma csak humán rekombináns eredetűt forgalmaznak

x.xxx: parenterálisan, sc, Zn-komplex, beadás helyén raktárat képez, onnan szabadul fel. Sürgősségben lehet iv. Felezési ideje rövid (10perc), májban metabolizál, vesével ürül. Hatáshossz a készítmény és technológia függvénye.

besorolás hatástartam szerint: ultragyors, gyors, intermedier, hosszú

ultragyors inzulin analógok: gyorsan felszívódnak, nem képeznek stabil hexamereket, dimereket a sc szövetben, ezért gyorsan fel tudnak szívódni

aspart, lispro, glulisin.

inzulintól különbség: aminosavakkal machináltak benne.

lispro: lizin-prolin csere, aspart: prolin helyett aspartat

hatáskialakulás 10-20 perc, közvetlen evés előtt adható be. Max hatás 1-2 óra alatt alakul, egész hatás 2-5 óra alatt lecseng.

gyors (reguláris)hatású inzulinok:

30-60perc alatt kezd hatni, 1-3 óra xxx xxxxx, 5-7 óra lecseng

humán inzulin Zn-hez kötve

intermedier hatásúak:

inzulint komplexbe viszik, hogy lassabban szívódjon fel: NPH, Lente

Zn-protamin-komplexben levő inzulin, ebből lassabban szabadul fel, hatás 1-2 óra alatt, 5-7 óra alatt maximum, 13-18 óráig tart. Eddigiek jók voltak sürgősségi ellátásra, ez már nem

hosszú hatásúak

xxxxx inzulin AS-jai kicserélve, de most a lassú felszívódás a cél: hatáskezdet 8, hatástartam 22h

glargin, detemir

savas pH-n glargin módosítások miatt oldható, szövetben kicsapódik, onnan fokozatosan egyenletesen lassan szabadul fel.

detemir: AS-kal variált, és zsírsav láncot is kapcsoltak rá, kinetikája olyan mint a glargin, bázis szekréciót biztosítják

premixek

farmakokinetikát változtatják, nem kell az inzulin beadás és étkezés között várni

bifázisos: NPH – protaminnal kombinálják, pisztráng sperma, komplexképződés, lassabb felszívódás

leggyakrabban használt premix : 30% gyors és 70% kp hatású inzulin keveréke

Mh-ok inzulin kezelés során: hipoglikémia, hipoglikémiás kóma (ha nem tud rá enni, leviszi a normál inzulin szintjét is) tünetek: éhség, tenyere izzad, zavart beszéd, gondolkodás (kockacukor!) hízás (2.típus) (só-víz retenció, ödémák) régen: immunreakciók (sertés-inzulin), K-szint csökken (Na-K pumpa aktivitás nő) K-ot ic-an beviszi glukózzal, lypodystrophia (zsírszövetet stimulálja az inzulin, zsírdaganat az injekció helyén) Somogyi effektus: rebound hiperglikémia,

általános tudnivalók

1mg 28NE

xxxxx, disznó, MC inzulin

adagolás sc felszívódás sebessége legjobb: has – comb – láb. váltani célszerű

ma patronos „pen” adagolás

alternatív: pumpa, aerosol, tapasz

legújabb gyógyszer: pramlintid

β-sejtekből másik fehérje is (inzulin mellett) felszabadul: amylin, segíti az inzulint (lassítja a gyomor ürülést, jóllakottság érzést kelt, glucagon szekréciót gátolja.

Patkány amylint humán-szerűvé módosították, kisegítő terápiaként használják

II/41 orális antidiabetikumok

2.típusú diabéteszben adott készítmények

inzulin szekréció fokozó (szekretagóg), K-csatorna blokkoló vegyületek: szulfanylureák (I, II generáció) (már nincs), meglitinidek

inzulin érzékenyítők: biguanidok (metformin), peroxysoma proliferátor

szh felszívódást gátlók (elhúzódóvá tesz): alfa-glucosidase gátlók

incretin rendszerre ható készítmények (inzulin szekréciót növelik: szekretagógok): incretinmimetikumok, DPP4-gátlók (gliptinek)

inzulin

2.típusú diabetes orálisan adott gyszereinek célszervei: bél: glucose felszívódás csökken (alfa-glucosidase gátlók), izom-, zsírszövet: cukor felvétel nő (thiazolidinediones), máj: endogén cukor termelés csökken (metformin: biguanide), pancreas: insulin szekréció (szulfonylurea, meglitinide, increntinmimetikum)

II.a, szulfanil-ureák

inzulin szekréció fokozó (szekretagóg), K-csatorna blokkoló vegyületek

(SUR-kötőhelyhez kapcsolódnak) ATP függő K-csatornát gátolva depolarizálnak és inzulin felszabadulást okoznak (ugyanúgy hat, mint a cukor, csak nem cukor)

ha inzulin szekréció fokozódik, akkor gátolja a glucagon elválasztását is, más egyéb hatás nem igazolt

K-csatorna 8 alegység: 4 külső-4 belső

szulfonilureák külsőhöz kötnek

I.generáció nincs

II.generációs sulfanylurea vegyületek

a betegek 80-90% reagál rá (még van béta sejtje), később kb 20% elveszti a hatását

célértéket kevésnél lehet elérni

tartós hatású: glibenclamide, glimepride

kp tartós hatású: gliclazid

rövid hatású: glipizide

glibenclamide nem mikronizált és mikronizált formában, az utóbbi jobban, gyorsabban és megbízhatóbban szívódik fel

étkezés (reggeli) előtt 30 perccel beszedni (néha este)

mh: hypoglikémia (titrálják felfele), hízlalnak (némi ödéma is): cukor raktározódik és nem ürül

idősebb, máj, és vesebeteg, struktúra miatt allergia, izomgyengeség, mozgáskoordinációs zavar, alkohol-intolerancia, terhességben nem adható

inerakció: Cyp 2C9, aktív vese transzport

SUR 2A kötés, fehérjekötődés, intenziv máj-metabolizmus miatt sok interakció!

II.b, meglitinidek - étkezési vc szabályozók

étkezési vc ingadozást küszöbölik ki, hatásuk gyorsan alakul ki és szűnik meg. Rp-hoz gyengébben kötődnek

mh: hízás, hipoglikémia, de nem kötődik annyira és gyorsan lecseng, ezért kisebb valószínűséggel, terhességben nem!

vegyület: repaglimide, nateglimide

hasonló, de nem teljesen azonos hatásmód

előny: nagyon gyors hatás (étkezés előtt közvetlen lehet bevenni)

rövid ideig tartó hatás (intenziv adagolás)

annak is aki allergiás a sulfanyl struktúrára

II.c, biguanidok

buformin, metformin

hatásmód inzulintól független, ismeretlen, májból glükóz felszabadulást csökkentik, termelést is, LDL-VLDL-t csökkentik

mh: GI, evés közben bevéve csökken, hasmenés, teltségérzés (pár hét után tolerancia), étkezés alatt vagy utána bevéve kevesebb a GI probléma, nem adható, ha vese működése rossz, tejsavas acidózis (ritka, genetikai zavar, mtk károsodás, dózisfüggő)

előny: nem okoz hipoglikémiát (euglikemizáló szer), nem hízlal. terhességben nem!

nem függ a meglévő inzulin szintézistől

felhasználás: kövér betegeknél kezdő terápia (nem hízlal, SU-k hízlaltak)

akkor is hat ha cukor nagyon magas (SU-k ekkor már nem hatnak)

II.d, tiazolidin-dionok - inzulin érzékenyítők

ppar-gamma rp-ra hatnak (amire a fibrátok) zsszövetben expresszálódik, ott van szerepe: zsacs-vel kapcsolatos gének átírását szabályozza, és a GLUT-4 trp-ét, glikoprotein lipáz... zsírszövet átrendeződése történik

mh: kismértékű hízás, vízretenció, ödéma, euglikemizálók, ritkán van hipoglikémia, terhességben nem. Xxx hatás hónapokkal később

glitazonok

PPAR receptorokat aktiválják

roziglitazon, pioglitazon

zsírszövet: PPR-gamma rp-on át fokozzák a GLUT4 trp-er szintéziség, lipoprotein lipáz enzim szintézisét

csökken a rossz zsírszövet (nem fogyasztószer), jobban felveszik a zsírt, jobban kezdenek el raktározódni

kevéssé adják le a zsírt, izmot cukorfelvételre kényszerítik

éretlen adipocitákból érett lesz – jobban felveszik az FFA-t preadipocyták keletkeznek, csökken a viscerális szövet mennyisége

indikáció: kombinációban szulfonamiddal v metforminnal, inzulinnal nem adható

profilaxis??

étkezéstől függetlenül bevehető

nem adhatók kardiális dekompenzációban (volumenretenció, ödéma)

májfunkciót ellenőrzik

hízlal (folyadékvisszatartás is)

felszívódást gátló vegyületek

II.e, alfa-glükozidáz gátlók

akarbóz, miglitol

keményítő lebomlását gátolják a bélben – később lassabban szívódik fel a cukor

kisebb elnyújtott vércukorszint

acarbose nem szívódik fel míg miglitol igen

alfa-glucosidáz enzim a bélhámsejtek felszínén

acarbose –a alfa amiláz……………..

felhaszn: önállóan (kezdeti stádium) vagy sulfanylureával kombinálva, postpraniál szint karbantartására

mh: alhasi görcs, flatulencia (szellentés), főleg kezdetben

fontos: hipoglikémiát csak iv glukózzal lehet korrigálni, hipoglikémia kombinációban fordul elő

étkezéskor kell bevenni

II.f, incretinek

vc szint emelkedés előtt stimulálják az inzulit, dipeptidil-pptdáz enzim bontja őket, azt gátolva az incretininek hatása hosszabb

exenatid: GLP1 analóg

gramlintid: amilin analóg mh: hipoglikémia, GI

Összefoglalás

csoport	hatásmód	inzulin	hypoglikémia
sulfanylurea	insulin szekr fokoz	nő	van
glimidek	ins szekr fokoz	nő	van
metformin	ismeretlen	csökken	nincs
glitazone	PPAR rp	csökken	nincs
alfa -glucosidase	alfa-glucosidase	nem vált	nincs

incretinek

per os elfogysztott gluckóz nagyobb inzulin elválasztást okoz, mint a hasonló mennyiségű iv beadott – ez az incretin hatásának köszönhető

GLP-1 és GIP két protein (bélben felszabadulnak, pancreasban insulin relaest-t okoznak)

hatásuk megtartott inzulin elválalsztáshoz kötött – a két hormon hatás additiv – a komplex CH-ok a GLP-1 termelődést serkentik

a prandialis inzulinszekréció fokozódik és a glukagon szekréció csökken

önálló rp-on hatnak

meggátolják a béta sejtek apoptózisát és növelik a számukat?

lebontás: szerin-pptdáz típusú enzu, a DPP IV végzi

GLP-1

probléma nagyon rövid felezési idő mert a DPP-IV elbontja

DPP-IV gátló: megváltoztatják a progressziót

exenatid

kötődik a pancreas GLP-1 rp-hoz

napi 2x subcutan adják

kombinációban SU és Metforminnal inzulin premix helyett

csökkenti a testsúlyt, postpraniális cukor szintet, glukagon szintet

HB1Ac 1% csökken

mh: hánytat, napi 2x

új: liraglutid (napi 1x) exenatid-LAR (heti 1x)

gliptinek sitagliptin, vildagliptin

akut GLP-1 hatások

segíti a glucóz-indukálta insulin szekréciót

gátolja a glucagon-szekréciót, és a hepatikus glukóz

lassítja a gyomor-ürülést

fokozza a glukóz felhasználását

hosszabb távú GLP-1 hatások

fokozódik az inzulin bioszintézise

segíti a béta-sejt differenciációt

HbA1c csökken

súly „semleges”

Tő indikáció egyedül meg kombinációban is

II/42 gyomorfekély gyógyszerei

agresszív szerek: sav, pepszin

szekréció: protonpumpa parietális sejtekben (K-H-ATP-áz) lumenből K-ot vesz vissza, H-t szekretál: gyomorsav. Pumpa műk-t serkenti: psy idegrendszer (vagus) M1-3 rp-on át, gyomorfeszülés ingerre, jelátvitel: IP3-DAG-Ca-jel, pumpa műk fokozódik, gastrin (hormon) IP3-DAG - Ca-emelkedés- protonpumpa foszforiláció - műk fokozódik, enterochromaffin sejtekben termelődő hisztamin - H2 rp-on (parakrin) jelátvitel: cAMP nő, protein-kináz A - pumpa foszforilálás.

Pepszin

protektív mechanizmusok: bikarbonát szekréció, mucin (nyák) szekréció, prosztaglandin nyák, megfelelő vérellátás, epithel sejtek gyors osztódása,

protektív szár szabályozója: prosztaglandinok (PGE2, PGI2)

egyensúly megbomlással kialakulhat a fekély

gyógyszerek:

antacidok: savat semlegesítik

H2 antagonisták: szekréciót gátlók,

protonpumpa gátlók: szekr gátlók

protektív mech-ok erősítése

antacidok

kémiai reakcióval közömbösítik a gyomorsavat, pH nő, mh: Mg-hasmenés, Al-székrekedés, CO3-puffadás

interakciók: komplexképzés tetracyclinekkel, fluorokinolonokkal

gyomor pH-t emelve (savas pH-t igényel a felszívódáshoz) intesztinoszolvens bevonat előbb épül le, azolok (gombaellenes: keto-, itraconazol) felszívódása csökken

adagolás: szükség szerint

H2 blokkolók

cimetidin, famotidin, ranitidin, ...

kompetitiv gátolják a rp-t, hisztamin rp-on át megvalósuló szekréciót gátolják, gastrin és M-rp-on át marad...

mh: libido csökkenés (cimetidin), gasztrin szekréció fokozódhat

cimetidin: sok mh, sok interakció, antiandrogén hatás, ginecomastia, prolaktin-elválasztás, enzimgátló, sok szer metabolizmusát gátolja, alkohol-dehidrogenázt is gátolja, gyomorban pH-t emeli

protonpumpa gátlók

gátolják a H/K/ATP-áz pumpát, ez a savi szekréció utolsó lépése, ezért 100%-os gátlás

x.xxx: per os, savat nem szeretik, mert savas aktiváció kell hatásukhoz, de ha a gyomorsavtól aktiválódnának, az idő előtt lenne, ezért intestinosolvens bevonatot kapnak. Bélből felszívódva parietális sejtekhez jutnak, ahol savas kis csatornáknál aktiválódnak, ez kötődik a protonpumpához irreverzibilisen. Plazma felezési idejüknél ezért hosszabb a hatásuk, napi 1x elég adni.

Mh: savszekréció csökkenés miatt emésztési zavarok lehetnek, pH emelkedés miatt baktériumok túlszaporodhatnak. Enyhébb: fejfájás, hasmenés, székrekedés, gasztrinszint emelkedés – enterochromaffin sejtek hiperplasia-ja lehet

interakciók: pH emelés miatt a felszívódáshoz savas környezetet igénylő gyszerek nem tudnak jól felszívódni, Cyp-et befoly. Omeprazol, esomeprazol gátolják, lansoprasol indukálják, többi terápiás dózisban nem okoz interakciót.

alkalmazás: fekélykezelés, prevenció, helicobacter eradikáció, agresszív savi túltermelődésben (zollinger-edison sindróma gastrint hiperszekretáló tumor miatt)

nyh védelmet erősítő szerek

misoprostol

hatásmech: prostaglandin E analóg, bikarbonát szekr, nyákszekr, megfelelő vérellátás fenntartás

mh: hasmenés, hasi görcsök, méhkontrakció

ellenjavallt: terhesség, fogamzóképes nő csak fogamzásgátló szedéssel kaphatja

sucralfat

hatásmech: komplex, AlOH és szulfatált szaccharóz. Savasban Al-ionok ledisszoc, erős neg töltés lesz, nyh poz glikoproteinjeivel reagál, bevonja a nyh-t, elősegíti a gyógyulást

nagy komplex, nem szívódik fel GI-ből, kevés mh: székrekedés, hipofoszfatémia

interakció: megköt más együttadott gyógyszereket is, táplálék is megkötheti a sucralfatot

fontos: aktiválódásához savas környezet kell

kolloidális bizmut-vegy-ek

hatás: pepszinogén-pepszin átalakulást gátolják, bevonják a nyh-t, antibakteriális

hányás

ingerület

II/43 hashajtók, hasmenés gátlók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek

perisztaltikus reflex: falfeszülés hatására 5HT-felszabadulás enterocromaffin sejtből, ebből

enterális idegrendszeri reflexív indul

KIR-nek a folyamat kialakulásába nincs beleszólása, de a KIR a tm felszabadulást befolyásolva modulálhatja a működést.

motilitás zavarok

csökkent motilitás: felső GIT (GERD, gastroparesis pszeudo-obstrukció) – prokinetikus szerek / colon (obstipáció) - hashajtók

fokozott motilitás: koordinált (hasmenés) – obstipánsok / nem koordinált (görcsök) – görcsoldók

prokinetikus szerek

GIT felső szakaszának motilitását fokozzák

xxxxxxxxxx (D2 antagonista) metoclopramid (D2-antagonista, szerotonin4 agonista) cisaprid, tegaserod (szerotoni 4 agonista)

hatásmech: ↑tm felszabadulást az enterális IR-be, ↑ a perisztaltikus reflexeket

erythromycin – motilin-agonista (makrolid AB)

hatásmech: direkt hatás a simaizmokra, Ca-jel fokozza a kontrakciók erejét rövidtávon

salakképző hashajtók

élelmi rostok: oldható és oldhatatlan poliszaccharidok (korpa, lenmag, psyllium maghéj)

szintetikus polimerek: methylcellulose, polycarbophil (vízmegkötésre duzzadnak, térfogatnövekedés, feszülés)

hatásmech: megduzzadva vizet tartanak vissza a colonban, növelik a székelt mennyiségét, falfeszülés – fokozott perisztaltika

hatáskezdet: 1-3nap

mh: obstrukció – folyadékbevitel! teltségérzet, puffadás, görcsök – fokozatos dózisemelés! baktériumok egy része emészti (mi nem)

ozmotikus hashajtók

sós hashajtók: MgSO4, Na2SO4, Na2HPO4, NaH2PO4, magnézia tej (Mg(OH)2)
szénhidrátok: szorbit, glycerin, lactulose
egyéb szerek: macrogol

hatásmech: nem felszívódó ozmotikusan aktív anyagok (vizet tartanak vissza a colonban, növelik a széklet mennyiségét, falfeszülés – fokozott perisztaltika

mg-sók: CCK felszabadulás – fokozott szekréció

szénhidrátok: sav és gázképződés – bélfal izgató hatás

hatáskezdet: sz-ok, macrogol: 1-3 nap, sós hashajtók: dózisfüggő, órák-napok

mh: teltségérzet, puffadás, görcsök, elektrolitzavar – veseelégtelenség esetén→ arritmia, szívmegállás

széklet puhító hashajtók

lubrikáns: paraffinum liquidum

emolliens: docusat

hatásmech: székletet puhává és síkossá teszi

paraffin bevonja a nyh-t, docusat felületaktív, emulgeálja a béltartalmat, xxxxxxx a szekréciót

hatáskezdet: 1-3 nap

paraffin az egyetlen hashajtó, ami úgy hat, hogy nem okoz vízvesztést

mh: tartós alkalmazásnál lényegesek, végbél irritáció (felületaktív anyag), aspiráció – lipid pneumonia, paraffinoma (kis mennyiség GI-ből felszívódva jóindulatú proliferációt okozhat)

bélfal-izgató hashajtók

antraglikozidok: sennosid

difenil-metánok: (legenyhébb hatásúak) phenophtalein, bisacodyl, natrium picosulphat

egyéb szerek: oleum ricini (ricinolsavat pankreas lipáz szabadítja fel, vékonybél nyh-t izgatja, már 3-4 óra alatt hathat, görcsöket okoz)

hatásmech:

gátolják a Na/K/ATP-ázt – fokozott folyadék szekréció
izgatják a nyh-t – fokozódik a perisztaltikus reflex
hatáskezdet: 6-12h

mh:

elektrolit zavar: fokozott K-vesztés – bélrenyheség – abusus

alhasi görcsök

összes szernél K-vesztés, GI simaizmok érzékenysége fokozódik, bélrenyheség: hashajtó nélkül a bél normális működése már nem jó: abusus

egyéb hashajtók

tegaserod – 5HT4 agonista

hatásmech: fokozza a tm felszabadulást az enterális IR-ben, fokozza a colon perisztaltikát

lubiproston – Clc 2 klorid csatorna aktiváló

hatásmech: fokozza a szekréciót, fokozódik a presztaltika

Adszorbensek, adsztringensek

adszorbensek: carbo activatus (apoláros, kevéssé köti a vírusokat, poláros kórokokat, agyagok jobbak)

diosmectit, xxxxxx

rostok és poliszacharidok: pectin
adsztringensek: bismuth nyelvet, székletet feketére színezi, albumin tannat

hatásmech:megkötik a toxinokat és vírus részecskéket, felesleges folydékot, bevonják a nyh-t, barriert képeznek

motilitás gátlók

opioidok: codein, diphenoxylat, loperamid

hatásmech: enterális IR-re hatva Øperiszt, ↑szegmentáló mozgásokat és a záróizmok tónusát, ↓a szekr és ↑folyadék visszaszívást

mh: hasi görcsök, ileus, lassul a kórokozók vagy toxinok kiürülése

centrális opioid hatás – nagy dózis (20-30x) diphenoxylat esetén, atropinnal fix kombinációban alkalmazzák, hogy megelőzzék ezt. Atropin mérgezés tünetei miatt nem lesz abusus.

görcsoldók

si-relaxánsok: papaverin, drotaverin, alverin, mebeverin, pinaverin

antikolinerg szerek: butylscopolamin

hatásmech: csökkentik a si-k myogén/neurogén tónusát

puffadás elleni szerek:

szilikonok: simethicon, illóolajok, hatásmech: habzásgátló hatás

Hányáscsillapítók

hányinger, hányás szerveződése

hányásközpont: agytörzsben körülhatárolt terület, ingereket kelti, folyamatot elindítja, légzőközponttal kapcsolatban áll, nyomásfokozódásért felelős izmok összehúzódását irányítja. muszkarin rp-okban gazdag (m1, μ)
kemoszenzitiv trigger zóna (CRTZ): kp-tól elkülönül, de vele szerves egységet alkot, véragygát átjárhatósága itt elég nagy, keringésből anyagok izgathatják (NK1, D2, 5HT3, δ)
vesztibuláris rendszer: egyensúly szervünk (labirintus) felől gyűjti az infókat, szédülést, hányingert, hányást okoz, ha a szemből és vesztibuláris rendszerből ellentétes infók érkeznek, pl gyors pörgés. (H₁, M₁ rp-okban gazdag). Ez is a kemoreceptív trigger zónán keresztül aktiválja a hányásközpontot.
viszcerális afferens (GI-traktus, szájnyh: szenzoros idegek, 5HT3 rp-ok) szívkárosodás infarktus során

lehet hasi területről Gv idegeken át a CRTZ-be, onnan a hányáskp-ba, (felszálló szenzoros pályák, NK1 rp-ok)

mellkas-nyak területéről agyidegeken át jut a hányáskp-ba (elkerüli a CRTZ-t)

magasabb területekről kiváltódó: látvány-, szag-, emócionális inger miatt, cortex, limbicus rendszer, talamusz irányából

antiemetikumok hatásának helyei:

M-antagonisták, H1-antagonisták: vestibuláris, n.tractus solitarii
D2-antagonisták: CRTZ-t gátolják
5HT3-antagonisták: CRTZ-t, viszcerális afferenst gátolják
NK1-antagonisták: CRTZ-t, felszálló szenzoros pályákat: n.tractus solitarii-t gátolják

antimuszkarin hányáscsillapítók

scopolamin prevencióra hatékonyabb, mh: antikolinerg tünetek

antihisztamin és antimuszkarin hányáscsillapítók

diphenhydramin/dimenhydrinat, promethazin

centrális antihisztamin és antikolinerg hatások (1.generációsok, mert a 2.gen nem jut KIR-be) (muszarin rp-kat is gátolják)
prevencióra hatékonyak
terhességi hányás esetén is (2.vonal, ha egyéb nem vált be)

mh: szedáció, antikolinerg tünetek (fotofóbia, székrekedés, szájszárazság…)

D2-antagonista hányáscsillapítók

thiethylperazin

metoclopramid, domperidon (szelektívebbek)

mh: extrapyramidális tünetek (domperidon nem), hyperprolactinaemia (tuberulo-infudibuláris rszer gátlása miatt), szedáció

fő alkalmazás: mérgezések, gyomor mérgezés okozta hányások, (metoclopramid: kemoterápia)

5HT3-antagonista hányáscsillapítók

ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron

kettős támadáspont, (GI-ből felszabaduló szerotonint és a kp-ba érkező szerotonint is gátolják)

palonosetron hosszabb hatású a többinél

mh: obstipáció (5HT3 motilitás szabályozásában is van szerepe), fejfájás, kevés mh

NK1-antagonista hányáscsillapítók

aprepitant kemoterápia indukálta hányás mh: fáradtság, csuklás, székrekedés, Cyp gátlás→ interakciók

cannabinoid hányáscsillapítók

dronabinol (THC), nabilon (szintetikus)

önállóan gyenge hatásúak, de fokozzák más szerek hatását
alkalmazás: ha más már nem használt, 2.választás

mh: euphoria/dysphoria, addikció, hallucinációk, szedáció, étvágyfokozódás, tachyardia, orthostasis, szájszárazság

egyéb hányáscsillapítók

kortikoszteroidok: dexamethason, methylprednisolon

gátolják hipotalamuszban a prosztanodiok szintézisét mh: kortikoid mh-ok

vitamin B6: pyridoxin hatásmech: ismeretlen

első választás terhességi hányinger, hányás kezelésére (más típusúra is hathatnak, de ott vannak hatékonyabbak is)

nagy dózisban, 3x1-2 szedhető, biztonságos

II/44.Ca- és csontanyagcserére ható szerek

csonszövet: folyamatos átépülés osteoclast: csontbontó (resobrció) sejtek, prekurzorokból citokinek hatására differenciálódnak, proteolitikus enzimeket termelnek, üregeket vájnak a csontszövetben. Beágyazott citokinek szabaddá válnak (inzulin-szerű GF, transzformáló citokin-béta…), osteoblastokat (csontépítő) differenciálják (csont szerves állományát szintetizálják: kollagén, oszteomektin: mineralizáció)

összerendezett működés fontos! sok más citokin is fontos még az átépülésben

hormonok a csont átépülésben:

Hormonok nem a csont irányából közelítik a folyamatot, hanem a plazma Ca-szintet szabályozzák, ennek egyik eszköze a csontápülésre való előbbi hatások

plazm Ca-szint csökkenés: jelzés a mellékpajzsmirigynek, hogy parathormonra van szükség, megnő a parathormon szekréció

(1.parathormon fokozza a csont lebontását: Ca-mobilizálás, 2.vesében csökkenti a Ca-kiválasztást, fokozza a Ca-visszaszívást: Ca-szint emelkedik, 3.eősegíti a calcifediol – calcitriol átalakulást, ami bélből a Ca-felszívódást segíti: aktív trp-tal)

emelkedik a plazma Ca-szint, ha normál tartományba ért, ez neg feedback, gátolja a további parathormon szekréciót.

hyperparathyreosis (parathormon mennyiség növekedés) csontvesztést okozhat, cinacalcet mellékpajzsmirigyhez kötődve a szekréciót gátolja.

parathormon: ↑Ca, foszfát↓ (hidroxi-apatit sóként), vesében: Ca tubuláris visszavét↑, 1alfa-hidroxiláz (kalcitriol képződés) aktivitását↑, bélben: kalcium felszívód↑ (calcitriol képzés serk), szérum foszfát konc↓ (vesében a tubuláris visszavét↓) De: kis konc-ban, intermittálva adagolva ill fragmense (teriparatid) serkenti az oszteoblastok műk-t.

D-vit prehormon, előanyag a 7-dehidro koleszterin, bőrben UV-re lesz kolekalciferol, ami 2 OH-ilációval aktiválódik (1.májban: 25: calcifediol, 2.vesében: 1OH-iláció: calcitriol: 1alfa-OH-láztól

-aktív metabolitja: calcitriol calcifediol aktív szárm: calcitriol exogén: D3-vitamin, colecalciferol, dihydrotachysterol alfacalcidol (származék) calcitriol plazma Ca és foszfát homeosztázis fenntratása, bélben: Ca és foszfát felszívódás nő (új fehérje) csontokban: oszteoclastok↑ (mobiliz), oszteoblasztok kollagén szintézise (szerves állomány)↓, oszteocalcin szintézis↑ (mineralizáció) vesében: Ca tubuláris visszavét↑, csontvelő sejtosztódás és differenciálódás szabályozása

egyéb hatás: ↑calcitriol szint is gátolja neg feedback-kel a parathormon szekréciót.

calcitonin: parathormonnal ellentét term: pm C sejtjeiben, szabály: a szérum Ca-konc hatások: plazma Ca és foszfát konc↓, csontokban: oszteoclastok reverz bénítása: csontlebontás↓, elősegíti a Ca-beépülését a csontokba, vesében: Ca, foszfát, Na, K, Mg ürítés nő (visszavét gát)

ösztrogének: csontháztartásban 2.lagos szerep. hatás: Øoszteoklasztok toborzásáért felelős citokinek term (csontbontás↓), antagonizálják a prathormon Ca-mobilizáló, a csont lebontását↑ hatását

glukokortikoidok: hatás: kis konc-ban oszteoklasztok diff, nagy konc-ban az osztoblasztok diff, aktivitásánakØ, kollagén szintéz↓, oszteoklaszt aktivitás↑ (csontlebontás felé tol)

Ca-felszívódás gátlása – D-vit hatás antagonizálása, Ca-ürítés fokozása a vesében

csontátépülést befolyásolja még diéta, fizikai aktivitás, gyógyszerek, betegségek

biszfoszfonátok (gyszer): oszteoklasztok számát↓, aktivitásátØ: csontdefrakciót, Ca-mobilizációtØ

életkor előrehaladtával

↓ásványi anyag tart. 35-40 éves kortól a csonttömeg vesztés évi 0,5-1%. menopauzakor kb 5x↑ a csontvesztés, oszteoklasztok↑ aktivitása – trabecularis (csöves) csontok. (idős korban évi 1-3% a csonttömeg vesztés) oszteoblasztok száma↓ – corticalis és trabecularis csontok

csontbetebségek

osteoporosis: csönttömeg↓, a csont mikroszerkezete is károsodik, funkciótØ, törések gyakoriak osteopenia: csont ásványi anyag tart↓ (enyhébb fokozat) osteomalachia, rachitis: csontmineralizáció zavara, D-vitamin hiány, hajlékony, kevéssé ellenálló csontok (gyermek: angolkór) paget-kór: csontátépülés zavara, helyenként túlképzés, máshol hiány, deformitások, csonttörések, fájdalmak renalis osteodystrophia: ↑csontleépülés kr veseelégtelenség – ↑P-aemia – ↓Ca-aemia – szekunder hyperparathyreosis – csontszövet vesztés

gyógyszerek

A csont reszrpciót gátlók (biszfoszfonát, ösztrogén (SERM) szelektív ösztrogén modulátorok, Tibolon, Kalcitonin, Ca-sók D-vitaminnal)

A csontépülést serkentők teriparatid (parathormon fragmens)

csont reszorpciót gátlók és képzést serkentők: stroncium ranelat

Biszfoszfonátok

pirofoszfát analógok, hatás: kötőd a hidroxiapatit felszínén és a csontokban (tartósan gátol), Øoszteoklasztok működését, a csont lebontását

nitrogént nem tartalmazóak: clodronat, tiludronat citotoxikusak, az oszteoklasztok apoptózisát indukálják, ATP analógok

aminobiszfoszfonátok: alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat, pamidornat preniláció-gátlók (statinoknál is volt, kis lipid mediátorok képződésével segítik), Øoszteoklasztok kötődését a csontszövethez és aktivitásukat, ↑csonttömeget, ↓törések kockázatát

farmakokinetika: orális felszívódásuk rossz, bevétel éhgyomorra, csak tiszta csapvízzel, interakció (antacidok, Ca, sokminden)! alacsony biol értékesíthetőség (1-10%), tartósan kötődnek a csont felszínén. felszívódást még rontja sokminden, ételek, italok…

mh: GI gyulladás, gyomor irritáció, nyelőcső gyulladás, fekély, szűkület (függőleges testhelyzetben maradjon min fél órát), obstipáció, flatulencia

ösztrogének és ösztrogén hatású gyógyszerek

hatás: gátolják az ösztrogén-hiány miatti fokozott csontvesztést, csökkentik az oszteoclasztok aktivitását, gátolják a parathormon csontmobilizáló hatását

ösztradiol, konjugált ösztrogén tapaszok, gélek, tabletta, orrspray kombinált (progesztogénnel: csökkentik az ösztrogén egyéb mh-át: endometrium hyperplasiát)

hormonpótló terápia kockázatai

emlőtumorok gyakorisága nő, thromboemboliás kockázat (mélyvénás, tüdő), koronária betegségek gyakorisága fokozódhat.

Tibolon: ösztrogénszerű, progesztogénszerű és androgénszerű aktív metabolitjai képződnek, azok hatnak

Raloxifen: szelektív ösztrogén receptor modulátor: biz szövetekben az ösztrogén rp-on agonista, máshol antagonista hatás kifejtésre képes. Agonista: csontszövetben, kardiovaszkuláris rdsz-ben, LDL-t csökkenti, HDL-t emeli, antagonista: méhben, emlőben (mh kockázatot csökkenti) hatás a csontszövetben: csontsűrűség↑, törések kockázata↓ extraszkeletális hatás: invazív emlőrák incidenciája↓, a kardiovaszk történések gyakorisága↓ f.kin: orálisan jól felszívódik, jelentős first-pass (glukuronidként inaktiválódik), aktív metabolit, hosszú felezési idő (enterohepatikus körforgás) mh: hőhullám, lábikra-görcs, vénás thromboembolia kockázata nő? indikáció: nők oszteoporózisa

kalcitonin

hatás: ↓plazma Ca, ↑Ca-ürítést, Ø oszteoklasztok műk-t, a csont bontását, a csonttörésekkockázata↓, fájdcsill készítmények: lazac calcitonin orrspray, sc, és im injekció (pptd, orálisan nem tud felszívódni) mh: hányinger, hányás, kipirulás / rhinitis tolerancia hamar (de hatáshoz is tolerancia) indikáció: osteoporosis, hypercalcaemia, paget-kór

Kalcium

Ca-carbonat, Ca-citrat, Ca-lactogluconat, Ca-gluconat hatás: Ca-pótlás (orális) iv nem csontbetegségre, hanem más sürgősségi állapotban, antacidként is használják mh: GI-panaszok, hányinger, obstipáció. f.kin: citrát felszívódás nem-, carbonát pH függő (gyomor) inter: ciprofloxacin, tetracyclinek komplexeket képeznek Ca-mal, egymás felszívódását↓ indikációk: elégtelen bevitel a táplálékkal, felszívódási zavar (D-vitaminnal együtt adják), hypocalcaemia, osteoporosis (prevenció, kezelés)

D-vitamin készítmények

prehormonok: colecalciferol (D3), dehydrotachysterol (D2) (hatásuk lassan alakul ki)

alfacalcidol (gyorsabb hatás, már 1OH, már csak májban kell 25OH), calcitriol (aktív származék, azonnali hatás)

paricalcitol (D-vit szárm, mpm-ben köt a D-vit rp-khoz, parathormon szekréciót gátolja)

nem okoz hiperCa-aemiát túladagolva, összes többi D-vit készítmény igen

hatások: (D-vit) pl Ca-szint emelés, csont mineralizáció, parathormon szekr csökkentése

x.xxx: orális készítmények felszívódásához epesavak kellenek (lipidoldékonyság miatt), zssz-ben felhalmozódnak, raktározódnak (túladagolhatóak), székelettel ürülnek.

Mh: hyperCa-aemia – obstipáció, depresszió, fáradtság, kimerültség, polyuria / polydipsia

veseelégtelenség, vesekő

indikáció: hypoCa-aemia, renalis osteodystrophia, rachitis, osteomalacia – D-vit hiány, másodlagos hyperparathyreosis

csontképzést fokozó: teriparatid

hatás: fokozza az oszteoblasztok műk-t, a csontképzést

mh: lábikragörcs, hányinger, szédülés, fejfájás

x.xxx: (pptd) sc inj naponta

indikáció: súlyos más gyszerekre nem reagáló osteoporosis. max 18 hónapig adható

stroncium ranelat

hatás gátolja a csont reszorpciót és elősegíti a csontképződést (Ca-Sr hasonló), tartósan kötődik, csökkenti a csonttörések kockázatát

f.kin: csontszövetben kumulálódik, felsz-t csökkentik: Ca, antacidok, tetracyclinek

mh: ritkán hányinger, hasmenés

indikáció: osteoporosis

egyéb gyógyszerek

anabolikus szteroidok, fluorid (oszteoblaszt műk-t fokoz, csont mikroszerkezetét nem javítja, bár a tömeget növeli, törés kockázatot nem javítja), tiazidok (mérséklik a Ca-ürítést), statinok

HyperCa-aemia

tünetek:………………….fent……………

okai: hyperparathireosis, rosszindulatú datagantok csont metastasissal v anélkül, D-vit túladagolás, exsiccosis, thiazid diuretikumok túladagolása, ágynyugalom, Paget-kór

gyógyszerek: rehidráció + furosemid, biszfoszfonátok (clodronate, pamidronate, zoledronic acid), calcitonin, glukokortikoidok (ha krónikus)

HypoCa-aemia

tünetek: izomgörcsök, tetánia, paraesthesiák, görcsrohamok

okok: hypoparathireosis, D-vit hiány, veseelégtelenség, felszívódási zavar

kezelés: D-vit + Ca-sók

II/45 Ösztrogének, progesztogének. Hormonális fogamzásgátlás

Ösztrogének:

koleszterinből szintetizálódik ösztriol, ösztron, ösztradiol (legpotensebb az ösztrogén rp-okon)

Hatások: 2.lagos nemi jelleg, gyors növekedés, menstruációs ciklus szabályozása (progesztogénekkel együtt), endometrium/emlőszövet proliferáció, LH-t kibocsátó sejtek érzékenyítése a GnRH hatása iránt, progeszteron rp-ok képződésének indukálása, negatív feedbback a hypophysisre

metabolikus hatások: só- és vízretenció (mineralokortikoid hatások)→ ödémák, szérum TG↑, HDL↑, LDL↓ (védő lipidprofil), csontszövet lebontás↓, enyhe anabolikus, glukóz tolerancia↓, ↑véralvadás (tromboembóliás kockázat),

ösztrogén rp-ok - hatásmód: sejtmag rp-ok (ERalfa, ERbéta) - DNS transzkripció megvált, sejtmembrán rp-ok: hatás NO-n át

rp-ok fellelhetősége: sok reproduktív szervekben (uterus, vagina, emlő), hypophysis elülső lebenyében, ↓bb: máj, vese, mellékvese, ovárium

ösztrogén rp-ok képződését csökkenti: progeszteron növeli: prolaktin az emlőkben

alkalmazott ösztrogének

természetes: ösztradiol, ösztriol, ösztron (gyors a metabolizmusuk, gyszerként nem használhatók, csak származékaik)

szintetikus: etinil-ösztradiol, (mestranol), dienösztrol

farmakokinetika: felszívódás jó, természetes ösztrogének metabolizmusa gyors, plazmában albuminhoz, szteroid-kötő globulinhoz köt, glukuronid, szulfát konjugátumként ürül – enterohep

terápiás felhasználás (különböző dózis)

szubsztitúciós terápia (dózis: 10-20 mikrogramm) hypogonadizmus, a menopauza tüneteinek enyhítése, posztmenopauzás hormonpótlás (rövid ideig, önmagában, ha nincs már méhe, ha van akkor progesztogénnel együtt)

fogamzásgátlás (dózis: 20-50 mikrogramm) progesztogénekkel együtt kombinációban

daganatos betegségekben (dózis: 1-3 miligramm) prostata carcinoma (androgénérzékeny), emlődaganat (ösztrogén érzékeny)

mellékhatások: emlő méret, érzékenység↑ (emlőtumor kock, progesztogén nem védi ki, ↑ja is), hányinger, hányás, anorexia, só- és vízretenc, ödéma, thromboemb kock, menstruációszerű vérzés (intermittálva), endometrium ↑plasia progesztogén kivédi)

Szelektív ösztrogén rp modulátorok (antiösztrogének)

szövetekben eltérően viselkednek, hol agonista, hol antagonista,

hatásmód: rp-okon versengenek a természetes ösztrogénekkel a kötőhelyért

raloxifen

agonista: csont, lipid metabolizmus, véralvadás

antagonista: emlő, endometrium

klinikai alkalmazás: posztmenopauzás osteoporosis (emlőkarcinóma kockázata csökken)

Tamoxifen, Toremifen

antagonista: emlőszövetben

p.agonista: plazma lipidek, endometrium, csont

alkalmazás: metastasisos emlőcarcinoma, adjuváns vagy palliatív kezelése, 5 évnél tovább nem is lehet alkalmazni, mert az endometriumra hosszútávon kedvezőtlenül hat

Fulvestrant

ösztrogén rp antagonista / rp down reguláció alkalmazás: emlőcarcinoma

Clomiphen

a hypophysis elülső lebenyében gátolja az ösztrogén kötődést kompetitiv - neg feedback csökken (hypofizis ösztrogén rp-it antagonizálja)

GnRH és gonadotróp kiáramlás↑, tüszőérés, ösztrogén szekréció↑, ovuláció indukálása

alkalmazás: meddőség kezelése

Aromatáz gátlók

ösztrogének szintézisét befolyásolják (nem a rp kötődést)

anastrozole, letrozole (nem-szteroid)

exemestane, formestan (szteroid) több mh

hatás: ösztrogén szintézis gátlása

alkalmazás: posztmenopauzás előrehaladott emlőcarcinoma adjuváns kezelése

Progesztogének

hatás: a szekréciós endometrium kialakulása, a méhnyak nyák összetétele megváltozik, negatív feedback a hypophysisre és hypothalamusra, testhőmérséklet↑, insulin mennyisége↑, glikogén raktározás↑, kedvezőtlen lipidarányok: LDL↑, HDL↓

alkalmazott progesztogének

progeszteron

1.gen: hidroxiprogesteron, dedroxyprogesteron, dihidrogesteron, megestrol: hatásuk hasonló a progeszteronhoz (félszintetikus)

2.gen: ethisteron, norethisteron, norgestrel, levonorgestrel, ethynodiol, allyloestrenol (testosteron származékok enyhe xxxxxxxx xxxxxxx megmaradt)

3.gen: desogestrel, gestoden, norgestimat (nincs androgén aktivitása, de a thromboembolia kockázata nagyobb)

drospirenon (antiandrogén, aldoszteron-antagonsita: spironolakton-szerű hatás: Na-retenciós kedvezőtlen mh-t csökkenti)

cyproteron (gyenge progesztogén, antiandrogén)

Farmakokinetika: albuminhoz kötőd, zsírszövetben raktározódhat, glukuronid metabolit képződik és ürül

Mellékhatások: enyhe androgén hatásúak (2.gen): akne, bőrpigmentáció, ödéma, depresszió (mind) szabálytalan ciklus, áttöréses vérzés, thromboembolia fokozott kockázata (3.gen)

Alkalmazás: fogamzásgátlás, endometrium és egyéb hormon-dep carcinoma, ösztrogén szubsztitúciós terápia kiegészítője

Antiprogesztogén

Mifepriston (nincs forgalomban)

hatás: parciális agonista a progesteron rp-okon, érzékenyíti az uterust a PG hatása iránt (méh si kontrakciót okoznak)

alkalmazás: abortusz indukció prosztaglandinokkal együtt. postcoitalis fogamzásgátlás (ovulációgátlás)

posztmenopauzalis hormon szubsztitució

előnyei:

az életminőségre kedvezőtlenül ható climacteriális tünetek: hőhullámok, verejtékezés, palpitatio, atrofiás vaginitis, hangulatváltozások csökkentése a lehető legalacsonyabb adagokkal a lehető legrövidebb ideig (mh-ok!)
osteoporosis - megelőzi a csontveszteséget, a csonttörések kialakulását

gyakoribb készítmények: konjugált ösztrogén, ösztrogén észterek progesztogénnel kiegészítve - endometrim hiperplasia miatt

Tibolon ösztrogé-, progesztogén-szerű,

lehetséges további előnyei: ovárium carcinoma kockázata↓, colorectalis carcinoma kockázata↓

hátrányai: megvonásos vérzés, hangulatváltozás, endometrim carcinoma kockázata nő - ösztrogén hatás, progeszteron ellen hat, emlő carcinoma kockázata nő - ösztrogén hatás, progeszteron fokozza, tüdőembólia kockázata nő (mélyvénás trombozis), koszorúér események, stroke, epehólyag betegség

Orális fogamzásgátlók

kombinált készítmények: ösztrogén + progesztogén

ösztrogén - FSH szekréció gátlása, tüszőérés gátlása, méh nyh megváltozása, sárgatest degenerálása

progesztogén - LH felszabadulásØ, ovulációØ, méhnyak nyák összetételének megváltozása,

együttes hatásuk: méh nyh alkalmatlanná válik az inplantációra

Ösztrogén komponens: etinil-ösztradiol 20-50 mikrogramm

progesztogén komponens: levonorgestrel (2.- mh!) desogestrel, gestoden, norgestimat (kisebb androgén aktivitás, de tromboembolia kockázat 100ezerből 5 helyett 15 nő) drospirenon (antiandrogén hatás alapján akne ellen is adják) cyproteron (antiandrogén hatás alapján akne ellen is adják)

tabletták összetétel szerint: monofázisos (21 tabletta azonos összetételű) szekvenciális kétfázisú (változik az egyes tabletták ösztrogén / progesztogén mennyisége, a normális ciklust utánozva 2.felében magasabb a progesztogén tartalom...) szekvenciális háromfázisú készítmények (ua)

Mellékhatások: súly↑ (ödéma, anabolikus hatás),hányinger, szédülés, kipirulás, acne, pigmentáció, depresszió, ngerlékenység, hangulatváltozás, amenorrhea (tablettaszedés abbahagyásával nem áll vissza a normális hormontermelés) thromboembolia kockázata kismértékben nő (dohányzás nagymértékben növeli), migrén, vny↑ (nők 4-5%-a), emlő carcinoma kockázata kicsit↑ egyéb alkalmazás:

amenorrhea, szabálytalan vérzés, közti vérzés csökken
anaemia, premenstruációs szindróma gyakorisága csökken
endometrium és petefészek rák gyakorisága csökken
jóindlatú elváltozások (benignus emlőtumor, kismedencei gyulladás, petefészek cysta, méhen kívüli terhesség) gyakorisága csökken

kontraindikációk: aktív thromboembolia, korábbi mélyvénás thrombosis v embolia, agyi artériás elváltozások, coronaria betegség, emlő- uterus carcinoma, ismeretlen eredetű vérzés, cholestatikus sárgaság előző terhesség v tablettaszedés során

májadenoma v máj carcinoma, terhesség

csak progeszteront tartalmazó fogamzásgátlók

minipillek – desogestrel folyamatos alkalmazás, tartós hatásúak (im, bőr alatti implantatum, eszközök) - medroxyprogesteron-acetát, levonorgestrel, etonogestrel

hatás: méhnyak nyák összetételének megváltozása (spermium átjutásØ), a beágyazódásØ

előny: szoptató nők, ösztrogént nem tolerálók is szedhetik (de a kombinált készítmények hatását nem érik el)

hátrány: kevésbé megbízható fogamzásgátló hatás, vérzési rendellenességek, premenstruációs szindróma, depresszió

gyógyszerkölcsönhatások

hatásukat csökkentik: enziminduktorok (rifampicin, carbamazepin, phenytoin)

széles spektrumú AB-ok (gátlódik az enterohepatikus körforgás, a gyszer előbb kiürül)

sürgősségi fogamzásgátlók

nagy dózisú progesztogént (levonorgestrel) tartalmaznak önmagában, vagy ösztrogénnel

mh: hányinger, hányás, fejfájás, szédülés, abdominális fájdalom

Uterus működésére ható szerek

oxytocin - szabályos, koordinált kontrakciók

alkalmazás: szülés megindítása, gyorsítása, postpartum hemorrhagia, laktáció elősegítése (tej ürítés fokozása)

mh: hipotónia, reflex tachycardia, víz retenció

ergometrin - a méh si alap tónusa és a kontrakció is nő, (vazokonstrikció - si kontrakció összenyomja az ereket is)

alkalmazás: postpartum hemorrhagia

mh: hányás, vasoconstrikció, fejfájás, angina

prosztaglandin E és F - kontrakció nő, cervix ellazul

alkalmazás: szülés indítása – dinoproston, abortusz indukció, postpartum hemorrhagia (szülés utáni vérzés csillapítás) - dinoproston, carboprost

mh: xxxxxx xxxxxxxx, xxxxxxxxx, hányás

Tocolyticumok - relaxánsok

koraszülés megelőzés a simaizomzat ellazításával

béta2-agonisták (hexoprenalin) már nem használják

24-33 hét gesztációs idő esetén, fenyegető koraszülés - 48-72 órával tolhatja el tartós kezelésre nem alkalmasak

magnézium szulfát

Ca sarcoplasmatikus raktározás nő, sejt akciós potenciál generálása csökken

toxikus hatás: légzési zavar, szívmegállás (terápiás dózis 2x esetén) verejtékezés, kipirulűás, szájszárazság, hányinger, szédülés, fejfájás, palpitáció...ű

atosiban: oxytocin rp kompetitiv antagonista

nifedipin
hidroxiprogeszteron - nagy rizikójú terhesség esetén (teratogén?)

II/46. Androgének, GnRH analógok és hormon antagonisták

ffi nemi hormonok

FSH/LH hat a Leydig sejtekre (tesztoszteron képződés: LH) Sertolli-sejtekre (FSH: spermatogenezis)

Tesztoszteron DHT-ná alakulva aktív (5-alfa-reduktáz)

androgének 19C-atom, szteroid. mech: ic rp-hoz kötve géntranszkr befoly.

hatás: magzati élet: ffi nemi szervek diff (belső: tesztoszteron, külső: DHT) pubertás: GnRH-FSH, LH tengely aktiv: here növek, következményes tesztszt↑. FSH-val együtt spermiumképz, külső nemi szervek további fejlődése, érése, bőr durvább, zsírosabb (acne), szőrnövekedés, izmok erősöd, poz N-egyensúly, protein-anabol foly-ok, subcutn zsírszöv↓, csontok hossznöv↑, erythropoesis↑, Hb/hematokrit↑, hang mélyül, libido, viselkedési változások. Felnőtt: magas szinten stabiliz, fenntart ffi nemi karaktert, kopaszság, prostata hypertroph-malignus elvált. Öregedés: szint↓, libido, izomtömeg, csontdenz↓ lassan.

hiány: magzat: ffi genit Øv↓ pub: 2.lagos nemi jellegØ, nem zárnak epifízisporcok, ginecomastia felnőtt: ↓libido, izomtömeg, Hematokrit, Hb-szint, csontdenzitás, szőrnövekedés

f.kin: nagy first pass, per os nem nagyon lehet, nagyon kötődik a szexhormon szállító fehérjékhez.

mh: nő/gyerek: virilitás, akne, mély hang, clitoris nő, szőrösödés, kopaszodás tartós adagolás: nagy menny androgén bevitel feedback gátolja a gonadotrop hormon elválasztást, hereatrofia, sterilitás lehet. Ösztrogének túlzottan szintetizálódnak: ginecomastia, tromboemólia kockázat, lipidprofil romlás, súlyos akne, nők ha szedik, masculinizáció (ahol kell kopaszodik, ahol nem, szőrösödik)

indikációk:

hypogonadismus testosteron undecylat,

időskori hormonpótlás mesterolon (↑benignus és malignus prostataelv),

anabolikus indikáció: trauma, sugár után, tartós immobiliz leépülésre nandrolon, stanozolol

egyéb: erythropoesis fokozó refrakter anaemiákban

kontraind: prostata jó/rosszind elvált, terhesség, gyermekkor.

antiandrogén vegyületek: tesztoszteronszintézis gát, 5α-reduktáz gát: spironolacton antiandrogén, nőkben túlzott androgén termelődésre, ha másra kapják, ez a tul mh-ként jelentkezik, DHT kialakulását gátolja, prosztata megnagyobbodásra adják. (aldoszteronantag vízhajtó, mh: ginecomastia, impotencia) finasterid teszt rp antag és szel androgénrp modul (SARM): flutamid, bicalutamid, nilutaid, cyproteron-Ac progesztogén, antiandrogén. Ffi-prosztata karcinóma kezelésre, nő-maszkulinizációs állapotokban,

cimetidin (H2-antag, spironolact-nál gy-bb antiandrogén rp angat és szint gát, mh: ginecomastia)

GnRH analógok és hormon antagonisták

GnRH: pptd, rp-a G-feh kapcs, ic Ca – somatotrop setek prolifer / szekr f.kin: iv, sc, nasalis felh: diagn (GH hiány)

Grelin: ↑GH és gyengén ACTH, cortisol, prolactin szekréciót. étvágynövelő pptd (nem használják)

szomatosztatin:

hypophysis: GH, TSH termelés csökken

pancreas: inzulin, glukagon csökken

GI: hormonszekr↓, gyomor, hasnyálmirigy, epe szekréció, és vérátáramlás↓, tumorgátló

indikáció: acromegalia, TSH-term hypofízis adenoma, egyéb tumorgátlás, octreotid pancreas műtét perioperatív, oesophagusvarix-vérzés, szerzett immunhiányos betegség hasmenése

gyszerek (analógok): octreotid (rövidebb hatású, napi 3) lanreotid (hosszabb hatású, 1-2 hét

Prolaktin adenohypophysis lactotrop sejtjei termelik

szekréciót↑: TRH, ösztrogén, VIP, szerotonin szekréciót↓ dopamin (tuberoinfundibularis DA-erg rszer)

szekréció jellemzői: pulzáló, éjszakai csúcs, szoptatás, enyhe stresszállapot, nőkben magasabb

hatások: tejelválasztás↑, gonadotrop hormonok szekr↓ (anovuláció, spermatogenezisØ)

hyperprolactinaemia terápiája: bromocriptin: DA agonista (ergot alk, ld parkinson-kór) indikációk: hypophysis daganatok, tejelválasztásØ, acromegalia, TSH-termelő adenoma cabergolin: DA agonista, ergotszárm quinagolid: D2 rp-agonista, nem ergot szárm

Gonadotróp releasing hormon analógok (GnRH) agonisták: relinek buse-, gose, leupro-, triptorelin

Alkalmazástól függően hatnak. Folyamatosan adva: elnyomja a Gn hormonok termelődését (hormonfüggő karcinomára: prosztata, emlő), endometriózis. Ua hatás, mintha GnRH antagonistát adtunk volna. Pulzálva adva: elősegíti a Gn hormon termelődést, ovuláció indukálható.

LH/FSH származékok: Teherbeesés elősegítésére

GnRH antagonisták: ganirelix, cetrorelix

GnRH felszab gátló: danazol

Gonadotrop hormon analógok:

LH: chorion gonadotropin, lutropin

FSH: urofolli-, follitropin

LH/FSH: menotropin

III/47 vérképzésre ható szerek

Vérképzés – haematopoesis: a vér alakos elemeinek állandó képződése

kell: növekedési faktorok, citokinek, ásványi anyagok (vas, réz), vit: fólsav, B12, pyridoxin, aszkorbinsav, riboflavin

hiányuk: anaemia Hgb/vvt↓ → a vér ox-száll kapac↓, thrombocytopenia (vérlemezke↓: véralv), leuopenia (fvs↓: immun)

gyakoriság: idősek, újszülöttek, krónikus betegek, fiatal nők

anaemia klinikai tünetei: súlyosak akutan, (nincs idő adaptációra), ha lassan alakulnak ki a tünetek, jobban tolerálhatóak

akut: szédülés, palpitáció (erős szívdobogás érzés), nehézlégzés, koncentrálóképesség csökkenése (agy ox-ellátása)
krónikus: lassan, szinte észrevétlenül alakulnak ki a tünetek, felismerése nehezebb: gyengeség, fáradékonyság, fejfájás, szédülés, sápadtság, rossz hidegtűrés, bőr tónusa romlik

okok: vérzés (pl NSAID bélvérzések, v menstruáció), ↓erythropoesis (pl rákkemo) vvt-ek abnormális lebontása (pl hemolitikus anaemia: metyldopa) tápanyaghiány, krónikus betegség (kr fertőzés, kr gyulladás, daganat)

formái: hypochrom microcyter (vasØ, vvt kisebb, Hgb tart kevesebb), megaloblastos- (folsav és/vagy B12Ø, nagy méretű, normál Hgb tart, de kevés vvt képződik), normociter, normocrom

vashiányos anaemia

ok: krónikus vérzés / megnövekedett igény (terhesség, kisgyermekek) / elégtelen bevitel / csökkent felszívódás

következmény: Hgb-, myoglobin-, vas-tartalmú enzimek képzésének zavara → vvt képzés-, sejtlégzés-, néhány enzim reakció zavara

szervezetben: össz vas: 4g, ↑↑Hgb, raktárak: máj, lép, csv: (vvt képzés) napi vas forgalom: kevés, 1-2mg táplálékból, felvétel 2 lépés: passzív GI epithelbe, aktív trp plazmába transzferrinhez kötődik, így jut el a szervezet kül részeihez,

vasraktár 2 típus: ferritin (könnyen felszabadítható), hemosziderin (ebből nehezen szabadítható fel)

kikerülés a szervezetből: GI nyh leválik, sejtekben lévő vas tud kiürülni, nem jól szabályozott a folyamat: napi vasbevitel > ami felszívódik

forrás: táplálék (Hem-vas felszívódása jobb (oldékonyság), nem-haem vas (Fe3+) rosszabb, GI-ben Fe2+-vé redu-va szívódik fel.

vashiányos anaemia kimutatása: transzferrin szint magas, ferritin szint alacsony

vas-készítmények: orális Fe2+ sók – szulfát, fumarát orális Fe3+ só – hidroxid polimaltóz komplexe (Fe3+ komplexben szívódik fel)

felszívódás után Fe3+-má oxidálódik, így raktározódik parenterális (ritkán kell) Fe-sók – glukonát orális szupplementáció: C-vit tartalmú italok fokozzák a felszívódást (komplex, +pH alacsonysága jobb)

felszívódást rontják: H2-blokk, H-pumpa gát, antacid, tetraciclin, étel (étk előtt 1h-val kéne több ↓adagban, aktív trp telíthetősége miatt)

vas-sók↓ a következő szerek hatását: levodopa, Me-dopa, levotiroxin, fluorokinolon, tetraciclin, micofenolát (komplexképzés miatt)

indikáció: vashiányos anaemia (anaemia rendeződése után még 3-6 hónapig kell adni a raktárak feltöltése miatt)

mh: orális: széklet elszíneződése (észrevétlen vérzést elfedheti), hányinger, hányás, hasi görcsök, hasmenés vagy obstipáció

osztott dózis vagy étellel: jobb tolerálhatóság

akut toxicitás: nekrotizáló gastritis, hányás, hasmenés, vérzés, collapsus

antidotum: deferoxamin, deferasirox

megaloblastos anaemia

folsav és B12 hiány → defektív DNS szintézis → ↓erythropoesis (gyorsan osztódó sejtek zavara) → kevés nagyméretű, normális Hgb tart vvt a keringésben (teljes Hgb tartalom kicsi). ált leukopenia és thrombocytopenia is, és egyéb gyorsan osztódó szövetek (nyh) is érintettek

Folsav – vízoldékony vitamin

felépítése: pteridin gyűrű: kül oxidációs állapotai (redox folyamatokban szerepet játszik), PABA (szulfonamidok itt épültek be), glutaminsav: mono v poliglutamát forma (mono: felvevődhet a sejtekbe aktív trp-tal, enzimreakciókban kofaktorként poliglutamátként aktív)

THF a hatékony (FH2 → FH4) metildonor, poliglutamát forma a hatékony, formil-folát hatékonyabb mint a metil-folát

hatás: purin és pirimidin szintézis (Me-donor), AS metabolizmus, B12 → metil-B12

hiány: ↓bevitel (zöldségfélék, citrusfélék, paradicsomlé, bab, lencse, máj, élesztő, rízs) / felszívódás zavara – alkoholisták, idősek, kr betegek, gyszerek (fenitoin), ↑felhasználás – terhesség, daganat, kr gyulladások, psoriasis, dialysis, stb / nemjó hasznosítás – methotrexat (nagy dózis az ép sejtek működését is gátolja, ezek védelmére leukovorint, folsavat adnak), trimethoprim

folsav (pótlás) f.kin: bélből felszívód, aktív trp-tal a csv és májsejtekbe, ott red, metil v formil származékká alakul, poliglutamáttá alakul

alkalmazása: folsavØ megaloblasztos anaemia (min4 hónapig), methotrexat tox-megelőzése, profilaxis: terhesek, koraszülöttek

B12 vitamin (cyanocobalamin) 3enzim műk kofaktora: 1.Me-THF → THF 2.homoCys → methionin 3.Me-malonil-CoA → szukcinil-CoA

hiány önmagában: anaemia perniciosa

követk: anaemia, leukopenia: gyenge, palpitatio neur: perif neuropath, encephalopathia, GI: nyelv fájd duzzanat, hasme-hányás, gyomorégés

f.kin: intrinsic faktor felszívódáshoz (gyomorban term) , ez komplexál a B12-vel, így tud felszívódni, plazmában transcobalaminhoz kötődik, a cobalamin aktív metil-, vagy 5’-adenozil-cobalaminná alakul a sejtekben (enzim reaciókban ezek az aktív kofaktorok), májban raktározódik

hiány oka: intrinsic faktor hiány (autoimmun betegség, gastrectomia), elégtelen bevitel, gyógyszer

forrás: máj, marhahús, halfélék, tejtermékek

B12-vitamin szubsztitúció: cyanocobalamin, hydroxicobalamin, telítő, majd fenntartó dózis per os vagy im

mh: ritkán hyperurikaemia, hypoKalaemia, Na retenció, vértérfogat növekedés, thrombocytosis

nehéz túladagolni, ezért a mh-ok ritkák, gyakran együtt adják folsavval

citokinek az erythropoezisben

erythropoetin:

szelektív hatású növekedési faktor, szerepe van a vvt képzésben, képződés: vesében (makrofágokban)

szintézis stimulusa: ↓szöveti ox tenziót okozó állapotok (vérvesztés, anaemia,….)

hatása: erythroid előalakok élettartamát, osztódását, érését↑ egyéb: neuronokban ischémiásØ megelőzheti (neuroprotektív, vizsgálják)

hiányt okoz: kr vesebetegség

hatása iránti rezisztencia: daganatos betegségekben

készítmény: humán rekombináns erythropoetin, darbepoetin-alfa (sziálsav tartalomban térnek el)

alkalmazás: kr veseelégtelenség miatti anaemia, daganat kemoterápia miatti anaemia, koraszülöttek anaemiája

mh: anaemiát javít, túlélést nem↑, influenza-szerű, vas-hiány- (↑vvt képzés), vér-η↑, ritkán ↑vny, trombosis, fejfájás, szívinfarktus, stroke

kolóniastimuláló faktorok

fvs képzést szabályozzák: G (granulocita) -CSF, GM (granulocita, makrofág kolóniastimuláló faktor: kevéssé szelektív) -CSF

képződésüket stimulálja: fertőzés (fvs-ek kitüntetett szerepe miatt magasabb fvs szám)

hatás: fvs-ek szaporodását, érését és az érett sejtek működését segítik elő (nő a mikrobicid aktivitásuk)

humán-rekombináns:

G-CSF: filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim (lassabb metabolizmus PEG-ilálás miatt)

GM-CSF: molgramostim

alkalmazás: daganat kemoterápia miatti neutropenia, súlyos fertőzések adjuváns kezelése, csv transzplantáció után

mh: influenzaszerű tünetek (stimuláló faktoroknál általános), csont-, ízületi fájdalom, láz, bőrkiütés, GI-tünetek, ödéma, hipotenzió

thrombopoetin

vérlemezke képzést szabályozza, rhu-TPO klinikai alkalmazása: kemoterápia okozta thrombocytopenia

III/48 vitaminok, retinoidok

hiány: táplálkozás, rossz felszívódás, ↑igény, ↑ vesztés fázisai: ↓plazmaszint, raktárØ, metabolizmus zavar, hiánybetegség

vízoldékony vitaminok

thiamin (B1, Aneurin) 24 enzim kofaktora, hiány: Beri-beri, tünet: bél perisztaltika leáll, kardiomyopatia, neuronális károsodás: wernicke syndroma, korsakoff syndroma (idősek 2-30%)

Riboflavin (B2-vitamin, Lactoflavin) Főleg tejtermékkel (szabad forma), Hőstabil, de nem fénystabil, ezért teszik a tejet papírdobozba

Niacin (B3-vitamin) Nikotinsav és -amid, Trp-ból szintetiz ember, de az eszenc, vit-B6 kell átalakuláshoz. Øhiány normál táplálkozásnál

Pyridoxin (B6-vitamin) hiánya: hypochrom anaemia (haem szintézis). ritka agresszív (GABA szintézis gátlódik) felhasználás: folsavval és B12-vel ↓ a homocisztein-szintet, PMS, terheseknél glükóz toler és hányinger, pár gyszernél szedni kell (INH, orális fogamzásgátló)

Biotin (H-vitamin) 8 sztereoizomer, de csak egy hatásos, mindenfajta ételben van, a bélben élő baktériumok is termelik

Pantothensav Minden táplálékban van, optikailag aktív: D a jó, az L gátol, CoA része, hiány: ritka, II.világháború (égő láb)

Aszkorbinsav (C-vitamin) A legtöbb állat és növény képes maga szintetizálni, kivéve a tengerimalac és az ember.

f.kinetika: felszívódás passzívan gyomorból, aktívan a bélből. raktározás kb 1500 mg. Ha lecsökken 300mg-ra, akkor jelennek meg a tünetek. Metabolizmus függ a bevitt dózistól, ha 100mg akkor 90% metabolizálódva ürül ki, ha 1g, akkor metabolizmus nélkül ürül a 90%-a.

kettős funkciója: 1.antioxidáns (aszk + O2gyök = dehydroaszk + H2O2) (aszk + H2O2 = dehydroaszk + 2H2O) 2.kofaktor: Cu + Fe enzimek, Ha nincs C-vitamin: nem szintetizálódik a kollagén C-vitamin hiánybetegség: skorbut tünet: fájnak az ízületek, vérző fogíny, majd hiperkeratózis, fogak kiesnek, kb 100nap alatt fejlődik ki. szedni kell: szteroidot szedőknek (pl fogamzásgátlók)

zsíroldékony vitaminok

hormon: A-, D-vitamin kofaktor: K-vitamin antioxidáns: E-vitamin

A-vitamin retinol (májban tárolódik), retinál (látáshoz kell), retinoid-sav (növekedés) oxidációs fok retinoltól retinoid-sav-felé nő

Retinol: forrás: tej, margarin, máj, vitamin-A hatás és indikáció hiánybetegség: epithel sejtek – keratin sejtek átalakulása, szemen jelentkeznek a tünetek, terápiás indikáció: helyileg: acne vulgaris, szisztémás: fejlődő országokban gyerekek fertőző betegsége

Béta-karotén nem teratogén és nem lehet vele A-vitamin toxicitást, plusz hatás: antioxidáns tulajdonság, 1béta-karotén molekula 1000db oxigén molekulát képes megkötni.

D-vitamin: Exogén út D2 – ergocalciferol (élelmiszer adalék, ergoszterol UV-besugárzással, teljesen szintetikus) D3 – cholecalciferol (természetes) forrás: máj, tej, tojás, margarinhoz, csokoládéhoz hozzáadják, ált nem elég, a legfontosabb a halolaj lenne

D-vitamin: endogén út bőrben UV-fény hatására keletkezik a D3-vitamin, fény hatására helyben bomlik, novembertől februárig nem szintetizálódik, idősek bőre vékonyabb – sokkal kevesebb D-vitamin, SF8 felett nem megfigyelés: akkor jelenik meg az influenza, amikor az emberek nem szintetizálnak D-vitamint

Vitamin-E általános név 8 vegyületre: tocopherol és tocotrienolok keveréke, mindegyikből van αβγδ. α-tocopherol a legaktívabb, növényi olajok, mag, borsó tartalmazza, lassan passzív diffúzióval szívódik fel, chylomycronnal majd VLDL-lel kerül a perifériára. Ic spec tocoferol kötő proteinek, lassú és gyors raktár. PUFA (poliunsaturated fatty acid védése) beépül és védi az oxidációtól a membránt, szabadgyöktől védi a szerveket, alkalmazás: mindenre

Paravitaminok

Kolin csirkén és patkányon esszenciális, de emberen nem, maga is tudja szintetizálni, rengeteg van a táplálékban

Amygdalin (B-17) HCN tartalmaz, per os veszélyesebb

Panganic sav (B-15) glükóz + aminoecetsav ajánlva rák, asztma, allergia, változó kémiai struktúra

toxikus hatások:

niacin: kipirulás, Vit B6: reverzibilis neuropathia, vit C: vesekő, warfarin hatását antagonizálja, vasat mobilizálja (teratogén?)

vitaminok rákos megbetegedésekben

Vit A: ellentmondásos eredmények. Fokozhat is Folsav: feltehetően bél és emlőrákban protektív, különösen, ha dohányos a beteg

általános ajánlás a vitaminokhoz

napi 1 tabletta multivitamin, öregeknél plusz C-vit és Ca, télen D-vit mindenkinek, terheseknél folsav, alkoholista plusz: B1,2 és folsav

kerüljük a monokomponensű készítményt szélhámosság: organic, bioorganic, natural high protency,

Bőr

acne vulgaris stádium 1 – ↑keratinizáció + ↑zsírtermelődés (androgén) – faggyúmirigy bedugul (nyílt comedo, fekete-melanin sejtek miatt) stádium 2 – propionivacterium acnes (anaerob) elszaporodik – gyulladás (zárt comedo fehér) stádium 3 – gyulladás kiterjed

Psoriazis keratocyták érése felgyorsul, sejt ↑elpusztulna, gyorsaság miatt éretlen bőr a felszínre. Pszichés összefügg, télen több mint nyáron.

Bőr öregedése és napfény UV sugárzás – kollagénszintet enzim aktivitás↓ – collagenáz aktivitás↑– ráncosodás, májfolt, bőr vékonyabb

vitamin A és keratinociták vitamin A-t semmilyen állat nem szintetizál, de a májban raktároz. kerationocitákon RBP (retinol binding protein rp) – felveszi és a retinolt ic átalakítják – all trans retinoid savvá atRA (röviden RA) az RA kötődik az RAR rp-hoz (RAR-RXR komplex) Retinoid sav molekuláris hatásmód: retinolsav biol aktív vegyület, ic rp-a van, cp-ban van egy hordozó fehérjéje: Apo-CAB…

ebbe kötődve a retinolsav bekerül a sejtmagba, ott kettős funkció: RXR rp-al kötődik, vagy aktivál, v gátol (DNS-expressziót)

Retinoidok:

hatásmód: retinoid rp: RAR, RXR

felületileg használt készítmények (tretinoin, adapalene, tazoteren) tablettában is adhatók (isotretionin, acitretin)

felületileg használt: ua, amti a szervezet a bőrben átalakít, all transz – retinolsav): Tretinoin A természetes ligand (VitA aktív metabolitja)

de csak 5% szívódik fel de vizes bőrről jobban (30 perc elteltével mosdás után!) nagyon teratogén felszívódva

minden RA-rp-t aktivál, fokkozza a sejt turnovert (fellazít), stratum cornea 15 réteg helyett kb 5 lesz, főbb indikáció: acne, kozmetikum.

acne vulgaris eleinte fellángol (kb 1 hónap múlva) majd 2 hónapra gyógyul mh: érzékeny bőr nap, hideg, hámlás (retinA micrgombökből álló krém (szabályozott leadás) – kevésbé irritál). este lefekvéskor napi1x – fényre bomlik

egyéb gyszerek acne-ban kezdő terápia: benoylperoxid

lokálisan, átalakul benzolsavvá: antibakteriális, ↓konc-ban kezdik, majd↑, tiszta száraz bőrre, erythromycinnel, clindamycinnel kombinálják mh: vörös, irritált néha viszkető bőr. gél hatékonyab mint az oldat

Aualea sav: AB hatású, annak akin nem bírja a benzylperoxidot

fogamzásgátló

adapalen: fotokémiailag stabil, és benzoylperoxiddal kombinálható, inkább enyhe, kpsúlyos aknéban

tazoteren: ↑gyullgát, antiproliferatív, psoriazisban is, ↑irritál és fotoszenz, felszívódik, fogamzásgátlás!

isotretinoin nem köt RAR-hoz, nem tudjuk hogy hat, ↓faggyú kiválasztást, faggyúmirigyek apoptózisát indukálja, felületi kezelés hatástalansága esetén 2.vonal, 2 év után van jó hatása, mh: ajak gyulladás, forró-égő szájak, szomjúság, TG-szint↑, hámlás

1hónapig fogamzásgátlás!, a kezelés abbahagyása után is. (annyira teratogén)

acitretin még↑↑↑, elkerüli a hordozót, retinoid-sav-rp-t direkt aktiválja, 150nap a felezési ideje, súlyos psoriazisban, inkább a keratinizációt befolyásolja, 3 év fogamzásgátlás! 2 hónapig nem ihat alkoholt a kezelés abbagagyása után – etretinate lesz belőle, nagyon zsíroldékony, így hosszú évek alatt ürülne ki. lokálisan is C-kategóriás (teratogén) mh: égő ajak, ragadós bőr, hajhullás, kevéssé fotoszenz

új csoport – RAMBA az atRA (retinolsav) lebomlását gátolják (4OH) jelenleg speciális indikációk de psoriazis is

III/49 Pajzsmirigy hormonok és antithyreoid szerek. Hypophysis hormonok

pajzsmirigyhormonok

szintézis: jodid - Na/I-kotranszporter – thyreocytákba (felvételt ClO4-, SCN- gátolják). peroxidáz enzim alakítja gyökökké (H2O2 keletk) jódozás (monojódtirozin → dijódtirozin) a membránnál tireoglobulin tirozinmaradékain, peroxidáz kapcsolja össze az aromás gyűrűket tironinvázzá. T4 (3,5,3’,5’ tetrajód-tironin, tiroxin) T3 (3,5,3’-trijód-tironin). Kevés reverzT3 (3,3’,5’) Tironinok 80%, tirozinok (MIT, DIT) 20%. A peroxidáz enzimet gátolja (thyreostaticus gyszerek): kéntart-ú szerves vegyületek. propiltiouracil, merkaptoimidazolszárm.

TG folliculusok lumenéből endocitózissal a thyreocytákba. Bekebelezett „kolloidcseppecskék (phagosomák) sejtek lysosomáival, proteolizis lebontja TG-ről a molekulákat, bazális póluson kapillárisokba kerülnek

Ic dejodinálás: 1.tyreocytákban lehet T4-T3 dejodinálással 2.proteolízis után MIT, DIT-ről dejodináz jódot lehasít 3.pm-en kívül a szerv-ben I,II,III-típ-ú jódtironin-dejodinázok 4.máj-lép dejodináz

szabályozás: TRH-TSH / jód, neg feedback. adenil-ciklázt akt- cAMP-szint↑, jodidfelvétel↑, a TG szintézis, jódozás T4 / T3-szekr↑ TRH gát: szomatosztatin és dopamin TRH fok: stressz, extrém hideg, születés, kalóriaterhelés (zsírsejtek leptin hormonja) TSH kell a tyreocyták működéséhez, túltermelés hiperplasiát és hipertrófiát okoz, hiányban a PM sorvad

szállítás. 99%-a plazmafehérjékhez TBG: legkisebb a T4-kötő kapacitása, de nagy affinitás, T4 80%-át köti. TBPA:; a tiroxin-kötő prealbumin, transztiretin) affinitása kisebb, kapacitása nagyobb, T4 15%-át köti, albumin aspecifikusan köti T4-et, kapacitása igen nagy, T4 5%-a kötődik. szabad (0,02%) T4 ( és 0,3% T3) felelős a biológiai hatásért.

Inaktiválás: fő útja jódtironin-dejodináz. Másik útja a tirozin-oldallánc dezaminálódása. Nem teljes hatásfokú inaktiválódás a májban glukuronsavval, vagy szulfáttal történő konjugáció.

celluláris hatásmechanizmusa: sejtmag rp-ok, génexpresszió befoly, T4-nek is T3-má kell alakulni, mert a rp azt köti

alapacs:

ox fogyasztás, alapenergia fogyasztás nő (mtk e-trplánc enzimek fokozott termelődése→ mtk-k mérete nő (ox felhaszn↑),
szétkapcsoló feh fok (e-trp/ATP-szint szétkapcs)→ en hőként táv (kalorigén hatás),
Na/K/pumpa expresszió fokoz (ATP elhaszn, ADP több lesz mtk-knak, ox fogy nő)
más enzimek (tápanyagok elégetéséhez) fokozott termelődése
fokozott hőtermelés: verejtékezés, ventilláció

légzés: ox fogy nő → CO2 termelés nő, ox igényt ellátás követi→ légzés frekv nő, percventilláció nő

szív: szív PTF↑ (szövetekhez ox száll): PM horm direkt szívizom kontr↑, relax képesség↑ (β-adrenerg út hatékonysága↑, ↑SER Ca/ATP-áz hatékonyságát (relax), α-nehézlánc izotípus váltás, hatékonyabb összehúzódás, vaszkuláris indirekt hatások: ↑hőterm (CO2 is)→ periférián vazodilatáció – reziszt↓, P-diaszt↓ (vny↓)→ β-adr út (barorp reflex) aktiválódás (erre↑ szívfrekv), P-sziszt↑, P-diaszt↓ (PR): P-pulzus↔, vér ox szállító kapacitása javul (PM: erythropoetin szintézis fokozás)

acs befolyásolása: protein turn-over fokoz (vázizom feh-it lebontják, hogy más szöveteknek AS legyen protein-szint-hez (növekedési érési proteinek szintéziséhez), több tápanyag kell (szubsztrát) az elégetéshez: éhség, bélből fokozott glükóz adszorpció, fokozott szubsztrát mobilizáció (szh: máj-glikogén, zsír, protein: vázizom) endogén raktárakból, urea szintézis fokozódik (protein lebontás végterméke), csökken a vázizom és zsírszövet tömege

növekedés befolyásolása: csont hossznövekedést↑, elősegíti a növekedési porcsejtek érését, szomatomedinek (növekedési hormonok) elválasztását segíti, magzatnál növekedési porcok létrejöttéhez kell PM hormon, fog, haj, köröm fejlődéséhez kell (növekedést, degradációt is segíti: hajhullás a sok és kevés is), szubkután kötőszövetben mucopoliszaccharidok szintetizálódnak, ezek degradációját fokozza

KIR: magzat agykéreg-, kisagykéreg kifejlődés, axonok kialakulása, dendritikus arborizáció, szinapszisok kialakulása, mielinizáció

felnőtt: idegrendszer műk-hez: éberségi állapot, reflex-aktivitás, memória, emócionális tónus (kedélyállapot)

reproduktív működésekhez is kell (hiány: sterilitás)

hypothyreosis

tünetek: csecsemő/gyermekkor: törpeség, szellemi visszamaradottság (kreténizmus) felnőtt: lelassult acs, éltefolyamatok, lassú beszéd, letargia, bradycardia, hidegérzékenység, mentális károsodás, myxoedema, szívfrekvencia csökken, nőknél sterilitás, strumma

okok: hashimoto-thyreoiditis: krónikus autoimmun betgség, tireoglobulin ellen AT termelődik jódhiány v egyéb okok miatt csökkent hormontermelés idiopátiás ,hyperthyreosis kezelése túl erős pl pm-műtét, radiojód elégtelen a h-h rszer trophormon termelése

gyógyszerei:

pm hormonok, korábban szárított pm por, tiroxin (T4), trijódtironin, fiziológiás kis mennyiségű jód (jódhiány esetére)

szintetikus: liothyronin (T3), levothyroxin (T4)

f.hatások: hatásai megegyeznek a term hormonokéval, plazmafehérjékhez erősen kötnek

x.xxx: vék-bélből jól felszív

mh: nagy adagban, időseknél, béta rp-hoz kötődő cardiális hatások, hyperthyreosis tünetek

kontraind: szoptatás

adagolás: po, mixödémás kómában parent, T4jobb szubsztra (hatékonyság, hosszabb tartam, kisebb tox), dózisokat fokoz↑ kell adagolni

pm hormonok gyszeres interakciói

hatékonyság csökken: fehérjeköt fokozás: ösztrogének, methadon, clofibrat bélfelszív csökk: cholestyramin, sucralfat, vas, Al, antacid

metabol fokoz: phenytoin, carbamazepin, rifampicin T4-T3 átalakulás gátlás: rtg kontrasztanyagok, béta-gátlók, glukokort, amiodaron

hatékonyság növekszik: (tox fokoz) feh kötés csökken: glukokort, androgén hormonok, egyes NSAID (szalicilát), furosemid

T3,T4 más vegy-ek hatását is befoly kumarinszrmazékok hatását fokozza (leszorítja a feh-ről) diabetesesen↑ inzulin/antidiabetikum igény

hyperthyreosis

oka: basedow-graves (autoimmun, TSH membránrp ellen termelt stimuláló AT a felelős, aktiválják a PM működését: ↑, hormontermelés↑→ strumma, exophtalmus: kidülledt szem) toxikus adenoma: follikuláris sejtek mutációja, kontroll nélkül termelik álladóan a hormonokat (PM hormonszint↑, TSH elvál↓, ademómán kívüli sejtek sorvadnak) TSH termelő tumorok a hipofízisben

tünetei: nyugtalanság, idegesség, alvászavar, hőtermelés nő, izzadás, aktivitás fokoz, alapacs nő, sokat eszik, cardiovasc: tachycardia, „peckelő” pulzus kezelés: hormonszintézis gátlás, adenoma: műtét

gyszerek: pm hormonok bioszintézisének gátlása jód nagy adag KI-ként, Lugol oldat mh: akut allergiás reakció, jodismus (bőrtünetek, nyálmirigyek duzzadása, nyh irritáció, láz), hypothyreosis

tioamidok tiouracil és merkaptoimidazol-származékok, tiokarbamid csoport kell a hatáshoz, tiouracil szárm: propylthiouracil (PTU)

merkaptoimidazol-szárm: carbimazol, aktív metabolitja a thiamazol

3-4 hét múlva hatnak (T4 hosszú életidejű, nagy a raktár, melyeknek a hatás előtt ki kell ürülni) indikáció: hyperthyr, Basedow, thyreotox krízis. kontraind: thiamazo: terhesség, szoptatás, másik: 6 év alatt mh: csv károsodás, vérkép ellenőrzés!, bőrtünetek, láz, fejfájás, izületi duzzanat és fájdalom, ritkán toxikus májártalom kezelés: hosszú ideig interakciók: jód, jódtartalmú gyszerek, kontrasztanyagok, tiroxin csökkenti a PTU felvételét a pm-be, PTU fokozza a kumarinszármazékok hatását (leszorítja a feh-ről), pm sugárdestrukciója (radioaktív jód)

pm aktívan felveszi és koncentrálja a jódot, béta-sugárzó (lokálisan hat) kis mennyiségben okoz csak gamma-sugárzást

hyperthyreosis kiegészítő kezelése Sy-litikumok cardialis tünetekre béta blokk, nam altipus-szelektívekre a propranolol

thyreotox kryzisben propranolol v esmolol iv, béta-blokk kontraindikációja esetén (asztma) diltiazem (Ca-csat blokk)

mvk-hormonok: glukokort biz pm gyull-ban

Tiroid hormonok hatása az antidepresszánsok hatékonyságára az antidepik a betegek egy részében nem hatnak eléggé

kis dózisú T3 fokozza a TCA-kra, MAOI-kra és az SSRI-kra adott terápiás választ háttér mech: fokkozza a noradrenerg rp-ok érzékenységét, fok a noradr neuroTM hatékonyságát

hypophysis hormonok

adenohypophysis trophormonjai: ACTH (pptd), TSH, FSH (glikoprot), LH, hGH és a prolaktin (PRL)(fehérje)

neurohypophysis hormonok: oxytocin, vazopressin

hypotalamusz releasing hormonok: CRh, TRh, GhRh, GnRh

növekedési hormon

stimulálja: GhRh (sermorelin), gátolja: szomatosztatin, IGF1 (inzulinszerű növekedési faktorok)

szekréció: pulzáló, 13/nap, csúcs éjszaka, NonREM alvásban, pubertás után↓(10-15%)

somatropin (növekedési hormon) hatások: im acs IGF-1, IGF-II növekedés: nő: fehérjeszint, N-retenció, lipolízis, Na-K-retenció mh: folyadékretenció, ízületi-, izomfájdalom, fejfájás, ↓glükóztolerancia indikációk: gyermekek: növekedési zavar (Tuxxxx, v veseelégtelenség miatt), felnőttek: hypothal-hypoéh betegség, GHØ kontraind: daganatok, diabeteses retinopathia, intracranialis nyomásfokozódás

pegvisomat GH kompetitiv antagonistája struktúra: GH analóg, PEG gyököket tartalmaz, emiatt hosszú felezési idő indikáció: acromegalia

hatás: ↓IGF-1 termelést mh: hypophysis adenoma mérete↑ (MRI-kontroll), GH konc↑ (IGF1 gátlás elól felszabadul)

szomatosztatin hatás: hypophysis: GH, TSH termelés↓, pancreas: inzulin, glukagon↓, GI: gyomor, hasnyálmirigy, epe szekréció, és vérátáramlás↓ indikáció: tumorgátlás, pancreas műtétek, szerzett immunhiányos betegség hasmenése gyszerek (analógok): octreotid rövidebb hatású, napi 3) lanreotid (hosszabb hatású, 1-2 hét)

Prolaktin

szekréciót: TRH, ösztrogén, VIP, szerotonin növeli, dopamin (tuberoinfundibularis DA-erg rszer) csökkenti. szekréció: pulzáló, éjszakai csúcs, szoptatás, enyhe stresszállapot, nőkben magasabb hatások: tejelválasztás nő. gonadotrop hormonok szekréciója csökken (anovuláció, spermatogenezis gátlás), hyperprolactinaemia terápiája: bromocriptin: DA agonista (ld parkinson-kór) indikációk: hypophysis daganatok, tejelválasztás megszüntet, acromegalia, TSH-termelő adenoma, cabergolin: DA agon, ergotszárm quinagolid: D2 rp agon, nem ergot szárm

ACTH

proopiomelanocortin (POMC) nagy pptd-ből hasad: ACTH, beta-endorphin, alpha-, beta-MSH, CLIP fokozza: CRH (azt fokozza: NA, 5HT és számos rp agonista), AVP, citokinek (IL-6, LIF) szekréció: pulzáló, hajnali csúcs, stressz hatására fokozott szekréció, kortizol szekréciót ACTH fokozza, mineralocort (algoszteron) szekréciót fokozza: Ang-II (ACTH kevéssé)

oxytocin (méhösszehúzódás)

Vasopressin (ADH, arginin-vazopressin, AVP)

szerk: 9AS hatás: V1 rp: vasoconstrictor (hcs izom, bőr, coronaria: anginaveszély, endokrin mirigyek …), V2 rp: distalis tubulus, gycs: vízvisszavétel gátlása (vízpermeabilitás fokozása, direkt csatornák – aquaporinok nyitása) mh: főleg V1 rec hatások: sápadtság, izomgörcs, hányás, hasmenés, érgörcs, angina kontraind: coronaria elgégtelenség, szív elégt, hypertonia alkalmazás: centr diabetes insipidus, posztopertiv ileus, oesophagialis varix vérzés, gyomorvérzés, shock, cardiopulmonaris újraélesztés, baypass

származékok: lysin-vasopressin: V1 V2 rp hatás is gyengébb desmopressin: V2 rp szelektív agon, itranasalisan, diabetes insipidusra (ADH-hiány) ornipressin: V1 rp szel agon: érszűkítő, lokálisan, inj, helyi érz-vel terlipressin: oesophagialis varix vérzésre

interakciók: ADH hatást fokozza: NSAID, carbamazepin ADH hatást csökkenti: Li, colchicin, vinca alkaloid

III/50 Kemoterápia alapjai

kórokozókra hatnak: szelektív toxicitás

ha nincs szelektív célpont

azonos metabolikus út, de eltérő jelentőség vagy hozzáférhetőség
más tul-ok, pl daganatsejtek gyorsabb osztódása,
gazdában meglévő aktív transzport (kipumpálja) a baciban hiányzik (abban felhalmozódik a szer)

Egyedi biokémiai út a támadáspont:

Sejtfal-szintézis /baci: β-laktám (penicillin, cefalosporin, monobactam, carbapenem), vankomycin, fosfomycin, cycloserin
Folsav-szintézis / baktérium: szulfonamidok (antimetabolitok, a dihidro-pteroát-szintáz kompetitiv gátlói)
gombák: 1.ergoszterin szintézisgátlás (azolok, terbinafin), 2.kötődés a membrán ergoszterinhez (amfotericin)
vírusok: HIV: -proteáz gátlása, influenza: neuraminidáz-gátlása

Hasonló biokémiai út a támadáspont: pl fehérje izoformák, riboszóma→ szeletivitása, toxicitása rosszabb

baktérium, protozoon: dihidrofolsav-reduktáz-gátlása (trimetoprim: bakt, pyrimetamin: protozoon, proguanil: protozoon)
baktérium: Topoizomeráz II-IV enzim gátlása (kinolonok)
baci: Fehérjeszint gátlása (makrolid, tetracyclin, aminoglikozid, kloramfenicol, lincosamid, streptogramin, oxazolinidon)
vírusok, baktériumok: DNS/RNS-polimeráz gátlás (aciclovir, zidovudin, efavirenz: vírus, rifampicin: baktérium)

Azonos metabolikus út:

dihidrofolsav-reduktáz-gátlás (metotrexát),
antimetabolit nukleotidok (pirimidin-analóg: 5-fluorouracil, purin-analóg: mercaptopurin),
DNS-polimeráz gátlók: cytarabin

rezisztencia

természetes / szerzett

kromoszóma mutáció (MRSA), vertikális
plazmiddal, horizontális

bontó enzim termelés (β-laktamáz)→ szer ic konc csökkenés
gyógyszer csökkent felhalmozódása a baktériumban

baci nem expresszál porincsatornákat, membrán permeabilitás csökken,
aktív trp kipumpálja pl tetracyclinek

változik a támadáspont mutációval (DNS giráz, PBP: penicillinkötő fehérje)
csökken az apoptózis, -repair
metabolikus útvonal gátlásánál kerülő út kialakulása

rezisztencia terjedés:

transzformáció: szétesett baci szabad DNS fragmentjei átjárhatóvá tett sejtfalúba bejut, beépül, rekombinálódik
konjugáció(G-): sex-fimbria, rezisztenciát kódoló plazmid átcsúszik
transzdukció(G-): bakteriofággal genom injektálódik, és

AB-kat jellemző fogalmak:

MIC: min gátl konc (< toxikus!) ab legkisebb (μg) konc-ja, ami1ml szérumban, testfolyadékban v táptalajban gátolja a bacik növekedését. Ha ez a terápiás sávba beleesik akkor a szer bakteriosztatikus.
MBC: min baktericid konc: ab legkisebb (μg) konc-ja, ami1ml szérumban, testfolyadékban v táptalajban elöli a bacikat (telepképző egységek sz 99,9%↓ kontrollhoz képest) Ha ez a terápiás sávba beleesik, akkor a szer baktericid
szűk-széles spektrum, sztat-cid: károsodott immunrendszerűeknek, vagy életveszélyes – gyors lefolyású betegségben (meningitis)
konc függő baktericid hatás: (C_max/MIC) nagyobb konc = hatásosabb cid hatás (lökésterápia) pl aminoglikozid AB-ok
időfüggő baktericid hatás: (T>MIC) hosszabb ideig adva hatásosabb baktericid, pl penicillinek, cefalosporinok
konc-időfüggő kombinált cid hatás: (AUC/MIC) hatás konc függő, rezisztencia kialakulás gátlása időfüggő. Pl fluorokinolonok.
posztAB hatás
spektrum: széles-szűk, sztat-cid

ph.kinetika (bejusson adott helyre)

terápiás alkalmazás: empirikus (azonnali kezdésre) / célzott

profilaktikus alkalmazás: veszélyeztetett, pre / postexpoziciós, maláriás vidékre utazó, sebészi műtét (bél) előtt, csökkent immunitás

AB-választás: hasson a kórokozóra, hatás helyén elérje a megfelelő konc-t (f.kin), beteg immunrendszerének működése, mh-ok

alapelv: megfelelő dózisban, megfelelő ideig

sikertelen terápia okai: rossz szöveti penetráció, túlzott AB használat, nem megfelelő complience

kombin: szinerg, reziszt↓, spektrum↔, polimikróbás kórkép, dózis külön-külön↓→ kisebb tox. sepsisben! hátrány: több mh, interakciók

cid – cid: szinergista. Pl béta-laktám + aminoglikozid: sejtfal károsodik, aminoglikozid jobban bejut
sztat – sztat = cid. szinergista. Pl trimetoprim + szulfametoxazol

Két fehérjeszintézis gátló: pl chloramphenicol + clindamicin ua helyen kötődnek→ antagonisták
cix x sztat: sztatikus szaporodást gátol, amire a cix xatni szeretne. Pl tetracyclin + penicillinek

Baktériumok osztályozása:

G+ coccusok: staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes, str.pneumonia, str.viridans, enterococcusok
G+ pálcák: corynebact. diphteriae, bacillus antracis
G- coccusok: neisseria meningitidis, n.gonorrhoeae, moraxella catarrhalis
G- pálcák: hemophilus influenzae, helicobacter pylori, e.coli, klebsiella, proteus, salmonella, shigella, pseudomonas aeruginosa
Anaerob baktériumk: (G+) clostridium tetani, -perfringens, -botulinum, -difficile
Spirochaeták: treponema pallidum, borrelia burgdorferi

Ic (atipusos) patogének: legionella, mycoplasma, clamydia, rickettsia

III/51 Sejtfalszintézis gátló AB-ok

G+ sejtfal: egyszerűbb, belső cp membrán, vastag peptidoglikán, G- sejtfal: belső cp membrán, periplazmatikus tér, vékony peptidoglikán, külső membrán (fflp: endotoxinok: lipidA, lipopoliszacch-LPS), porin csatornák, Ca-stabilitáshoz, poliszacch (immun specif))

transzport rszerek (tápanyag bejutás): passzív (diff, csatornák, facilitált), aktív (ATP)

Sejtfal szintézis: N-ac-glükózamin→ N-ac-muraminsav (+PEP: foszfoenolpiruvát, gátolja: foszfomycin). 3pptd rá, végül 2D-Ala (L-Ala-ból szintetizálja a baci) (cycloserin racemázt gátolja: TBC 2.vonalbeli terápia, ↑tox). Építőelemek cp szint, membránhoz lipidcarrier, növekvő sejtfalhoz transzglikozidációval kapcsol (ø:vankomycin, glikopptd AB) Lipidcarrier defoszforilációval újra pentapeptidet köt (defoszforilációt bacitracin gátolja). Láncokból keresztkötéssel transzpeptidáz (ø: béta-laktám)→ hálós szerkezet.

Béta-laktámok

hatásmech: D-Alanin szerkezeti analógjai, irrev gátolják a keresztkötést, mert transzpeptidázhoz kötődnek. Autolizinek is keletkeznek (felszabadulásukat, aktivizálásukat a PBP-kötődés eredményezi) Σ: felépülés gátolt, leépülés fokozott→ baktericid hatás. posztAB rövid (gátláshoz a MIC-dózis minimum 2x-se kell jelen legyen, de a felezési ideje rövid, sűrűn kellett eleinte adni) rezisztencia: PBP megváltozik, kromoszóma kódolt / plazmidos, penetráció gátlás (G- porincsatornái mutálódnak), aktív efflux (G-), enterococcusok (autolizin deficienciát csinál)→ csak sztatikus lesz, nem –cid

1.Penicillinek

béta-laktám és tazolidin gyűrű, dimetiscisztin és szerin kondenz. osztályozás: alap (V-fenoxi-Me-penicillin, penamecillin: saválló, per os, G-benzilpenicillin: nem saválló, iv). procain-penicillin (im depo), béta-laktamáz stabil (anti staphylococcus): meticillin, oxacillin (már nem haszn) szélesebb spektrumú (aminopenicillinek) ampicillin, amoxicillin, porin csatornákon G-ra is, orál/parent, mh: diszbakteriózis. Nem béta-laktám rezisztensek béta-laktamáz gátlóval komb: (amino-): amoxicillin + klavulánsav orálisan, ampicillin + szulbaktám parent, ampicillin + szulbaktám kovalensen kötve: szulfamicillin orálisan. (Ureido-): piperacillin-tazobactam kiterjesztett spektrumú (ureido-): piperacillin, (karboxi-): carbenicillin nem stabilak béta-laktamázzal szemben

G-penicillin: nem saválló, alig metabolizálódik (60% vizelettel változatlanul hatásosan ürül, de a húgyutak fertőzéseire nem hat), vesén át ürül (GF, aktív tubuláris szekréció – nagyon rövid a felezési idő), nem jut be az ic térbe, rosszul penetrál (poláros, savanyú töltés), baktericid, hatásspektruma szűk G+/G- coccusokra, G+ baktériumokra, csak pár enterobakt-ra. G- bakt-ra nem hat. rezisztencia alakul ki ellene, nem toxikus, de nem mellékhatás-mentes, allergizál rezisztencia β-laktamáz, kötőfehérjék elvesztik kötőképességüket, a sejtfal permeabilitása csökken (hatáserősség csökkenés), nem jut be az AB a sejtbe (hatáserősség csökkenés) hatásspektrum G+ és G- coccusok, G+ baktériumok, anaerob baktériumok, terheseknek is adható Penicillinek f.kin: felszívódás: parenterálisan / per os adhatók , eloszlás: ec, szekréciós foly-ban, KIR-ben nem, csak gyulladáskor (meningitis) v újszülöttben: nem tökéletes vér-agy gát. kiválasztás: vese, aktív tubuláris szekréció. Régen probeniciddel adták (aktív trp gátló, így feldúsult) mh: allergia: azonnali reakció (anaphylaxia, IgE - életveszélyes), késői reakció (IgG, IgM) gyógyszerláz, Stxxxxx-Xxxxxxx xzindróma (bőrlelökődések halálos mértékben) kelesztallergia cefalosporinokkal (ha penicillinre nem is allergiás, bélgombával keresztreagálva meghalhat) epilepsziás görcsök (ha bejutna a KIR-be) dysbakteriózis (széles hatásspektrumú a G- bélbacikat is kiírtja) haematológiai rekació (alvadékonysági zavar)

2.cefalosporinok anaerobokra nem hatnak, baktericid hatásúak generációk I: (nem hat enterococcusokra) szűk spektrumú parenterális: cefazolin, orális: cefalexin, cefadroxin II.(stabilabb béta-laktamázzal, szélesebb spektrum, hat az enterococcusokra) parent: cefamandol,cefuroxim, orális: cefaclor, cefprozil, defuroxim axetil. parent nozocomiális fertőzésekre. III: (↔sp, ↑hatékonyságú jobb f.kin, stabilitás a cefalosporinázzal): G+is: cefotaxim,ceftriaxon. P.aeruginosa is: cefoperazon,ceftazidim. Orális: cefixim,ceftibuten IV.gen: kiegyensúlyozottan széles spektrum: cefepim. Jó laktamáz stabil, KIR-be bejut, súlyos nozocomiális fertőzésekre. generációk↑→ G- akt↑, G+ ellen↓ (kiv III/a) f.kinetika javul (III.-IV.gen KIR-be is bejut, eléri a terápiás szintet. II.generáció epével ürül, epefertőzésekre hat) f.kin:

penicillinhez hasonló, vesén át ürül, egy része epével (aktív trp-tal is ürül, de ez hat a húgyúti bakt-ra is, A-B-gyűrű, B-gyűrű 6-tagú, van telítetlen kötése. helyettesítés. R1:spektrumot, R2: eloszlást, farmakokinetikát befolyásolja. metilcsoporttal szubsztituálva: moxolactam meningitis kezelésére, szemiszintetikus cefalosporinok esetében változik a savállóság, cefalosporináz iránti érzékenység, antibakteriális spektrum. Mh: allergia 10% keresztallergia penicillinnel, haemolysis, thrombocitopénia (K-vit hiány), vérzési idő megnyúlása (cefamandol, cefoperazon Kvit antagonista), oldallánc: aldehid dehidrogenáz – alkohol intolerancia, terhesnek lehet, dysbacteriosis (gyomor-bél panaszok) bilirubin-szint növekedés, pseudocholelithiasis

3.carbapenemek imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem alapvegy: a tienamicin, bomlékony. N-formimidoil oldallánccal stabilizálták (imipenem). Cilastin dehidropeptidáz (vese bontóenzime) gátló f.kinetika: jó laktamáz-stabil, per os labilis, csak parenterálisan adják spektrum ec bacikra is hat, mint a legszélesebb penicillin-származékoké, baktericid, hosszú posztAB-hatás felh: kevert fertőzések, polimikróbás fertőzések. Nincs keresztrezisztenica a cefalosporinok és a carbapenemek között. Mh: görcsök mh: allergia, disbacteriosis, KIR (bejut) görcs imipenemnél gyakrabb, mint meropenemnél

4.monobactamok csak B-gyűrűjük van. Nincs AB hatása, csak ha szubsztituáljuk: aztreonam, nincs forgalomban, inverz penicillin spektrum: csak G- ra jó (PBP 3-as izoformára hat), pseudomonasra is hat f.kin: rövid (2h) felezési idejű, KIR-be csak gyulladás esetén jut be, jó lakatamáz-stabil, parenterális alkalmazás mh ua mint széles spektrumú penicillin, ritka az allergia. Nincs halláskárosodás mellékhatása! felh: G- fertőzések, meningitis.

glikopeptidek

vancomycin, teicoplanin mech: sejtfalszintézist + fehérje-szintézist is zavarja, transzglikozilációt gátló + sejtmembrán károsító→ baktericid

rezisztencia oka gyakran: kötőhely megváltozása (utolsó D-alanin helyett laktát) de több támadáspontja miatt nincs rezisztens törzs iránta. spektrum: szűk G+, MRSA-ra, PRPn, G+ anaerob (clost.difficile, staphylococcus, streptococcus, anthrax, listeriák) nem hat a G- okra. f.kin: per os nem szívódik fel, im. szövetizgató, fájdalmas, Iv.adják 1g/12h mh: red man syndrome (hisztamin), vesekárosító, neutropenia, phlebitis (helyi gyulladás) utolsó megoldás, toxikus, vesekárosodás, halláskárosodás enyhe, reverz, csak egyéb vese-halláskárosítóval együtt lesz irreverzibilis indikációk: MRSA, penicillin allergia

egyéb sejtfalszintézist gátló szerek

fosfomycin trometamol (PEP-transzferáz gát) terápiás szintet csak vizeletben éri el, mert gyors a metabolizmusa

bacitracin (lipidkarrier defoszforilációját gátolja) nefrotoxikus, csak kenőcsben!

III/52 Aminoglikozidok, tetracyclinek

fehérjeszintézis: A (aminoacil) kötőhely, P (peptidil) hely, E (exit) hely. Iniciáció, elongáció, termináció.

szelektív támadáspont: apparátusa kicsit más. Riboszóma és a rRNS mennyisége, összetétele más.

szerek kötődése: 30S (16S) rRNS (helyes kódolás, dekódolás), 50S (23S) rRNS (pptdkötés kialakítás). Mindkét alegység: transzlokáció

50s alegységhez kötnek: makrolidok, chloramphenicol, linkozamidok, streptograminok, oxazolidinonok

30S alegységhez kötnek: aminoglikozidok, tetracyclinek, glicilciklinek

mtk fehérjeszintézist (prokairóta eredet) gátolhatják, illetve más eukarióta riboszómára is hathatnak.

Fehérjeszintézis gátlás csak sztatikus hatású

oxazolidionok: iniciációs komplex kialakulását, riboszóma összeszerelődését gátolja
tetraciklinek, glicilciklinek: aminoacil-tRNS A-hoz kötést gátol
aminoglik: helyes kódértelmezést gátol
kloramfenikol: gátolja a pptdkötés kialakulását, bakteriosztatikus
makrolidok, clindam, strptogr: transzlokációt
fusidinsav: ledisszociációt gátol

	aminoglik		tetra(glicyl)cyclin
köt helye	30S		30S
hat.mech	inciciációs komplex, kódolvasást Ø→ monoszómák membránkár→ egyre több		aminoacil-tRNS kötődést az A helyhez Ø
spekt, posztAB	konc-cid, hosszú posztAB (ribosz károsítás) G- aerob baci, (pseudomonas is), pár mycobacteriumra, pár G+: Staph, streptoc		sztat széles, G+ és G-, anaerob és ic is, spirochaetákegyes protozoonok
reziszt	acetiláció, adeniláció, foszforil→ inaktiváció csökkent penetráció riboszómális kötőhely megváltozása (G-)		terjed, plazmiddal efflux
gyógysz	gentamycin tobramycin (reziszt) netilmicin, amikacin reziszt-re streptomycin (csak TBC 2.vonal) neomycin (csak lokálisan)		oxytetracyclin, tetracyclin rövid doxycyclin – hosszú
f.kin	poláris, po nem szív fel→ helyi hat, ec, KIRØ, vesében, otolimf felhalmoz (tox) vesén metabolizmus nélkül ürülnek, (Cl = GFR)		po, iv, helyi jó eloszlás, felhalmozód a növekvő csontban, fogakban→ deformitások, fogak elszíneződés epével/vízelettel ürülnek, kiválasztódnak az anyatejben.
mh	nefrotox ototox irreverz, neuromuszk blokk: Ca-függő ACh felszabadulás és a rp kötés gát, myasthenia gravis, anasthesia!		GI, gombás felülfertőződés szineződött fogak, deformitás, növekedés gátlódik. fotoszenzib máj-, vesetox, egyensúlyzavarok
felh	súlyos bet-re,G-aerob vagy G+-ban mindig komb (sejtfalszintézisgátló/ anaerob)
egyéb	lökésterápia adag beállítás: kreatinin-cleareance szérum-szint monitorozás!	ellenjav: terhesség, 8éves alatti glicilcyclintetracyclin továbbfejl (tigecyclin) rezisztensre parent, szövődményes fertőzésekben
inter		étel (kiv.dox), kation(tej, antacid)

III/53 makrolidok s egyéb fehérjeszint gátló AB-ok.(50S) Antituberkulotikumok

fehérjeszintézis: A (aminoacil) kötőhely, P (peptidil) hely, E (exit) hely. Iniciáció, elongáció, termináció.

szelektív támadáspont: apparátusa kicsit más. Riboszóma és a rRNS mennyisége, összetétele más.

szerek kötődése: 30S (16S) rRNS (helyes kódolás, dekódolás), 50S (23S) rRNS (pptdkötés kialakítás). Mindkét alegység: transzlokáció

50s alegységhez kötnek: makrolidok, chloramphenicol, linkozamidok, streptograminok, oxazolidinonok

30S alegységhez kötnek: aminoglikozidok, tetracyclinek, glicilciklinek

mtk fehérjeszintézist (prokairóta eredet) gátolhatják, illetve más eukarióta riboszómára is hathatnak.

Fehérjeszintézis gátlás csak sztatikus hatású

chloramph

makrolid

linkozamid

streptogramin

oxazolinid

szteroidAB

egyéb

hat.mech

pptdkötés kialakul Ø

transzlok Ø

makrolid, kloramfenik kompet antagonsitáisztat, gátolja a peptidil-tRNS transzlokációját

quinupristinØ transzlokációt dalfopristin ↑ quinupristin kötődést

iniciációs komplex (riboszóma összeszerelést) gátolja

elongációsfaktor-G (transzlokáció) gátló

gátolja az izoleucil-tRNS szintetázt

spekt, posztAB

sztat

nagyon széles, ic bacikra is

konc-baci függően cid / sztatikus

strepto, staphylo, G- pl. h.infl, neisseria, h.pylori, spirochaet, mycobact (TBC2.vonal)toxoplasma gondi

szűk: strepto, staphylo, bacterodides, protozoon (toxoplasma), anaerob (kiv clostr.difficile)

multircid, G+ coccus, MRSAp-rez pneumococc, vancomycin rez Enterococc faecium

multirez sztreptococcusokra cid is) néhány anaerob (clostridium difficile)

multirez sztat

G+ , multirezisztensekre

multirez sztat / cid G+ bacik (MRSA is)

reziszt

Ac-transzferáz termelés, permeab↓

aktív efflux,

metiláz termelés

indukálható: összes más makrolidra (csak)

riboszóma védelem (konstitutiv metiláz-termelés), keresztrezisztencia makroliddal

riboszóma védelem, aktív efflux, enzimatikus inaktváció

ritka a kötőhely megvált, nincs keresztrez semmi más AB-mal

gyorsan kialakulhat (kötőhely mutáció), komb-val (rifampicin) kiküszöbölhető

kötőhely mutáció

gyógysz

chloramphenicol

erythromycin, roxíthro- régebbi

clarithro-, azithro- újabb, jobb spektr, h.infl is)

spira-(terhes tox)

clindamycin

quinupristin – dalfopristin 7:3

linezolid

fusindinsav

mupirocin

f.xxx

xo, iv, KIR-be, ic is, jól eloszlik mindenhol,

májban glukuronizációval inaktiválódik

po, parent, helyi, ic, fagocitákban felhalm

erythromiyin savlabilis, intesztinoszolvens!

clarithromycin aktív metabolit

per os, iv, helyi, jó eloszlás, csontokba is, KIRo, fagocitákban felhalmozódik, inaktiválva vizelettel ürül,

iv, májban inaktiv, epével ürül

ic, KIR-be is, epével ürül májmetabol, MAO nem szel gátló (sy-mim, Tyr-étellel vigyázni)

po, iv, KIR-be, ic is, jól eloszlik mindenhol,

májban glukuronizációval inaktiválódik

po, parent, helyi, ic, fagocitákban felhalm

erythromiyin savlabilis, intesztinoszolvens!

clarithromycin aktív metabolit

mtk is gát, csv tox (dózfüggő)aplasticus anaemia – irreverz, (nem dózfüggő),

szürke bébi szindróma (Øglükuronid, felhalm, cardiovascösszeoml)GI, gombás felülfertőződés

jól tolerál

GI (erythromycin) metabol gyomormotilitás↑)

májtoxicitás (akut chloestaticus hepatitis) ritka

thrombophlebitis (iv), átmeneti hallászavar, ritka

clostridium difficile túléli, többi kipusztul, s neki a toxinja okoz GI (pseudomembranosus colitis), hiperszenzitiv reakciók (kiütés), ritkán hepatotox, és csv depressz

helyi szuri: bőrpír, gyull, ízületi-, izomfáj, ált mh, kiütések

GI, kiütés, súlyos esetben mtk toxikus: laktátacidózis, csontvelődepresszió

GI, icterus, bőrelváltozások

viszket, égés, bőrpír, felszívódva nefrotoxikus

felh

csak másodvonal életveszélyben: mening, tífusz

súlyos anaerob vagy kevert fertőzésre, penicillin alternatíva

súlyos, multirezisztens fertőzésekre

multirezisztens bacik, nosocom pneumonia

egyéb

keresztrez clincamy, streptogram(kötőhely, hatásmech ua, kompet gátolják egymást

inter

CYP 450 gátol

felszív táplálék ront

CYP 450 gát

CYP3A4 gátlás

antimycobacteriális (TBC elleni) szerek

mycobact tuberculosos / mycobact leprae lassan szaporodnak, hosszú ideig alvó állapotban, ic: kevesebb szer éri el, ellenálló külső burok: sejtfalukban sok a lipid, döntően mikolsav, nagyon hidrofób, kevés szer tud bejutni elsajtosodott üregekben nagyon sok baci, mutálódhatnak, ezért 1.kombináció kell, 2.hosszú ideig tartó kezelés elsővonalbeli: hatékonyabb, kevéssé toxikus másodvonalbeli: toxikus, kevéssé hatásos

mycobacteriális sejtfal G-hoz hasonló spec, sejtmembrán, rajta arabinogalaktán – peptidogllikán, külső membrán (mikolsav, foszfolipidek)

támadáspont: elsővonalbeliek ¾-e a sejtfalat célozza, van ami az arabinogalaktán szintézist gátolja, két szer a mikolsav szintézisét gátolja

első vonalbeli antituberculoticumok: izoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid

legjobb az izoniazid (prodrug, kataláz peroxidáz aktiválja: baci enzim)

hatásmech: mikolsav szintézist gát zssavszintáz2 enzim gátlásával hatás: baci szaporodásától függően cid, alvókra sztatikus

rezisztencia: kataláz-peroxidáz mutáció, csökkent penetráció f.kin: per os, parenterális, jó eloszlás, metabolizmus: acetiláció,

interakciók: CYP450 induktor és gátló mh: hepatitis (gyors acetilátorok), perifériás neuropathia (lassúban: kevéssé terheli a májat, B6-vit-nal csökkenthető), GI zavarok, hemolitikus anémia, kiütés, konvuzió

TBC-ben elsővonalbeli,

pyrazinamid

hatásmech: mikolsav szintézis (zssav-szintáz1) gátlása, hatás: cid, sztatikus osztódás sebességétől függően prodrug: bakteriális pirazinamidáz aktiválja (fagolizoszómán belül, mert savas pH-t igényel) rezisztencia: pirazinamidáz mutáció v hiány f.kin: per os, KIR-be is jut mh: ízületi fájdalom, hepatotox, gátolva a húgysav kiürülést, ezért hiperurikémia, akut köszvényes roham, GI zavar, láz felh: TBC rövidtávú kezelése

ethambutol hatásmech: mikolsavat pptdoglikánhoz kihorgonyzó arabinozil-transzferáz gátlója, ezért sejtfalszintézis gátló hatás: bakteriosztat reziszt: arabinozil-transzferáz mutációja f.kin: KIR-be is bejut mh: opticus neuritis: látászavarok, húgysavszint fokozás, GI zavarok felh: TBC kezdeti kezelés, AIDS-ek m.avium ic fertőzésére

rifampicin

hatásmech: bakteriális DNS-függő RNS polimeráz gátlással mRNS szintézist gátolja hatás: baktericid, hosszú posztAB hatás spektrum: szélesebb (m.TBC, s.aureus, n.meningitidis, h.influenzae, MRSA) reziszt: bakteriális RNS-polimeráz mutációja, gyorsan kialakul f.kin: per os (étel rontja a felszívódást) kitűnő eloszlás, KIR-be is bejut epével ürül, enterohepatikus körforgásban interakciók: CYP450 erős induktora (saját metab is) mh: KIR, GI tünetek, hepatotoxikus, testnedveket narancssárgára színezi, allergia felh: TBC, lepra, h.influenzae, n.meningitidis kontaktok profilaxisa, MRSA, osteomyelitis, endocarditis

rifaximin

nem TBC kezelésben adjuk, hanem bélben ható AB, hatása hasonló rifampicinhoz, csak GI-ben ér el nagy koncentrációt, nem szívódik fel, bélfertőzésekre, C.difficile, e.coli ellen bizonyított, mh: kedvező profil, fejfájás, GI-zavar, felh: hepaticus encephalopathia, colorectalis műtéti profilaxis, cl.difficile, akut GI fertőzések nem gyulladásos formáira

másodvonalbeli antituberculoticumok: streptomycin, amikacin, cycloserin, cyprofloxacin, levofloxacin, clarithromycin

lepraellenes szerek: rifampicin, dapson, clofazimin,

III/54 Nukleinsav acs-re ható AB-ok

	Szulfonamidok	Kinolonok	Imidazolok: metronidazol	imidazolok: nitrofurantoin
hatásmech	s: PABA-analóg (ebből szintetizálja a folsavat a baci), kompetitiv gátolják a folsav-szintézis 1.lépését t: tetrahidrofolát képződést (2.lépés) gátolja.	DNS-giráz: topoizomeráz II-IVgátlók – DNS replikáció gátlása) baci normál DNS-felcsavarodását gátoljuk	aktív citotoxikus metabolittá alakul át, ez károsítja a DNS-t	aktív citotoxikus metabolittá alakul át, ez károsítja a DNS-t
spektrum	G+ coccus, G- pálca, chlamydia külön-külön: sztat, komb: cid szinergista, szélesebb spektrum,	cid, kifejezett postAB-hatás Időfüggő a rezisztencia, hatás koncentrációfüggő (AUC/MIC).	anaerobok, clostr. difficile, protozoon (trichomonas, giardia)	G+ coccus, G- coliformokra (bélbaktériumok)
rezisztencia	komb: kevesebb PABA-szint fokoz, enzimek megváltozott affinitása, AB csökkent penetrációja a baciba	DNS-giráz változás, csökkent permeabilitás / aktív efflux, anaerobok esetében ritka
gyógyszer	szulfometoxazol és trimetoprim	I.g: nem fluorozott nalidixsav (G- ra, néha G+, húgyúti, bélfert) II.g: széles spektrum, IIa, norfloxacin (húgy-, bélfert) IIb,cipro-, o-, pefloxacin széles spektrum, G+/-, ic III.g: levofloxacin,légúti kinolon. IV.g: moxifloxacin légútira, de anaerobokra is jó, legszélesebb spektrum	Methronidazol (Klion)	Nitrofurantoin
f.kin	po, liquorba is, májban metabol, vizelettel ürül	po, parent, eloszlás jó, ic is bejut, KIR-be nem penetrál, vesén ürülnek, pefloxacin epével	po, parent, KIR-be bejut vizelettel ürül, feketésre színezi (nyelvet is)	po, alacsony szöveti konc, vesén ürül, terápiás vérszintet nem ér el, vízeletben igen→ húgyúti fertőzésre
mh	GI, allergia (sulfonamid), csv depresszió, vesetox, vizeletben kicsapódva krisztallúria, folát hiány miatt megaloblastos anaemia	vesetoxicitás (megfelelő hidratáltsággal kivédhető), KIR-tünetek: fejfájás, görcsök, fényérzékenyítő, GI-tünetek	fémes szájíz, GI-tünetek	GI, allergia (kiütés – tüdőfibrózis – neuropathia), májtox, vérkép befolyásolás
felh	légútira nem!, pneumocistis carinii opportunista. Toxoplasma-, húgyúti fertőzés, clamidia uretitis, másodvonalbeli GI-fert-ben, profilaktkusan bélfertőzésre.	húgyúti-, légúti-, bőr-, lágyrész fertőzések, műtéti profilaxis	aerob/anaerob fert komb, hasüregi-, kismedencei fert, pseudo membran cholitis (hasmenéses, véres, bélgyulladás: 2.választás vancomycin), helicobacter pylori 1.választása, műtét előtt bélflóra írtásra	alsó húgyúti fertőzések kezelése és profilaxisa
interakció	bilirubint leszorít fehérjekötésből, újszülött (glukuronØ) életvesz agyi felhalm. Fokozhatják az orális antikoagulánsok, szulfanilurea, antidiabetikumok, fenitoin hatását	Ca, Mg, tej, antacidok, CYP enzimgátló	alkohol metabol:diszulfirám szerű hatás, CYP gátló
egyéb	kontraind: terhesség, újszülött	kontraind: texxxxxx, növő gyermekek: porcképződési zavrok		kontraind: terhesség utolsó időszaka, újszülöttek

III/55 Gombaellenes szerek

kiterjedés: bőr-, nyh-, köröm, hajas fejbőr felületén, sziszt (opportunista: tüdő aspergillosis/criptococcus-meningitis) (ép immunrszernél: dimorf gombák – filamentosus/sarjdzó forma – histoplasmosis, blastomikozis, bejutás főleg tüdőn át, más szervekre terjed, súlyos) gombák: dermatofiták (trichofiton), epidermifiton, malassesia furfur, candida gyakori fertőzés kiváltó okok: AIDS, széles spektrumú AB, transzplant, (immunszupresszió), daganatok (citosztatikumok), kedvez a nyirkos hely (lábujjak közt, hónalj, lágyék), nehezen kezelhető

felületes gombás folyamatok: trichophyton, microsporum, epidermophyton, dermatomycosis, candidiasis

mély gombás folyamatok: blastomycosis, histoplasmosis, coccidiomycosis, aspergillus, criptococcus

gomba membránja: gombás fertőzéseknél szkvalénből lanoszterol képződik a gomba szervezetében, majd ergoszterin alakul ki. Ez a gombamembrán összetevője. Emberben e helyett koleszterol képződik. A szerek a koleszterolra nem hatnak.

szerek támadáspontja: sejtfal, sejtmembrán (ergoszterin), Nu-sav szintézis, mitózis (griseofulvin)

szerek adagolása: szisztémásan parenterális / per os szisztémás kezelésre, szisztémásan helyi kezelésre, helyileg helyi fertőzésre

1.lépést: terbinafin, fantifin, amorolfin, 2.lépést azolok gátolják, membránba épülést echinocandinok akadályozzák. Flucitozin a fehérjeszintézist, griseofulvin tubulusok képződését (membrán szintézis gátlás: amfotericin) gátolja, felszínes kezelésre alkalmas.

szisztémás gombaellenes per os is ható szer (első): amfotericin-B.

ergoszterint veszik célba: amfotericin-B hatásmód ergoszterinhez kötődve pórusokat képez, sejtmembrán permeabilitását növeli, cid, (kifolyik a gomba) (tox: emberi membrán koleszterinhez is kötődik) széles spektrum, főleg szisztémás fertőzésekre, gátolja a membrántrp-ot, ioncsatornát képez (K+ vesztés), nagyobb affinitás az ergoszterolhoz, mint a koleszterolhoz f.kin: per os szinte nem szívódik fel, helyileg alkalmazható, iv, kötődik a szérumfehérjékhez, jó az eloszlása, de kismértékben jut át a vér-agy-gáton, KIR-be nem jut be, vizeleten át ürül két fázisban, 1.fázis 24h, 2.fázis 2hét alatt ürül, flucitosinnal együtt szinergista, asolokkal kompetál, mert azok csökkentik az ergoszterin szintézist, kevesebb célpont marad az amfotericinnek mh: akut infúziós reakció: (hisztamin, citokin felszabadulás) premedikációval csökkenthető antihisztaminnal kumulatív toxicitás: vasokonstriktív a veseartériákra, rontja a perfúziót, károsítja a tubuláris sejteket irreverzibilisen, hipokalémia, májfunkciózavar, vérzékenység, fejfájás, vénagyulladás, toxicitás liposzómás / kolloidális lipidszuszpenziós készítményekkel csökkenthető, ezekhez a lipidekhez jobban kötődik a szer mint az amfotericinhez (de kevésbé mint ergoszterinhez). Ez a formula drága. felhaszn: súlyos szisztémás fertőzésekre (opportunista, dimorf)

Nystatin, natamycin hatása ua, szisztémásan vagy nem szívódik fel, vagy nagyon toxikus lenne, helyileg használják

candida albicans ellen, porként használják, inhalációban, nem szívódik fel, ezért nem toxikus

Grizeofulvin (nincs forgalomba) gátolja a mikrotubulusok képződését, per os adható, szisztémásan alkalmazható köröm-, nyálkahártya gombás fertőzéseire, T1/2 24h, elég napi 1X vagy kétnaponta. CYP 450 induktora, rosszul oldódik, mh: GI panaszok, fotoszenzitivitás

Azolok

hatásmód: gátolják a CYP3A enzimet, lanoszterol-ergoszterol átalakulást (lanozin 14 alfa-demetiláz) gátolják, szaporodást gátolják. Membrán fluiditás megváltozik, növekedése gátlódik, fungisztatikus, antacidok, protonpumpagátlók rontják a hatását

felületes gombaellenes szerek - diazolok

nem oldódnak econazole, thioconazole, clotrimazole (canesten) helyileg alkalmazhatók (de szisztémás hatást fejtenek ki)

Szisztémás azolok

imidazol származék: ketoconazol

helyileg, per os is felszívódik, per os savas környezetből szívódik fel, zsíros ételek javítják a felszívódást, rosszul penetrál a KIR-be, fehérjékhez nagymértékben kötődik, májban metabolizálódik, vizelettel, epével ürül, felezési ideje hosszú, napi 1x mh: májtox, GI-panasz, szteroid szintézist gátolják (emberi citokróm enzimeket is gátolja: ginecomastia, impotencia, szexuális diszfunkció), gátolja több vegyület metabolizmusát, ezért főleg helyileg használják

myconazol per os, iv, rövid felezési idő, mh: hipoNa-émia

fluconazol, voriconasol per os, iv is, penetrál KIR-be, magas konc ér el a szemben, körömben, bőrben, vizelettel ürül (fl), máj-epe (oli)

mh: kevéssé májtoxikus, szteroidszintézisre már nem hat, GI, esetleg bőrtünetek, stevens-johnson szindróma, nem gátolja a mikroszómális enzimeket, fejfájás, Cyp enzimeket kevéssé befolyásolja, voriconasol fluconazol rezisztensre is

itraconazol per os és iv is, rosszul oldódnak, t1/36h, KIR-ben nem jut, mh: kevéssé hepatotoxikus, stxxxxx-xxxxxxx xzindróma (súlyos, bőr tömeges lelökődése, halálos lehet), szteroid szintézis gátlása, CYP450gátlás, főleg körömgombára, dermatofita fertőzésre, szisztémás fertőzésre is hat (aspergillosis, dimorf fertőzés)

terbinafin (lamisil), nafitifin, tornaftát szkvalén epoxidázt gátolják (ergoszterin bioszintézis). Kevés ergoszterin keletkezik, és szkvalén felhalmozódik (toxikus a gombára) lipidoldékony, lokálisan adják, felgyülemlik a körömben, bőrben, zsírszövetben,

fungicid, ergoszterol szintézist gátolja vizelettel ürül, penetrál a bőrön és nyh-n át, mh: ritka, GI panaszok, fejfájás, viszketés

amorolfin

Echinocandinok: gomba sejtfal kialakulását, gátolják a glukóz polimer kialakulását a membránban, AS szerkezetű, okozhatnak hisztaminfelszabadulást, premedikációval megelőzhető, mh: hányinger, hányás

caspofungin, anidurafungin, micafungin,

potenciális gombaellenes szerek: lenograstim, molgramostim hatás: humán granulocita kolónia stimuláló faktorok képz-t segíti

körömgombára használják, antifungális vakcina előállítása sikertelen

Nu-sav szintézis gátlásával hat: flucytozin citozin dezamináztól (gomba) 5fluorouracillá alakul, ez gátolja a timidilát szintetázt, DNS – RNS – fehérjeszintézist, gyorsan alakul ki rezisztencia (penetráció csökken, dezamináz mutáció), amfotericin B-vel komb szinergista

per os, iv, szisztémás candidára, criptococcus meningitisre, monilliasis, mh: csv depresszió

egyéb: ciclopirox feltételezés szerint Na-K-ATP-ázt gátolva membrántrp-ot befolyásolja a gombában

fungicid, gombás felületi fertőzésekre nagyon jól hat

III/56 Protozoon és féregellenes szerek

amőba: egysejtű, de már magos, szap-hoz köztigazda.

entamoeba histolytica: (metronidazol! tinidazol) kutyában, emberbe jutva bélizgató, nyálkahártya leválik/elzárja a belet. Véres hasmenés, bélcsavarodás szerű tünetek. Szövetekbe is eljuthat a vérrel, szemen, májban, agyban tályogok (diloxanide)

trichomonas vaginalis, uretritis ffiban (metronidazole: klion),

giardia lamblia (metronidazole): hasmenéses fertőzés

toxoplasma: terhesekben vetélés, immungyenge egyénekben is veszélyes: (spiramycin: makrolid, clyndamycin: linkozamid, folát antagonisták: tripetoprim-sulfometoxazol)

pneumocystis carini: opportunista fertőzés, súlyos tüdőgyulladást okoz (sulfometoxazol-trimetoprim)

leishmaniasis: máj, GI-traktus (donovali), nyh (tropica), bőr és nyh (braziliensis) betegedik meg, homoki légy (phlebotomus légy - sandfly) a vektora. Kezelése: Na-stiboglucanate, metronidazol, amfotericin, allopurinol.

tripanosomiasis Álomkór: cexxxxxx xxxxxxxxx. Gambiense (lassú lefolyású), rhodesiene (gyors), crusi (viszcerális forma)

malária

vektor: anopheles szúnyog nősténye fajtái: plasmodium falciparum (legveszélyesebb, terciana, erythrocitás) pl malariae (4nap: quartana, erythrocitás) pl vivax (3.napos láz – terciana, hypnozoid is) pl ovale (1ciklus 3 nap:terciana, hypnozoid is) szaporodás: Aszexuális emberben / szexuális szúnyogban

fertőzés: sporozoid vérbe→ májba, szaporodik→ sizondává/merozoiddá alakul→ keringésbe, vvt-eket fertőz→ sizondává (saját acs-ket Hgb bontás globin AS-kból, Hem protoporfirinja toxikus, nem toxikus hemozolinná polimerizálják. (egyes szerek a Hem polimerázt gátolják)→ Szaporodnak→ megint keringésbe, újabb vvt-eket fertőznek. (Merozoidok vvt-ből kiszabadulásakor jelentkeznek a lázas tünetek).

Szerek: eritrocitákra vérben lévő sizondákra (profilaxis is), hipnozoidra (szöveti sizontoid) primaquin

Hem polimeráz gátlók: felhalmozódik a toxikus Hem, elpusztul a parazita/szaporodása akadályozott

chloroquin hipnozoidokra nem hat, mind a 4 formára, felgyülemlik a parazitában, gátolja a táplálkozási mechanizmusát, a hem – hemozolin átalakulást (falcipárum gyakran rezisztens) kötődik a szövetekhez, f.kin: deetilálódik a szervezetben, vesén át ürül mh: látáskárosodás, vakság (retinában felhalmozódhat), nagy dózis okozhat arritmiát, vny-esést, kiütéseket

kinin, kinidin hipnozoidokra nem hat, kevesebb a rezisztencia mh: normál dózisnál is toxikusabb mint a chloroquin, GI irritáció, cinkonizmus tünetek (fülcsengés, elektrolitzavar, fejfájás, görcsrohamok, kóma), arritmia, hematuria felh: csak akut roham kezelésre, profilaxisra nem

mefloquin hipnozoidra nem, lassan alakul ki a hatás, felh: súlyos szövődményesben NEM, profilaxisra, chloroquin, kinin, -din rezisztensre

folát antagonisták: kombinációk

szulfadoxin: gátolja a dihidropteroát szintetát (folsav szintézis), PABA analóg, pirimetamin, proguanil: dihidrofolát reduktázt gátolja

lassan hatnak mh: szulfonamid mh-ok, allergia, bőrtünetek, veseprobléma / pirimetamin: vérképzési zavarok

e-trp-lánc gátló:

atovaquon plazmodium e-trp-láncát gátolják (mtk)→ Nu-sav szintézis (pirimidin) leáll: nem szaporodik a plazmodium

primaquin e-trp-láncot ubiqinon gátlásán át gátolja, hipnozoid formára (máj) hat, mh: Glu-6-Pdehidrogenáz hiányos betegeken hemolízist okoz! leghatékonyabb, legkevésbé toxikus, hatásmódja ismeretlen

Férgek okozta megbetegedések

jellege: csak a béltraktus vagy a szövetek is érintettek

a férgek életciklusa bonyolult és eltérő: egy vagy több gazdaszervezethez kötött, minimum három törzs betegíti meg az embert.

szerek ált GI tüneteket okoznak, férgek nagy mennyiségben pusztulásakor allergiás reakciók lehetnek

Laposférgek

(szalagférgek: cestodák, szívóférgek: trematodák)

szalagférgek: taenia solium (disznó), t.saginata (marha), diphylobithrium latum (hal), echinococcus granulosus (kutya). Közti gazda van. Felépítése: szívókorong, szegmentálódás, hermafrodita. Niclosamid: nem szívódik fel a bélből, féreg energiatermelését gátolja, féreg izomzatát bénítja, petéket nem pusztítja el, minden cestodára hat, éjszakai éhezés után 4tabletta egyszerre, hashajtás.

szívóférgek: fasciola hepatica (májmétely), bilharzia, schistosomiasis

Fonalférgek

Mebendazol (vermox) nem szívódik fel, Thiabendazol, Piperazin

Hengeres (nematoda)

egy részük béltraktusban él (ascaris lumbricoides, enterobius vermicularis), mások vérben, szövetek közt élnek (filáriák: trichinella…..), szemben, nyirokutakban is élhetnek, szerek:

β-tubulin polimerizáció gátlók: mebendazol (bélférgekre), thiabendazol, albendazol (mindkettő formára jó, cestodákra, mételyekre is hat)

béta-tubulinhoz kötődve polimerizácót gátoljűk Neuromusculáris véglemezen ható szerek (izomzatra hatók): ivermectin, glutamát által szabályozott Cl-csatornát serkenti a féregben – hyperpolarizáció, féreg izomzata megbénul, főleg filária fertőzésre (hengeres) piperazin

hiperpolarizálja az izomzatot: megbénul a féreg, tápcsatornában élő nematodákra hat pyrantel pamoat Ni-ACh rp agonista, ChE enzimet gátolja, ACh felszaporodik, depolarizációs blokkot, spasztikus bénulást okoz, főleg bélben élőkre, Levamisol Ni-agonista, szintén véglemezen hat, depolarizációs blokkot okoz, ascaris kezelésére Diethylcarbamazin Arachidonsav metabolizmussal és PG szintézissel interferál, érzékenyíti a parazitát a gazda immunválaszával szemben, filáriafertőzésekben

trematoda – métely fertőzésben

vérben: sisztozóma, más szövetekben Praziquantel féreg Ca-permeabilitását növeli, aki erre antigéneket expresszál, ezt észre veszi a gazda immunrendszere, plusz a Ca izomösszehúzódást, spasztikus bénulást okoz, széles spektrumú, mindenre (kiv májmétely) jó Bithionol csak májmételyre, szétkapcsolja az oxidatív foszforilációt a féregben, féreg megbénul, utána hashajtás kell

Cestoda

1.bélben problémásak, 2.cisztákkal mindenhol beágyazódók (echinococcus: hidatidák májban, agyban) megrepedve életveszélyes anaphylaxiát okoznak, más formák cisztákkal beágyazódnak. szerek: széles spektrum: albendazol, praziquantel, niclosamid szétkapcsolja az oxidatív foszforilációt a féregben, féreg megbénul, utána hashajtás kell

III/57 Herpes, influenza és egyéb vírusfertőzések gyógyszerei

vírusok felépítése, felosztása: obligát ic patogének, ec nem szaporodnak, de életben maradnak, virion: nukleinsav (DNS, RNS), fehérjeburok (kapszid), lipoprotein külső burok (peplon): néhány, enzimek osztályozás: RNS- (influenza-, retro-), DNS-vírusok (herpes-, hepatitisB) szaporodás: gazdasejt apparátusát használják, ezek a lépések nem befolyásolhatók szelektív. Csak az aktív szaporodóra hathatunk, a latens szakban nem. speciális enzimek, fehérjék lehetnek támadáspontok (kevés) fertőzési ciklus: fiziológiás rp-hoz kapcsolódva adszorpció (vírus-sejtfelszíni rp-ok pl HIV:cd4) – penetráció (endocitózis, membránfúzió) – dekapszidáció (Nu-sav kiszabadulása a cp-ban) – transzkripció és transzláció – vírusgenom replikáció, róla mRNS-szintézis, vírus szaporodás – összeépülés (genom + struktúrfehérjék) – érés (poliproteinek hasítása) – kiszabadulás ( lízis: gazdasejt szétesik v bimbózás: ép marad a gazdasejt) – influenzavírusnak kell elszabadulás is a gazdasejt felszínéről

vírusellenes terápia

aktív és passzív immunizálás: vakcinák, antivirális kemoterápia: herpesvírus elleni szerek, influenza-, antiretrovirális szerek, egyéb antivirális szerek (RSV, Hepatitis), immunmodulátorok (interferon-alfa)

herpesvírusok: herpes simplex 1 : ajakherpesz, herpes simplex 2: genitális herpes, varicella zoster: (HHV3,VZV) bárányhimlő, övsömör (felszíni Ag-jei kevéssé mutálnak, idegsejtekben megbújnak), epstein-barr: (HHV4, CMV) mononucleosis infectiosa, burkitt lymphoma

cytomegalovirus: (HHV5) mononucleosis infectiosa, immunkárosodottakban súlyos kórképek (pneumonia, retinitis, colitis), HHVS: (HHV8) kaposi-sarcoma

szelektív támadáspontok lehetnek: vírus-gazda fúzió-, dekapszidáció-, DNS – RNS replikáció-, speciális virális enzimek (pl HIV revers transzkriptáz), vírus érésének (összeépülés)-, vírus kijutás- / gazdasejtről elszabadulás gátlása, reziszt: alapja célfehérjék mutációja, gyakori

Herpeszvírus elleni szerek

DNS-polimeráz gátló szerek/Nukleozid analógok

mech: szelektivitás: aktivitáshoz foszforiláció kell (3x) 1.lépést virális kináz végzi, erre hatunk, nukleozid analógok, foszforilációval aktiválódnak: trifoszfát forma. virális vs celluláris kinázok: felhalmozódás, szelektivitás, toxicitás, gátolják a DNS-polimerázt és beépülnek a növekvő DNS-láncba. virális vs celluláris DNS-polimeráz: szelektivitás, toxicitás

aciclovir és valaciclovir (valaciclovir prodrugja aciclovirnek)

vírus-specifikus timidin-kináz: ACV – ACV-monofoszfát, gazdasejt kinázai: ACV-monofoszfát - - ACV-trifoszfát (aktív)

kompetitiv gátolja a dezoxi guanozin difoszfát dGTP-be beépülését, lánctermináció (DNS-szintézist megzavarják)

spektrum: aciclovir: főleg hsv1-2-3, kevéssé 4-5-re, ajak-genitális herpes, övsömör (bárányhimlőre kevéssé, mert az elég gyenge lefolyású)

f.xxx: per os, de valaciclovir biohasznosulása jobb, eloszlásuk jó, liquroban megjelenik, anyatejbe kiválasztódik, vesével ürül

mh: reverz veseelégtelenség, iv adva neurotoxikusak

rezisztencia: csökkent virális timidin-kináz aktivitás, megváltozott szubsztrátspecificitás

felhasználás: herpes simples 1,2, övsömör, bárányhimlő (kezelés, profilaxis immunkárosodottaknál)

penciclovir és famciclovir fanciclovir a penciclovir prodrugja, famciclovir biohasznosulása sokkal jobb. mech ua, csak nem lánctermiátorok

spektrum: HSV és VZV ellen, mint aciclovir-ék rezisztencia ua, ezért keresztrezisztencia (amelyik aciclovirre rezisztens, az rájuk is az lesz)

adagolás, f.xxx: penciclovir helyileg, fanciclovir per os is mh: általános, KIR-zavarok, helyi reakciók, mutagén?, spermatogenezist zavarhatják felh: pen-: helyileg, fan-: per os, ajakherpesz, övsömör, genitáliás herpesz

ganciclovir és valganciclovir hatásmech hasonló, csak nincs timidin kináz, hanem 1.lépést UL97-virális kináz végzi spektr: szélesebb szelektivitás: kevéssé szelektív a virális DNS-polimerázra rezisztencia: kináz-, polimeráz enzimek mutációja (DNS polimeráz mutációja), keresztrezisztenciát ad a többi szerrel farmakokin: ganciclovir iv, valganciclovir per os, ez a prodrug, üvegtestbe is jól penetrál mh: sokkal toxikusabbak, neurotoxikusak, csontvelő-depresszió (neutropenia, anémia, trombocitopénia), neurológiai tünetek, spematogenezis zavara, karcinogén, embriotoxikus felhasználás: CMV okozta retinitis, immunsupressáltakban, profilaktikusan szervátültetésben, szembe szúrják

epervudin foszforilációval aktiválódik, DNS-polimerázt gátol, csak lokális, helyi: égő, csípő érzés, irritáció, ajakherpeszre, genitális herpeszre, övsömörben kiegészítő terápia

DNS-polimeráz gátló szerek/nem-nukleozid analógok

foscarnet virális DNS-RNS polimeráz gátló, reverz transzkriptázt is gátol, nem kompetitiv, széles spektrum, HSV 4-re, HIV-re, HepB-re is hat, csak iv, toxicitás korlátozza az alkalmazását, pirofoszfát analóg, enzim működést nem kompetitiv gátolja, RNS-polimerázt is gátolja a DNS-polimeráz ellen, széles spektrum (HSV1,2, VZV, EBV, CMV, HBV, HIV) rezisztencia: virális DNS-polimeráz mutáció f.kin: penetrál likvorba, üvegtestbe, felhalmozódik a csontban mh: nefrotoxicitás, elektrolit-zavar, neurológiai tünetek, genitális fekély, anémia, láz, GIŰ tünetek. toxicitás miatt csak másodvonalbeli szer, ha más nem hat, ill AIDS-esek CMV retinitisében

citomegalovirus okozta retinitis elleni - antiszenz oligonukleotid

fomivirsen hatásmech: CMVmRNS-szakaszával komplementer a szer, ez génszabályozásért felelős fehérjét kódoló szakasz, ha hozzákötődik a szer az mRNS-hez, innen fehérje már nem tud szintetizálódni. transzláció gátlás, blokkolt RNS gyorsabban lebomlik a sejtben adagolás: intravitreális (szembe szúrva) injekció. mh: helyi gyull, szembelnyomás↑, felh: AIDS-esek CMV-retinitisében másodvonalbeli

influenzavírus elleni szerek – dekapszidáció gátlók

amantadin és rimatadin hatás: vírus a gazdasejtbe endocitózissal jut be, sejtfelszíni glikoproteinek részvételével. endoszómába kerül, ami protonpumpát tartalmaz, egyre savasabb lesz, ez okozza a hemagglutinin konformáció változását, amitől fúzionálni tud, ribonukleoprotein kiszabadul. Vírus protoncsatornát (M2 fehérje) tartalmaz. Kiszabaduláshoz kell, hogy a vírusban a pH csökkenjen a protoncsatornán át: ledisszociál a komplex, kiszabadul a vírus. két szerünk: M2 fehérjét gátolják, nem történik meg a dekapszidáció spektrum: csak influenza A ellen hatnak rezisztencia: target fehérje mutációja (gyakori, 30%) f.kinetika: per os adhatók, vesén át ürülnek mh: GI, KIR tünetek DA-erg szer), szédülés, konvulzió, antikolinerg, dermatológiai elváltozások, állatkísérletekben embriotoxikus és teratogén felh: influenza A, (parkinson-kór)

influenzavírus elleni szerek - neuraminidáz-gátlók

zanamivir és oseltamivir mech: neuraminidázt reverz kompetitiv gátolják (virionok elkészülnek, el akarják hagyni a sejtet, közben kötődve maradnak a gazdasejt membránhoz, ezt a kötődést (sziálsav) vágná el a neuraminidáz. Hasítás nélkül a virion kötődve marad, nem tud tovább fertőzni. spektrum: infl A és B ellen is hat reziszt: hemagglutinin, neuraminidáz mutációja, ritka adagolás: z inh, o po mh: (z) tüdő (bronchospasmus, légzésdepresszió), (o): GI, KIR (álmatlanság) felh: influenza A, B, fertőzés, profilaxis immunszuppresszióban, kezelés

5.egyéb vírusellenes szerek

ribavirin P-iláció: IMP-dehidrogenázt és a virális RNS-polimerázt gátolja széles spekt influenza A, B, parainfluenza, herpesz, HIV, hepatitisC, RSV… f.kin: per os, iv, inhalációval is adható, KIR-be jut, vvt-ben felhalmozódik, onnan lassan ürül mh: adagolási módtól függ, hemolitikus anémia, teratogén! kontraind: terhes nő partnere sem kaphatja, mellette nem szabad teherbe esni! felh: inh: kisgyermekek RSV-fertőzése, per os: hepatitis-C, iv: lassa-láz

palivizumab humanizált monoklonális AT az RSV felszíni fehérjéje ellen, hatás: gátolja a fúziót a gazdasejt membránjával, im adagolás felh: RSV fertőzés profilaxisa

HBV DNS-polimeráz nukleozid / nukleotid típusú gátlói

laxxxxxxx, adefovir

tenofovir, entecavir, telbivudin

interferon-alfa

hatásmech: gazdaszervezet immunfunkcióját fokozza inger: virális, bakteriális termékek aktiválhátják a termelődését citokin receptor: JAK-STAT útvonal – Protein-kináz, p53, stb… indukció: gátolt vírusreplikáció, NK-sejt és makrofág aktiváció, MHC I expresszió, apoptózis reziszt: gátolt IFN-termelés (duplaszálú RNS maszkírozása), gátolt IFN-szignáltranszdukció adagolás: subcutan, helyi, PEG-konjugáció f.kinetikája jobb, mh: infulenzaszerű tünetek, depresszió, hajhullás, mielosuppressio felh: parenterálisan krónikus hepatitis B, C, kaposi szarkóma, egyes tumorok esetén, helyileg kenőcsben ajak-, genitális herpeszre, szemölcsökre

hatóanyag	kináz specificitás	polimeráz specificitás
aciclovir	virális timidin-kináz – celluláris kinázok	virális DNS-polimeráz – celluláris DNS-polimeráz
ganciclovir	virális UL97-kináz – celluláris kinázok	virális DNS-polimeráz – celluláris DNS-polimeráz
zidovudin	celluláris timidin-kináz	virális reverz-transzkriptáz – celluláris DNS-polimeráz

III/58 HIV ellenes gyógyszerek

CD4 pozitiv Tly-kat fertőz vírus bejutás: sejtfelszíni CD4 receptor (főleg t-sejteken, makrofágokon, dendritikus sejteken), koreceptorok: CCR5, CXCN4. glikoprotein 120 (vírus felszínén) GP120 – CD4 kapcs: konform vált – kemokin koreceptorokkal kapcsolódik (CCR5). GP 41 virális fehérje is szabaddá válik, ez katalizálja a két membrán fúzióját. Sejtbe jutás után polimeráz RNS-DNS kettősszálat épít, reverz transzkriptáz átírja kettős szálú RNS-sé, ezt integráz beépíti a gazdasejt genomjába. Róla mRNS szintetizálódik, arról prefehérje. Proteáz hasítással aktiválja, összeépül, kapszid burok rá. Bimbózással elhagyja a sejtet, utána érik a virion (addig nem fertőz). fertőzés időbeli lefolyása: akív influenza szerű szindróma magas vírusszámmal fertőzéstől kb 12 hétig. Antitest még nincs a vérben, limphocyták aktiválódnak, vírust visszaszorítják, latensen nyirokcsomókban szaporodnak. 8-10 évig nincs tünet, új immunsejteket fertőz, közben tönkreteszi az immunrendszert. 10-12 év alatt alakul ki az AIDS és egyéb opportunista társfertőzések, dementia. Kezeletlen esetben fél – 2 éven belül halálos. Ma már kezelhető krónikus betegséggé változott a feltétlen halálos fertőzés

beavatkozás: fúziógátlás, rev transzkriptáz gátlás, (nu-zid, nu-tid, nem nu-zid, nem nu-tid típusú) integráz enzim gátlás, proteáz enzim gátlás

1.fúziógátlók

enfuvirtid pptd, subcutan, GP41-hez kötődve akadályozza a membránok fúzióját, felh: rezisztens HIV-betegeknek kombinációkban

maraviroc CCR5 antagon (makrofágokon kemokin ko-rp gátló, M-tromicus HIV vírus ellen). Gát a kapcsolódást a GP120-hoz, mert ő köt oda. per os felh: terápiarezisztens HIV-fertőzöttek, adás előtt vírus tropizmusát meg kell határozni (T-tropikus másik koreceptort használnak és vannak kevertek is)

raltegravir gát a HIV genom beép a gazdasejt gén-be, fkin: per os, felh: más antiretrovirális szerre refrakter HIV-fertőzésre kombinációban

2.a,nukleozid, nukleotid típusú reverz transzkriptáz enzim gátlók

hatásmech: gazdasejt kinázai alakítják aktív trifoszfát formává, kompetitiv gátolják a virális reverz-transzkripátzt, láncterminátorok, virusfertőzött és ép sejtekben is felhalmozódnak (toxicitás) sok mh, mitokondriális toxicitás: laktátacidózis, májelégtelenség, zsírmáj, pancreatitis, fejfájás, anorexia, hányinger, bőrkiütés, rezisztencia gyors, gyakori, reverz transzkriptáz mutáció: csak kombinációban lamivudin: hepatitis B ellen is, jól tolerálható abacavir: bizonyos HLA típus esetén halálos kimenetelű hiperszenzitiv reakció lehet emtricitabin: kevés mh tenofovir: nukleotid típusú (többi nukleozid), legkevésbé mtk toxikus, hepatitis B terápiában is használják, mh: vesetoxicitás (prox.tub-ban feldúsul) zidovudin: sok kombináció része, szinergista lamivudinnal, abacavirrel. Mh: csontvelődepresszió, anémia, neutropénia toxikusabbak: didanosin: mh: perifériás neuropátia, pancreatitis, stavudin: izületi fájd, lipidszintek↑, perif neuropátia

2.b,nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók

efavirenz, nevirapin, etravirin nincs foszforilációs lépés, RT katalitikus helyének közelében kötődnek (nincs P-ilációs lépés), konform-vált: inaktiváció. rezisztencia gyors, RT mutációja→ csak kombinációban, nincs keresztrezisztencia NRTI szerekkel. csoportspec mh: bőrkiütés (enyhétől életveszélyesig), efavirenz: KIR-tünetek, teratogén, lipodystrófia, nevirapin: potenciálisan életveszélyes hepatotoxicitás ritkán

CYP3A4 metabol: interakciók

3.integráz gátló raltegravir

4.proteáz-gátlók

hatás: HIV-proteáz gátlása. a gag-pol fehérje hasítása nem következik be strukturálisan és funkcionálisan aktív fehérjékké reziszt: proteáz vagy a gag-pol fehérje hasítási helyének mutációja csoportspec mh-ok: hiperglikémia, inzulin rezisztencia, zsíreloszlási zavar (háton bivalypúp, hasi felhalmozódás, mellmegnagyobbodás), hiperlipidémia, csontbetegségek, hepatotoxicitás, GI panaszok inter: CYP3A4-en metabolizálódnak, UGT1A1 gátlás (atazanavir, indinavir) széleskörűen használt: lopinavir: alacsony dózisú ritonavirrel adni, mert gyorsan bomlik atazanavir: napi 1x, lipidprofilváltozás legkevésbé, fosamprenavir: prodrug, elnyújtott hatású. darunavir: 2.generációs, rezisztens HIV-fertőzésben is hat, nelfinavir: jól tolerálható ritonavir: ma már csak hatásfokozó súlyosabb mh-ok: saquinavir, tipranavir: több, súlyosabb mh felh: HAART kombinációs kezelés: hatékonyabb, mutációt toxicitást kivédi 1.HIV-kezelés: HAART protokoll: két nukleotid RT gátló + nem nukleozid szer vagy ritonavirrel hatásfokozott proteázgátló 2.postexpoziciós profilaxis: 72h-n belül megelőzhető a baj (nővér fertőzött vérrel megszúrja magát) 2NRTI + PI 4 héten keresztül 3.vertikális transzmisszió (anya-magzat): terhes nő HAART, vagy 28.hetétől zidovudin infúzió szülésig és szülés alatt, újszülöttnek zidovudin, nevirapin + lamivudin 6 hétig. Császármetszés, szoptatás mellőzése.

III/59 citotoxikus daganatellenes szerek

Nincs kül a daganatos és normál sejtek közt, csak mennyiségi. Kevés szelektív támadáspont: sok toxikus és mh.

Daganatképződés (carcinogenezis) többlépcsős folyamat

1.iniciáció: kijavítandó mutáció, fokozott osztódási hajlam. Karcinogének: kémiai, fizikai (UV), biológiai (vírus) 2.promóció: 5-10év, klonális prolferáció – premalignus elváltozás. Epigenetikus faktorok, kokarcinogének: úgy változtatják meg a sejt környezetét, hogy az kedvez a daganatos elváltozásnak. Magukban nem okoznak daganatot, de a meglévő mutáció hatását fokozzák. Legfontosabbak a hormonális tényezők, pl ösztrogén. További mutációk – többszörös genetikai hiba 3.transzformáció: malignus átalakulás. Egyetlen sejt „kulcs mutáció” löki át a daganat irányába 4.progresszó: klinikai daganat kialakulása. Daganatos sejtek genetikai állománya instabil, további mutációk keletkeznek, heterogenitás. Nem egy szerrel kell kezelni, mert egyes szerekre némely sejt … lehet malignus mutációs helyek: proto-onkogének – onkogén aktiváció (domiáns), tumorszuppresszor gének – ↓funkció (recesszív), DNS repair – károsodás

Tumorszuppresszor gének szerepe: sejtciklusban két fontos ellenőrzési hely: G1 – S, G2 – M átmenet. Ha jó az átírás, a TS gének aktiválódnak, folytatódhat a sejtciklus. Ha olyan sok a hiba, hogy nem lehet kijavítani, apoptózis lesz.

malignus tulajdonságok: kontrolálatlan osztódás (hiba a sejtciklus szabályozásában, hiba az apoptotikus programban), dedifferenciálódás (funkcióvesztés, nagy mutációs ráta), Erősen dedifferenciáltak nagyon gyorsan képeznek áttétet, gyorsan terjednek (nagy malignitású), szereink őket jobban pusztítják, alacsony malignitású, lassan növekvő sejtekkel sokáig lehet élni, de szereink ezekre kevéssé hatnak, agresszív terápiát kell alkalmazni, invazív tulajdonság (kontakt gátlás megszűnik, metalloproteázok termelésével mátrixot lebontják, belenő a környező szövetekbe: invázió, angiogén faktorok termelésével saját maguk vérellátására kényszerítik a szervezetet), metastasis képzés: szöveti szabályozás elvesztése, vérkeringésbe kerülve bizonyos helyeken távoli áttétet, másodlagos tumort képeznek.

Tumor növekedés: exponenciális fázis: sejtduplázódás, solid tumorok esetén csak a korai szakaszban. Növekedés alatt lelassul, mert kinövi a vérellátást, nem jut elég tápanyaghoz, belsejében oxigénhiány miatt nekrózis is lehet. A daganat sejtjei lehetnek különböző féle képpen differenciálódottak lelassult növekedés fázisa: A frakció: növekedési frakció. Ezekre hatnak a szerek B frakció: átmenetileg nyugvó sejtek. Pihenés után gyorsan újra osztódni képesek, és regenerálják a daganatot C frakció: véglegesen nyugvó sejtek. Csak a tumor tömegéhez járulnak hozzá.

kúratív kezelés: ismételt adagolás a regeneráció fázisában, beteg meggyógyulhat

adjuváns kezelés: pl sebészivel kemoterápia kombinált, beteg meggyógyulhat

palliatív kezelés: későn kezdett kezelés, előrehaladott daganatoknál két ciklus közt visszanő, beteg meghal, de a kezelés meghosszabbítja az életet, életminőség javul.

lokális terápia: sebészi, de mikrometastasisok! besugárzással kombinálják

szisztémás-: kemoterápia (tox) hormonterápia (sztat), regressziót indukálhat, daganat méretét kevéssé↓) biológiai- (citosztatikus, növekedési-, angiogén faktorok gátlása)

szisztémás terápia alkalmazása: önálló (indukciós: daganat eltűntetése a cél, konszolidációs: már daganat nem látszik, mikrometasztázisok ellen, fenntartó: nem tünt el a daganat tartósan, de palliativ fenntartani próbáljuk az előnyt) adjuváns kezelés (lokálissal kombinálva) sebészi + kemoterápia neoadjuváns kezelés: műtét előtt kemoterápiás lökés, visszafejlődöttet műtik ki, kevéssé sértik meg a környező szöveteket.

terápia alapelvei: korai agresszív kezelés, helyi- a daganat fő tömegének eltávolítására szisztémás- a mikroáttétek elpusztítására

adagolsási protokollok: intermittáló nagy dózisok (daganatot a növekvő fázisban kapják el), de normál szövet (pl csontvelő) regenerációjára időt kell hagyni a saját védekezőképesség megtartásához – rescue (gyorsítja a csontvelő regenerációt), ismételt adagolás a tumor regenerációja alatt, nagyobb növekedési frakció – érzékenyebb a kezelésre, tumorsejt-szám csökkenés

szerek: citotoxikus (antimetabolitok, alkilálók, platinálók, topoizomeráz-gátlók, mitotikus orsóra hatók)

intenzíven osztódó sejteket pusztítják, drámai pusztulást idéznek elő
hátrány / mh: normális gyorsan osztódó sejteket is pusztítják: bélhámsejt: hasmenés, szájnyh: fekélyek, csv: vérképzési zavarok, ivarsejtek: sterilitás, embriotoxikus, hajhagyma: hajhullás,
kemoszenz trigger zónára hatnak: hányinger, hányás

citosztatikus (hormonterápia, citokinterápia, biológiai-)

sejtek növekedését gátolják, jó esetben regresszió
előny: kevesebb mh, hosszútávon azért van
hátrány: abbahagyva kiújulhat a daganat

citotoxikus szerek

fázis specifiks szerek: S-fázis specifikus (DNS-szintézis gátló antimetabolitok) G2-fázis specifikus (bleomycin), M-fázis specifikus (alkiláló szerek) ciklus specifikus szerek – alkiláló szerek nem-ciklus specifikusak – besugárzás, purinok egyéb tényezők:

gyorsabb-, lassabb aktiváció, kevésbé hatékony DNS repair

1.antimetabolitok

hatás: citotoxikus, nukleotid bázis / nukleozid vagy folát analógok, Nu-sav szintézisbe avatkoznak be, nukleozid / nukleotid / nukleinsav szintézis gátlás, apoptózis indukció, S-fázis specifikus hatás rezisztencia: ↓felvétel a daganatsejtbe, ↓aktiváció, ↑inaktiváció, target vált, kerülőutak aktivációja, apoptózis elmaradása

1.a, purin antimetabolitok: thioganin, 6-mercaptopurin, azathioprin (immunszuppr)

hatás: lymfociták nem tudnak kerülő utakat kialakítani, ezért lymfómákban jók, de novo purin szintézis gátlása

tox, mh: csv-kár, hányinger, hányás (mérgekre reflex), májkárosodás, mucosa károsodások, szájnyh gyulladások, hajhullás (reverz), ivarsejtek károsodása, terhességben embriotox, sterilitás, sok elhalt tumorsejtből purin felszabadul, húgysavvá bomlik, xantin-oxidázon metabolizálódik a szer is, és a purin is, kevés lesz az enzim, ezért köszvényellenes szereket kell mellé adni. felh: leukémiák, immunszupr

fludarabin mech átalakulás nukleotiddá, ribonukleotid-reduktáz, DNS/RNS-polimeráz gátlás, S-fázis specifikus mh: csv-kár, neurotoxi

1.b, folsav antagonisták

folsav egy C-atomos darabokat (formil) szállít pirimidin (timidin) szintézishez, folát analógok: raltitrexed mech: aktív trp, poliglutamiláció, TimidilátSzintetáz gátlás, timidilát hiányos apoptózis, S-fázis specifikus hatás tox: csv-kár, hányinger… pemetrexed

hatás: aktív trp, poliglutamiláció tox: csv károsodás - folsav és B12vit pótlás, hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés

alkalmazás: nem kissejtes tüdődaganat (jobbik), szélses spektkrumú, folsav szintézis mindhárom enzimét gátolja

metothrexat: mech: DHF-reduktáz enzim specifikus gátlója. Folsav aktív trp-erével jut a sejtbe, ott kumulálódik, timidilát szintézist gátolja, hiányában apoptózis lesz. S-fázis specifikus hatás reziszt: folát trp módosul, ↓felvétel a sejtbe, nagy dózisú terápiában passzív diffúzióval mégis bejut. Tox: csv-károsítás, leukovorin (toxicitást csökkenti) rescue foláttrp-el bejut ép sejtekbe (redukált folát), hányinger, hányás, hajhullás, vesekárosodás, májkárosodás, neurotoxicitás (intratekálisan: agykamrákba adva meningeális leukémiában), tüdőfibrózis

alkalmazás: vérképzőszervi-, solidtumorok…széles spektrumú

1.c, pirimidin analógok

5-fluorouracil, per os analógjai: capecitabin, tegafur irrev TimidilátSzintetáz gátlás – leukovorin augmentáció (gyógyszer hatását fokozza) tox, mh: kisereket, bőrt károsítják, mucositis, stomatitis, hasmenés, kéz-láb szindróma (gyulladás, hideg vízbe téve csökkenthető), csv károsodás cytarabin DNS-polimeráz gátlás, beépül a DNS-be és láncteminációt okoz tox: csv kár, hányinger, hányás, neurotox gemcytabin DNS-polimeráz gátlás, lánctermináció tox: csv kár

1.d, egyéb antimetabolitok

hydroxycarbamid ribonukleotid-reduktáz gátlás, tox: csv kár

2. DNS károsító szerek

2.a, alkiláló szerek

hatás: kém kötnek makromolekulákhoz, 1-2-több aktív csoportot tart (mono-, bi-, polifunkciós), keresztkötés – lánctörés (bifunkciós), hibás bázispárosodás (mono-) mutagén, ma már kevéssé használják, bázis lehasadása – lánctörések, apoptózis indukció

rezi: fokozott inaktiváció – glutation, fokozott repair, apoptózis elmaradása

mustárglikozidok: cyclophosphamid, ifosfamid

bifunkciós alkiláló szerek, keresztkötést okoz a DNS láncok közt, hatáshoz aktiválódni kell májban (OH-lációval, Cyp 450 katalizálja, transzportformában célsejthez jut, ott vagy exonukleáz hatására foszfamid mustár szabadul fel a molekulából, ez károsít, vagy aldehid dehidrogenáztól inaktiválódik. Aldehid dehidrogenáz gátlásával citotoxicitás növelhető.

toxicitás: Melléktermékként akrolein keletkezik, citotox nincs hatása, de toxikus, hemorrhagiás cisztitiszt okoz a húgyhólyagban. Neurotoxicitást okoz másik toxikus metabolit: klór-acetaldehid) csontvelőkárosodás, hányinger

estramustin alkiláló csop-t ösztrogén molekulához kötötték (trp céllal), ösztrogén gazdag szervekben halmozódnak fel (emlő, prosztata)

toxicitás: emlőmegnagyobbodás, szexuális diszfunkció

carmustin, fotemustin gyosan jut a KIR-be (agydaganatra), bifunkciós alkiláló, tox: csv-károsodás, erős emetogén

streptozotocin glukózhoz kapcsolt monofunkciós alkiláló (pankreas béta sejtekbe glukóztrp-tal jut be, tox: vesekár, diabetogén

dacarbazin, temozolomid monofunkciós metiláló, mutagén hatás – másodlagos daganatok tox: csv-károsodás, hányinger-hányás

daganatellenes AB: mitomycin polifunkciós alkiláló AB – keresztkötések, szabadgyök képzés – lánctörések – apoptózist indukál tox: csv-károsodás, hányinger

DNS interkaláló AB: bleomycin vas ionok komplexálása DNS kettőslánc közé épülnek be, szabadgyök-képzés, lánctörések, tox: kevéssé csv károsító, de tüdőkárosodás (pneumonitis, fibrosis) – kumulativ, allergiás reakciók – bőrkiütés alkalm: heredaganat

2.b, platináló vegyületek

cisplatin, carboplatin, oxaliplatin DNS ugyanazon láncon okoz keresztkötéseket. hatáshoz fontos cisz jellegű leváló csoport

DNS hozzáférhetése csökken (DNS / RNS szintézis károsodás) – apoptózis indukálódik toxicitás: fehérjék platinálása miatt, nagyon erős emetogén – akut és megkésett hányás (cisplatin) nem okoz jelentős csv-károsodást, de vesekárosodás (sok folyadék kell, hogy ne koncentrálódjon be a vesében), halláskárosodás neurotoxicitás

2.c, topoizomeráz enzim gátlók

t.i I: DNS egyik szárát vágja el, be tud tekeredni a másik lánc, buborékot képez a transzkripcióhoz
t.i II. mindkét DNS szálat elvágja, DNS szuprespirálok képz-ben jelentős, a vágás helyén egy másik DNS-t áthúz, így tud feltekeredni

campotecinek (növ-i): irinotecan, topotecan topo I gátlás – egyes lánctörések, transzkripció és replikáció gátlás tox: súlyos hasmenés (korai, megkésett 1-2 nappal a terápia után sokáig fennáll)

csv-károsodás

antraciklinek – AB-ok: doxorubicin, daunorubicin, epirubicun, idarubicin, mitoxantron

topo-II gátlás – kettős lánctörések, mh: vaskelátor, szabadgyököt képez (dexrazoxannal mérsékelhető), az károsítja a fehérjéket, ezért kardiotoxikusak (lehet kumulatív, dózisfüggő). Csv-károsodás

podophyllinek: etoposid topo II gátlás – kettős lánctörések, apoptózis indukció tox: csv-kár

2.d, mitotikus orsókra ható szerek

vincristin, vinblastin, viorelbin

(metafázisban alakulnak, kromoszómákat széthúzzák az utódsejtekbe) béta-tubulin dimerek megkötése, tubulin polimerizáció gátlás tox: neorotox (axonális trp tubulusok is károsodnak), csv-károsodás

taxánok: paclitaxel, docetaxel

tubulusokat nem engedik depolimerizálódni, polimerizációt fokozzák

tox: csv-kár, neurotox, allergiás reakció

III/60 citosztatikus hatású daganatellenes szerek

Nincs kül a daganatos és normál sejtek közt, csak mennyiségi. Kevés szelektív támadáspont: sok toxikus és mh.

Daganatképződés (carcinogenezis) többlépcsős folyamat

kúratív kezelés: ismételt adagolás a regeneráció fázisában, beteg meggyógyulhat

adjuváns kezelés: pl sebészivel kemoterápia kombinált, beteg meggyógyulhat

palliatív kezelés: későn kezdett kezelés, előrehaladott daganatoknál két ciklus közt visszanő, beteg meghal, de a kezelés meghosszabbítja az életet, életminőség javul.

lokális terápia: sebészi, de mikrometastasisok! besugárzással kombinálják

szisztémás-: kemoterápia (tox) hormonterápia (sztat), regressziót indukálhat, daganat méretét kevéssé↓) biológiai- (citosztatikus, növekedési-, angiogén faktorok gátlása)

terápia alapelvei: korai agresszív kezelés, helyi- a daganat fő tömegének eltávolítására szisztémás- a mikroáttétek elpusztítására

szerek: citotoxikus (antimetabolitok, alkilálók, platinálók, topoizomeráz-gátlók, mitotikus orsóra hatók)

intenzíven osztódó sejteket pusztítják, drámai pusztulást idéznek elő
hátrány / mh: normális gyorsan osztódó sejteket is pusztítják: bélhámsejt: hasmenés, szájnyh: fekélyek, csv: vérképzési zavarok, ivarsejtek: sterilitás, embriotoxikus, hajhagyma: hajhullás,
kemoszenz trigger zónára hatnak: hányinger, hányás

citosztatikus (hormonterápia, citokinterápia, biológiai-)

sejtek növekedését gátolják, jó esetben regresszió
előny: kevesebb mh, hosszútávon azért van

hátrány: abbahagyva kiújulhat a

citosztatikus szerek

1.hormonterápia

hormonfüggő szövetekből kinőttre (emlő: ösztrogén, prosztata: tesztoszteron), hormonreceptrot expresszáló daganatokra, citosztatikus hatás, proliferációt gátolják, később esetleg apoptótikus, növekedés gátlás és/vagy apoptózis indukció – tartós kezelés kell tox: kevesebb a citotoxikus szereknél, krónikus kezelésben problémás alkalm: kemoterápiával kombinálva, adjuváns terápia (emlődaganat eltávolítása után kiújulás csökk-re), palliatív célból terjedést gátolni reziszt: hormonérzékenység csökk

szerek: gesztagének, antiösztrogének (parciális ösztrogén agonisták, emlődaganatban posztmenopauzában), aromatáz gátlók (ösztrogén termelődés végső fázisát gátolják posztmenopauzában), LHRH analógok (deszenzitizálódnak a ………….hormonszint csökken), antiandrogének, glukokortikoidok (nagy dózisban direkt limfotoxikusak, limfoid daganatokban kiegészítő, egyéb daganatokban palliatív)

2.citokin terápia

immunmoduláns terápia: citokinek fokozzák az immunrendszer működését, interferon alfa – makrofágok, NK-sejtek aktivitását fokozza, direkt antiproliferativ hatás (limfómák, leukémiák) mh: influenza-szerű tünetek (paracetamollal↓), leukopenia aldesleukin – IL-2 – fokozott Tc és NK-sejt aktivitás, mh: súlyos hipotónia, vaszkuláris permeabilitás megnő, tüdőödéma, szívinfarktus, stroke (vesesejtes c, melanoma)

3.biológiai terápia

speciális, célzott kezelés, malignus transzformációban fontos szabályozási útvonalakat gátolnak, szelektivitás: normál szövetekben a redundáns növekedési, osztódási útvonalak kompenzálják a gátlást, de a tumornál a proliferációs útvonal daganatsejtekben gátolva apoptózist indukál, csak a betegek egy részére hatékony (mutációra pozitív), tartós eredményre tartós kezelés kell, különben újra növekedik a daganat

3.a, növekedési faktor útvonal gátlók

cetuximab, panitumumab antitestek, nagy molekulák, rp-hoz kötődve gátolják a növ-i faktor kötődését, ezáltal az útvonalat erlotinib (ATP-analóg), ahhoz kötődve gátolja a kináz kötődést, foszforilációs kaszkádot trastuzumab (HER-2 rp emlődaganatban túlexpresszálódik és fokozza más növ-i faktorok aktivitását, ezt antagonizálja a trastuzumab) mh: bőrkiütések (minél több, annál hatékonyabb a terápia), hasmenés, kardiotoxicitás

BCR-ABL kináz gátlók: imatinib, nilotinib, dasatinib

ezeket a kinázokat csak a tumorok képzik (krónikus mieloid leukémia) folyamatosan aktív, szabályozási mechanizmusok alól kikerülve proliferál. spektrum: BCR-ABL kináz, PDGF-R kináz, ATP-analóg tirozin-kináz gátlók, proliferáció gátlás addig tart, amig a gyszert szedi a beteg, mh: ödéma, hányinger, bőrkiütések

multi-kináz gátlók: sunitinib, sorafenib

ATP analóg tirozin-kináz gátlók, csak nem szelektívek egyes kinázokra, angiogenezis gátlás

3.b, angiogenezis gátlók

bevacizumab antitest (vaszkuláris epietel növ faktor ellen), hipoxiás sejtek termelik, csökken a vaszkuláris permeabilitás, csökkent intersticiális nyomás, szerek jobb penetrációja a tumorba mh: alvadási zavar – vérzés (gyomorvérzés), trombózis, hipertónia, szívelégtelenség, proteinuria, sebgyógyulás gátlása

proteaszóma-gátlók: bortezomib

3.c, tumor antigén elleni antitestek

alemtuzmab, rituximab, ibritumomab tumorok felszíni antigénjeit kötik, komplement aktiváció, – citotoxikus hatás

III/61 Toxikológiai alapfogalmak, toxikológia módszertana és gyakorlati alkalmazásának területei. Toxikológia a gyógyszerfejlesztésben. Gyógyszerek környezeti toxikológiája. Farmakoviglilancia: mh-ok figyelése spontán bejelentés alapján. eszközei: info gyűjtés (törzskönyvezés után) cselekvés (módosítás az előírásban, visszavonás)

Toxikológia

Gyszerek, mint xenobiotikumok (minden nem endogén anyag) mh - terápiás konc-ban toxikus hatás – túldozírozás (klinikai toxikológia) környezeti hatás (ivóvízben, Dunában nagy konc-ban vannak gyógyszeranyagok)

tudományterületei: klinikai toxikológia: gyszereket, vegyületeket akut-krónikus mérgezéseit vizsgál analitikai igazságügyi-: alkoholmennyiség, kábítószermennyiség klinikai analitika: leggyakrabban „vészhelyzetet” okozó szerek: etanol, BDZ, paracetamol, ASA, ibuprofen, SSRI, TCA

Interdiszciplináris tudomány: környezeti, élelmiszer-biztonság, munkavédelmi, gyszerfejlesztés – reguláció (alapos toxikológiai kivizsgálás minden gyógyszerre)

hatóságok: OGYI, OÉTI, Környezetvédelmi, Fogyasztásvédelmi, Állateü, Munkavédelm, Igaszságügyi

toxikus hatás kategorizálása: lokális: korrozív hatás, izgatja a légutakat szisztémás: célszerv időtartam: reverz / irreverz tünet: akut, krónikus, karcinogén, teratogén toxikológia jellemzés: funkcionális (tünet pl rángatózás), morfológiai (boncolással), epidemiológiai (pl dohányzó hamarabb hal meg…) rp-specificitás: rp van (gomba, kígyóméreg), nem specifikus (lipid peroxidáció)

toxikus hatás kvantitativ jellemzése: egy xenobiotikum veszélyessége függ: a toxicitástól (LD50) az expozíciótól (mennyiség, milyen gyakran, milyen sokáig, hogyan jut be) a károsító hatás elháríthatóságától (mekkora a kockázata a mérgezés kialakulásának)

LD 50: beadott gyszertől hány % hal meg: kumulativ. előszőr a legérzékenyebb hal meg, végén a legellenállóbb.

Biztonságos érték mennyi?

felvesznek dózis-hatás görbét, az a pont, ahol már kimutatható valami: LOAEL (legkisebb szignifikáns hatás)

NOAEL (valószínűleg nincs hatás: extrapolált érték) akut 24h, szubkrónikus, krónikus

ADI = NOAEL/100 (ez már biztosan biztonságos)

Ha nincs akkor a fogyasztási limit, pld élelem festék 2g/kg

klasszifikáció ez alapján:

szupertoxikus: 5mg-nál kevesebb

extrém toxikus: 5-50mg

igen toxikus: 0,5-5g

mérsékelten: 5-15g

gyakorlatilag nem toxikus: kevesebb 15g / kg

hogyan: 40-50 állat táplálékba keverve max 2hét

nézik: testsúly, táplálék fogyás, viselkedés…..

toxikológia / farmakológia

dózis: farmakológia: dózis ismert, toxikológia: dózist ki kell találni (mennyi ólmot lélegzett be)

adagolás: f: per os, t: alternatív módon

terápiás szint: f: dózis-hatás görbén kp-en van, t: dózis-hatás görbe elején van vagy végén (biztonságos / méreg)

Toxikokinetika

gyakran nem per os, hanem szervezetben alakul toxikussá

metabolizáció és trp mint védekezés: kipumpál / metabolizál

metabol potenciális káros szerepe a toxicitásban: DNS károsítás (karcinogén), aktív gyökképzés (lipidperoxidáció, oxidatív stressz), enzimindukálás, kovalens adduktum fehérjével (irrev blokkol, vagy autoimmun)

bioaktivációkra példák: paracetamol, amygdalin, methoxyflurane (toxikus F-) fémek, CN- felsabadulás

szelektív felhalmozódás szerepe a toxicitásban

máj/vese: nagy véráramlás és nagy kapilláris ablakok – protein kötött toxikánsok is belépnek

szelektív trp: pld Cys-Hg-CYs komplex

szelektíven felhalmozódik a sejtorganellumokban (bázikus vegyületek savas lizoszómában felhalmozódnak, mtk: lokál anesztetikum, mtk két fala közt nagy a negatív feszültség, felhalmozódnak, szétpukkan. Bőr: keratin SH gazdag fémionokat köt)

toxikus hatást módosító tényezők: állatfaj, nem, kor, táplálkozás: aktiválja a metabolizáló enzimeket (barbecue, koffein), vegáknak lassabb a metabolizmusa pl amidazophen, protein-szegény táplálék csökkenti a CCl4 karcinogenitását, de paracetamol toxicitása nő , kövér egerek érzékenyebbek (zsírraktár) betegség: asztmások érzékenyebbek SO2-re, genetikai prediszpozició

Hatásmechanizmusok

nem rp specifikus: szabadgyök képzésen át (kovalens kötés, Ca trp gátlás, SH-csoport, membrán károsodás), sejtenergia termelés blokkolás, Ca-konc ic növekedése rp specifikus út

Rp specifikus toxinok:

toxinok amik enzimek (botulin toxin) nagyon kis konc-ban mérgeznek

anthrax toxin (mitogén aktivált protein kináz-kináz)

ricin toxin (riboszómát bontja le)

kígyóméreg (nem specifikus proteáz)

szelektív rp és enzim és csatorna gátlók

1.rp: strycnin-gly rp, atropin – muszkarin rp, ólom – Ach, ergotoxinok – 5HT2 rp

2.enzim: ChE blokkolók

3.csatorna: Tetradotoxin, skorpió-toxin – Na-csatorna

4.mikrotubulus

III/62. Toxikológiai hatásmechanizmusok

rp specifikus / nem rp specifikus toxinok

nem rp specifikus

szabadgyök képzésen át

lipidperoxidáció (CCl4, alloxán),

H2O2 képződés→

SH csoport→ diszulfid-híd (Ca-ATP-áz: Ca-trp blokk, glic-3-foszfatáz, DNS-metiláló enzimek, Tyr-foszfatáz), oxidat légzési lánc blokk

védelelm: enzimatikus (glutation peroxidáz, kataláz)

sejtenergia termelés blokkolás mtk károsodás – ATP termelés csökk: CN-

ic Ca-konc növekedés

rp specifikus

sejtenergia blokkolás

CN-, CO

CN-:

elterjedt (levegő, dohány, juice, barackmag…),

minden emlősben van rhodonase enzim ami bontja.

LD50: 1mg/kg,

Cytochrom a3-t blokkolja

tünet: légszomj, tachycardia

terápia: amyl nitrit, Na-nitrit (Hgb Fe2-t Fe3-má oxidálja, MexXxx xesz, ami elvonja a CN-t a szövetektől. Csak nagyon súlyos esetben, tuti biztos diagnózis esetén!!! Na-tioszulfát: rhodonase műk-hez kell, magában ártalmatlan

CO:

levegő, dohány, szerves égések, bánya, fűtés

carboxiHgb-t képez

terápia: oxigén + agyödéma csökk (kiseg): diuretikum (túlélő is maradandó kár lehet)

ic Ca-szint növekedés

útja:

Glutamát csatornán át, vanilioid csatornán át

új pórus – pl fémes Hg

ER-ből

Mtk-ból (alloxan)

Ca-ATP-áz gátlók (Cd, Vanadát)

miért gond:

három alapvető összefüggő toxicitási folyamat:

energiakészlet kimerül – mtk uptake – szétkapcsol→ citrátkörben szabadgyök képz

összehúzódik, szekretál→ szabad Ca-nő: mtk Ca pumpál, ATP készlet lemerül

aktiválja a membrán lipáz hydrolitikus enzimeket – NOS aktivál - szabadgyök→ Fe oxidálás: ATP szintézis le

azonnali sejtszintű következmények:

reverzibilis morfológiai elváltozások:

abnormális metabolizmus (zsíracs),

abnormális proein feltekeredés

vakuolák (nem lebomlók – nem oldódó végtermék)

energiahiány: Na beáramlás és víz (ic ödéma)

mtk károsodás: anaerob metabol – sejt pH↓ - DNS összecsapzódik, RNS szintézis leáll

fokozott/csökkent aktivitás (pl fehérjeszintézis)

irreverzibilis:

apoptózis indukció (kaszpáz enzimrszer aktiválódás)

nekrózis (sejt megdagad, lizosz enzim felszab, kromatin összecsapódik, citoszkeleton lebomlik)

Repair mechanizmusok:

ic: SH regeneráló enzim, Lipid peroxid javító DNS repair, fémkötő protein indukció, Heat-shock protein

apoptózis: sérült sejt eltáv (immunrszer), sejt proliferáció, ec mátrix termelése (fibrózis)

Rp specifikus toxinok

fiziológiás rp aktiválás/blokkolás

toxinok amik enzimek

botulin toxin (Zn proteáz), anthrax toxin (Zn proteáz), ricin toxin (riboszómát bontja le), kígyóméreg (nem specifikus proteáz)

szelektív rp/enzim/csatorna blokkolók

Rp: strychnin-Glycin, Atropin-ACh, Pb-ACh, ergotoxinok-5HT2rp

Enzim: ACh-E blokkolók

Csatorna: Na-csat-tetradotoxin, skorpió toxinok

Mikrotubulus: phalloidin

elsődleges károsítás következményei (szervezeti szint)

DNS károsodás→ karcinogén (Inicializ: irrev DNS kár, sejtosztódással fixálódik. Promóció: reverz, dózisfüggő. Progresszió: mikroszk megfigyelhető jó/rosszindulatú)

onkogén aktiválás / tumorszupresszor gátlás, DNS-repair hiba, apoptózis gének hibája

III/63 fémek toxikológiája és antidotumok

Nehézfémek

Cd:

(Ni-Cd elem, kék festék, cigifüst, máj-vese étel)

könnyen felszív és akkumulál a növényekben, fel: 20-30év

vesében konc, Ca és Zn helyett kötődik, SH enzim blokk,

inhal: megöli a tüdő makrofágjait (emfizéma, ödéma), tüdőrák 8%

szisztémás: vesefunkció károsodás

kezelés: nincs

As:

dél-Mo-i kútvizek

jól felszív inhalálva, bőrön át is

akkumulálódik (máj, vese, csont, haj) fel: 10év metilált metabolitja még hosszabb T1/2

P-t imitál, instabil ATP keletk, szétkapcsol

akut tünet (gyilkosság, 100mg AsO3): alhasi fájdalom, rizslé hasmenés, arxxxxx, halál

krónikus (víz): izomgyengeség, körömben fehér vonal, feketeláb szindróma, rák

Hg:

lázmérő, amalgám, vulkán

jól felszívódik (szerves), rosszul (szervetlen)

SH csop: ACh hiány

inhalálva (extr nagy dóz) tüdőödéma, sztlen: proteinuria, szerves: KIR remegés

Pb:

puskagolyó, benzin, vízvezeték, konzerv, levegő, por, akkumlátor, festék

felnőtt 5%, gyerek 40%, inhal 50% szívódik fel, lassan beépül a csontokba, fel: 20év

Ca helyettesít: neuronális hatások, ↑vny,

Fe:

gyógyszeres túladagolás

ATPszupresszió és szabadgyök,

GI + érdilat + tejsavas acid + miokardiális szupresszió

Tallium

egyik legtoxikusabb, kesztyűn át is felszívódik

régen hangya és patkányírtó

K+ cserélődik – K/Na/ATPáz gátló

antidotum (kelátképző)	fém	adagolási mód
dimercaprol	As, Pb, Hg (elemi)	im
DMSA	As, Pb, Hg	po
D-pencillamin	As. Pb. Hg	po
deferoxamin	Fe	iv,im,sc
CaEDTA	Pb	iv
Na-tioszulfát	CN

III/64 toxikológiai ellátás általános alapelvei. Nem-fémes anyagok toxikológiája

mixx xxxxxx xele?

légutak elzáródása, légzés leállás

hipotenzió, shock, arritmia

hipotermia (hőreguláció kikapcs pl alkohol)

celluláris hipoxia (CO, CO2, CN)

görcsök (légzőizom rgiditás), fulladás

vese: acidózis, hiperKalémia

ellátás

1.infó gyűjtés (mit, mikor, mennyit, hogyan) 2.légzés biztosítása (nyelv, hányadék, intubálás) 3.dekontaminálás

ruha eltávolít, lemosás, gyomor: gyomormosás (30 percen belül), hánytatás nem ajánlott, aktív szén! (nem jó: alkohol, sav, nehézfém)

elimináció gyorsítása: vérperfúzió és dialízis, forszírozott diurézis, erős hashajtás

spec antidotumok

paracetamol – N-AcCystein

etilénglikol/Metanol – etanol, fomepizol

CO – O2

opioidok – naloxon

antikolinerg – fizosztigmin

kolinerg – atropin

metHb-émia – metilénkék

CN – Na-tioszulfát

vas – deferoxamin

Hg/As – BAL

Pb - CaEDTA

digoxin – Fab fragments

peszticidek: (toxicitás lefelé nő)

fungicid – gomba, herbicid – gyom, inszekticid – rovar, rodenticid – patkány egér (K-vit antagonista: warfarin)

állati eredetű mérgek

pók, kígyó, skxxxxx, csxxx, daxxxx, gyík…pptd-ek keveréke

mérgező növények

hisztamin, szívglikozidok, Psy-litikumok, sy-mimetikumok, kurare, ricin

Gyszerek, mint xenobiotikumok (minden nem endogén anyag)

mh - terápiás konc-ban, toxikus hatás – túldozírozás (klinikai toxikológia)

sejtenergia blokkolás (CN-, CO)

CN-: elterjedt (levegő, dohány, juice, barackmag…), minden emlősben van rhodonase enzim ami bontja. LD50: 1mg/kg, Cytochrom a3-t blokkolja, tünet: légszomj, tachycardia terápia: amyl nitrit, Na-nitrit (Hgb Fe2-t Fe3-má oxidálja, MetHgb lesz, ami elvonja a CN-t a szövetektől. Csak nagyon súlyos esetben, tuti biztos diagnózis esetén!!! Na-tioszulfát: rhodonase műk-hez kell, magában ártalmatlan

CO: levegő, dohány, szerves égések, bánya, fűtés, carboxiHgb-t képez, terápia: ox + agyödéma↓(kiseg): diuretikum (túlélő is maradandó kár lehet)

ic Ca-szint növekedés

útja: Glutamát csatornán át, vanilioid csatornán át, új pórus – pl fémes Hg, ER-ből, Mtk-ból (alloxan), Ca-ATP-áz gátlók (Cd, Vanadát)

miért gond: három alapvető összefüggő toxicitási folyamat: energiakészlet kimerül – mtk uptake – szétkapcsol→ citrátkörben szabadgyök képz összehúzódik, szekretál→ szabad Ca-nő: mtk Ca pumpál, ATP készlet lemerül aktiválja a membrán lipáz hydrolitikus enzimeket – NOS aktivál - szabadgyök→ Fe oxidálás: ATP szintézis le

azonnali sejtszintű következmények: reverzibilis morfológiai elváltozások: abnormális metabolizmus (zsíracs), abnormális proein feltekeredés, vakuolák (nem lebomlók – nem oldódó végtermék), energiahiány: Na beáramlás és víz (ic ödéma), mtk károsodás: anaerob metabol – sejt pH↓ - DNS összecsapzódik, RNS szintézis leáll, fokozott/csökkent aktivitás (pl fehérjeszintézis) irreverzibilis: apoptózis indukció (kaszpáz enzimrszer aktiválódás), nekrózis (sejt megdagad, lizosz enzim felszab, kromatin összecsapódik, citoszkeleton lebomlik)

Repair mechanizmusok: ic: SH regeneráló enzim, Lipid peroxid javító DNS repair, fémkötő protein indukció, Heat-shock protein, apoptózis: sérült sejt eltáv (immunrszer), sejt proliferáció, ec mátrix termelése (fibrózis)

Rp specifikus toxinok
fiziológiás rp aktiválás/blokkolás
toxinok amik enzimek
botulin toxin (Zn proteáz), anthrax toxin (Zn proteáz), ricin toxin (riboszómát bontja le), kígyóméreg (nem specifikus proteáz)
szelektív rp/enzim/csatorna blokkolók
Rp: strychnin-Glycin, Atropin-ACh, Pb-ACh, ergotoxinok-5HT2rp
Enzim: ACh-E blokkolók
Csatorna: Na-csat-tetradotoxin, skorpió toxinok
Mikrotubulus: phalloidin
elsődleges károsítás következményei (szervezeti szint)
DNS károsodás→ karcinogén (Inicializ: irrev DNS kár, sejtosztódással fixálódik. Promóció: reverz, dózisfüggő. Progresszió: mikroszk megfigyelhető jó/rosszindulatú)
onkogén aktiválás / tumorszupresszor gátlás, DNS-repair hiba, apoptózis gének hibája

szervrendszer	akut hatás	krónikus hatás
légzőrendszer	kögög, fullad, szorító érzés a mellben	emphysema, tüdőrák
vese	proteinuria, fokozott vizeletvesztés, akut veseleállás	csökkent GFR, krónikus veseleállás
neurológiai	fejfájás, kábultság, görcs, kóma	tanulási zavar, depresszió, hangulatvált, perif neuropátia
reproduktív rszer	terméketlenség, abortusz, teratogén	korai menopausa, here és petefészekrák
máj	megváltozott plazmafehérjék, kolesztázis	cirrhózis, májrák
keringési	arrythmiák, vny↓↑	szívizomkárosodás, atherosclerozis, perif érszűkület
bőrgyógyászati	kiütés, viszket, vörösödés, megdagad	akne, hyper és hypopigmentáció, bőrrák

néhány ismert karcinogén célszerve: alkohol: máj, nyelőcső, száüreg, hasnyálmirigy, dohányzás: tüdő, nyelőcső, hasnyálmirigy, vese, As: bőr, tüdő, máj, azbeszt: tüdő, mellhártya, Cd: csont, prosztata, PAH (policikl Ar-szh): bőr, tüdő

fokozott / csökkent aktivitás→ görcs, arritmia, kóma
szervezet homeosztázisa→ pH, vérzékenység, vny
immunológiai változás

Document Metadata

Table of Contents

I/1. A HATÓANYAGOK CÉLMOLEKULÁI A SZERVEZETBEN, RECEPTOR NAGYCSALÁDOK JELLEMZÉSE

Document Metadata