ECKER NÓRA, PÁPAI ZSUZSANNA
Xxxxxxxxxxx szarkómához asszociált örökletes daganatszindrómák
XXXXX XXXX, XXXXX XXXXXXXXX
Magyar Honvédség Egészségügyi Központ, Onkológiai Osztály, Budapest
Levelezési cím:
Közlésre érkezett:
2020. január 17. Elfogadva: 2020. február 11.
Jelenlegi ismereteink alapján világszerte a malignus tumo- rok 5−10 százaléka fordul elő örökletes daganatszindrómák részeként. Az utóbbi évtizedekben a molekuláris genetikai módszerek fejlődésével e betegségek egyre pontosabb di- agnosztikája vált lehetségessé, ám az egyéni megbetegedés hátterében álló daganatszindróma felismerésében továbbra is a kórelőzmény és családi anamnézis gondos felvétele az első, meghatározó lépés. Cikkünkben az örökletes daganatszind- rómákkal társuló felnőttkori csont- és lágyrésztumorokkal foglalkozunk. A szarkómák az összes daganatos megbete- gedés alig 1 százalékát alkotják, ezzel szemben viszonylag gyakran fordulnak elő örökletes daganatszindrómákban, így családi vagy egyéni halmozódásuk felhívhatja a figyelmet a betegség hátterében álló familiáris kórképre. A diagnózis felállítása mind a beteg, mind az érintett családtagok számára alapvető fontosságú a megfelelő kezelési stratégia kialakítása és a későbbiekben kialakuló daganatok mielőbbi felismerése érdekében. Magy Onkol 64:56–61, 2020
Kulcsszavak: örökletes daganatszindróma, szarkóma, Li−Fraumeni, Recklinghausen
Based on our current knowledge, 5-10% of all malignancies are part of hereditary cancer syndromes. Although the in- creasing diagnostic role of molecular genetic testing makes us able to recognize more hereditary cancer patients, the careful exploration of family and clinical history by physi- cians is still the most important step for the diagnosis. In our review we deal with mesenchymal tumours associat- ed with hereditary syndromes. Sarcomas comprise only 1% of all malignancies, but they often associate with familiar diseases so they can serve as an indicator of these syn- dromes. The diagnosis of hereditary cancer predisposition syndromes is essential to ensure appropriate therapy and follow-up for our patients.
Ecker N, Pápai Z. Hereditary cancer predisposition syn- dromes associated with sarcomas. Magy Onkol 64:56–61, 2020
Keywords: cancer predisposition syndrome, sarcoma, Li− Fraumeni, Recklinghausen
BEVEZETÉS
A mezenhimális daganatok a felnőttkori malignus megbete- gedések 1 százalékát alkotják (1), incidenciájuk Európában 5,6/100 000 fő/év, 84 százalékuk lágyrész- és 14 százalékuk támasztószöveti kiindulású (2). Több mint 80 különböző szö- vettani altípus sorolható ide, melyek mind patogenezisükben, mind anatómiai lokalizációjukban, biológiai viselkedésükben és terápiájukban rendkívüli heterogenitást mutatnak (3). Bár az örökletes daganatszindrómákhoz társuló csont- és lágy- résztumorok többsége sporadikus formájukhoz klinikailag hasonló, a familiáris esetekben előforduló lokalizációs, élet- kori és bizonyos esetekben terápiás válaszbeli különbségek, valamint az élethosszig tartó követés fontossága szükségessé teszik az örökletes jelleg felderítését. Mindemellett a da- ganatmentes, de genetikai mutációt hordozó családtagok szűrése szintén elengedhetetlen az esetlegesen kialakuló malignus elváltozások korai diagnózisa érdekében. Az örök- letes szindrómák felismerését a kezdeti, kizárólag klinikai adatokra és családi anamnézisre támaszkodó diagnosztikai kritériumrendszerek mellett ma már az adott betegség pato- genezisét meghatározó mutációk direkt kimutatása is segítheti. Cikkünkben előbb a gyakoribb szarkómaasszociált örökletes daganatszindrómákat mutatjuk be, majd rövid áttekintést adunk a jelenlegi klinikai ajánlásokról e betegségek esetében.
XXXXXXXXXXX SZARKÓMÁHOZ ASSZOCIÁLT ÖRÖKLETES DAGANATSZINDRÓMÁK
Recklinghausen-szindróma (neurofibromatózis 1)
A Recklinghausen-szindróma a legkorábban, az 1880-as években felismert és egyben a leggyakoribb (prevalenciája 1/3500 fő) örökletes daganatszindróma (4). Autoszomális domináns öröklődésű betegség (5), az esetek fele új mutáció következménye (6). A 17. kromoszómán elhelyezkedő NF1 gén által kódolt neurofibromin az idegrendszer sejtjeiben fejt ki tumorszuppresszor hatást, a gén funkcióvesztő mutációja esetén az idegrendszeri benignus és malignus daganatok kialakulásának rizikója emelkedik (7).
A szindróma klinikai megjelenése egyéni változatos- ságot mutat; a bőr-, ideg- és támasztórendszeri, valamint neoplasztikus tünetek betegenként különböző mértékben jelenhetnek meg. A betegség diagnózisa a klinikai tünetek (Riccardi-kritériumok) alapján állítható fel, melyek közé tartoznak: neurofibrómák, café-au-lait foltok, szeplők a hó- naljban vagy a lágyéktájon, optikus glióma, íriszhamartóma (Lisch-csomó), csontelváltozások (kortikális diszplázia), valamint ismert NF1-génmutáció egy elsőfokú rokon ese- tében. Legalább két kritérium együttes előfordulása esetén a Recklinghausen-szindróma diagnózisa felállítható (5).
Az NF1 esetében számos malignus daganat kialakulá- sának rizikója emelkedett. Szarkómák közül a szindrómával leggyakrabban társuló malignus perifériás ideghüvelytumor (MPNST) mellett a gasztrointesztinális stromális tumor (GIST), a rabdomioszarkóma és a dedifferenciált pleomorf szarkóma emelhetők ki, ezek incidenciája azonban elmarad az előzőhöz
képest (8, 9). Az MPNST leggyakrabban a betegséghez társuló neurofibrómák malignizációjával keletkezik, kialakulásának élettartam-kockázata 8−13 százalék, az incidencia csúcsa a 20−35. életév között van (7). Bár a betegség kimenetelét a korai felismerés, a komplett sebészi reszekció és a megfelelő adjuváns kezelés javíthatja, az MPNST alapvetően rossz prog- nózisú, agresszív megbetegedés, alacsony, 30−60 százalékos 10 éves túlélési aránnyal. Az NF1-asszociált MPNST fiatalabb életkorban jelentkezik, gyakran előrehaladottabb stádiumban kerül felismerésre és – bár az irodalom nem egységes – való- színűleg rosszabb prognózisú, mint a sporadikus betegség (10). NF1-asszociált gasztrointesztinális stromális tumor (GIST)
a Recklinghausen-szindrómás betegek 7 százalékában fordul elő, ez az összes GIST alig 1,5 százaléka. A sporadikus esetek- hez képest a betegség indolensebb lefolyású és gyakrabban lokalizálódik a vékonybélben. Ezekben a daganatokban álta- lában sem KIT-, sem PDGFRA-mutáció nem azonosítható, így a jelenleg standard első vonalas kezelésként használt imati- nibterápia csökkent hatékonyságával kell számolni a familiáris szindróma részeként kialakult GIST-es betegek esetében (1).
Xx–Fraumeni-szindróma
A Li–Fraumeni-szindróma (LFS) leggyakrabban a 17. kromo- szómán található TP53, esetenként a 22. kromoszómán talál- ható CHEK2 gén funkcióvesztő mutációjával járó autoszomális domináns öröklődésű daganatszindróma. Az érintett betegek körében a malignus tumorok kialakulásának élettartam-rizikója több mint 70 százalék a férfiak és 90 százalék feletti a nők ese- tében. A betegség diagnózisa elsősorban a klasszikus klinikai kritériumok alapján történik. A diagnózis felállítható, amennyi- ben (I.) egy 45 évesnél fiatalabb csont- vagy lágyrészdaganatos beteg (II.) elsőfokú rokonai közt ismert legalább egy esetben 45 éves kor előtt diagnosztizált bármely daganat és (III.) az első- vagy másodfokú rokonok közt 45 éves kor előtt diagnosztizált bármely daganat vagy bármely életkorban kialakult szarkóma (11). Bár Xx–Fraumeni-szindrómában a mezenhimális dagana- tokon kívül számos más malignus tumor rizikója is emelkedett (premenopauzális emlőkarcinóma, központi idegrendsze- ri daganatok, adrenokortikális karcinóma, bronhoalveoláris karcinóma, leukémia) (1), a szarkómák átlagpopuláción belüli viszonylag ritka előfordulása miatt a családi halmozódás sokkal inkább figyelemfelkeltő lehet e genetikai szindróma irányában, mint egyéb, sporadikusan is nagy esetszámmal előforduló da- ganatok esetében. A leggyakrabban előforduló mezenhimális daganatok az oszteoszarkóma (40,4%), a nem klasszifikálható/ high grade szarkóma (17%), a rabdomioszarkóma (16,5%), a leiomioszarkóma (9,1%) és a liposzarkóma (4,9%) (1).
Örökletes retinoblasztómát követő felnőttkori második primer szarkómák
Az örökletes retinoblasztóma autoszomális dominánsan örök- lődő megbetegedés, melynek hátterében a retinoblasztóma 1 (RB1) tumorszuppresszor gén egyik alléljának csírasejtes funkcióvesztő mutációja áll (12). A retinoblasztóma elsősorban
kisgyermekkori betegség lévén nem képezi jelen cikkünk tárgyát, azonban a modern terápiás lehetőségek mellett a re- tinoblasztómás betegek várható túlélése jelentősen javult, az 5 éves túlélés jelenleg több mint 97 százalék (13), így a hosszú távú követés elengedhetetlen az évekkel később, gyakran már a felnőttkorban kialakuló második primer tumorok felismeré- séhez (14). A hosszú túlélők körében a leggyakoribb második daganat az oszteoszarkóma és a leiomioszarkóma (15), de más lágyrésztumorok (fibroszarkóma, rabdomioszarkóma, pleomorf szarkóma, liposzarkóma) kialakulásának rizikója is jelentősen emelkedett az átlagpopulációhoz képest (13). A retinoblasztóma terápiájában alkalmazott sugárkezelés különösen jelentős rizikófaktor (15), melyet alátámaszt a tény, hogy a második daganatok jelentős része a fej-nyaki régióban, az előzetes sugármezőn belül helyezkedik el. Ez a felismerés vezetett az utóbbi évtizedekben a külső besugárzás szerepének csökkenéséhez, az egyéb lokális és szisztémás kezelések elő- térbe kerüléséhez a retinoblasztóma terápiájában. A második primer daganatok 40 százaléka a feji régión kívül jelenik meg, kialakulásukban genetikai tényezők és az alkalmazott alkiláló kemoterápiás szerek szerepe valószínűsíthető, az utóbbiak alkalmazása főként az oszteoszarkómák kialakulására nézve jelent fokozott kockázatot. A retinoblasztómát követő osz- teoszarkóma incidenciájának csúcsa az átlagpopulációhoz hasonlóan a második évtizedre tehető, a lágyrészdaganatok rizikója azonban még a retinoblasztóma diagnózisát követő- en 50 évvel is emelkedett. Mivel második primer tumorként hólyag-, tüdő- vagy emlőkarcinóma is előfordulhat, e dagana- tok szarkómákkal való együttes előfordulása esetén szintén felmerül örökletes retinoblasztóma gyanúja (1, 13).
Familiáris adenomatózus polipózis
Az adenomatosus polyposis coli (APC) gén mutációjával járó, autoszomális domináns öröklődésű familiáris adenomatózus polipózis (FAP) elsősorban a gasztrointesztinális rendszert érintő számos polipoid adenómáról és az ennek következtében a betegek többségében kialakuló kolorektális karcinómáról (CRC) ismert daganatszindróma (16). A CRC mellett azonban több más tumor kialakulásának kockázata is emelkedett a betegek körében (pl. ovárium, vékonybél) (1), lágyrészdaga- natok közül a dezmoid tumor emelhető ki. A dezmoid tumor a kötőszöveti muszkulo-aponeurotikus struktúrából kiinduló benignus daganat, mely azonban gyakran agresszív viselke- dést mutat, a FAP-betegek 10−20 százalékában fordul elő (16). A FAP-asszociált dezmoid tumorok gyakran abdominális lokalizációjúak és prognózisuk rosszabb, mint a sporadikus betegségé (1). Lokálisan agresszív, infiltratív növekedésük és gyakori rekurrenciájuk miatt a dezmoid tumorok jelentik a második leggyakoribb halálokot FAP-betegek esetében (16).
Familiáris gasztrointesztinális stromális tumor szindróma A gasztrointesztinális stromális tumor (GIST) a gasztroin- tesztinális traktus leggyakoribb mezenhimális daganata, mely elsősorban a gyomorban és vékonybélben található
Cajal-sejtekből indul ki, de a gasztrointesztinális traktus bármely részén előfordulhat (17, 18). A familiáris GIST-szind- rómához több különálló betegség tartozik, melyek hátterében számos, leggyakrabban a KIT, PDGFRA és SDH gén csíra- sejtes mutációja áll. A fent említett, NF1-mutációval járó Recklinghausen-szindróma esetében a GIST incidenciája szintén emelkedett. Familiáris GIST-ben a daganat kialakulá- sa általában a gyermekkorra vagy a fiatal felnőtt korra tehető. Az érintett géntől függően ezekben a betegségekben a magas GIST-rizikó mellett számos fenotípusos jegy is megfigyelhető, mint a hiperpigmentáció, urticaria pigmentosa és diszfágia KIT-mutáció, akromegália PDGFRA-, paraganglióma és feokromocitóma SDH-mutáció esetén. A számos kórkép közül kiemelendő az SDH-mutációval, paragangliómával és GIST-tel társuló Carney–Strakatis-szindróma (CSS). A leg- több sporadikus gasztrointesztinális stromális tumortól eltérően ebben a betegségben a PDGFRA- és KIT-mutáció nem fordul elő. A Carney-triász (CT) hátterében, melyet a GIST, paraganglióma és pulmonális kondróma együttes előfordulása jellemez, szintén az SDH gén mutációja áll, s a CSS-től eltérően nem familiáris megbetegedés. A Car- ney-triászhoz társuló GIST szintén PDGFRA- és KIT-vad, mely a GIST kialakulásának alternatív útját feltételezi ezen esetekben (17).
Oszteoszarkóma-prediszpozíciós szindrómák
Az oszteoszarkómára prediszponáló szindrómák közül (1. táblázat) az előzőekben tárgyalt Li–Fraumeni- és familiáris retinoblasztóma szindróma mellett a Rothmund–Xxxxxxx, Xxxxxx- és Bloom-szindrómák emelhetők ki. Mindhárom esetében elsősorban multifokális, gyermekkori oszteoszar- kóma jellemző, azonban még a fiatal felnőtt korban is emel- kedett a csonttumorok kialakulásának rizikója a betegek körében (19).
A Rothmund–Thomson-szindróma (RTS) a RECQL4 bial- lélikus csírasejtes mutációjával járó autoszomális recesszív megbetegedés (20). A szindróma fenotípusos jellemzői a lassú növekedés, alacsony termet, csontdeformitások, ritkás vagy hiányzó haj, szemöldök és szempilla, fog- és körömeltérések, poikiloderma. A betegek esetében az oszteoszarkóma mellett fokozott a fiatalkori katarakta és a bőrdaganatok kialakulásának kockázata is (5). Rothmund– Thomson-szindrómában az oszteoszarkómák kialakulása általában fiatalabb életkorra tehető, gyakoribb a multifo- kális előfordulás, de egyebekben klinikumuk a sporadikus betegségéhez hasonló (20). Szintén a RECQL4 mutációjával alakul ki a RAPADILINO-szindróma, mely a kórképet kísérő tünetekből (RA: rádiuszdiszplázia, PA: patellaaplázia, DI: diarrhea és diszlokált ízületek, LI: alacsony növés és vég- tagi malformációk, NO: hosszú orr, normális intelligencia) összeállított betűszó. A kórképben az oszteoszarkóma és a limfómák rizikója fokozott (19).
A Xxxxxx-xxxxxxxxx a WRN gén mutációja következtében kialakuló autoszomális recesszív betegség, tünetei a korai
Szindróma | Öröklésmenet | Érintett gén | Klinikai megjelenés | Gyakoribb szarkómák |
Xx–Fraumeni | AD | TP53 | magas rizikó számos daganatra nézve | oszteoszarkóma, nem klasszifikál- ható/high grade szarkóma, rabdo- mioszarkóma, leiomioszarkóma, liposzarkóma |
Retinoblasztóma | AD | RB1 | gyermekkori retinoblasztóma | oszteoszarkóma, leiomioszarkóma |
Rothmund–Thompson | AR | RECQL4 | alacsony termet, csontdeformitások, ritkás vagy hiányzó haj, szemöldök és szempilla, poikiloderma, fiatalko- ri katarakta, bőrdaganatok | korai oszteoszarkóma |
Xxxxxx | AR | WRN | korai öregedés, kétoldali katarakta, oszteoporózis, bőrelváltozások, daganatok | késői, atípusos oszteoszarkóma |
Bloom | AR | BLM | alacsony növés, fényérzékenység, bőrtünetek, inzulinrezisztencia, daganatok | oszteoszarkóma |
AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív | ||||
1. TÁBLÁZAT. Oszteoszarkóma-prediszpozíciós szindrómák (1, 5, 21)
öregedés, kétoldali katarakta, oszteoporózis, bőrelválto- zások. A betegségben számos daganat, köztük a csont- és lágyrészdaganatok, hematológiai és központi idegrendszeri tumorok, melanóma, pajzsmirigydaganatok és egyéb kar- cinómák előfordulása is gyakori (19). Az oszteoszarkómák tekintetében kiemelendő, hogy későbbi életkorban (35–57 év) és gyakran atípusos anatómiai lokalizációban (lábfej, boka, patella) alakulnak ki (21).
Az alacsony növéssel, fényérzékenységgel, bőrtüne- tekkel, inzulinrezisztenciával járó autoszomális recesszív Bloom-szindróma hátterében a BLM gén mutációja áll, és szintén több daganat (Wilms-tumor, kolorektális karcinó-
ma, emlőtumor, oszteoszarkóma, hematológiai daganatok) kialakulására nézve fokozott kockázatot jelent. A betegek élethosszig tartó szoros követése szükséges (22).
Egyéb szarkómaasszociált örökletes daganatszindrómák
Számos egyéb öröklött daganatszindróma létezik, melyek fokozott kockázattal járnak különböző mezenhimális daga- natokra nézve, néhányat közülük a 2. táblázatban foglaltunk össze. Ezek incidenciája rendkívül alacsony, gyakran összetett genetikai szindróma képében jelentkeznek, valamint több- ségükben még gyerekkorban kialakuló daganatokkal járnak.
Szindróma | Öröklésmenet | Érintett gén | Klinikai megjelenés | Gyakoribb szarkómák |
Xxxxxxxx | AD | HRAS | csontdeformitás, miopátia, kardiális eltérések | embrionális rabdomioszarkóma |
DICER 1 | AD | DICER1 | pleuropulmonális blasztómák, disz- pláziás eltérések | embrionális rabdomioszarkóma |
Familiáris rabdoid prediszpozíciós | AD | SMARCB1/INI1 | központi idegrendszeri daganatok | malignus rabdoid tumorok |
Örökletes leiomioma- tózis és vesetumor | AD | FH | leiomiómák, 2. típusú papilláris vese- karcinóma | leiomioszarkóma |
Nijmegen | AR | NBS1 | mikrokefália, növekedési elmaradás, immundeficiencia, daganatok | embrionális rabdomioszarkóma |
Noonan | AD | PTPN1, SOS 1 | csontdeformitás, kardiális eltérések, süketség | embrionális rabdomioszarkóma, óriássejtes csonttumor |
Szklerózis tuberóza | AD | TSC | hamartóma, vesedaganatok, benignus tumorok | PECóma, kordóma |
AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív | ||||
2. TÁBLÁZAT. Egyéb szarkómaasszociált örökletes daganatszindrómák (1)
GYAKORLATI MEGFONTOLÁSOK SZARKÓMAASSZOCIÁLT ÖRÖKLETES DAGANATSZINDRÓMÁK ESETÉN
Szűrés
Az örökletes daganatszindrómák felismerése mind a beteg, mind a tünetmentes családtagok számára meghatározó a megfelelő kezelés és főként a kellőképpen körültekintő követés biztosításához. A jelenlegi irányelvek alapján vala- mennyi újonnan diagnosztizált daganatos beteg esetében háromgenerációs családfa-analízis felvétele lenne szüksé- ges, azonban a malignus betegségek magas incidenciája és az egészségügy világszerte észlelhető túlterheltsége ezt rutinszerűen a nyugati országokban sem teszi lehetővé. A mezenhimális daganatok ritka átlagos előfordulásuk miatt azonban figyelemfelkeltőek lehetnek familiáris daganat- szindróma irányában, amennyiben egy családon belül két elsőfokú rokon is érintett (1).
A jelenlegi ajánlások alapján genetikai szűrés javasolt Li–Fraumeni-szindróma irányába a klasszikus kritériumok teljesülésén kívül azokban az esetekben is, ha a családi vagy egyéni anamnézisben fiatalkori LFS-asszociált daganatok halmozódása figyelhető meg, illetve minden embrionális anaplasztikus rabdomioszarkóma, adrenokortikális karcinó- ma és koroid plexus karcinóma esetében, bármely életkorban, családi anamnézis hiányában is (23).
Valamennyi dezmoid tumoros beteg esetében kivizsgálás javasolt a FAP kizárására (17). Emellett abdominális lokali- záció esetén valamennyi 60 évesnél fiatalabb beteg esetében genetikai konzultáció javasolt gasztrointesztinális polipózis hiányában is (1).
Kezelés
A genetikai szindrómák részeként megjelenő szarkómák kezeléséről általánosságban elmondható, hogy nincs je- lentős különbség a sporadikus esetek terápiájához képest. A csont- és lágyrészdaganatok rutin kezelése nem képezi jelen cikkünk tárgyát, a továbbiakban csak a sporadikus és örökletes megbetegedések kezelése közti különbségeket tárgyaljuk.
NF1-asszociált MPNST esetében, klinikai adatok alapján, a betegek gyakrabban részesülnek adjuváns kezelésben a sporadikus betegekhez képest, valószínűleg a nagyobb tumorméret, a gyakrabban előforduló inkomplett reszek- ció, valamint a várható rosszabb prognózis miatt. A kezelés a legtöbb lágyrészdaganathoz hasonlóan elsősorban sebészi, ezt követően adjuváns sugár- és kemoterápia adása lehetsé- ges a végleges szövettan függvényében. Mind perioperatív, mind metasztatikus esetekben az antraciklinek az elsőként választandó szerek, neoadjuváns és metasztatikus kezelés- ként ifoszfamiddal kiegészítve. Metasztatikus betegségben nincs különbség az NF1-asszociált és a sporadikus MPNST kezelési stratégiája közt (10).
A Li–Fraumeni-szindróma patogenetikai alapját adó TP53-mutáció következtében létrejött csökkent DNS-hi- ba-javítás miatt, valamint familiáris retinoblasztómás bete-
gekben fokozott kockázat mutatható ki a sugárhatást követő citotoxicitás és a második primer tumorok kialakulására nézve. Az érintett betegek esetében mind a sugárkezelés, mind a rendszeres radiológiai vizsgálatok tervezése fokozott körültekintést igényel (1, 24). Familiáris retinoblasztómás esetekben emelkedett második primer tumor kockázat mu- tatkozott alkilálóágensekkel való kezelést követően is (1).
Familiáris GIST-szindrómában a KIT- és PDGFRA-mu- táció hiánya miatt a standard első vonalas imatinibkezelés csökkent hatékonyságával kell számolni. Ennek ellenére a jelenlegi ESMO-irányelvek alapján e betegek kezelése nem különbözik a sporadikus esetekhez képest (17), első vonalas kezelésként tirozinkináz-inhibitor imatinib vagy szunitinib javasolt, valamint klinikai vizsgálatokba való beválasztás további multikináz- (VEGFR, BRAF, MEK) gátlók kipróbálására (25, 26). A PDGFRA- és KIT-mutációk hiányában adjuváns imatinibkezelés nem javasolt (25).
Valamennyi örökletes daganatszindrómához társuló oszteoszarkóma kezelése a sporadikus esetek kezelésével megegyezik (15, 19).
Követés
A szarkómaasszociált örökletes daganatszindrómás betegek követése a mai napig ellentmondásos kérdés az irodalom- ban. Az ajánlások alapján a betegek szoros obszervációja élethosszig szükséges, de egységes gyakorlat nincs. Vala- mennyi eddig tárgyalt szindróma ismerten fokozott rizikóval jár a mezenhimális tumorok kialakulására nézve, de szá- mos más daganatszindrómától eltérően az ezekkel társuló tumorok gyakorlatilag bármely anatómiai lokalizációban előfordulhatnak, és kialakulásuk kevéssé életkorhoz kötött, megnehezítve ezzel a hatékony szűrési technikák kidolgo- zását. Ráadásul egyes vizsgálatok alapján a szoros követés nem hozott egyértelmű túlélésbeli előnyt a betegek számára (1), bár a legtöbb daganat esetében a korábbi stádiumban történő felismerés jobb prognózist vetít előre. A tünetmen- tes családtagok számára a diagnózis által okozott pszichés megterhelés, valamint a szoros követés anyagi vonzata szin- tén árnyalja a képet, szükségessé téve további vizsgálatok végzését, egységes követési protokollok kidolgozását. Az alábbiakban ismertetjük a jelenlegi követési ajánlásokat az eddig tárgyalt örökletes daganatszindrómák esetében.
Az NF1-asszociált malignus perifériás ideghüvelytumoros betegek élethosszig tartó gondozása javasolt a korai felis- merés érdekében (10). Tekintettel a betegségben előforduló multiplex neurofibrómák és az MPNST klinikai megkülönböz- tetésének nehézségeire, az irodalmi adatok alapján a PET/ CT lenne optimális a betegek hosszú távú követésére (1).
A Xx–Fraumeni-szindrómás betegek gondozása össze- tett feladat a számos potenciálisan kialakuló daganatra te- kintettel. Az emlő- és vastagbéldaganatok szűrése mellett a jelenlegi ajánlás 6−12 havonta részletes neurológiai vizs- gálattal kiegészített fizikális vizsgálatot, 3−4 havonta has- és kismedence-ultrahangot, 18 éves kortól évente dermatológiai
vizsgálatot, laborvizsgálatot és amennyiben elérhető, tel- jestest-MRI-t javasol (11, 19, 23). A betegeket tájékoztatni kell a napsugárzás-, az alkohol- és a dohányfüst-expozíció fokozott karcinogén hatásáról (11). A Li–Fraumeni-szind- rómához társuló fokozott sugárérzékenység miatt a rönt- gensugárzással járó vizsgálatok minimalizálása javasolt. A hagyományos kritériumok és családi anamnézis nélkül fennálló TP53-mutáció esetén a rendszeres vizsgálatok kli- nikai haszna kétséges (23).
Az örökletes retinoblasztómás betegek követése a primer daganat gyógyulását követően is megfontolandó a második primer tumor magas rizikója miatt, elsősorban a korábbi besugárzás területén. A családtagok esetében genetikai vizsgálat és tanácsadás javasolt, mivel bilaterális esetben 50 százalék, unilaterális retinoblasztóma esetében 5-6 szá- zalék az utódoknál kialakuló betegség valószínűsége (24). Ismert familiáris retinoblasztóma esetén a családban lévő gyermekek rendszeres szemészeti ellenőrzése szükséges
5 éves korig (13, 24). Retinoblasztómából gyógyult betegek esetében rendszeres képalkotók végzése nem szerepel az ajánlásokban, de csontfájdalmak, növekvő terimék esetén mihamarabbi kivizsgálás szükséges második daganat kizá- rására. Emellett az ismert karcinogének (dohányfüst, ionizáló sugárzás, UV-fény) kerülése javasolt (13).
ÖSSZEFOGLALÁS
A fentiekben előbb ismertettük a leggyakoribb szarkómaasz- szociált daganatszindrómák genetikai hátterét, lehetséges tüneteit, valamint az egyes kórképekhez társuló mezenhi- mális daganatokat, majd áttekintést adtunk e betegek ke- zelésében és gondozásában megnyilvánuló különbségekről a sporadikus esetekkel szemben. A jövőben az örökletes daganatszindrómák patogenezisének és klinikumának egy- re pontosabb megismerése, egységes kezelési és követési irányelvek kidolgozása segíthet hozzá az érintett betegek prognózisának javításához.
IRODALOM
1. Xxxxx X, Xxxxx X. Sarcomas associated with genetic cancer predisposi- tion syndromes: a review. Oncologist 21:1002−1013, 2016
2. Stiller CA, Xxxxx A, Xxxxxxxx D, et al. Descriptive epidemiology of sarco- mas in Europe: report from the RARECARE project. Eur J Cancer 49:684−695, 2013
3. Casali PG, Abecassis N, Xxx HT, et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 29(Suppl 4):iv268−iv269, 2018
4. Poyhonen M, Xxxxxx S, Xxxxxx X. Epidemiology of neurofibromatosis type 1 (NF1) in northern Finland. J Med Genet 37:632−636, 2000
5. Xxxx P, Xxxx E, Pápai Z. Ritka örökletes daganatok. Magy Onkol 58:94−97, 2014
6. Xxxxxxx M, Xxxxxxxx A, Xxxxxxxxx R, et al. Cutaneous neurofibromas: patients’ medical burden, current management and therapeutic expecta- tions: results from an online European patient community survey. Orphanet J Rare Dis 14:286, 2019
7. Ferner RE, Xxxxx SM, Xxxxxx N, et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet 44:81−88, 2007
8. Ferrari A, Xxxxxxx G, Xxxxxxxx A, et al. Soft-tissue sarcomas in children and adolescents with neurofibromatosis type 1. Cancer 109:1406−1412, 2007
9. Xxxx RD, Xxxx JK, Xxxxx WC, et al. NF1 deletion generates multiple subtypes of soft-tissue sarcoma that respond to MEK inhibition. Mol Cancer Ther 12:1906−1917, 2013
10. Xxxxx XX, Xxxx SM, Xxx HS, et al. Outcomes of treatment for malignant peripheral nerve sheath tumors: different clinical features associated with neurofibromatosis type 1. Cancer Res Treat 49:717−726, 2017
11. Schneider K, Xxxxxx K, Xxxxxxx KE, Xxxxxx X. Li-Fraumeni syndrome. In: GeneReviews, eds. Xxxx MP, Xxxxxxxx HH, Pagon RA, et al, 1993
12. Xxxxxxx DR, Gallie BL. Retinoblastoma. In: GeneReviews, eds. Xxxx MP, Xxxxxxxx HH, Pagon RA, et al, 1993
13. Xxxxxxxxxx RA, Xxxxxxxxx SJ, Xxxxxx MA. Sarcomas in hereditary reti- noblastoma. Clin Sarcoma Res 2:15, 2012
14. Xxxxxx T, Xxxx AC, Xxxxx SM, et al. Risk of second malignancies in sur- vivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 100:1771−1779, 2008
15. xxxx://xxxxxxxxxxx.xxx/xxxxxxxx/xxxxxxx-xxxxxxxxxxxxxx-xxxxxxxxx. html
16. Xxxxxxxx AE, Jacomini C, Xxxxx RS, et al. Familial adenomatous polyposis and desmoid tumors. Clinics (Sao Paulo) 66:1839−1842, 2011
17. Xxxxxx MA, Xxxxxx ME. Inherited gastrointestinal stromal tumor syn- dromes: mutations, clinical features, and therapeutic implications. Clin Sar- coma Res 2:16, 2012
18. Corless CL. Gastrointestinal stromal tumors: what do we know now? Mod Pathol 27(Suppl 1):S1−16, 2014
19. Xxxxxx X, Xxxxxxxxx X. Tumor syndromes predisposing to osteosarco- ma. Adv Anat Pathol 25:217−222, 2018
20. Larizza L, Roversi G, Volpi L. Rothmund-Thomson syndrome. Orphanet J Rare Dis 5:2, 2010
21. Xxxxxxxx Y, Xxxxxx RW, Xxxxxxxxx R, et al. Atypical osteosarcomas in Werner Syndrome (adult progeria). Jpn J Cancer Res 91:1345−1349, 2000
22. Xxxxxxxx M, Cunniff CM. Bloom Syndrome. In: GeneReviews, eds. Xxxx MP, Xxxxxxxx HH, Pagon RA, et al, 1993
23. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian and Pancreatic, Version 1.2020
24. Parshad R, Price FM, Pirollo KF, et al. Cytogenetic response to G2-phase X irradiation in relation to DNA repair and radiosensitivity in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Radiat Res 136:236−240, 1993
25. Casali PG, Abecassis N, Xxx HT, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 29(Suppl 4):iv68−iv78, 2018
26. Kays XX, Sohn XX, Xxx XX, et al. Approach to wild-type gastrointesti- nal stromal tumors. Transl Gastroenterol Hepatol 2018, doi: 10.21037/ tgh.2018.10.13