PIANO NAZIONALE DI RIPRESA E RESILIENZA (PNRR) MISSIONE 6 - COMPONENTE 2 - INVESTIMENTO 2.1 VALORIZZAZIONE E

PIANO NAZIONALE DI RIPRESA E RESILIENZA (PNRR) MISSIONE 6 - COMPONENTE 2 - INVESTIMENTO 2.1 VALORIZZAZIONE E

POTENZIAMENTO DELLA RICERCA BIOMEDICA DEL SSN

Convenzione attuativa tra la Ex Direzione generale della ricerca ed innovazione in sanità, Dipartimento della prevenzione, della ricerca e delle emergenze sanitarie del Ministero della salute, il Soggetto attuatore- beneficiario Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli e il Principal Investigator della ricerca ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇, per la regolamentazione dello svolgimento del progetto della sezione Malattie Croniche non Trasmissibili (MCnT2) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socio-assistenziali con codice WFR PNRR-MCNT2-2023-12378364, dal titolo “Early diagnosis of high-grade serous epithelial ovarian cancer through the analysis of DNA derived from Pap Test smear.” afferente al secondo avviso pubblico PNRR.

Premesso che

VISTA la legge 7 agosto 1990, n. 241 “Nuove norme in materia di procedimento amministrativo e di diritto di accesso ai documenti amministrativi” e s.m.i.;

VISTA la legge 14 gennaio 1994 n. 20 “Disposizioni in materia di giurisdizione e controllo della Corte dei Conti” e s.m.i.;

VISTO l’articolo 12 bis, comma 3, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502/1992 e s.m.i.;

VISTO il decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 11 febbraio 2014, n. 59, recante il regolamento di organizzazione del Ministero della salute e, in particolare, gli articoli 1, comma 7, e 12, comma 2;

VISTO il decreto del Presidente della Repubblica 28 marzo 2013, n. 44, recante il regolamento di riordino degli organi collegiali e degli altri organismi operanti presso il Ministero della salute e, in particolare gli artt. 3 e 4 che prevedono la composizione del Comitato tecnico sanitario;

VISTO il decreto del Ministro della salute 8 agosto 2013, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute in data 13 agosto 2013, visto n. 934 e, in particolare, l’articolo 1, che dispone la ripartizione dei componenti tra le sezioni del Comitato tecnico sanitario;

VISTO il decreto del Ministro della salute 15 dicembre 2021, registrato dall’Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 7 gennaio 2022, visto n. 33, recante la ricostituzione del Comitato tecnico sanitario, avente una durata di tre anni dalla data di insediamento;

VISTO il Regolamento (UE) 2021/241 del Parlamento europeo e del Consiglio del 12 febbraio 2021 che istituisce il dispositivo per la ripresa e la resilienza dell’Unione Europea;

VISTO il Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR) valutato positivamente con Decisione del Consiglio ECOFIN del 13 luglio 2021, notificata all’Italia dal Segretariato generale del Consiglio con nota LT161/21, del 14 luglio 2021, ed in particolare la Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1 “Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN”, che consiste nel “rafforzare il sistema della ricerca biomedica tramite due linee di intervento: a) il finanziamento di progetti Proof of Concept (PoC), sostenendo lo sviluppo di tecnologie con un basso grado di maturità tecnologica e promuovendo il trasferimento di tecnologie verso l'industria; b) il finanziamento di programmi o progetti di ricerca nel campo delle malattie rare e dei tumori rari e di altre malattie altamente invalidanti”;

VISTO il Regolamento (UE) 2018/1046 del 18 luglio 2018, che stabilisce le regole finanziarie applicabili al bilancio generale dell’Unione, che modifica i Regolamenti (UE) n. 1296/2013, n. 1301/2013, n. 1303/2013, n. 1304/2013, n. 1309/2013, n. 1316/2013, n. 223/2014, n. 283/2014 e la decisione n. 541/2014/UE e abroga il regolamento (UE, Euratom) n. 966/2012;

VISTO il decreto legge del 31 maggio 2021, n. 77, convertito con modificazioni dalla legge 29 luglio 2021,

n. 108 «Governance del Piano nazionale di ripresa e resilienza e prime misure di rafforzamento delle strutture amministrative e di accelerazione e snellimento delle procedure»;

VISTO il decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 9 luglio 2021 recante l’individuazione delle amministrazioni centrali titolari di interventi previsti nel PNRR, ai sensi dell’articolo 8, comma 1, del citato decreto legge 31 maggio 2021, n. 77, convertito, con modificazioni, dalla legge 29 luglio 2021, n. 108;

VISTO il decreto del Ministro dell’economia e delle finanze del 6 agosto 2021 relativo all’assegnazione delle risorse in favore di ciascuna Amministrazione titolare degli interventi PNRR e corrispondenti milestone e target;

VISTO il decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro dell’economia e delle finanze 15 settembre 2021, di istituzione dell’Unità di Missione del Ministero della salute titolare di interventi PNRR, ai sensi dell’articolo 8 del citato decreto legge n. 77 del 2021;

VISTO l’atto di indirizzo del Ministro del 12 ottobre 2021 con il quale sono stati individuati i relativi Soggetti Attuatori nell’ambito degli interventi e sub-interventi di investimento del piano Nazionale di ripresa e resilienza (PNRR) a titolarità del Ministero della salute;

VISTO il decreto legge 6 novembre 2021, n. 152 “Disposizioni urgenti per l'attuazione del Piano nazionale di ripresa e resilienza (PNRR) e per la prevenzione delle infiltrazioni mafiose”;

VISTA la legge 16 gennaio 2003, n. 3 “Disposizioni ordinamentali in materia di pubblica amministrazione” e, in particolare, l’articolo 11, comma 2-bis, ai sensi del quale “Gli atti amministrativi anche di natura regolamentare adottati dalle Amministrazioni di cui all’articolo 1, comma 2, del decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, che dispongono il finanziamento pubblico o autorizzano l’esecuzione di progetti di investimento pubblico, sono nulli in assenza dei corrispondenti codici di cui al comma 1 che costituiscono elemento essenziale dell'atto stesso”;

VISTA la delibera del CIPE n. 63 del 26 novembre 2020 che introduce la normativa attuativa della riforma del CUP;

VISTO l’articolo 1, comma 1042, della legge 30 dicembre 2020, n. 178 ai sensi del quale con uno o più decreti del Ministro dell’economia e delle finanze sono stabilite le procedure amministrativo-contabili per la gestione delle risorse di cui ai commi da 1037 a 1050, nonché le modalità di rendicontazione della gestione del Fondo di cui al comma 1037;

VISTO l’articolo 1, comma 1043, secondo periodo, della legge 30 dicembre 2020, n. 178, ai sensi del quale al fine di supportare le attività di gestione, di monitoraggio, di rendicontazione e di controllo delle componenti del Next Generation EU, il Ministero dell'economia e delle finanze - Dipartimento della Ragioneria generale dello Stato sviluppa e rende disponibile un apposito sistema informatico;

VISTO l’articolo 17 del Regolamento (UE) 2020/852 che definisce gli obiettivi ambientali, tra cui il principio di non arrecare un danno significativo (DNSH, “Do no significant harm”), e la Comunicazione della Commissione UE 2021/C 58/01“Orientamenti tecnici sull’applicazione del principio «non arrecare un danno significativo» a norma del regolamento sul dispositivo per la ripresa e la resilienza”;

VISTI i principi trasversali previsti dal PNRR, quali, tra l’altro, il principio del contributo all’obiettivo climatico e digitale (c.d. tagging), il principio di parità di genere e l’obbligo di protezione e valorizzazione dei giovani;

VISTI gli obblighi di assicurare il conseguimento di target e milestone e degli obiettivi finanziari stabiliti nel PNRR;

VISTO il Regolamento delegato (UE) 2021/2106 della Commissione del 28 settembre 2021 che integra il regolamento (UE) 2021/241 del Parlamento europeo e del Consiglio, che istituisce il dispositivo per la ripresa e la resilienza, stabilendo gli indicatori comuni e gli elementi dettagliati del quadro di valutazione della ripresa e della resilienza, che prevede, in particolare, che “affinché il quadro di valutazione, compresi gli indicatori comuni, sia aggiornato in modo coerente e uniforme due volte l’anno, tutti gli Stati membri riferiscono alla Commissione due volte l’anno nell’ambito del semestre europeo sui progressi compiuti nella realizzazione dei piani per la ripresa e la resilienza, comprese le modalità operative, e sugli indicatori comuni.”

VISTE le “Linee Guida per lo svolgimento delle attività connesse al monitoraggio del PNRR”, predisposte dal Servizio Centrale per il PNRR, presso il Ministero dell’economia e delle finanze (MEF) - Dipartimento Ragioneria generale dello Stato (RGS), che descrivono le funzionalità del sistema informativo “ReGiS” sviluppato dal Ministero dell’economia e delle finanze – Dipartimento della Ragioneria Generale dello Stato in attuazione dell’articolo 1, comma 1043, della legge 30 dicembre 2020,

n. 178;

VISTO il documento “Sistema di Gestione e Controllo (▇▇.▇▇.▇▇.) PNRR - Ministero della salute”, adottato con Decreto del 29 luglio 2022 e ss.mm.ii.;

VISTE le “Linee Guida per lo svolgimento delle attività di controllo e rendicontazione delle Misure PNRR di competenza delle Amministrazioni centrali e dei Soggetti attuatori”, predisposte dal Servizio Centrale per

il PNRR, presso il Ministero dell’economia e delle finanze (MEF) - Dipartimento Ragioneria generale dello Stato (RGS), che contengono indicazioni procedurali per un corretto espletamento delle attività di controllo e rendicontazione delle spese e di Milestone & Target e di ogni altro adempimento previsto dalla normativa comunitaria e nazionale applicabile al PNRR, a norma dell’art. 8, punto 3, del decreto legge 77 del 31 maggio 2021, come modificato dalla legge di conversione 29 luglio 2021, n. 108;

VISTO il decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 15 settembre 2021 “Modalità, regole e strumenti per il conferimento dei dati”;

VISTA la Circolare MEF-RGS del 14 ottobre 2021, n. 21 “Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR)

- Trasmissione delle Istruzioni Tecniche per la selezione dei progetti PNRR”;

VISTO il Decreto interministeriale del 7 dicembre 2021 per l’adozione delle linee guida volte a favorire la pari opportunità di genere e generazionali, nonché l'inclusione lavorativa delle persone con disabilità nei contratti pubblici finanziati con le risorse del PNRR e del PNC;

VISTA la Circolare MEF-RGS del 30 dicembre 2021, n. 32, recante “Guida operativa per il rispetto del principio di non arrecare danno significativo all’ambiente”;

VISTA la Circolare MEF-RGS del 31 dicembre 2021, n. 33 “Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR) – Nota di chiarimento sulla Circolare del 14 ottobre 2021, n. 21 - Trasmissione delle Istruzioni Tecniche per la selezione dei progetti PNRR – Addizionalità, finanziamento complementare e obbligo di assenza del c.d. doppio finanziamento”

VISTA la Circolare MEF-RGS del 21 giugno 2022, n. 27 “Monitoraggio delle misure PNRR”;

VISTA la Circolare MEF-RGS dell’11 agosto 2022, n. 30 sulle procedure di controllo e rendicontazione delle misure PNRR;

VISTA la Circolare del 28 marzo 2024, n. 13 “Integrazione delle Linee Guida per lo svolgimento delle attività di controllo e rendicontazione delle Misure PNRR di competenza delle Amministrazioni centrali e dei Soggetti Attuatori. Adozione delle Appendici tematiche: La prevenzione e il controllo del conflitto di interessi ex art. 22 Reg. (UE) 2021/241; La duplicazione dei finanziamenti ex art. 22 par. 2 lett. c) Reg. (UE) 2021/241”;

VISTA la Comunicazione della Commissione 2014/C 198/01 “Disciplina degli aiuti di Stato a favore di ricerca, sviluppo e innovazione” e s.m.i.;

VISTO il Regolamento (UE) n. 651/2014 della Commissione, del 17 giugno 2014, che dichiara alcune categorie di aiuti compatibili con il mercato interno in applicazione degli articoli 107 e 108 del trattato; VISTA la comunicazione della Commissione 2016/C 262/01 sulla nozione di aiuto di Stato di cui all'articolo 107, paragrafo 1, del trattato sul funzionamento dell'Unione europea;

VISTA la Comunicazione della Commissione del 19 marzo 2020, C(2020) 1863 “Quadro temporaneo per le misure di aiuto di Stato a sostegno dell'economia nell'attuale emergenza della COVID-19”, da ultimo rettificata attraverso la comunicazione del 18 novembre 2021, C(2021) 8442 “Sesta modifica del quadro temporaneo per le misure di aiuto di Stato a sostegno dell'economia nell'attuale emergenza della COVID- 19 e modifica dell'allegato della comunicazione della Commissione agli Stati membri sull'applicazione degli articoli 107 e 108 del trattato sul funzionamento dell'Unione europea all'assicurazione del credito all'esportazione a breve termine”;

VISTO il decreto del Ministro della salute 1° aprile 2022, che nella annessa tabella A ha distinto gli interventi di cui alla Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1 – “Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del Servizio Sanitario Nazionale” del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza nei sub- interventi, per risorse complessive pari a €524.140.000,00 così ripartite:

- 2.1.1 – progetti di ricerca finanziati con voucher Proof of concept, per € 100.000.000,

- 2.1.2 – progetti di ricerca finanziati per Malattie rare e Tumori rari, per € 100.000.000

- 2.1.3 – progetti di ricerca finanziati per Malattie altamente invalidanti, per € 324.140.000;

VISTO il decreto direttoriale n.27 del 2 novembre 2022, registrato con visto n.1054 dall’ufficio centrale di bilancio in data 18 novembre 2022 con il quale è stata approvata la graduatoria dei progetti di ricerca del primo avviso pubblico PNRR - Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1;

VISTO il secondo avviso pubblico PNRR del 14 aprile 2023, registrato dall’ufficio centrale di bilancio presso questo Dicastero il 5 maggio 2023, al n. 541, per la presentazione e selezione di progetti di ricerca da finanziare nell’ambito del PNRR, Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1, sulle tematiche: 1. Proof of concept (PoC) 2. Tumori Rari (TR) 3. Malattie Rare (MR) 4. Malattie Croniche non Trasmissibili (MCnT2) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socioassistenziali: a. Innovazione in campo diagnostico; b.

Innovazione in campo terapeutico; 5. Malattie Croniche non Trasmissibili (MCnT1) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socioassistenziali: a. Fattori di rischio e prevenzione; b. Eziopatogenesi e meccanismi di malattia;

VISTO il decreto del Ministro della salute del 28 dicembre 2023 n.136, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute in data 19 gennaio 2024 con n.62 e dalla Corte dei conti in data 5 febbraio 2024 con n.263 con il quale, a seguito delle risultanze della graduatoria dei progetti di ricerca afferenti al primo avviso pubblico PNRR, approvata con decreto direttoriale n.27 del 2 novembre 2022, è modificata l’allocazione delle risorse finanziarie indicate nell’allegato 1 del sopracitato decreto ministeriale 1° aprile 2022 assegnate al secondo avviso pubblico PNRR per i progetti di ricerca sulle seguenti tematiche progettuali: Proof of Concept, Malattie rare, Malattie croniche non trasmissibili, ad alto impatto sui sistemi sanitari e socioassistenziali (tematiche: Fattori di rischio e prevenzione; Eziopatogenesi e meccanismi di malattia);

VISTO il decreto n.5 del 29 marzo 2024 del Capo ad interim del Dipartimento della prevenzione, della ricerca e delle emergenze sanitarie del Ministero della salute, registrato dall’ufficio centrale di bilancio presso questo Ministero in data 4 aprile 2024 al n.225, con il quale, in osservanza alle disposizioni del Comitato tecnico sanitario, sezione c) espresse all’unanimità nella riunione del 26 marzo 2024, è stata approvata la graduatoria dei progetti di ricerca del secondo avviso pubblico PNRR- Missione 6 - Componente 2 - Investimento 2.1, afferenti alle tematiche progettuali Proof of Concept, ▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇, Malattie Rare, Malattie Croniche non Trasmissibili, ad alto impatto sui sistemi sanitari e socio-assistenziali (tematiche: Innovazione in campo diagnostico; Innovazione in campo terapeutico), Malattie Croniche non Trasmissibili, ad alto impatto sui sistemi sanitari e socio-assistenziali (tematiche: Fattori di rischio e prevenzione; Eziopatogenesi e meccanismi di malattia), e sono stati individuati i Destinatari istituzionali e i Principal Investigator;

VISTO il Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 30 ottobre 2023, n. 196, recante il nuovo

«Regolamento di organizzazione del Ministero della salute» ai sensi dell’articolo 6-bis del decreto legge 11 novembre 2023, n. 173, che abroga il precedente Regolamento di organizzazione di cui al Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 11 febbraio 2014, n. 59;

VISTO il decreto del Ministro della Salute del 3 gennaio 2024, recante la disciplina transitoria dell’assetto organizzativo del Ministero della Salute previsto dal D.P.C.M. 30 ottobre 2023, n. 196;

VISTO il decreto del Presidente della Repubblica del 21 febbraio 2024 registrato alla Corte dei conti il 29 febbraio 2024 al n. 433 con il quale il ▇▇▇▇. ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇ è stato nominato Capo ad interim del Dipartimento della prevenzione, della ricerca e delle emergenze sanitarie del Ministero della salute; TENUTO CONTO che la ex Direzione generale della Ricerca e dell’innovazione in sanità risulta attualmente priva di titolare;

VISTO il decreto del Ministro della Salute del 4 marzo 2024, comunicato agli organi di controllo, con il quale per il corrente esercizio finanziario ai dirigenti generali titolari dei Centri di responsabilità amministrativa, sulla base delle linee programmatiche, degli obiettivi strategici e dei risultati attesi definiti nella Direttiva generale per l’attività amministrativa e la gestione per l’anno 2024, emanata dal Ministro della Salute in data 29 febbraio 2024 e in corso di registrazione, sono stati assegnati i contingenti delle risorse umane, nonché le risorse economico-finanziarie indicate nei rispettivi programmi di spesa e relative azioni sottostanti dello stato di previsione del Ministero della Salute;

CONSIDERATO che il citato decreto del 4 marzo 2024 ha assegnato al Dipartimento della Prevenzione, della ricerca e delle emergenze sanitarie anche le risorse economico-finanziarie del programma 17.20 Ricerca per il settore della sanità pubblica, con le relative azioni sottostanti;

VISTO il decreto del Ministro dell’8 aprile 2015, recante “Individuazione degli uffici dirigenziali di livello non generale”;

VISTO il decreto direttoriale del 22 febbraio 2022, registrato dalla Corte dei Conti in data 23 marzo 2022 al numero 670, con il quale ai sensi dell’art. 19, comma 5, del D. Lgs. n. 165/2001, è stato conferito, alla Dr.ssa ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ Camera D’Afflitto, Direttore dell’Ufficio 4 della Ex Direzione generale della ricerca e dell’Innovazione in sanità, l’incarico dirigenziale non generale di durata triennale, a decorre dal 1° marzo 2022 fino al 28 febbraio 2025;

CONSIDERATO che l’Ufficio 3 di questa Direzione generale è competente, tra l’altro, alla sottoscrizione, al monitoraggio e alla verifica dei progetti di ricerca concernenti gli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS);

TENUTO CONTO che dal 1° aprile 2024 l’incarico di direttore dell’Ufficio 3 ex DGRIC risulta vacante a seguito del collocamento a riposo del Dirigente titolare;

VISTO il decreto del Capo Dipartimento ad interim del 22 aprile 2024 con il quale è stata affidata alla dott.ssa ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ Camera d’Afflitto la sottoscrizione delle convenzioni relative ai progetti di ricerca di cui al 2° avviso pubblico nell’ambito del PNRR, sia relativamente agli IRCCS che relativamente a tutti gli altri soggetti attuatori-beneficiari delle risorse ovvero Regioni e Province autonome e Istituto superiore di sanità;

VISTO il messaggio trasmesso da questa amministrazione per il tramite della piattaforma Workflow della ricerca in data 8 aprile 2024 con il quale è stato comunicato al Soggetto attuatore-beneficiario che la valutazione della proposta progettuale ha avuto esito positivo e che, pertanto, la stessa è stata ammessa a finanziamento;

tanto premesso si stipula e si conviene quanto segue tra

il Ministero della Salute (di seguito “Ministero”), in qualità di Amministrazione titolare, rappresentato dalla Dr.ssa ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ Camera d’Afflitto – Direttore dell’Ufficio 4 della Ex Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità (di seguito “Ex DGRIC”)

e

il Soggetto attuatore-beneficiario Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli del progetto, rappresentato dal Dott. ELEFANTI MARCO in qualità di legale rappresentante, codice fiscale 13109681000 (di seguito “Soggetto attuatore-beneficiario”)

e

il/la dott. ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ (codice fiscale ▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇) in qualità di PRINCIPAL INVESTIGATOR del progetto con codice PNRR-MCNT2-2023-12378364 dal titolo “Early diagnosis of high-grade serous epithelial ovarian cancer through the analysis of DNA derived from Pap Test smear.”

di seguito congiuntamente definite le “Parti”

Art. 1 Premesse

1. Le premesse sono parte integrante e sostanziale della presente Convenzione.

2. Fa altresì parte integrante e sostanziale della presente Convenzione, quale oggetto della stessa, il progetto di ricerca, i cui contenuti sono definiti ed eventualmente aggiornati nel tempo, mediante condivisione delle parti, senza necessità di espressa nuova sottoscrizione della presente Convenzione.

Art. 2 Soggetto attuatore-beneficiario e Principal Investigator

Il Soggetto attuatore-beneficiario e il Principal Investigator sono i responsabili dell’attuazione del progetto in questione e della regolarità delle relative spese ai sensi del bando e della normativa vigente.

1. È individuato quale Soggetto attuatore-beneficiario Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli codice fiscale 13109681000;

2. È individuato quale Principal investigator (di seguito anche “PI”) il/la dott. ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇, codice fiscale

▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇;

Art. 3 Oggetto

1. La presente Convenzione disciplina i rapporti tra le Parti per la realizzazione del progetto codice PNRR- MCNT2-2023-12378364 dal titolo “Early diagnosis of high-grade serous epithelial ovarian cancer through the analysis of DNA derived from Pap Test smear.”, nell’ambito della realizzazione degli obiettivi previsti dal

PNRR, Missione 6 – Componente 2 – Investimento 2.1.

2. La presente Convenzione definisce, tra l’altro, gli obblighi delle Parti, le procedure di rendicontazione e quelle di pagamento.

3. Il soggetto attuatore-beneficiario e il Principal Investigator svolgono il progetto di ricerca secondo quanto riportato nel progetto presentato, parte integrante della presente convenzione, e approvato dal Ministero e in ottemperanza a quanto previsto dal presente avviso pubblico.

Art. 4 Termini di attuazione del progetto, durata e importo della Convenzione

1. La presente convenzione ha la durata di 24 mesi prorogabile eventualmente di ulteriori 6 mesi come previsto dal successivo articolo 11.

2. L’attività di ricerca, da svolgersi nell’arco temporale della vigenza della convenzione, deve avere inizio improrogabilmente entro e non oltre il 31 agosto 2024, comunicando la data effettiva di avvio con nota sottoscritta digitalmente dal proprio rappresentante legale e dal Principal investigator della ricerca che deve essere trasmessa almeno 30 giorni prima dell’inizio effettivo, correlata di documentazione di cui al successivo comma 4.

3. Il Soggetto attuatore-beneficiario entro e non oltre 15 giorni dall’invio della presente convenzione da parte del Ministero per la sottoscrizione provvede alla restituzione della convenzione firmata dal legale rappresentate e controfirmata dal Principal Investigator, tramite il sistema di monitoraggio del WFR, accompagnata dalla comunicazione del codice CUP MASTER e dei codici fiscali delle singole Unità operative. Le parti riconoscono che il bando di cui alle premesse prevede la decadenza dal finanziamento in caso di inadempienza della presente disposizione.

4. Il Soggetto-beneficiario, entro e non oltre 30 giorni precedenti la scadenza del termine di cui al comma 2 del presente articolo, pena la decadenza dal finanziamento, è tenuto a trasmettere - con nota sottoscritta digitalmente in maniera congiunta dal proprio rappresentante legale e dal Principal Investigator della ricerca

- la seguente documentazione, soggetta a verifica da parte del Ministero al fine di autorizzare l’avvio del progetto:

a) la dichiarazione da parte del legale rappresentante e del Principal Investigator con cui si dichiari che il progetto in questione o parti significative di esso non siano oggetto di altri finanziamenti pubblici a favore dell’Ente attuatore-beneficiario o del Principal Investigator e che, in ogni caso, sarà posta in essere ogni iniziativa volta ad evitare il doppio finanziamento;

b) la dichiarazione da parte del legale rappresentante e del ricercatore responsabile di ciascuna unità operativa partecipante con cui si dichiari che per la propria attività attinente al progetto in questione o per parti significative di esso non siano oggetto di altri finanziamenti pubblici a favore dell’Unità operativa medesima o dei ricercatori di tali unità operative elencati nella proposta progettuale e che, in ogni caso, sarà posta in essere ogni iniziativa volta ad evitare il doppio finanziamento;

c) la dichiarazione da parte degli Enti che svolgono funzioni di unità operativa e dei relativi responsabili di accettazione dei termini della presente convenzione;

d) la dichiarazione con la quale il Soggetto attuatore-beneficiario attesta che il Principal Investigator svolgerà la propria attività di ricerca, per l’intero periodo relativo all’attuazione del progetto, esclusivamente presso la propria sede o presso la struttura del S.S.N. afferente al medesimo, controfirmata dall’interessato;

e) il parere positivo del Comitato etico competente e/o l’autorizzazione di cui all’articolo 31 del decreto legislativo n. 26 del 4 marzo 2014 riguardante la sperimentazione animale, ove previsti;

f) la comunicazione del codice CUP delle singole Unità operative e per ognuna di esse anche il codice fiscale dei soggetti designati a operare sul sistema ReGiS attraverso specifico format excel che verrà condiviso da parte della Ex DGRIC che dovrà essere restituito firmato digitalmente;

g) la traduzione in lingua italiana della proposta progettuale senza apportare alcuna modifica alla versione in inglese allegata alla presente convenzione.

5. Per la realizzazione delle attività, l’importo ammesso a finanziamento è pari a €950.000,00 (novecentocinquantamila/00) a valere sulle risorse assegnate per le tematiche progettuali, stanziate in base alla tabella allegata al decreto ministeriale 1° aprile 2022, modificato con decreto ministeriale del 28 dicembre 2023 n.136, concernente la ripartizione degli interventi di investimento della Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1 del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza relativo all'innovazione, alla ricerca e alla digitalizzazione del Servizio sanitario nazionale e al potenziamento del sistema della ricerca

biomedica.

6. La presentazione della richiesta di pagamento della rata intermedia delle spese al Ministero, secondo le modalità previste dall’art. 13, paragrafo 13.1 del bando, dovrà essere effettuata, previo caricamento della documentazione a supporto nel sistema ReGiS, entro 10 giorni dall’invio della comunicazione da parte del Ministero dell’approvazione della relazione scientifica intermedia.

7. La presentazione della richiesta di pagamento finale delle spese al Ministero dovrà essere effettuata successivamente all’invio entro 30 giorni dalla data di conclusione del progetto eventualmente prorogata secondo i termini della presente convenzione della relazione scientifica finale e della relativa rendicontazione economica complessiva del progetto e avverrà solo dopo l’invio della comunicazione da parte del Ministero dell’approvazione della relazione scientifica finale.

8. Il mancato adempimento di quanto previsto dai commi 2 e 3 del presente articolo equivale alla rinuncia a realizzare il progetto e comporta la decadenza dal contributo previsto e la decadenza dal finanziamento.

Art. 5 Obblighi del Soggetto attuatore-beneficiario e del Principal Investigator

1. Con la sottoscrizione della presente Convenzione, il Soggetto attuatore-beneficiario e il Principal Investigator, per quanto di competenza, si obbligano a:

1) assicurare il rispetto di tutte le disposizioni previste dalla normativa comunitaria e nazionale, con particolare riferimento a quanto previsto dal Reg. (UE) 2021/241 e dal D. L. n. 77 del 31/05/2021, convertito con modificazioni dalla L. 29 luglio 2021, n. 108;

2) garantire il rispetto di eventuali previsioni normative, orientamenti o istruzioni tecniche emanate dal Ministero della salute, dal Ministero dell’economia e delle finanze, dalla Commissione Europea ovvero da altri soggetti coinvolti nell’attuazione verifica e controllo delle azioni relative al PNRR, anche successivamente alla sottoscrizione della presente Convenzione;

3) assicurare l’adozione di misure adeguate volte a rispettare il principio di sana gestione finanziaria secondo quanto disciplinato nel Regolamento finanziario (UE, Euratom) 2018/1046 e nell’art. 22 del Regolamento (UE) 2021/241, in particolare in materia di prevenzione e contrasto dei conflitti di interessi, delle frodi, della corruzione, del doppio finanziamento e di recupero e restituzione dei fondi che sono stati indebitamente assegnati;

4) rispettare, a pena di sospensione o revoca del finanziamento in caso di accertata violazione, il principio di “non arrecare danno significativo” (DSNH) agli obiettivi ambientali a norma dell’articolo 17 del Regolamento (UE) 2020/852, i principi trasversali previsti dal PNRR quali, tra l’altro, il principio del contributo all’obiettivo climatico e digitale (c.d. tagging), la parità di genere, producendo dati relativi ai destinatari effettivi dei progetti anche disaggregati per genere (in relazione agli articoli 2, 3, paragrafo 3, del TUE, 8, 10, 19 e 157 del TFUE, e 21 e 23 della Carta dei diritti fondamentali dell’Unione europea), l’obbligo di protezione e valorizzazione dei giovani ed eventuali ulteriori requisiti e condizionalità specifiche dell’investimento oggetto della presente Convenzione;

5) adottare proprie procedure interne, assicurando la conformità ai regolamenti comunitari e a quanto indicato dal Ministero nella descrizione delle funzioni e delle procedure in essere dal Ministero;

6) dare piena attuazione al progetto così come illustrato nel Programma di ricerca, ammesso a finanziamento dal Ministero, garantendo l’avvio tempestivo delle attività progettuali per non incorrere in ritardi attuativi e concludere il progetto nella forma, nei modi e nei tempi previsti, nel rispetto della tempistica prevista dal relativo cronoprogramma di attuazione e di sottoporre al Ministero le eventuali modifiche al progetto;

7) assicurare il rispetto della normativa vigente sugli aiuti di Stato;

8) assicurare il rispetto dei criteri di ammissibilità delle spese e delle quote percentuali previste dal presente avviso pubblico per le varie voci di costo, che saranno calcolate, a consuntivo, sulle spese rendicontate, al netto di eventuali economie riscontrate sul finanziamento assegnato e sulle sole spese eleggibili, dopo verifica da parte del Ministero;

9) garantire, nel caso in cui si faccia ricorso alle procedure di appalto, il rispetto di quanto previsto dal decreto legislativo n. 50/2016 e s.m.i.; rispettare, in caso di ricorso diretto ad esperti esterni all’Amministrazione, la conformità alla pertinente disciplina comunitaria e nazionale, nonché alle eventuali specifiche circolari/disciplinari che potranno essere adottati dal Ministero;

10) individuare eventuali fattori che possano determinare ritardi che incidano in maniera considerevole sulla tempistica attuativa e di spesa definita nel cronoprogramma, relazionando il Ministero sugli stessi;

11) mitigare e gestire i rischi connessi al progetto nonché porre in essere azioni mirate connesse all’andamento gestionale ed alle caratteristiche tecniche;

12) effettuare i controlli ordinari di gestione e di regolarità amministrativo-contabile previsti dalla normativa vigente, e le verifiche sul conflitto di interessi, sul doppio finanziamento e quelle previste dalla normativa antiriciclaggio (“titolare effettivo”);

13) utilizzare il sistema informatico “ReGiS, finalizzato a raccogliere, registrare e archiviare in formato elettronico i dati per ciascuna operazione necessari per la sorveglianza, la valutazione, la gestione finanziaria, la verifica e l’audit, secondo quanto previsto dall’art. 22.2 lettera d) del Regolamento (UE) 2021/241 e tenendo conto delle indicazioni che verranno fornite dagli organi competenti per il tramite del Ministero;

14) caricare sul portale Workflow della Ricerca e nel sistema “ReGiS” la documentazione tecnico scientifica sullo stato di avanzamento del progetto atta a comprovare il corretto svolgimento dello stesso;

15) caricare sul sistema informativo “ReGiS” la documentazione atta a comprovare il corretto svolgimento dei controlli ordinari previsti dalla normativa vigente in merito alle procedure di gara espletate per l’aggiudicazione degli eventuali appalti o subcontratti e eventuali altra documentazione richiesta dalle Amministrazioni centrali deputate alla gestione complessiva del PNRR;

16) garantire la correttezza, l’affidabilità e la congruenza con il tracciato informativo previsto per l’alimentazione del sistema informativo “ReGiS” dei dati di monitoraggio riferiti al CUP Master e ai CUP delle singole Unità operative sull’avanzamento finanziario, fisico e procedurale, e di quelli che comprovano il conseguimento degli obiettivi dell’intervento quantificati in base agli stessi indicatori adottati per le milestones e i target della misura e assicurarne l’inserimento con cadenza almeno bimestrale delle spese (nel termine massimo di 10 giorni successivi all’ultimo giorno del bimestre) nel portale Workflow della Ricerca e sul sistema informativo “ReGiS”, unitamente alla documentazione probatoria pertinente, salvo diversa comunicazione;

17) rispettare l’obbligo di indicazione del CUP su tutti gli atti amministrativo/contabili relativi al progetto e sui documenti collegati alle relative procedure di acquisto e fatturazione;

18) fornire tutte le informazioni richieste relativamente alle procedure e alle verifiche in relazione alle spese rendicontate conformemente alle procedure e agli strumenti adottati dal Ministero;

19) garantire la conservazione della documentazione progettuale in fascicoli cartacei e/o informatici per assicurare la completa tracciabilità delle operazioni - nel rispetto di quanto previsto all’art. 9, punto 4, del

D.L. n. 77 del 31 maggio 2021, convertito con modificazioni dalla L. n. 108/2021 - che, nelle diverse fasi di controllo e verifica previste dal sistema di gestione e controllo del PNRR, dovranno essere messi prontamente a disposizione su richiesta dell’Amministrazione centrale titolare di intervento PNRR, del Servizio centrale per il PNRR del MEF, dell’Unità di Audit, della Commissione europea, dell’OLAF, della Corte dei Conti europea (ECA), della Procura europea (EPPO) e delle competenti Autorità giudiziarie nazionali, autorizzando la Commissione, l'OLAF, la Corte dei conti e l'EPPO a esercitare i diritti di cui all'articolo 129, paragrafo 1, del regolamento finanziario (UE; EURATOM) 1046/2018;

20) facilitare le verifiche dell’Ufficio competente per i controlli del Ministero, dell’Unità di Audit, della Commissione europea e di altri organismi autorizzati, che verranno eventualmente effettuate anche attraverso controlli in loco;

21) assicurare che le spese del Progetto di ricerca non siano oggetto, anche parzialmente, di altri finanziamenti, contributi o agevolazioni a valere su fondi pubblici nazionali e/o comunitari (divieto del doppio finanziamento);

22) garantire la disponibilità dei documenti giustificativi relativi alle spese sostenute e ai target realizzati così come previsto ai sensi dell’articolo 9 punto 4 del decreto legge n. 77 del 31/05/2021, convertito in legge 29 luglio 2021, n. 108;

23) predisporre i pagamenti secondo le procedure stabilite dal Ministero, nel rispetto del piano finanziario e cronogramma di spesa approvato, inserendo, allo scadere dei 12 e 24 mesi (prorogabili eventualmente di 6 mesi) nel portale Workflow della Ricerca e sul sistema informativo “ReGiS” i relativi documenti riferiti alle procedure e i giustificativi di spesa e pagamento necessari ai controlli ordinari di legalità e ai controlli amministrativo-contabili previsti dalla legislazione nazionale applicabile, nel rispetto di quanto previsto dall’articolo 22 del Reg. (UE) n. 2021/241 e dell’art. 9 del decreto legge n. 77 del 31/05/2021, convertito in legge 29 luglio 2021, n. 108 la documentazione;

24) assicurare che tutte le spese rendicontate siano state effettuate entro il periodo di svolgimento del progetto

e che gli eventuali pagamenti per fatture emesse nel periodo di svolgimento del progetto siano completate entro i 30 giorni successivi alla scadenza progettuale e in tempo utile per il caricamento sul sistema di rendicontazione ReGiS;

25) inoltrare, allo scadere dei 12 e 24 mesi (prorogabili eventualmente di 6 mesi),le richieste di pagamento al Ministero tramite il portale Workflow della Ricerca e/o il sistema informativo “ReGiS” con allegata la rendicontazione dettagliata delle spese effettivamente sostenute e del contributo al perseguimento delle milestones e dei target associati alla misura PNRR di riferimento, unitamente ai documenti giustificativi appropriati secondo le tempistiche e le modalità riportate nei dispositivi attuativi;

26) garantire l’utilizzo di un conto corrente dedicato necessario per l’erogazione dei pagamenti e l’adozione di una contabilità separata o di un’apposita codificazione contabile e informatizzata per tutte le transazioni relative al progetto al fine di assicurare la tracciabilità dell’utilizzo delle risorse del PNRR;

27) assicurare, direttamente o attraverso le Istituzioni da esso dipendenti in cui saranno svolte le attività di ricerca, l’anticipazione delle somme necessarie allo svolgimento della ricerca;

28) partecipare, ove richiesto, alle riunioni convocate dal Ministero.

29) garantire, anche attraverso la trasmissione di relazioni periodiche sullo stato di avanzamento del progetto, che il Ministero riceva tutte le informazioni necessarie, relative alle linee di attività per l’elaborazione delle relazioni annuali di cui all’articolo 31 del Regolamento (UE) n. 2021/241, nonché qualsiasi altra informazione eventualmente richiesta;

30) conseguire il raggiungimento degli obiettivi dell’intervento, quantificati secondo gli stessi indicatori adottati per le milestones e i target della misura PNRR di riferimento, e fornire, su richiesta dal Ministero, le informazioni necessarie per la predisposizione delle dichiarazioni sul conseguimento di target e milestones e delle relazioni e documenti sull’attuazione dei progetti;

31) garantire il rispetto degli obblighi in materia di comunicazione e informazione previsti dall’art. 34 del Regolamento (UE) 2021/241 indicando nella documentazione progettuale che il progetto è finanziato nell’ambito del PNRR, con esplicito riferimento al finanziamento da parte dell’Unione europea e all’iniziativa Next Generation EU (ad es. utilizzando la frase “finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU – PNRR M6C2 - Investimento 2.1 Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN”), riportando nella documentazione progettuale il logo dell’Unione europea e fornire un’adeguata diffusione e promozione del progetto, anche online, sia web sia social, in linea con quanto previsto dalla Strategia di Comunicazione del PNRR;

32) fornire i documenti e le informazioni necessarie secondo le tempistiche previste e le scadenze stabilite dai Regolamenti comunitari e dal Ministero e per tutta la durata del progetto;

33) garantire una tempestiva diretta informazione agli organi preposti, tenendo informato il Ministero sull’avvio e l’andamento di eventuali procedimenti di carattere giudiziario, civile, penale o amministrativo che dovessero interessare le operazioni oggetto del progetto, comunicare le irregolarità, le frodi, i casi di corruzione e di conflitti di interessi, nonché i casi di doppio finanziamento, riscontrati a seguito delle verifiche di competenza e adottare le misure necessarie, nel rispetto delle procedure adottate dallo stesso Ministero in linea con quanto indicato dall’art. 22 del Regolamento (UE) 2021/2041;

34) garantire che il Ministero riceva attraverso il sistema “ReGiS” tutte le informazioni necessarie per l’aggiornamento dell’indicatore comune n. 8 “Ricercatori che lavorano in centri di ricerca beneficiari di un sostegno”, riconducibile alla misura oggetto del presente avviso pubblico, tenuto conto che, ai sensi dell’art. 3, comma 3, del Regolamento delegato (UE) 2021/2106 della Commissione del 28 settembre 2021 che integra il regolamento (UE) 2021/241 del Parlamento europeo e del Consiglio, che istituisce il dispositivo per la ripresa e la resilienza “la comunicazione di informazioni per l’aggiornamento degli indicatori comuni ha luogo ogni anno entro il 28 febbraio e il 31 agosto. Il periodo di riferimento copre l’intero periodo di attuazione del piano, dal 1° febbraio 2020 in poi, se del caso, fino alle rispettive date limiti del 31 dicembre e del 30 giugno di ogni anno.”

Art. 6 Procedura di monitoraggio e rendicontazione della spesa e dei target

1. Il Ministero con la presente convenzione rappresenta alla controparte che il monitoraggio tecnico- scientifico sarà svolto dalla Ex DGRIC, mentre i controlli rispetto alla rendicontazione delle spese saranno svolte dall’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR presso il Ministero della salute.

2. Il Soggetto attuatore-beneficiario, secondo le indicazioni fornite dal Ministero, deve registrare su base

almeno bimestrale, entro 10 giorni successivi all’ultimo giorno del periodo considerato, i dati sull’avanzamento finanziario, fisico e procedurale del progetto nel sistema informatico “ReGiS” e implementare tale sistema con la documentazione specifica relativa a ciascuna procedura di affidamento e a ciascun atto giustificativo di spesa e di pagamento, al fine di consentire l’espletamento dei controlli amministrativo-contabili a norma dell’art. 22 del Reg. (UE) 2021/241 da parte dall’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR presso il Ministero della salute.

3. Il Soggetto attuatore-beneficiario, allo scadere dei 12 e 24 mesi (prorogabili eventualmente di 6 mesi) deve trasmettere i dati sull’avanzamento tecnico-scientifico del progetto tramite il portale Workflow della Ricerca e il sistema “ReGiS” corredata di documentazione specifica relativa a ciascuna procedura di affidamento e a ciascun atto giustificativo di spesa e di pagamento, al fine di consentire l’espletamento dei controlli amministrativo-contabili e delle verifiche sullo stato di avanzamento del progetto.

4. Il Soggetto attuatore-beneficiario, pertanto, dovrà inoltrare allo scadere dei 12 e 24 mesi (prorogabili eventualmente di 6 mesi) tramite il portale Workflow della Ricerca e il sistema informatico “ReGiS”, la richiesta rendicontazione delle spese volte a supportare le richieste di pagamento che dovranno essere formalmente trasmesse all’Unità di Missione del Ministero comprensiva dell’elenco di tutte le spese effettivamente sostenute nel periodo di riferimento, gli avanzamenti relativi agli indicatori di intervento/progetto con specifico riferimento alle milestones e ai target del PNRR. Tale richiesta dovrà essere corredata dalla documentazione specificatamente indicata nelle procedure in essere del Ministero.

5. Le spese incluse nelle richieste di pagamento del Soggetto attuatore/beneficiario, se afferenti ad operazioni estratte a campione, sono sottoposte, per il tramite del Sistema Informatico “ReGiS”, alle verifiche, se del caso anche in loco da parte delle strutture deputate al controllo del Ministero.

6. Nello specifico, l’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR del Ministero della Salute e eventuali altre amministrazioni coinvolte a diversi livelli di controllo eseguono le verifiche sulle procedure, sulle spese e sui target in conformità con quanto stabilito dall’art. 22 del Regolamento (UE) 2021/241 al fine di garantire la tutela degli interessi finanziari dell'Unione, la prevenzione, individuazione e rettifica di frodi, di casi di corruzione e di conflitti di interessi, nonché il recupero di somme erroneamente versate o utilizzate in modo non corretto.

7. La Ex DGRIC del Ministero della Salute svolge nel merito le funzioni di verifica tecnico-scientifica sullo stato di avanzamento del progetto in questione in coerenza con lo stato di rendicontazione delle spese.

Art. 7 Valutazione intermedia

1. Allo scadere dei 12 mesi dall’inizio dell’attività della ricerca e comunque non oltre trenta (30) giorni da tale termine, il Soggetto attuatore-beneficiario trasmette al Ministero tramite il portale Workflow della ricerca la relazione intermedia sullo stato d’attuazione scientifica della ricerca, sottoscritta digitalmente dal legale rappresentante del Soggetto attuatore/beneficiario e dal Principal Investigator, contenente la descrizione delle attività progettuali svolte complessivamente e dalle singole unità operative, da cui risulti lo stato avanzamento lavori (SAL) e il regolare svolgimento della ricerca, secondo quanto riportato nel progetto approvato. Tale relazione deve contenere una sintesi, a cura del Principal Investigator, che illustri, nella globalità, lo stato di avanzamento dei lavori, inclusa la descrizione delle attività realizzate da eventuali Enti co-finanziatori e l’apporto fornito da eventuali subcontraenti. La relazione intermedia, previa verifica tecnico-scientifica da parte della Ex DGRIC, sarà caricata dal Soggetto attuatore/beneficiario e dal Principal Investigator all’interno del sistema informativo “ReGiS”.

2. Il Ministero ha facoltà, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore-beneficiario, di attivare le procedure per la sospensione del finanziamento e il recupero delle somme erogate, comprensive degli eventuali interessi legali maturati, qualora il Soggetto attuatore/beneficiario non adempia a quanto previsto entro i termini di cui al comma 1 del presente articolo.

3. La Ex DGRIC del Ministero della Salute, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore- beneficiario, ha facoltà di comunicare all’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR del medesimo Ministero, che sussistono le condizioni per non erogare le successive quote a rimborso, subordinandole all’ esito positivo del giudizio in ordine alla relazione finale, qualora la relazione intermedia, all’esito dell’istruttoria, non sia considerata idonea a dimostrare che siano stati pienamente raggiunti gli obiettivi medio termine o emerga che essa sia stata condotta non in piena conformità con quanto

previsto nel progetto approvato. In tal caso il Ministero potrà procedere con il rimborso a saldo. Laddove non vengano rispettati i termini di cui alla presente convenzione, che non consentano la tempestiva erogazione dei fondi, il Soggetto attuatore-beneficiario esonera il Ministero da qualsiasi responsabilità per eventuali ritardi nell’erogazione delle somme spettanti.

4. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore-beneficiario, può sottoporre al Comitato tecnico sanitario sez. c), un dossier, qualora la relazione intermedia, all’esito della istruttoria ministeriale, non consenta di esprimere un compiuto motivato parere. La decisione del suddetto Comitato è vincolante per il Soggetto attuatore-beneficiario ai fini del prosieguo della convenzione.

Art. 8 Valutazione finale

1. Fatta salva l’eventuale concessione di proroga della durata delle attività progettuali, al termine di ventiquattro mesi e comunque non oltre trenta (30) giorni dopo la data fissata per il termine della ricerca ai fini dell’erogazione del saldo, il Soggetto attuatore-beneficiario, con nota firmata digitalmente dal rappresentante legale, trasmette contestualmente al Ministero la seguente documentazione, redatta dal Principal Investigator e recante la firma digitale dello stesso:

- la relazione finale della ricerca, contenente quanto posto in essere anche da eventuali Enti cofinanziatori, che documenti, per ciascuna unità operativa, la coerenza delle attività svolte con il progetto approvato e gli obiettivi raggiunti;

- copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca;

- la rendicontazione delle spese sostenute con i fondi ministeriali;

- indicazioni del repository pubblico dove sono resi disponibili i dati grezzi progettuali e quelli utilizzati per le pubblicazioni scientifiche correlate;

- il rispetto dei costi sostenuti rispetto ai vincoli del bando in materia di gender e spese effettuate da parte di istituzioni nell’aree del meridione.

2. La rendicontazione economica dovrà essere corredata da una relazione di certificazione e di apposita check list di verifica dei requisiti minimi del bando, rilasciata da un Revisore esterno indipendente, iscritto all’Ordine dei Dottori Commercialisti ed Esperti Contabili e al Registro dei Revisori Legali, in possesso dei requisiti richiesti dalla Direttiva 2014/56/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, che modifica la direttiva 2006/43/CE relativa alle revisioni legali dei conti annuali e dei conti consolidati, e dalla relativa legislazione nazionale di attuazione, che certifichi la regolarità amministrativo-contabile delle spese sostenute per la realizzazione del progetto, la loro conformità alla normativa di riferimento vigente, il rispetto delle condizionalità e di tutti i requisiti previsti dal presente avviso pubblico e dalla presente Convenzione il rispetto delle normative nazionali ed europee in materia e la congruenza con le attività svolte ed i risultati raggiunti.

3. Tutta la sopra richiamata documentazione deve essere redatta e trasmessa tramite il portale Workflow della ricerca e il sistema informatico “ReGiS” e secondo le indicazioni previste dal sistema informatico di monitoraggio economico e utilizzando congiuntamente il sistema di comunicazione del Workflow della ricerca, a disposizione dei destinatari istituzionali che può essere integrato con comunicazioni tramite posta elettronica certificata (PEC) da parte del Soggetto attuatore/beneficiario.

4. La documentazione di supporto deve essere a disposizione del Ministero e degli Organi di controllo e verifica del PNRR, presso il Soggetto attuatore-beneficiario, che deve provvedere alla relativa custodia.

5. La Ex DGRIC del Ministero della salute provvede ad applicare una decurtazione pari al 10% della rata del saldo, qualora la documentazione di cui al comma 1 del presente articolo sia trasmessa al Ministero in un periodo compreso tra il trentunesimo e il quarantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

6. Il Ministero provvede ad applicare una decurtazione pari al 20% della rata del saldo, qualora la documentazione di cui al comma 1 del presente articolo sia trasmessa al Ministero in un periodo compreso tra il quarantunesimo e il cinquantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

7. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore-beneficiario, attiva le procedure per la sospensione del finanziamento e la conseguente economia della rata finale, nonché per il recupero di tutte delle somme già erogate, anche quelle già utilizzate per il personale facente parte del gruppo della ricerca, comprensive degli interessi legali maturati, qualora la documentazione di cui al comma 1 del presente

articolo non sia trasmessa al Ministero entro il cinquantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

8. Il Ministero si riserva la facoltà di chiedere informazioni ed eventuale documentazione integrativa al Soggetto attuatore/beneficiario, che deve fornire riscontro entro e non oltre i successivi 15 giorni, qualora:

- la relazione finale non sia considerata idonea a dimostrare il regolare svolgimento della ricerca, in conformità a quanto previsto nel progetto e nel piano finanziario approvati;

- la rendicontazione risulti incompleta o incongruente sia sui dati contabili sia sulle descrizioni.

9. Il Ministero provvederà ad emettere la valutazione finale sulla base di quanto acquisito agli atti. In caso di mancato o esaustivo riscontro da parte del Soggetto attuatore-beneficiario delle richieste di cui al precedente comma, il Ministero comunica al Soggetto attuatore-beneficiario il parere negativo in ordine alla relazione finale e conseguentemente in ordine all’erogazione del saldo ed ha facoltà di chiedere la restituzione delle somme già erogate, comprensive degli interessi legali maturati, in caso di mancato riscontro oppure laddove dall’istruttoria della documentazione integrativa emerga che sono stati disattesi gli obiettivi di cui al progetto

10. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore-beneficiario, può sottoporre al Comitato tecnico sanitario sez. c) un dossier, qualora la relazione finale, all’esito della istruttoria ministeriale, non consenta di esprimere un compiuto motivato parere. La decisione del suddetto Comitato è vincolante per il Soggetto attuatore-beneficiario ai fini del prosieguo della convenzione.

Art. 9 Verifica finanziaria preventiva

Il Soggetto attuatore-beneficiario, al fine dell’erogazione del finanziamento, deve trasmettere al Ministero della salute, Unità di missione per l’attuazione degli investimenti del PNRR, tramite il sistema “ReGiS” la rendicontazione economica corredata da certificato di verifica finanziaria, di cui al comma 2 dell’articolo 8 della presente convenzione, redatto in lingua inglese ed in italiano da parte di soggetti qualificati all’Audit a livello europea, che certifichi la correttezza della procedura di spese, la completezza della documentazione in base alle disposizioni del bando e alle norme nazionale e a quelle europee.

Art. 10 Procedura di pagamento al Soggetto beneficiario

1. Le procedure di erogazione dei fondi su richiesta del Soggetto attuatore-beneficiario a titolo di anticipazione e a titolo di rimborso all’Unità di missione del Ministero della salute seguono le specifiche modalità in conformità con quanto indicato nel presente avviso pubblico e di seguito riportate:

- massimo 40% al momento della comunicazione, da parte del Soggetto beneficiario, dell’inizio dell’attività di ricerca, a titolo di anticipazione.

- quota a rimborso per un ulteriore massimo complessivo pari al 70% dopo l’invio, al 12° mese dall’inizio delle attività progettuali, da parte del Soggetto attuatore-beneficiario della relazione scientifica intermedia e dopo la sua approvazione, sulla base della presentazione delle richieste di pagamento a titolo di rimborso per le spese effettivamente sostenute dal Soggetto beneficiario, come risultanti dal sistema informatico di cui all’articolo 1, comma 1043, della legge 30 dicembre 2020, n. 178.

- quota a rimborso residuale a saldo pari al 30% (ovverosia fino al 100% della richiesta complessiva) a conclusione della ricerca, dopo l’invio da parte del Soggetto attuatore-beneficiario della relazione scientifica finale e della rendicontazione economica, sulla base della presentazione della richiesta di pagamento finale attestante la conclusione del progetto, in coerenza con le risultanze del sistema di monitoraggio di cui all’articolo 1, comma 1043, della legge 30 dicembre 2020, n. 178.

2. A garanzia della coerenza con l’inizio dell’attività dichiarata, il Soggetto attuatore-beneficiario si impegna ad anticipare le risorse economiche necessarie, nell’eventualità in cui le somme da corrispondersi da parte del Ministero siano in regime di perenzione.

3. Laddove non vengano rispettati i termini di cui alla presente convenzione, che non consentano la tempestiva erogazione dei fondi, il Soggetto attuatore-beneficiario esonera il Ministero da qualsiasi responsabilità per eventuali ritardi nell’erogazione delle somme spettanti.

4. Al termine delle verifiche la Ex DGRIC del Ministero della Salute comunicherà dall’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR del Ministero Salute le risultanze delle verifiche per consentire l’effettuazione degli eventuali successivi pagamenti.

Art. 11 Variazioni del progetto e del piano dei costi

1. A partire dal 3° mese successivo all’avvio del progetto e fino a 3 mesi prima della scadenza del progetto, il Soggetto attuatore-beneficiario, con nota firmata dal proprio rappresentate legale e dal Principal Investigator, trasmessa tramite il portale Workflow della ricerca e il sistema informatico “ReGiS”, può proporre variazioni al progetto, coerenti con gli obiettivi progettuali, o alla distribuzione di fondi tra le unità operative, purché non comportino un aumento del finanziamento complessivo a carico del Ministero, che dovranno essere accolte con autorizzazione scritta del Ministero. La richiesta di modifica deve dimostrare le necessità scientifiche alla base della richiesta e l’equivalenza della modifica proposta rispetto al raggiungimento degli obiettivi progettuali previsti, modifica che avrà efficacia solo dopo l’approvazione da parte del Ministero con successivo necessario adeguamento del piano dei costi per il CUP Master e per i CUP delle singole Unità operative da parte del Soggetto attuatore-beneficiario.

2. Non è consentito al di fuori del periodo di cui al comma 1 avanzare richieste di modifica. In caso di eventuale necessità di un’ulteriore modifica progettuale è possibile presentare tale richiesta di modifica solo dopo 3 mesi dall’approvazione da parte del Ministero dell’ultima modifica progettuale della stessa tipologia ovverosia scientifica o economica.

3. Il piano dei costi, riportato nella proposta progettuale, è da ritenersi vincolante relativamente al solo totale del finanziamento assegnato e al riparto iniziale tra unità operative, mentre ha valore meramente indicativo per quanto riguarda la ripartizione tra voci di costo e le motivazioni fornite a giustificazione di tali costi.

4. La distribuzione delle somme tra le diverse voci di costo, nell’ambito di ogni singola unità operativa, è consentita sotto la responsabilità del Soggetto attuatore-beneficiario che ha presentato il progetto e che dovrà verificare il rispetto delle percentuali ed i vincoli previste dal bando.

5. Qualsiasi proposta emendativa deve essere adeguatamente motivata dal Principal Investigator per documentare che quanto richiesto risulti indispensabile per assicurare il raggiungimento degli obiettivi a suo tempo prefissati.

6. Solo dopo l’approvazione del Ministero, il soggetto attuatore-beneficiario potrà procedere all’applicazione delle modifiche di cui al comma 1 del presente articolo. In caso di eventuali inadempimenti al presente articolo il Ministero ha facoltà di procedere sia alla risoluzione della convenzione, dandone comunicazione al Soggetto attuatore/beneficiario, sia alla sospensione del finanziamento, nonché al recupero di tutto l’importo erogato.

Art. 12 Proroga

1. Il termine della ricerca può essere prorogato dal Ministero per un periodo massimo di 6 mesi dalla data di scadenza originale, solo a seguito di formale, motivata e documentata istanza firmata digitalmente dal legale rappresentante del Soggetto attuatore-beneficiario e dal Principal Investigator, trasmessa tramite il portale Workflow della ricerca.

2. La richiesta di cui al comma 1 può essere avanzata solo dopo la presentazione della relazione di medio termine ovverosia dopo 12 mesi dall’avvio progetto e fino a 3 mesi precedenti il termine del progetto, con formale e motivata istanza da parte del Soggetto attuatore-beneficiario e del Principal Investigator, che dimostri le necessità scientifiche alla base della richiesta rispetto alle necessità per il raggiungimento degli obiettivi progettuali previsti e avrà efficacia solo dopo l’approvazione da parte del Ministero.

Art. 13 Proprietà e diffusione dei risultati

1. La proprietà degli studi, dei prodotti e delle metodologie sviluppati nell’ambito del progetto è regolamentata dalla normativa vigente in materia, salvo particolari accordi stipulati tra le parti firmatarie del presente atto, ferma restando la possibilità dei soggetti istituzionali del Servizio Sanitario Nazionale di fruirne, previa richiesta alle parti firmatarie.

2. Nel caso in cui il Soggetto attuatore/beneficiario intenda trasferire ad altri soggetti qualsiasi diritto, anche parziale, relativo alla ricerca in questione, ai risultati della stessa o ad eventuali brevetti derivati deve darne preventiva comunicazione al Ministero.

3. Il Soggetto attuatore-beneficiario si impegna a garantire un’adeguata diffusione e promozione del progetto,

anche online, sia sul web che sui social media.

4. Qualsiasi documento prodotto, ivi comprese le pubblicazioni scientifiche inerenti al progetto di ricerca oggetto della presente convenzione – per i quali deve essere assicurato l’accesso non oneroso al Ministero

- deve contenere l’indicazione che il progetto è finanziato nell’ambito del PNRR, con un’esplicita dichiarazione che reciti "finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU – PNRR M6C2 - Investimento 2.1 Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN", l’emblema dell’Unione Europea ed il codice del progetto.

5. I prodotti di cui al precedente comma 4 devono essere resi pubblici attraverso sistemi che consentano l’immediata fruizione da parte del pubblico (ad esempio open-access) e non potranno essere oggetto di pubblicazione scientifica per la quale sia necessario il pagamento di una sottoscrizione ovvero il pagamento per la consultazione relativa L’eventuale violazione del presente comma, anche per una sola pubblicazione, sarà oggetto di una penale pari al 25% del finanziamento complessivo

6. Il Ministero non riconosce l’eleggibilità dei costi delle pubblicazioni sui propri fondi qualora in dette pubblicazioni non si faccia espressa menzione del finanziamento ottenuto nell’ambito del PNRR e del codice progetto.

7. Le parti convengono che il Ministero possa dare direttamente diffusione, anche attraverso il proprio sito web, dell’estratto della proposta progettuale e dei risultati della ricerca sia in forma completa che sintetica e delle pubblicazioni scientifiche da essa derivate.

Art. 14 Casi di riduzione, sospensione o revoca del contributo

1. Il Ministero procede a dichiarare la sospensione o revoca totale o parziale del finanziamento concesso, con conseguente eventuale restituzione delle somme già erogate, comprensive degli interessi legali maturati, nei seguenti casi:

a. modifiche ingiustificate alla composizione del gruppo di ricerca;

b. mancato rispetto dei vincoli previsti dal presente avviso pubblico;

c. mancato rispetto degli obblighi di cui all’art. 5 della presente Convenzione;

d. mancato raggiungimento, nei tempi assegnati, delle milestones e dei target previsti per lo svolgimento del progetto;

e. mancata o ritardata presentazione della relazione intermedia sullo stato d’attuazione della ricerca;

f. mancata o ritardata presentazione - oltre il cinquantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto - della relazione finale della ricerca e della rendicontazione delle spese sostenute con i fondi ministeriali;

g. modifiche del progetto o variazioni nella distribuzione dei fondi tra le unità operative non autorizzate.

2. Il Ministero applica riduzioni finanziarie in misura variabile e/o consistenti nel mancato riconoscimento delle spese nei seguenti casi:

a. mancato rispetto dei criteri di ammissibilità di cui all’art. 10 del presente avviso pubblico; spese eccedenti i massimali previsti per alcune categorie di spese dall’art. 10 dell’Avviso; costi delle pubblicazioni in cui non si faccia espressa menzione del finanziamento ottenuto nell’ambito del PNRR e del codice progetto;

b. riduzione finanziaria nella misura del 5% della rata del saldo nel caso in cui il Soggetto attuatore/beneficiario al termine delle attività progettuali inoltri copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca dalla quale risulti che solo alcune pubblicazioni prodotte recano la menzione del finanziamento ottenuto nell’ambito del PNRR e del codice progetto;

c. riduzione finanziaria nella misura del 10% della rata del saldo qualora la relazione finale della ricerca e la rendicontazione delle spese sostenute siano trasmesse al Ministero in un periodo compreso tra il trentunesimo e il quarantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto;

d. riduzione finanziaria nella misura del 20% della rata del saldo qualora la relazione finale della ricerca e la rendicontazione delle spese sostenute siano trasmesse al Ministero in un periodo compreso tra il quarantunesimo e il cinquantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto;

e. riduzione finanziaria nella misura del 5% dell’intero finanziamento nel caso in cui il Soggetto attuatore/beneficiario al termine delle attività progettuali inoltri copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca privi della menzione del finanziamento ottenuto nell’ambito del PNRR e del codice progetto;

f. riduzione finanziaria nella misura del 10% dell’intero finanziamento nel caso in cui il Soggetto

attuatore/beneficiario al termine delle attività progettuali non inoltri la copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca e/o le indicazioni del repository pubblico dove sono resi disponibili i dati grezzi progettuali e quelli utilizzati per le pubblicazioni scientifiche correlate.

Art. 15 Risoluzione di controversie

1. Per qualsiasi controversia, il Soggetto attuatore-beneficiario può rivolgersi agli Uffici della Ex DGRIC del Ministero della salute, che sottoporranno le eventuali problematiche al parere di competenza del Comitato tecnico sanitario (CTS) operante presso il Ministero. Le parti, con la sottoscrizione della presente convenzione, accettano fin d’ora il parere che sarà espresso dal Comitato tecnico sanitario (CTS) in caso di controversie sulla conduzione scientifica del progetto e le eventuali ricadute economiche.

2. Con la firma della presente convenzione il Principal Investigator accetta quanto previsto dal precedente comma 1.

3. Qualora a seguito della valutazione del CTS, di cui al comma 1 sussistano ulteriori eventuali controversie, diverse da quelle del comma 1, che dovessero sorgere in ordine al presente avviso pubblico il Foro competente è il Foro di Roma.

Art. 16 Risoluzione per inadempimento

1. Il Ministero potrà avvalersi della facoltà di risolvere la presente Convenzione qualora il Soggetto attuatore- beneficiario non rispetti gli obblighi imposti a suo carico e, comunque, pregiudichi l’assolvimento da parte dello stesso Ministero degli obblighi imposti dalla normativa comunitaria.

Art. 17 Diritto di recesso

1. Il Ministero potrà recedere in qualunque momento dagli impegni assunti con la presente Convenzione nei confronti del ▇▇▇▇▇▇▇▇ attuatore-beneficiario qualora, a proprio giudizio, nel corso di svolgimento delle attività, intervengano fatti o provvedimenti che modifichino la situazione esistente all’atto della stipula della presente Convenzione o ne rendano impossibile o inopportuna la conduzione a termine.

Art. 18 Comunicazioni e scambio di informazioni

1. Ai fini della digitalizzazione dell’intero ciclo di vita del progetto, tutte le comunicazioni con il Ministero della salute devono avvenire attraverso il sistema di monitoraggio delle ricerche denominato Workflow della ricerca, a disposizione del Soggetto attuatore-beneficiario e laddove necessario attraverso il sistema messo a disposizione dal Ministero dell’Economie e Finanze denominato “ReGiS”.

2. Il Soggetto attuatore/beneficiario attraverso il proprio rappresentate legale, nonché il Principal Investigator devono firmare digitalmente tutti gli atti inerenti alla ricerca.

Art. 19 Tracciabilità dei flussi finanziari

1. Le parti si impegnano all’osservanza, per quanto di rispettiva competenza, delle disposizioni inerenti alla tracciabilità dei flussi finanziari di cui all’art. 3 della Legge 13 agosto 2010, n. 136 e s.m.i..

Art. 20 Protezione dei dati personali

1. Nel corso dell’esecuzione delle attività oggetto della presente Convenzione, ciascuna delle Parti potrà trovarsi nella condizione di dover trattare dati personali riferibili a dipendenti e/o collaboratori dell’altra Parte, motivo per cui le stesse si impegnano sin d’ora a procedere al trattamento di tali dati personali in conformità alle disposizioni di cui al Regolamento (UE) 2016/679 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 27 aprile 2016, relativo alla protezione delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati e che abroga la direttiva 95/46/CE (Regolamento generale sulla protezione dei dati - GDPR) e successive norme nazionali di adeguamento.

2. Le Parti si impegnano a condurre le suddette attività di trattamento sulla base dei principi di correttezza,

liceità, trasparenza e tutela della riservatezza dei soggetti interessati e per il solo ed esclusivo fine di perseguire le finalità di cui alla presente Convenzione, nonché degli eventuali obblighi di legge allo stesso connessi. Tali dati saranno trattati dalle Parti con sistemi cartacei e/o automatizzati ad opera di propri dipendenti e/o collaboratori che, in ragione della propria funzione e/o attività, hanno la necessità di trattarli, per le sole finalità suindicate e limitatamente al periodo di tempo necessario al loro conseguimento.

Art. 21 Efficacia

1. La presente convenzione, vincolante all'atto della sottoscrizione per il Soggetto attuatore-beneficiario e il Principal Investigator, diventerà efficace per il Ministero a seguito della registrazione da parte degli organi di controllo.

Art. 22 Disposizioni Finali

1. Per quanto non previsto dalla presente Convenzione si rinvia alle norme comunitarie e nazionali di riferimento.

Letto, confermato e sottoscritto con firma digitale, ai sensi del decreto legislativo 7 marzo 2005, n. 82 e s.m.i.. Roma, (data della sottoscrizione come quella dell’ultima firma digitale apposta)

per il Ministero della salute

Dr.ssa ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ Camera d’Afflitto - Direttore dell’Ufficio 4 Ex Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità

per il Soggetto attuatore-beneficiario Fondazione Policlinico Universitario A. ▇▇▇▇▇▇▇, ELEFANTI MARCO, codice fiscale ▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ (Legale rappresentante)

Per presa visione ed accettazione:

Il Principal Investigator - ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇, codice fiscale ▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇

1 - General information

Project code: PNRR-MCNT2-2023-12378364

PI / Coordinator: ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇

Project topic: E1) Malattie croniche non trasmissibili (MCnT2) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socio- assistenziali: innovazioni in campo diagnostico

Applicant Institution: IRCCS Fondazione Policlinico

Universitario A. Gemelli

Call section: Proposal title:

Malattie Croniche non Trasmissibili (MCnT2) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socio-assistenziali

Early diagnosis of high-grade serous epithelial ovarian cancer through the analysis of DNA derived from Pap Test smear.

Duration in months: 24

MDC primary: Ostetricia e Ginecologia

MDC secondary: Oncologia

Project Classification IRG: Project Classification SS:

Oncology 2 - Translational Clinical Cancer Biomarkers - CBSS

X

X

Project Keyword 1:

The use of specific assays or global molecular profiling to identify novel biomarkers based on DNA, RNA, protein, lipids, or metabolites obtained from tumor tissue or bodily fluids

Project Request: Animals:

Project total financing request to the MOH: € 950.000

Free keywords: Ovarian Cancer-Genomic Profiling

Declarations

Humans:

Clinical trial:

In case of a Synergy grant application 'Principal Investigator'(PI) means 'corresponding Principal Investigator on behalf of all Principal Investigators', and 'Host Institution' means 'corresponding Host Institution'.

1) The Principal Investigator declares to have the written consent of all participants on their participation and on the content of this proposal, as well as of any researcher mentioned in the proposal as participating in the project (either as other PI, team member or collaborator).	X
2) The Principal Investigator declares that the information contained in this proposal is correct and complete.	X
3) The Principal Investigator declares that all parts of this proposal comply with ethical principles (including the highest standards of research integrity — as set out, for instance, in the European Code of Conduct for Research Integrity — and including, in particular, avoiding fabrication, falsification, plagiarism or other research misconduct).	X
4) The Principal Investigator is only responsible for the correctness of the information relating to his/her own organisation. Each applicant remains responsible for the correctness of the information related to him and declared above.	X

Personal data protection

The assessment of your grant application will involve the collection and processing of personal data (such as your name, address and CV), which will be performed pursuant to Regulation (EC) No 45/2001 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data by the Community institutions and bodies and on the free movement of such data. Unless indicated otherwise, your replies to the questions in this form and any personal data requested are required to assess your grant application in accordance with the specifications of the call for proposals and will be processed solely for that purpose. Details concerning the purposes and means of the processing of your personal data as well as information on how to exercise your rights are available in the privacy statement. Applicants may lodge a complaint about the processing of their personal data with the European Data Protection Supervisor at any time.

Abstract

Ovarian cancer is the leading cause of death among gynaecological malignancies. No screening test is available for this tumor. Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC) is the precursor lesion of the high grade serous ovarian cancer (HGSOC). Preliminary data suggest that tumor cells from STIC shed into the luminal space to reach the cervix and identical molecular alterations can be identified in the STIC and pap smears taken several years before the diagnosis. E arly diagnosis could be achieved by detecting tumor components in cervical smears. In this prospective/retrospective project we plan to enrol high risk, BRCA mutated, healthy women submitted to risk reducing annessiectomy to compare the concordance of molecular alterations between tubal specimens and DNA from Pap test in order to validate a possible screening test with potential impact in reducing cancer mortality. Moreover we plan to evaluate the influence of tumor micro environment in the progression from STIC to HGSOC.

Yes

In order to best review your application, do you agree that the above non-confidential proposal title and abstract can be used, without disclosing your identity, when contacting potential reviewers?

2 - Participants & contacts

Operative Units
Institution that perform as UO	CF Institution	Department / Division / Laboratory	Role in the project	Southern Italy	SSN
1 - IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli	13109681000	Department of Women and Child Health, Division of Gynecologic Oncology	Patients' enrolment,database storage, final data analyses, review of FFPE slides and acid nucleic extration.		X
2 - Istituto Tumori "▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇" I.R.C.C.S. Bari	00727270720	Interdisciplinary Department of Medicine	Patients' enrolment and data entry	X	X
3 - Azienda Ospedaliera Universitaria Sassari	02268260904	Department of Medicine, Surgery and Pharmacy	Patients' enrolment and data entry	X	X
4 - IRCCS Humanitas Research Hospital, Humanitas Campus	97692990159	Department of Biomedical Science	Patients enrolment, NGS analyses ▇▇ ▇▇▇▇▇ tissue and PAP smear, evaluation of TME involvment in STIC progression		X

Principal Research Collaborators
Key Personnel Name	Operative Unit	Role in the project
1 - ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇	IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli	Patients' recruitment and surgery performance.
2 - ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli	Patients' recruitment and surgery performance.
3 - ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	IRCCS Humanitas Research Hospital, Humanitas Campus	NGS analysis and TME evaluation
4 - ▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	Istituto Tumori "▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇" I.R.C.C.S. Bari	Patients' recruitment and surgery performance.
5 - ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli	DNA extraction from Pap test.
6 Under 40 - ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇▇ Ospedaliera Universitaria Sassari	Patients' recruitment and surgery performance.
7 Under 40 - ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	IRCCS Humanitas Research Hospital, Humanitas Campus	NGS analysis and TME evaluation

Key Personnel Name	Co-PI	Resp. CE	Resp. Animal	Birth Date	Gender
1 - ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇	X			24/11/1970	F
2 - ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇				30/08/1981	F
3 - ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇				21/07/1969	M
4 - ▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇				14/01/1967	M
5 - ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇				15/03/1967	M
6 Under 40 - ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇				22/06/1983	M
7 Under 40 - ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇				10/05/1990	F

Responsible who requests CE authorization: ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇

Additional research collaborators under 40 to hire
Key Personnel Name	Operative Unit	Birth Date	Gender	Role in the project	Degree	Actual Pos. and Inst.
0 - ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇▇ Ospedaliera Universitaria Sassari	19/03/1990	F	Samples and data collection and data entry	PhD	Research Collaborator at Catholic University of Sacred Heart
1 - ▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	Istituto Tumori "▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇" I.R.C.C.S. Bari	03/05/1988	F	Patients recruitment and data entry	PhD	PhD at Università degli studi di Bari ▇▇▇▇ ▇▇▇▇

2.1 Administrative data of participating

Operative Unit Number 1:

Address: Sede Legale ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇ ▇, ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇

PEC: grantoffice.gemelli@pec,it

Operative Unit Number 2:

Address: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ ▇▇, ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇ (▇▇)

PEC: ▇▇▇▇▇▇▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇@▇▇▇.▇▇▇▇▇.▇▇

Operative Unit Number 3:

Address: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ ▇▇, ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇

PEC: ▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇@▇▇▇.▇▇▇▇▇.▇▇

Operative Unit Number 4:

Address: ▇▇▇ ▇▇▇▇ ▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇, ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇ (▇▇)

PEC: ▇▇▇▇▇▇▇@▇▇▇.▇▇

Operative Unit Number 5 (self financing):

Address: na

PEC: na

2.2 Principal Investigator (PI) Profile

Last Name: ▇▇▇▇▇▇▇

First Name: Domenica

Last name at birth:

Gender: F

Title: Principal investigator

Nationality: Italiana

Date of birth: 09/03/1971

Official H index (Scopus or Web of Science): 47.0

Country of residence: ITALY

Country of Birth: ITALY

Place of Birth: Gravina in Puglia

Scopus Author Id:57192342135 ORCID ID:0000-0003-0981-0598 RESEARCH ID:K-6523-2016

Contact address

Current organisation name: IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Women and Child Health, Division of

Gynecologic Oncology

Street: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ ▇

Postcode / Cedex: 00168 Town: Roma

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
University of Parma	PhD	PhD in Obstetrics and Ginecolgy	1999	2003
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	Specialization / Specializzazione	Second Level Degree in Obstetrics and Ginecolgy	1995	1999
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Medicine and Surgery	1989	1995

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇▇, associate professor of Obstetrics and Gynecology at the Catholic University of the Sacred Heart and responsible of the Clinical Research Development Unit at Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS in Rome (FPG). She has been involved in preclinical and clinical research in gynecological malignancies for more than 10 years and is an active member of several cooperative group (MITO, ENGOT, GCIG, ESGO). She is also author of about 200 papers in gynecological cancer field published in peer reviewed journals and extensor of European guidelines in management of several gynecological malignances. Thanks to her expertise, Dr ▇▇▇▇▇▇▇ will coordinate all project activities and will have a central role in center coordination.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	Gynecology and Obstetrics	Rome	Associate Professor	2020	2023
Fondazione Policlinico Universitario A Gemelli IRCCS	Gynecologic Oncology Unit	Rome	Associate Medical Director, Haed of Research planning Unit	2019	2023
IRCCS Istituto Nazionale Tumori	Gynecologic surgery Unit	Milan	Associate Medical Director	2011	2018
IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli	Gynecologic Oncology Unit - Dept. of `Tutela della salute della donna e della vita nascente¿	Rome	Associate Medical Director	2007	2011
Research Center and high technology formation in biomedical science - ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇, Campobasso Catholic University of the Sacred Heart, Campobasso	Gynecologic Oncology Unit	Cambobasso	Associate Medical Director	2003	2007

Other awards and honors

GCIG 2016 Merit Awards per Endometrial Working Group Chair INC Researc 2016 Clinical Research Site Award

Other CV informations

ESGO 2017: Best oral presentation for The Lyon study: Randomized phase 3 trial on the role of lynphadenectomy in Ovarian Cancer

Selected peer-reviewed publications of the PI valid for minimum expertise level
Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Randomized phase III trial on niraparib-TSR- 042 (dostarlimab) versus physician's choice chemotherapy in recurrent ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer patients not candidate for platinum retreatment: NItCHE trial (MITO 33)	Article	1369- 1373	31	2021	10.1136/ijgc-2021- 002593	34607820	7	L
High-risk borderline ovarian tumors: Analysis of clinicopathological features and prognostic impact of different follow-up strategies	Article	183-192	87	2014	10.1159/000360990	25033912	8	F
The safety of antiangiogenic agents and PARP inhibitors in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer	Review	687-696	16	2017	10.1080/14740338.2017. 1325871	28471247	8	F
Management of Adverse Events During Rucaparib Treatment for Relapsed Ovarian Cancer: A Review of Published Studies and Practical Guidance	Article	391-406	15	2020	10.1007/s11523-020- 00715-z	32495160	8	F

Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Phase I Study of Rucaparib in Combination with Bevacizumab in Ovarian Cancer Patients: Maximum Tolerated Dose and Pharmacokinetic Profile	Article	59-68	16	2021	10.1007/s11523-020- 00780-4	33369704	8	F
Emerging role of immune checkpoint inhibitors in the treatment of ovarian cancer	Review	445-453	25	2020	10.1080/14728214.2020. 1836155	33040627	9	L
Implementation of Extensive Cytoreduction Resulted in Improved Survival Outcomes for Patients with Newly Diagnosed Advanced- Stage Ovarian, Tubal, and Peritoneal Cancers	Article	3396- 3405	24	2017	10.1245/s10434-017- 6030-0	28795373	12	L
Lurbinectedin versus pegylated liposomal doxorubicin or topotecan in patients with platinum-resistant ovarian cancer: A multicenter, randomized, controlled, open-label phase 3 study (CORAIL)	Article	237-245	163	2021	10.1016/j.ygyno.2021.08 .032	34521554	14	L
Trabectedin as single agent in the salvage treatment of heavily treated ovarian cancer patients: A retrospective, multicenter study	Article	505-510	130	2013	10.1016/j.ygyno.2013.06 .008	23774301	18	L
Newly diagnosed ovarian cancer: Which first- line treatment?	Review	NOT_FO UND	91	2020	10.1016/j.ctrv.2020.1021 11	33068886	19	F
Spotlight on olaparib in the treatment of BRCA- mutated ovarian cancer: Design, development and place in therapy	Article	1501- 1509	12	2018	10.2147/DDDT.S124447	29881257	24	F
Advanced ovarian cancer: Omental bursa, lesser omentum, celiac, portal and triad nodes spread as cause of inaccurate evaluation of residual tumor	Article	92-96	129	2013	10.1016/j.ygyno.2013.01 .024	23385151	27	L
The impact of number of cycles of neoadjuvant chemotherapy on survival of patients undergoing interval debulking surgery for stage IIIC-IV unresectable ovarian cancer: Results from a multi-institutional study	Article	1856- 1862	27	2017	10.1097/IGC.000000000 0001108	29064913	32	L
Prospective phase II trial of trabectedin in BRCA-mutated and/or BRCAness phenotype recurrent ovarian cancer patients: The MITO 15 trial	Article	487-493	27	2016	10.1093/annonc/mdv608	26681678	49	F
Long-term follow-up is crucial after treatment for granulosa cell tumours of the ovary	Article	29-34	109	2013	10.1038/bjc.2013.241	23756859	88	L

* Position: F=First L=Last C=Correspondent O=Other N=Not applicable

** Autocertificated

Selected peer-reviewed publications of the PI for the evaluation CV
Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**
Pazopanib plus weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone for platinum-resistant or platinum- refractory advanced ovarian cancer (MITO 11): A randomised, open-label, phase 2 trial	Article	561-568	16	2015	10.1016/S1470- 2045(15)70115-4	25882986	115

Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**
Carboplatin plus paclitaxel versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line treatment for patients with ovarian cancer: The MITO-2 randomized phase III trial	Article	3628- 3635	29	2011	10.1200/JCO.2010.33.8 566	21844495	154
Fifth ovarian cancer consensus conference of the gynecologic cancer intergroup: Recurrent disease	Review	727-732	28	2017	10.1093/annonc/mdw66 3	27993805	158
Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer	Article	437-▇▇▇	▇▇▇	▇▇▇▇	10.1056/NEJMoa210833 0	35045221	169
Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): A randomised, multicentre, open- label, phase 3 trial	Article	396-405	15	2014	10.1016/S1470- ▇▇▇▇(▇▇)▇▇▇▇▇-▇	▇▇▇▇▇▇▇▇	275
A randomized trial of lymphadenectomy in patients with advanced ovarian neoplasms	Article	822-832	380	2019	10.1056/NEJMoa180842 4	30811909	275
Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer	Article	2416- 2428	381	2019	10.1056/NEJMoa191136 1	31851799	831
Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer	Article	2391- 2402	381	2019	10.1056/NEJMoa191096 2	31562799	939
Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial	Article	1949- 1961	390	2017	10.1016/S0140- 6736(17)32440-6	28916367	1001
Niraparib maintenance therapy in platinum- sensitive, recurrent ovarian cancer	Article	2154- 2164	375	2016	10.1056/NEJMoa161131 0	27717299	1535

** Autocertificated

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
AIRC	Fondazione Policlinico	2021-	Predictive biomarkers of	Coordinator	206.000,00	▇▇▇▇▇://▇▇▇.▇▇▇▇.▇▇/▇▇▇
	Universitario ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	2026	response in PARP+immune			ercatori/i-nostri-
			checkpoint inhibitors			ricercatori/domenica-
			combination in recurrent			lorusso
			ovarian cancer

2.3 CO-PI Profile

Last Name: Fagotti

First Name: ▇▇▇▇

Last name at birth:

Gender: F

Title: Patients' recruitment and surgery performance.

Nationality: Italiana

Date of birth: 24/11/1970

Official H index (Scopus or Web of Science): 49.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: ROMA

Scopus Author Id:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ORCID ID:0000-0001-5579-335X RESEARCH ID:K-5233-2018

Contact address

Current organisation name: IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Women and Child Health, Division of

Gynecologic Oncology

Street: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ ▇

Postcode / Cedex: 00168 Town: Roma

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	PhD	Molecular Pathology in Gynecologic Oncology	2003	2006
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	Specialization / Specializzazione	obstetric and gynecology	1996	2001
Catholic University of the Sacred Heart; Rome	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Medicine and Surgery	1989	1995

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇▇ associate professor of Obstetrics and Gynecology at the Catholic University of the Sacred Heart and responsible of the Ovarian cancer Unit. She has a long-term experience in surgical treatment especially in ovarian cancer. She has been involved in several clinical research in gynecological malignancies for more than 10 years. She is the president elected of European Society of Gynecologic Oncology (ESGO). Dr ▇▇▇▇▇▇▇ will be coordinate of samples collection, patients care and data analysis.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Università degli Studi di Perugia	PhD biotechnology Faculty	Perugia	Professor	2013	2014
Catholic University of the Sacred Heart	obstetric and gynecology	Rome	Associated Professor	2015	2023
IRCCS Fondazione Policlinico Universitario ¿A. Gemelli¿	Gynecological Oncology	Rome	Complex Unit Director	2015	2023
l¿Università degli studi di Perugia, AO Santa ▇▇▇▇▇ di Terni.	General Surgery and Mini invasive Gynecological Surgery	Terni	Medical Doctor	2012	2015

Other awards and honors

▇▇▇▇▇▇ ▇. ▇▇▇▇ award as the best published paper's author on international review Journal Minimally Invasive Gynecology (sept. 2012- aug 2013): Minilaparoscopic versus Single-Port Total Hysterectomy: A Randomized Controlled Trial.

▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ award of International Federation of Business and Professional Women

Invited Professor all'MD ▇▇▇▇▇▇▇▇ Cancer Center University of Texas, Innovative Surgery Lecture, 3rd edition.

Other CV informations

ESGO Elect President

ESGO council member (Treasurer)

International Journal of Gynecological Cancer editor

Selected peer-reviewed publications of the Co-PI valid for minimum expertise level
Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Minimal residual disease at primary debulking surgery versus complete tumor resection at interval debulking surgery in advanced epithelial ovarian cancer: A survival analysis	Article	209-213	157	2020	10.1016/j.ygyno.2020.01 .010	31952843	23	L
Ovarian cancer predisposition beyond BRCA1 and BRCA2 genes	Review	1803- 1810	30	2020	10.1136/ijgc-2020- 001556	32895312	23	L
Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Maintenance Therapy With or Without Bevacizumab in Unresectable High-Grade Serous Ovarian Cancer: A Case-Control Study	Article	952-958	22	2015	10.1245/s10434-015- 4651-8	26036187	24	L
Current Recommendations for Minimally Invasive Surgical Staging in Ovarian Cancer	Article	1-11	17	2016	10.1007/s11864-015- 0379-8	26739150	32	F
Influence of Intraperitoneal Dissemination Assessed by Laparoscopy on Prognosis of Advanced Ovarian Cancer: An Exploratory Analysis of a Single-Institution Experience	Article	3970- 3977	21	2014	10.1245/s10434-014- 3783-6	24849521	36	L
A laparoscopic risk-adjusted model to predict major complications after primary debulking surgery in ovarian cancer: A single-institution assessment	Article	19-24	142	2016	10.1016/j.ygyno.2016.04 .020	27103179	37	L

Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
The international mission study: Minimally invasive surgery in ovarian neoplasms after neoadjuvant chemotherapy	Article	5-9	29	2019	10.1136/ijgc-2018- 000012	30640676	37	F
Minimally Invasive Secondary Cytoreduction Plus HIPEC Versus Open Surgery Plus HIPEC in Isolated Relapse From Ovarian Cancer: A Retrospective Cohort Study on Perioperative Outcomes	Article	428-432	22	2015	10.1016/j.jmig.2014.11.0 08	25461683	47	F
Minimally invasive interval debulking surgery in ovarian neoplasm (MISSION trial- NCT02324595): A feasibility study	Article	503.e1- 503.e6	214	2016	10.1016/j.ajog.2015.10.9 22	26529370	51	L
Prognostic role and predictors of complete pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary unresectable ovarian cancer	Article	632.e1- 632.e8	211	2014	10.1016/j.ajog.2014.06.0 34	24954656	64	L
Introduction of staging laparoscopy in the management of advanced epithelial ovarian, tubal and peritoneal cancer: Impact on prognosis in a single institution experience	Article	341-346	131	2013	10.1016/j.ygyno.2013.08 .005	23938372	91	F
Definition of a dynamic laparoscopic model for the prediction of incomplete cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer: Proof of a concept	Article	5-9	139	2015	10.1016/j.ygyno.2015.07 .095	26196319	99	L

* Position: F=First L=Last C=Correspondent O=Other N=Not applicable

** Autocertificated

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
Ministero della Salute	Fondazione Policlinico	2018-	PERSONALIZED	Collaborator	449.000,00	▇▇▇▇▇://▇▇▇.▇▇▇▇▇▇.▇▇
	Universitario ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	2023	MOLECULAR DRIVEN			▇.▇▇/▇▇▇▇▇▇▇/▇▇▇▇▇▇▇▇/▇
			SURGERY ACCORDING			ocumenti/provvedim
			TO BRCA MUTATIONAL			entiDirigenti/Elenco_
			STATUS IN ADVANCED			accordi_DGRIC_dice
			EPITHELIAL OVARIAN			mbre_2020.pdf
			CANCER PATIENTS WITH
			HIGH TUMOR LOAD

2.3 Research Collaborators n. 2

Last Name: ▇▇▇▇▇▇▇▇▇

First Name: ▇▇▇▇▇▇▇

Last name at birth:

Gender: F

Title: Patients' recruitment and surgery performance.

Nationality: italiana

Date of birth: 30/08/1981

Official H index (Scopus or Web of Science): 30.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Roma

Scopus Author Id:16242013300 ORCID ID:0000-0001-7098-8956 RESEARCH ID:AAB-3414-2019

Contact address

Current organisation name: IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Women and Child Health, Division of

Gynecologic Oncology

Street: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ ▇

Postcode / Cedex: 00168 Town: Roma

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
University of Palermo	Specialization / Specializzazione	Medical Oncology	2019	2023
University "Sapienza", Rome, Italy	PhD	Obstetrics and Gynecology	2012	2015
University "Sapienza", Rome, Italy	Specialization / Specializzazione	Obstetrics and Gynecology	2007	2012
University "Sapienza", Rome, Italy	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Medicine and Surgery	2000	2006

Personal Statement:

▇▇▇▇. ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ has a remarkable expertise in the field of gynecological malignancies especially ovarian cancer, in the field of medical management and prevention, and as a researcher. She will partecipate to patients' selection, samples collection, patients care and data analysis.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
University Collage London	Cancer Division	London	Clinical Research Fellow	2014	2015
"Sapienza" University - Policlinico ▇▇▇▇▇▇▇ ▇	Gynecology Oncology Unit	Rome	Researcher and Consultant (from 2017)	2016	2019
Chaotic University of Sacred Heart, Rome	Department Woman and Child Health Sciences, Chaotic University of the sacred heart	Rome	Tenure-track Senior Assistant Professor (RTD-b)	2021	2024

Other awards and honors

At University Sapienza winner of Grants for the following projects:

-The effects of short-term fasting on NACT in advanced ovarian cancer patients (PI, prot. RP11715C81A0A8D6- 2017)

-Psychological status and cellular immunity in ovarian cancer patients: an exploratory study (PI, prot. C26N14RYL7, young

researcher, 2014)

-Effect of metformin in treating patients with cervical cancer undergoing NACT platinum-based chemotherapy followed by RS (PI, prot. C26N134F85, young researcher, 2013)

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
None	None	None	None	Collaborator	0,00	None

2.4 Research Collaborators n. 3

Last Name: ▇▇▇▇▇▇▇▇

First Name: ▇▇▇▇▇▇

Last name at birth:

Gender: M

Title: NGS analysis and TME evaluation

Nationality: italiana

Date of birth: 21/07/1969

Official H index (Scopus or Web of Science): 34.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Milano

Scopus Author Id:7004639961 ORCID ID:0000-0003-1783-7651 RESEARCH ID:HKE-0452-2023

Contact address

Current organisation name: IRCCS Humanitas Research Hospital, Humanitas Campus

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Biomedical Science

Street: ▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇

Postcode / Cedex: 20089 Town: Rozzano

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Open University, London UK.	PhD	Biological Science	2000	2003
University of Pavia, Italy.	Master's Degree / Laurea Magistrale	Pharmacology	1997	2000
"▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇" Institute, Milan Italy	Master's Degree / Laurea Magistrale	Pharmacological Research degree,	1993	1997
University of Milano, Italy	Master's Degree / Laurea Magistrale	Biological Science,	1988	1993

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇▇▇ has a great experience as a principal investigator in different research projects concerning spatial and temporal heterogeneity of solid human tumors, in particular ovarian cancer and mesothelioma, the development of novel biomarkers with prognostic and predictive value. Dr ▇▇▇▇▇▇▇▇ also deals with the development and implementation of "omic" technologies, analyses of gene expression profile of both coding and non-coding genes (i.e., ▇▇▇▇▇ and lncRNA), in vitro and in vivo cellular models, in snap frozen and FFPE tumor biopsies and serum samples. In the context of the project he will performed the DNA sequencing through next generation sequencing (NGS).

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
IRCCS Humanitas Research Hospital	Humanitas Genomic Facility (HuGE) Molecular Pharmacology Laboratory/Cancer Pharmacology Group, I	Milan	head of Humanitas Genomic Facility (HuGE), head Molecular Pharmacology Laboratory/Cancer Pharmacology Group	2021	2023
Istituto di Ricerche Farmacologiche ¿▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇¿ IRCCS	Translational Genomic¿ Unit, Cancer Pharmacology Laboratory, Department of Oncology	Milan	head of the ¿Translational Genomic¿ Unit	2001	2011
"▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇" Institute for Pharmacological Research	Department of Oncology	Milan	Researcher	2001	2011

Other awards and honors

2001: first rank in the prize "ONLUS-AICC 2001"; for young Italian scientists. 1998: recipient of a short-term fellowship from the CNR.

1998: recipient of a fellowship from the Italian Foundation of Cancer Research (F.I.R.C.) 1995: recipient of a fellowship from the Italian Association of Cancer Research (A.I.R.C.).

1995: first rank in the prize "MIGLIORI POSTER S.I.C." XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e Clinica.

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
AIRC	Humanitas Research	2017	dISCOVER-Integrated Signature Classifier to assess prognosis in stage I epithelial OVarian cancEr	Coordinator	174.800,00	▇▇▇▇▇://▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇.▇▇▇▇.▇▇/▇▇- content/uploads/202 2/09/Rendicontazion e-contributo-5xmille- 2020-Ministero-della- Salute.pdf
ROCHE	Istituto di Ricerche Farmacologiche ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ - IRCCS (Milano)	2016	ImPROVE - Driving the transcriptomic towards the clinic: an Integrated PROgnostic signature across histological subtypes of stage I epithelial OVarian cancEr	Coordinator	100.000,00	▇▇▇▇▇://▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇▇.▇▇/▇▇▇▇▇▇▇▇- 2016/

2.5 Research Collaborators n. 4

Last Name: ▇▇▇▇▇▇

First Name: ▇▇▇▇▇▇▇

Last name at birth:

Gender: M

Title: Patients' recruitment and surgery performance.

Nationality: italiana

Date of birth: 14/01/1967

Official H index (Scopus or Web of Science): 39.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Giovinazzo

Scopus Author Id:7005847975 ORCID ID:0000-0001-5745-372X RESEARCH ID:AAF-2624-2020

Contact address

Current organisation name: Istituto Tumori "▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇" I.R.C.C.S. Bari

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Interdisciplinary Department of Medicine

Street: IRCCS Istituto Tumori ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇, ▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇ ▇▇

Postcode / Cedex: 70124 Town: bari

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
University of Bari ▇▇▇▇ ▇▇▇▇	PhD	Gynecological Oncological science	1997	2000
University of Bari ▇▇▇▇ ▇▇▇▇	Specialization / Specializzazione	obstetric and gynecology	1991	1995
University of Bari ▇▇▇▇ ▇▇▇▇	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Medicine and Surgery	1985	1991

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇ works at the Gynaecology Oncology Unit at Istituto Tumori "▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇" I.R.C.C.S. Bari and he is full professor of Obstetrics and Gynecology at Università degli studi di Bari "▇▇▇▇ ▇▇▇▇". He has a long-term experience in surgical treatment especially in ovarian cancer. He has been involved as Principal Investigator of a number of national and international clinical trials. He will perform patients' recruitment and surgery performance.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
University of Bari ▇▇▇▇ ▇▇▇▇	Gynecological Oncology	Bari	Full Professor	2019	2023
University of Bari ▇▇▇▇ ▇▇▇▇	Gynecological Oncology	Bari	Associate Professor	2017	2023
University of Bari ▇▇▇▇ ▇▇▇▇	obstetric and gynecology	Bari	Reseracher	1997	2023

Other awards and honors

Not Applicable

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
None	None	None	None	Collaborator	0,00	None

2.6 Research Collaborators n. 5

Last Name: ▇▇▇▇▇▇▇

First Name: ▇▇▇▇▇▇

Last name at birth: ▇▇▇▇▇▇▇

Gender: M

Title: DNA extraction from Pap test.

Nationality: Italiana

Date of birth: 15/03/1967

Official H index (Scopus or Web of Science): 23.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Roma

Scopus Author Id:6603278231 ORCID ID:0000-0002-0833-4334 RESEARCH ID:B-3015-2019

Contact address

Current organisation name: IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Women and Child Health, Division of

Gynecologic Oncology

Street: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ ▇

Postcode / Cedex: 00168 Town: Roma

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Catholic University of the Sacred Heart, Rome-Italy	PhD	Biochemical Science	2003	2006
University of Rome Tor Vergata	Specialization / Specializzazione	Clinical Biochemistry	2000	2002
University of Rome Tor Vergata	Master's Degree / Laurea Magistrale	Biological Science	1995	1998

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇▇ works at Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS as head of Genomics Research Core Facility, Gemelli Science and Technology Park (G-STeP), and as head of Departmental Unit of Molecular and Genomic Diagnostics. During the years he has developed great experience concerning techniques for DNA extraction. He will perform high quality centralized DNA extraction from Pap test specimens to ensure a robust and reproducible sample preparation minimizing the sources of variability.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
University of the Sacred Heart	Biochemistry	Rome	Teaching activity- biochemical professional activity	2018	2023
Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS	Departmental Unit of Molecular and Genomic Diagnostics	Rome, Italy	Head of Departmental Unit of Molecular and Genomic Diagnostics,	2022	2023
Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS	Molecular and Genomic Diagnostics	Rome, Italy	Head of Unit of Molecular and Genomic Diagnostics	2019	2022
Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS	Chemistry, Biochemistry and Clinical Molecular Biology laboratory	Rome, Italy	Health manager	2009	2019
Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS	Chemistry, Biochemistry and Clinical Molecular Biology laboratory	Rome, Italy	Lab technician	2001	2009
Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS	Departmental Unit of Molecular and Genomic Diagnostics	Rome, Italy	Head of Genomics Research Core Facility, Gemelli Science and Technology Park (G-STeP),	2021	2023

Other awards and honors

Not Applicable

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
None	None	None	None	Collaborator	0,00	None

2.7 Research Collaborators n. 6 - Under 40

Last Name: ▇▇▇▇▇▇▇▇

First Name: ▇▇▇▇▇

Last name at birth:

Gender: M

Title: Patients' recruitment and surgery performance.

Nationality: Italiana

Date of birth: 22/06/1983

Official H index (Scopus or Web of Science): 31.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Bari

Scopus Author Id:23098335400 ORCID ID:0000-0003-0306-4328 RESEARCH ID:GGI-9507-2022

Contact address

Current organisation name: Azienda Ospedaliera Universitaria Sassari

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Medicine, Surgery and Pharmacy

Street: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇, ▇▇

Postcode / Cedex: 07100 Town: Sassari

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	PhD	Gender Medicine	2015	2018
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	Specialization / Specializzazione	obstetric and gynecology	2009	2014
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Medicine and Surgery	2003	2008

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇▇▇ works as assistant Professor/Senior Researcher at Gynaecology and Obstetrics Unit at University of Sassari. During his PhD his research activity focused on the identification of clinical-surgical algorithms able to personalize management of gynecological malignancies. He also contributed to the develop a laparoscopic ovarian cancer cytoreducibility score currently in use in several international cancer centers including the MD ▇▇▇▇▇▇▇▇ Cancer Center in Houston. Furthermore, together with other national and international institutions, his research activity led to the identification of the role of the pathway linked to TGF-beta in the carcinogenesis of ovarian cancer. He will be involved in patients' recruitment and surgery performance.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
University of Sassari, Sassari-Italy	Gynaecology and Obstetrics	Sassari	Assistant Professor/Senior Researcher	2021	2023
University of Cagliari, Cagliari	Obstetrics and Gynecology Unit	Cagliari	Medical Doctor	2019	2021
University of Sassari, Sassari-Italy	Obstetrics and Gynecology Unit	Sassari	Medical Doctor	2018	2019
Catholic University of the Sacred Heart, Rome	Obstetrics and Gynecology Unit	Rome	Medical Doctor	2017	2018
Azienda di Rilievo Nazionale ad Alta Specializzazione, Palermo	Gynecologic Oncology Unit	Palermo	Medical Doctor	2016	2017
Catholic University of the Sacred Heart	Obstetrics and Gynecology Unit	Rome	Medical Doctor	2015	2016
Catholic University of the Sacred Heart, Campobasso	Gynecologic Oncology Unit	Campobasso	Medical Doctor	2014	2015

Other awards and honors

Award as Best Techique Surgical Video at the 26th EBCOG Congress (Paris 8- 10 March 2018). Abstract title: Endoscopic sentinel node biopsy using indocyanine green in early stage vulvar cancer.

First author of scientific work selected as Late Breaking Abstract at the 46th SGO Congress (Chicago 28-31 March 2015). Abstract title: Definition of a dynamic laparoscopic model for the prediction of incomplete cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer: proof of a concept.

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
None	None	None	None	Coordinator	0,00	None

2.8 Research Collaborators n. 7 - Under 40

Last Name: ▇▇▇▇▇▇▇▇▇

First Name: ▇▇▇▇▇

Last name at birth:

Gender: F

Title: NGS analysis and TME evaluation

Nationality: Italiana

Date of birth: 10/05/1990

Official H index (Scopus or Web of Science): 9.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Cuggiono

Scopus Author Id:57189002247 ORCID ID:0000-0002-0290-4228 RESEARCH ID:AAB-3766-2019

Contact address

Current organisation name: IRCCS Humanitas Research Hospital, Humanitas Campus

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Biomedical Science

Street: ▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇

Postcode / Cedex: 20089 Town: Rozzano

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
The Open University and IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche "▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇", Milan	PhD	Life Science	2015	2021
Politecnico of Milan	Master's Degree / Laurea Magistrale	Biomedical Engineering	2013	2015
Politecnico of Milan	Bachelor Degree / Laurea Triennale	Biomedical Engineering	2009	2013

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ is a biomedical engineering. At present she works at Humanitas University in Milan as a researcher (Post Doc). studies were focused on pre clinical and clinical model in solid human tumors. She's author of many papers on these topics.

In the project she will be involved in Next-Generation Sequencing (NGS) analysis.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Humanitas Universisty	Department of Biomedical Sciences	Milan	Post-Doc	2021	2023

Other awards and honors

▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Foundation Best Poster Prize 61st Annual Meeting of the Italian Cancer Society (SIC) 6-8 November 2019,

Naples 2019

Travel Fellowship 61st Annual Meeting of the Italian Cancer Society (SIC) 6-November 2019, Naples 2018 Young Researcher Mobility Program 2018, ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Foundation

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
None	None	None	0	Coordinator	0,00	None

2.9 Additional Research Collaborators n. 2 - Under 40 to hire

Last Name: CAPPOLI

First Name: ▇▇▇▇▇▇▇

Last name at birth:

Gender: F

Title: Samples and data collection and data entry

Nationality: Italiana

Date of birth: 19/03/1990

Official H index (Scopus or Web of Science): 5.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Pescina

Scopus Author Id:57204620898 ORCID ID:0000-0002-4705-3340 RESEARCH ID:AAB-9717-2022

Contact address

Current organisation name: Azienda Ospedaliera Universitaria Sassari

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Medicine, Surgery and Pharmacy

Street: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇, ▇

Postcode / Cedex: 00168 Town: Roma

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Catholic University of Sacred Heart, Rome	PhD	Neuroscience	2018	2022
University of Bologna, Italy	Master's Degree / Laurea Magistrale	Molecular and Cell Biology	▇▇▇▇	▇▇▇▇
University of Bologna, Italy	Bachelor Degree / Laurea Triennale	Biological Science:	2009	2012

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇▇ is a Research Collaborator at Laboratory of Gynecological Oncology at Fondazione Policlinico ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ in Rome. She got PhD in 2022 concerning immunomodulatory role in microglia function. Her experience in immune infiltrate tumor micro environment (TME) will be useful to reach one of the aims of the project regarding the definition of TME's role in pathological process of the neoplastic transformations from STIC to HGSOC. For these reasons she will be hired as young collaborator.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
University Hospital Foundation A. Gemelli, Catholic University of Sacred Heart	Laboratory of Gynecological Oncology	Rome	Research Collaborator	2022	2023
Catholic University of Sacred Heart	Laboratory of Pharmacology	Rome	Research Collaborator	2015	2018

Other awards and honors

Not applicable

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
None	None	None	None	Collaborator	0,00	None

2.10 Additional Research Collaborators n. 3 - Under 40 to hire

Last Name: AREZZO

First Name: ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇

Last name at birth:

Gender: F

Title: Patients recruitment and data entry

Nationality: ITALIANA

Date of birth: 03/05/1988

Official H index (Scopus or Web of Science): 6.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: BARI

Scopus Author Id:57216589749 ORCID ID:0000-0002-8914-9594 RESEARCH ID:GEW-2794-2022

Contact address

Current organisation name: Istituto Tumori "▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇" I.R.C.C.S. Bari

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Interdisciplinary Department of Medicine

Street: ▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ ▇, ▇

Postcode / Cedex: 70124 Town: bari

Phone:▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Università degli Studi di Bari "▇▇▇▇ ▇▇▇▇"	PhD	Obstetrics and Gynecology	2020	2023
Università degli Studi di Bari "▇▇▇▇ ▇▇▇▇"	Specialization / Specializzazione	Obstetrics and Gynecology	2015	2020
Università degli Studi di Bari "▇▇▇▇ ▇▇▇▇"	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Medicine and Surgery	2008	2015

Personal Statement:

Dr ▇▇▇▇▇▇ is currently attending a PhD in Obstetrics and Gynecology at Università degli Studi di Bari "▇▇▇▇ ▇▇▇▇" including clinical and research activity at IRCCS Istituto tumori ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇ in Bari. She developed her passion for scientific research early in her career winning several awards regarding artificial intelligence application in ovarian cancer. She will be hired as young collaborator of the project.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Università degli studi di Bari ▇▇▇▇ ▇▇▇▇ Istitituto Tumor Bari "▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇" IRCCS	Obstetric and Gynecology	Bari	Post Doc	2021	2023

Other awards and honors

Award of € 15.000 at XXIV GOIM (Gruppo Oncologico dell¿Italia Meridionale) reunion for the project "Sviluppo e Validazione di Modelli Radiomici basati sul Machine Learning nel carcinoma ovarico: predizione della risposta alla chemioterapia neoadiuvante"

Award of € 1.000 for best scientific contribution for the project "A Machine Learning Tool for predicting the response to neoadjuvant chemotheraphy in patients with locally advance cervical cancer"

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where ▇▇▇▇▇ is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
None	None	None	None	Collaborator	0,00	None

2.17 Expertise Research Collaborators

Selected peer-reviewed publications of the Research Group / Collaborators
Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇	The new robotic TELELAP ALF-X in gynecological surgery: single-center experience	Article	215-221	30	2016	10.1007/s00464-015- 4187-9	25840895	57	O
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇	COVID-19 Global Pandemic: Options for Management of Gynecologic Cancers	Review	561-563	30	2020	10.1136/ijgc-2020- 001419	32221023	119	O
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇	Phase III randomised clinical trial comparing primary surgery versus neoadjuvant chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer with high tumour load (SCORPION trial): Final analysis of peri- operative outcome	Article	22-33	59	2016	10.1016/j.ejca.2016.01.0 17	26998845	248	F
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇	Randomized trial of primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (SCORPION- NCT01461850)	Article	1657- 1664	30	2020	10.1136/ijgc-2020- 001640	33028623	134	F
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇	A multicentric trial (Olympia- MITO 13) on the accuracy of laparoscopy to assess peritoneal spread in ovarian cancer	Article	462.e1- 462.e11	209	2013	10.1016/j.ajog.2013.07.0 16	23891632	100	F
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	FOXM1 expression is significantly associated with chemotherapy resistance and adverse prognosis in non- serous epithelial ovarian cancer patients	Article	NOT_FO UND	36	2017	10.1186/s13046-017- 0536-y	28482906	46	O
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	CD133 antigen expression in ovarian cancer	Article	NOT_FO UND	9	2009	10.1186/1471-2407-9- 221	19583859	84	O
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	Ovarian cancer patients with localized relapse: Clinical outcome and prognostic factors	Article	36-41	131	2013	10.1016/j.ygyno.2013.06 .020	23791829	54	F
▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	A machine learning approach applied to gynecological ultrasound to predict progression-free survival in ovarian cancer patients	Article	2143- 2154	306	2022	10.1007/s00404-022- 06578-1	35532797	3	F

Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	The emerging role of the BDNF-TrkB signaling pathway in the modulation of pain perception	Article	NOT_FO UND	349	2020	10.1016/j.jneuroim.2020. 577406	33002723	44	F
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	A systems biology approach to investigate the mechanism of action of trabectedin in a model of myelomonocytic leukemia	Article	56-63	18	2018	10.1038/tpj.2016.76	27958379	6	F
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	The soluble glycoprotein NMB (GPNMB) produced by macrophages induces cancer stemness and metastasis via CD44 and IL-33	Article	711-722	18	2021	10.1038/s41423-020- 0501-0	32728200	28	O
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	Lurbinectedin reduces tumour- associated macrophages and the inflammatory tumour microenvironment in preclinical models	Article	628-638	117	2017	10.1038/bjc.2017.205	28683469	89	O
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	Multisite analysis of high-grade serous epithelial ovarian cancers identifies genomic regions of focal and recurrent copy number alteration in 3q26.2 and 8q24.3	Article	2670- 2681	145	2019	10.1002/ijc.32288	30892690	13	O
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	Identification of high-grade serous ovarian cancer ▇▇▇▇▇ species associated with survival and drug response in patients receiving neoadjuvant chemotherapy: A retrospective longitudinal analysis using matched tumor biopsies	Article	625-634	27	2016	10.1093/annonc/mdw00 7	26782955	52	O
▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	Borderline epithelial tumors of the ovary: Experience of 55 patients	Article	912-914	9	2015	10.3892/ol.2014.2758	25621067	18	L
▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ surgery followed by chemotherapy and olaparib maintenance in BRCA 1/2 mutated recurrent ovarian cancer: A retrospective MITO group study	Article	1031- 1036	31	2021	10.1136/ijgc-2020- 002343	33990353	3	O
▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	Characteristics and outcome of BRCA mutated epithelial ovarian cancer patients in Italy: A retrospective multicenter study (MITO 21)	Article	755-761	161	2021	10.1016/j.ygyno.2021.04 .014	33888336	8	O

Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	Randomized controlled trial testing the efficacy of platinum-free interval prolongation in advanced ovarian cancer: The MITO- 8,MaNGO, BGOG-Ov1, AGO- Ovar2.16, ENGOT-Ov1, GCIG study	Article	3347- 3353	35	2017	10.1200/JCO.2017.73.4 293	28825853	51	O
▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	Neoadjuvant Chemotherapy in Advanced Ovarian Cancer: A Single-Institution Experience and a Review of the Literature	Article	211-216	91	2016	10.1159/000447743	27487241	9	L
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	A preliminary Quality Control (QC) for next generation sequencing (NGS) library evaluation turns out to be a very useful tool for a rapid detection of BRCA1/2 deleterious mutations	Article	72-77	437	2014	10.1016/j.cca.2014.06.0 26	25007954	16	O
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	Identification of a novel gene signature predicting response to first-line chemotherapy in BRCA wild-type high-grade serous ovarian cancer patients	Article	NOT_FO UND	41	2022	10.1186/s13046-022- 02265-w	35120576	6	O
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	Characterization of a new BRCA1 rearrangement in an Italian woman with hereditary breast and ovarian cancer syndrome	Article	497-503	164	2017	10.1007/s10549-017- 4275-8	28488140	16	O
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	Competitive PCR-High Resolution Melting Analysis (C-PCR-HRMA) for large genomic rearrangements (LGRs) detection: A new approach to assess quantitative status of BRCA1 gene in a reference laboratory	Article	83-92	470	2017	10.1016/j.cca.2017.04.0 26	28465148	17	F
▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	Clinical impact on ovarian cancer patients of massive parallel sequencing for BRCA mutation detection: The experience at Gemelli hospital and a literature review	Review	1383- 1403	15	2015	10.1586/14737159.2015. 1081059	26306726	27	F
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇ biopsy in the clinical management of high-grade serous epithelial ovarian cancer¿current use and future opportunities	Review	NOT_FO UND	13	2021	10.3390/cancers131023 86	34069200	4	L
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇▇ as novel indicators of patients' prognosis in stage i epithelial ovarian cancer: A retrospective and multicentric study	Article	2356- 2366	23	2017	10.1158/1078- 0432.CCR-16-1402	27827314	54	O

Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ landscape identifies miR-1246 as promising diagnostic biomarker in high-grade serous ovarian carcinoma: A validation across two independent cohorts	Article	320-327	388	2017	10.1016/j.canlet.2016.12 .017	28017893	57	O
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇	MicroRNA-181a has a critical role in ovarian cancer progression through the regulation of the epithelial- mesenchymal transition	Article	NOT_FO UND	5	2014	10.1038/ncomms3977	24394555	205	O
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	Patterns of Lymph Node Metastases in Apparent Stage I Low-Grade Epithelial Ovarian Cancer: A Multicenter Study	Article	2720- 2726	24	2017	10.1245/s10434-017- 5919-y	28608122	39	O
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇ and pattern of recurrence in ovarian cancer patients with high tumor dissemination treated with primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy	Article	3955- 3960	20	2013	10.1245/s10434-013- 3091-6	23838915	49	F
▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇	BRCA mutational status, initial disease presentation, and clinical outcome in high-grade serous advanced ovarian cancer: a multicenter study	Article	334.e1- 334.e9	217	2017	10.1016/j.ajog.2017.05.0 36	28549976	54	F
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇▇▇ as maintenance therapy in patients with BRCA 1¿2 mutated recurrent platinum sensitive ovarian cancer: Real world data and post progression outcome	Article	38-44	156	2020	10.1016/j.ygyno.2019.10 .023	31699415	47	O
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): A randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial	Article	396-405	15	2014	10.1016/S1470- ▇▇▇▇(▇▇)▇▇▇▇▇-▇	▇▇▇▇▇▇▇▇	275	O
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	Brain metastases in patients with EOC: Clinico-pathological and prognostic factors. A multicentric retrospective analysis from the MITO group (MITO 19)	Article	532-538	143	2016	10.1016/j.ygyno.2016.09 .025	27717490	34	F
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	Targeted drug delivery via folate receptors in recurrent ovarian cancer: A review	Review	1223- 1236	7	2014	10.2147/ott.s40947	25031539	102	F

Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇	▇▇▇▇-reducing salpingo- oophorectomy: A meta- analysis on impact on ovarian cancer risk and all cause mortality in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers	Article	NOT_FO UND	14	2014	10.1186/s12905-014- 0150-5	25494812	134	F

* Position: F=First L=Last C=Correspondent O=Other N=Not applicable

** Autocertificated

3 - Ethics

1. HUMAN EMBRYOS/FOETUSES
Does your research involve Human Embryonic Stem Cells (hESCs)?	No
Does your research involve the use of human embryos?	No
Does your research involve the use of human foetal tissues / cells?	No
2. HUMANS
Does your research involve human participants?	Yes
Does your research involve physical interventions on the study participants?	Yes
3. HUMAN CELLS / TISSUES
Does your research involve human cells or tissues (other than from Human Embryos/ Foetuses?	Yes
4. PERSONAL DATA
Does your research involve personal data collection and/or processing?	Yes
Does your research involve further processing of previously collected personal data (secondary use)?	Yes
5. ANIMALS
Does your research involve animals?	No
6. ENVIRONMENT & HEALTH and SAFETY
Does your research involve the use of elements that may cause harm to the environment, to animals or plants?	No
Does your research deal with endangered fauna and/or flora and/or protected areas?	No
Does your research involve the use of elements that may cause harm to humans, including research staff?	No
7. DUAL USE
Does your research involve dual-use items in the sense of Regulation 428/2009, or other items for which an	No

8. EXCLUSIVE FOCUS ON CIVIL APPLICATIONS
Could your research raise concerns regarding the exclusive focus on civil applications?	No
9. MISUSE
Does your research have the potential for misuse of research results?	No
10. OTHER ETHICS ISSUES
Are there any other ethics issues that should be taken into consideration? Please specify	No

X

I confirm that I have taken into account all ethics issues described above and that, if any ethics issues apply, I will complete the ethics self-assessment and attach the required documents.

4 - Call-specific questions

Eligibility
I acknowledge that I am aware of the eligibility requirements for applying as specified in the Call- PNRRXXXX_M6/C2, and certify that, to the best of my knowledge my application is in compliance with all these requirements. I understand that my proposal may be declared ineligible at any point during the evaluation or granting process if it is found not to be compliant with these eligibility criteria.	X
I confirm that the proposal that I am about to submit draws substantially don’t repeat on an existing or recently finished GRANT funded.	X
Data-Related Questions and Data Protection (Consent to any question below is entirely voluntary. A positive or negative answer will not affect the evaluation of your project proposal in any form and will not be communicated to the evaluators of your project.)
For communication purposes only, the MoH asks for your permission to publish,in whatever form and medium, your name, the proposal title, the proposal acronym, the panel, and host institution, should your proposal be retained for funding.
Some national and regional public research funding authorities run schemes to fund MoH applicants that score highly in the MoH's evaluation but which can not be funded by the MoH due to its limited budget. In case your proposal could not be selected for funding by the MoH do you consent to allow the MoH to disclose the results of your evaluation (score and ranking range) together with your name, non- confidential proposal title and abstract, proposal acronym, host institution and your contact details to such authorities?

The MoH is sometimes contacted for lists of MoH funded researchers by institutions that are awarding prizes to excellent researchers. Do you consent to allow the MoH to disclose your name, non-confidential proposal title and abstract, proposal acronym, host institution and your contact details to such institutions?

The Ministry of Health occasionally could contacts Principal Investigators of funded proposals for various purposes such as communication campaigns, pitching events, presentation of their project's evolution or outcomes to the public, invitations to represent the Ministry of Health in national and international forums, studies etc. Should your proposal be funded, do you consent to the Ministry of Health staff contacting you for such purposes?

For purposes related to monitoring, study and evaluating implementation of MoH actions, the MoH may need that submitted proposals and their respective evaluation data be processed by external parties. Any processing will be conducted in compliance with the requirements of Regulation 45/2001.

5 – Description Project

Summary description

The development of an effective method to detect early-stage ovarian cancer is crucial to reducing mortality. Our previous results suggest that early diagnosis of high grade serous ovarian cancer (HGSOC), the most frequent and aggressive histotype, could be achieved through a molecular analysis of cervical smear samples, which are currently used as screening detection method for cervical cancer. This project aims to assess the concordance between the molecular findings from cervical swabs taken before prophylactic surgery in women and those present in the precursor precancerous/cancerous lesions in the Fallopian tubes. To this purpose, BRCA mutated women at high risk of developing HGSOC and undergoing a risk-reducing surgery will be enrolled. Moreover, by dissecting the cellular components of the removed Fallopian tubes, we will also investigate whether differences in the clinical evolution of HGSOC could be ascribed to the different composition of the tumour microenvironment.

Background / State of the art and Preliminary data (if available)

HGSOC is the leading cause of death among gynaecological malignancies with 5-year overall survival less than 40% mainly because of a frequent delayed diagnosis due to the absence of an effective screening procedure and specific symptoms.

Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC) is the precursor lesion of HGSOC. This project is based on the evidence that tumor cells from STIC shed into the luminal space and reach the cervical canal at an initial phase of tumor progression.Thus, early diagnosis could be achieved by detecting tumor components in cervical smear samples. Previous results by UO4 have shown that it is possible to detect tumor-specific genetic alterations in the DNA of Pap test smears (pDNA) taken several years before the diagnosis (doi 10.1001/jamanetworkopen.2020.7566). Preliminary results of a retrospective multicentric study leaded by UO4 and UO1, based on the analysis of archival Pap test samples from 62 women with HGSOC and from 77 healthy controls, indicated that large genomic aberrations can be detected in pDNA several years before the diagnosis of HGSOC. Quantitative evaluation of these genomic alterations (Copy Number Profile Abnormality Score, CPA score) allowed to clearly distinguish between HGSOC cases and controls (Fig1A, Fig1B). The sensitivity of the assay was 75%, the specificity 96%, and the accuracy 81%, indicating that this assay could represent a novel and suitable method for the detection of early molecular aberrations characterizing HGSOG.

Description and distribution of activities of each operating unit

UO1 (Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS), UO2 (IRCCS Istituto Tumori ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇ ▇▇▇▇), UO3 (Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari), and UO4 (Humanitas Research Hospital IRCCS) are well recognized and referral clinical institutions, deeply involved in the treatment of gynecologic malignancies. They will retrospectively and prospectively enrol the patients and ensure their written informed consent for the participation in the study. Specifically,

women with germline pathogenic mutations in BRCA1/2 genes (gBRCA) at high risk of developing HGSOC, who undergo prophylactic surgery, will be recruited in the study. We plan to enrol in the study about 225 women with gBRCA mutations being treated at UO1, UO2, UO3, or UO4.

For each patient, i) we will collect the tubal specimens excised during surgery and ii) we will seek all Pap test samples taken before surgery (even several years before surgery). Each UO will gather clinical information on the enrolled patients and data on biological samples to build up the database of the project. The centralized database of the study, including clinical, pathologic and molecular data, will be built on a web-based platform and managed by UO1.

Processing of tubal specimens: In each UO, formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples of tubal tissues will be dissected and meticulously analysed by histological and immunohistochemical techniques for the detection of STIC. The pathological diagnosis and assessment of the pre/invasive tubal lesions will be harmonized among the centres and performed according to the Sectioning and Extensively Examining the FIMbriated End (SEE-FIM) protocol (doi: 10.1097/01.pap.0000201826.46978.e5).

Selected hematoxylin and eosin slides including the tubal lesions and surrounding normal tissue will be digitalized and reviewed by a dedicated pathologist at the UO1 (centralized pathologic control through telepathology). After pathologic revision and diagnosis confirmation, a FFPE tubal slide, including the STIC and the normal adjacent tubal epithelium, will be shipped to UO4 and evaluated for spatial whole transcriptome experiments with the GeoMx (Nanostring) platform.

Processing of Pap test samples: Pap test samples from UO2, UO3, UO4 will be shipped to UO1. The specimens will be stored in the certified ISO 9000 biobank already set up UO1. In the consortium, UO1 will perform DNA extraction and molecular quality control. The centralization of nucleic acid extraction will ensure a robust and reproducible sample preparation in the initial analysis workflow and will minimize the sources of variability related to DNA preparation and initial analysis. Then, the pDNA samples will be shipped to UO4 for Next-Generation Sequencing (NGS) analysis. Specifically, shallow Whole Genome Sequencing (sWGS, coverage 0.5X) will be used to detect regions of gain or loss of genomic material across the chromosomes. The Copy Number Profile Abnormality (CPA) score will be derived as a measure that quantifies the overall genomic complexity of the pDNA. The experiments and the data analysis, including downstream processing, will be performed at UO4.

The concordance of the CPA scores and the results from the pathological analyses will be estimated in terms of sensitivity and specificity, with their corresponding 95% CIs.

5.4 Specific Aims and Experimental Design

Specific aim 1

To assess the concordance between the evidence of precancerous/cancerous tubal lesions and the results of NGS analysis in pDNA derived from Pap test smears longitudinally collected before prophylactic surgery.

This aim would assess whether large genomic aberrations in pDNA are a predictive biomarker for the presence of STIC or tubal precancerous lesions and could be used for early detection of HGSOC.

To this purpose, we will detect STIC or other precursor precancerous/cancerous lesions in the Fallopian tubes removed from women carrying a gBRCA mutation and undergoing a risk-reducing salpingo-oophorectomy or simply salpingectomy. It has been reported that about 4.5% of the women with gBRCA mutations undergoing prophylactic surgery have STIC or hidden HGSOC. By comparing the histological findings of tubal lesions and the CPA scores of Pap test samples taken months or years before surgery, we will also obtain an estimate of the temporal window of detection of cancer lesions by our assay. To evaluate the accuracy of the test for the identification of precancerous lesions (STIC), we plan to enrol 224 women gBRCAmut choosing a prophylactic surgery. Considering that the prevalence of STIC in these women is about 5%, with this sample we estimate a sensitivity of about 0.97, with a confidence of 95% and a maximum marginal error of 0.10. In order to achieve this goal BRCA mutated women will prospectively and retrospectively (up to 5 years before trial initiation) enrolled.

Task 1: Prospective and retrospective collection of tubal specimens and pap smears in all the operative units participating the project (UO1-4).

Task 2: Set up of an electronic platform for clinical, histological and molecular data collection (UO1);

Task 3: Pap smear DNA extraction and quality control (UO1). The percentage of tumor cells will be evaluated before nucleic acid extraction is performed. Samples with less than 20% of tumor cells will not be considered suitable for molecular profiling.

Task 4: NGS analysis (UO4) with shallow Whole Genome Sequencing (sWGS) to identify Somatic Copy Number Alterations (SCNAs) and to build up a Copy Number Profile Abnormality (CPA) score

Task 5: Correlation between molecular features identified in the Pap smears and in the STIC and other neoplastic tubal precursor lesions

Specific aim 2

To define the role of tumor microenvironment (TME) in patho-oncogenic process of the neoplastic transformations from STIC to HGSOC.

The molecular mechanisms that sustain the pathogenic evolution of the STIC are not fully understood and largely heterogeneous: in some cases, STIC remains silent for many years, in other cases it develops as an in situ ovarian tumor, whereas in the remaining it very rapidly progresses towards a metastatic cancer. This variety in the clinical courses could be ascribed to the different molecular profiles of the tumor but also to involvement of different TME components. In particular, it can be hypothesized that STIC-infiltrating immune cells restrain neoplastic transformation and hamper tumor progression by a mechanism of tumor immune surveillance. We will evaluate if the amount, the composition and the spatial distribution of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), tumor associated macrophages (TAMs), and other TME components could explain the different clinical behaviour of the STICs. A NGS spatial transcriptomic analysis will provide relevant information on this purpose by comprehensively characterizing tissue organization and architecture at the single-cell resolution. The knowledge of the different cellular components in STICs in terms of their gene expression could be important to understand the pathological changes leading to HGSOC progression and clinical tumor aggressiveness.

Task 1: Centralized revision through digital pathology of hematoxylin and eosin slides of STIC and tubal precursor lesions (UO1). This task will include the assessment of inter-observer reproducibility in the diagnosis of STIC and neoplastic tubal precursors. In particular, selected H&E slides will be digitalized and revised by a dedicated gyn-pathologist in UO1 to confirm the diagnosis.

Task2: Shipment to UO4 of a FFPE tubal slide, including the STIC and the normal adjacent tubal epithelium Task 3: NGS spatial transcriptomic analysis for TME evaluation (UO4) with the GeoMx (Nanostring) platform.

Task 4 ▇▇▇▇▇ and final analysis of clinical, molecular data and immunologic data (UO1); study publication

Specific aim 3

Not Applicable

Experimental design aim 1

Task 1

The operative units involved in the project are recognized referral centers for gynecologic malignancies, able to assure an adequate number of patients for the project. Tissue blocks and pap smears of BRCA mutated patients undergoing prophylactic salpingo-oophorectomy will be retrospectively and prospectively collected. All the units will be involved in patients' selection, enrolment, pathologic diagnosis and IHC analysis of Ki67 and p53.

Task 2

All patients' data will be uploaded on REDCap, an electronic data collection tools hosted at Research Core Facility Data Collection G-STeP (Gemelli Science and Technology Park) of UO1. Data will be analyzed and interpreted by personnel of Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics Core Facilities, Gemelli Science and Technology Park (G-STeP) Generator

of UO1.

Task 3 Pap smear DNA extraction and quality control (UO1)

After local diagnosis, Pap smears and Formalin-Fixed Paraffin-Embedded (FFPE) slides from tubal sections will be shipped to UO1 for DNA extraction (pDNA and tubDNA) and quality control at the Genomic Core Facility unit of UO1. Nucleic acids will be shipped to UO4 for molecular analysis.

Task 4

pDNA and tubDNA (Task 3) will be used to prepare shallow whole genome sequencing (sWGS) libraries following the manufacturer's instructions (KAPA HyperPlus, Roche). Barcoded libraries will be pooled and sequenced on the NextSeq550 Illumina sequencer (Illumina, San Diego CA, USA). Raw reads will be demultiplexed with bcl2fastq software (Illumina) to assign reads to each sample of origin and then preprocessed using the fastp software (1): reads from tubDNA will be trimmed with a minimum read length of 75bp, instead, reads from pDNA will be trimmed requiring at least 40bp lenght. Pre-processed reads will be aligned to the reference human genome (hg38 build) with BWA (2). WisecondorX (3) will be used to call copy number aberrant regions. Aligned reads will be divided into 500kbp bins, quality filtered, and segmented with the circular binary segmentation (CBS) approach (4). Z-scores will be calculated for each segment, and segments will be called aberrant if their absolute value is greater than 5 for tubDNA, and greater than 3 for pDNA. The copy number profile abnormality (CPA), a quantitative score summarizing the overall genomic instability, will be calculated for each sample as described by ▇▇▇▇▇ et al. (3). Based on the CPA score, pDNA and tubDNA samples will be defined as positive or negative according to the thresholds reported in the "Preliminary results".

Task 5

Results obtained in Task 4 could lead to different scenarios.

1. True Positive Result: Pathological and molecular assays tested for tubDNA and the molecular assay for pDNA tested positive.

2. True Positive Result: Pathological and molecular assays tested positive for tubDNA, but the molecular assay tested negative for pDNA. The consistency between the pathological and the molecular assays from the tubDNA ensures a true positivity.

3. False Negative Result: Pathological assay tested positive for the tubDNA, in contrast to a negative result from the molecular assay on the same tissue and a negative molecular result on the pDNA.

4. Likely False Positive Result: Molecular assays for the tubDNA and the pDNA tested positive, but the pathological assay on the tubDNA tested negative.

5. False Positive Result: Pathological and molecular assays tubDNA were negative, but pDNA molecular assay tested positive.

6. Uncertain Result: The molecular assay on the tubDNA is positive, but the tubDNA pathological assay and the pDNA are negative.

7. True Negative Result: Both pathological and molecular assays on the tubDNA and the molecular assay on the pDNA tested negative.

Experimental design aim 2

Task 1

After local diagnosis Formalin-Fixed Paraffin-Embedded (FFPE) serial slides (5 mm) from tubal sections will be shipped and centralized to UO 1 for revision, diagnosis confirmation and STIC tubal lesion identification by a dedicated gyneco- pathologist at the Immunohistochemistry Core Facility. Immunoistochemical analysis for Ki67 and p53 will be performed to identify active proliferating STIC. This task will include the assessment of inter-observer reproducibility in the diagnosis of STIC and neoplastic tubal precursors.

Task 2

After pathologic revision FFPE tubal slides with STIC and normal adjacent tubal epithelium will be shipped to UO 4 for immunological experiments.

Task 3

Spatially resolved transcriptomic is the technique selected to study the interaction of the proliferative STICs with non-tumor cells (stroma and immunological cells) to evaluate the contribution of the surrounding microenvironment to the processes of STIC progression towards malignancy. From a technical point of view, experiments will be performed on 5 mm FFPE slides using the "GeoMx DSP" platform (NanoString), which enables simultaneous analysis and detection of the whole transcriptome in both tumor and non-tumor regions of interest (ROI) within the same tissue section. Gene expression is determined through next generation sequencing (NGS). The advantage of this method lies in the ability to combine RNA readout and with the flexibility to select ROI across different areas of the FFPE slide, with different shapes and sizes, (varying from 100-200 cells per ROI). Once the STIC has been identified by the pathologist (TP53 and KI67 positive), the GeoMx Digital Spatial Profiler (Nanostring) allows to distinguish components on STIC and healthy surrounding tubal tissue, on the bases of the morphology markers, such as pan cytokeratin (PaN-CK) for epithelial cells, and CD45 for the immune cells.

Experiments will be performed on 30 isolated tubal SEE-FIM sections derived from gBRCA mutated women underwent RRSO (risk-reducing salpingo-oophorectomy) or RRS (risk-reducing salpingectomy) and with pathological confirmation of:

i) no evidence of disease (n=15)

ii) benign condition, i.e. p53 signature (n=15)

The unstained slides (5 mm thick) will be labeled with a cocktail of probes and fluorescently labeled morphology markers, such as PaN-CK antibody with a green fluorescent dye, a CD45 antibody with a red fluorescent dye, and nuclear stain (SYTO 13). As a standard protocol, we plan to select six ROIs for Pan-CK and six for CD45 regions. UV light illuminates each ROI to release the barcodes from that region for subsequent collection, library preparation, and quantification by Illumina sequencing (NextSeq2000, Illumina, San Diego CA, USA). Data analysis will be done using both the tools available on the Nanostring GeoMx DSP platform and specific R-based software tool called GeoMx Tools (5).

Task 4

Data obtained from Task 3 will be integrated with clinical informations in order to assess the contribution of surrounding tumor microenvironment to the development of STIC towards malignancy. We will be particularly interest in deciphering the way TP53 mutated epithelial cells educate surrounding non-tumor cell to create a microenvironment that allows epithelial cells to progress towards malignancy.

Experimental design aim 3

Not Applicable

Picture to support preliminary data

Imgpdf.pdf

Hypothesis and significance

This proposal is part of a wider project aiming to develop a new diagnostic test for HGSOC that will possibly allow an earlier diagnosis of the tumor. The stage at diagnosis has clear prognostic and therapeutic implications because translates in a more radical surgery, which is a major determinant of prognosis, and more effective pharmacological therapies. No effective screening methods are currently available for HGSOC and no sufficiently sensitive method to detect the tumor at its initial stage has been identified so far, with several attempts over the past years providing disappointing results (doi 10.1016/S0140-6736(21)00731-5).

In order to identify an effective strategy for the early detection of HGSOC we leverage recent insights into the pathogenesis of the tumor: i) the interval between the occurrence of STIC and the diagnosis of HGSOC is about 6 years (doi 10.1038/s41467-017-00962-1); ii) STIC presents some tumor-specific genomic alterations that are also found in the metastatic tumor (doi 10.1158/2159-8290.CD-16-0607); iii) tumor cells from the STIC shed into the uterine cavity allowing the detection of their components from the cervical swab (doi 10.1001/jamanetworkopen.2020.7566). Preliminary results suggest that a test based on detection of large genomic aberrations in DNA from cervical swabs is feasible and potentially adequate for the early detection of HGSOC. Notably, this assay appears sufficiently sensitive and specific to support its

further development.

These data, although promising, warrant further investigation on larger, prospective series that will generate ultimate evidence for the effectiveness of this screening test. However, considering that the incidence of HGSOC in the general population is around 20 cases/100.000 women, this type of study will need an urge number of women and several years follow-up to achieve significant results. This research proposal represents an intermediate step to confirm the previous results in a high risk, events enriched, population and to define the temporal window in which it is possible to detect tumor cells by vaginal swab sampling in asymptomatic women. The project will also provide evidences about the first molecular events that drive tumor progression and the TME characteristics that promote tumor spread. This will be essential to clinically downstage the HGCOC at diagnosis with clear implications on patients prognosis and mortality.

5.5 Methodologies and statistical analyses

Methods of data collection

Clinical, pathological, genomic, immunologic and follow-up data will be uploaded in a dedicated eCRF. REDCap electronic data capture tools hosted at Fondazione Policlinico Gemelli-IRCCS (▇▇▇▇▇://▇▇▇▇▇▇-

▇▇▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇.▇▇/) will be the eCRF of the project. REDCap (Research Electronic Data Capture) is a secure, web- based software platform designed to support data capture for research studies, providing 1) an intuitive interface for validated data capture; 2) audit trails for tracking data manipulation and export procedures; 3) automated export procedures for seamless data downloads to common statistical packages; and 4) procedures for data integration and interoperability with external sources. The web application is fully compliant with the 21 CFR Part 11 and GDPR.

REDCap platform is managed by the Research Core Facility Data Collection G-STeP (Gemelli Science and Technology Park) (UO1).

Pseudo-anonimyzed data will be collected from oncological institutions including UO1,UO2, UO3 and UO4. Each participating center will be identified by a 3 digit code and, within each center, patients will be identified with a progressive number automatically generated by REDCap web application.

During the project, the focus of data management will be on complying with the General Data Protection Regulation (GDPR (European Union, 2016)) for privacy-abiding treatment of health data. The Investigator will be responsible to ensure that the eCRF is properly and completely filled in.

The CRF must be completed for all patients who have given informed consent. Data will be entered into the CRF in a truthful, accurate and timely manner.

Statistic plan

1. sWGS analysis

In order to assess the diagnostic performance of our test, we plan to enroll 260 BRCA women. Considering that the prevalence of STIC in these women is about 5-10% and taking into account a possible drop-out of about 15% of women due to problems in patients' biological sample, this number will allow us to obtain reliable data on 225 BRCA mutated patients. Assuming an Area Under Curve of 0.80, this sample size will estimate the AUC with a maximum marginal error of

0.11 at a confidence level of 95%.

2. Spatial transcriptomic analysis

For spatial transcriptomics analysis we will follow the guidelines recommended by Nanostring by selecting 15 samples for each experimental group.

Statistical analysis

1. sWGS analysis

As a general approach, data will be analyzed and summarized using mean and standard deviations, median and range for quantitative items and absolute counts and percentages for categorical items. Statistical analysis on sWGS data will be performed as described by ▇▇▇▇▇ et al. (3). The CPA score diagnostic performances will be analyzed using the ROC

analysis and the Area Under Curve will be calculated together with its 95% confidence interval to evaluate how well the score can differentiate between true positive and true negative cases. Different cut-offs will be tested including that based on the ▇▇▇▇▇▇ Index. Sensitivity, specificity, accuracy, Negative and Positive Predicted Values will be calculated at different cut-offs and the best threshold will be assessed. The stability of the identified threshold will be internally validated by a k- fold cross validation process.

2. Spatial transcriptomic analysis

Statistical analysis related to spatial transcriptomic will be performed with the GeoMx Tools (5). Differentially expressed genes p-values will be corrected with multiple test correction (False Discovery Rate) using the ▇▇▇▇▇▇▇▇▇-▇▇▇▇▇▇▇▇ approach and considered significant under a threshold of 0.05.

Timing of analysis data

The study will be completed in 2 years: the following milestones will be pursued. Action 0: Ethical committee submission and trial activation in the fuor UOs: 3 months.

Action 1: Database preparation will start in parallel with the ethical committee approval. Action 2: Retrospective and prospective patients enrolment: 15 months.

Actions 3 and 4 : Centralized diagnostic pathologic revision and acid nucleic extraction with quality control will start 2 months after patients recruitment and will be carried in parallel.

Action 5 and 6: Molecular and immunological experiments will start after FFPE tubal specimens' confirmation and nucleic acid extraction and will be completed about 4 months after completion of patients recruitment. Related bioinformatics data analysis will be done in parallel.

Action 7: Final data integration and interpretation: 2 months.

5.6 Expected outcomes

AIM 1: To evaluate the ability of CPA score analysis to predict the presence of STIC in gBRCA women who underwent prophylactic surgery through the analysis of DNA derived from cervico-vaginal swab.

The goal of this task is to verify if the CPA score is a potential surrogate biomarker indicative of the presence of STIC. Results from this task will improve the surveillance and will potentially suggest proper time for prophylactic surgery for women with heredo-familial syndromes i.e. BRCA1/BRCA2 pathogenic germline mutation carriers- known to be at high-risk for HGS-EOC

AIM2 To define the role of tumor microenvironment (TME) in patho-oncogenic process of the neoplastic transformations from STIC to HGS-EOC.

The molecular mechanisms that sustain the pathogenic evolution of the STIC are not fully understood and largely heterogeneous. We will evaluate if the amount, the composition and the spatial distribution of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), tumor associated macrophages (TAMs), and other TME components could explain the different clinical behavior of the STICs. The knowledge of the different cellular components in STICs in terms of their gene expression could be important to understand the pathological changes leading to HGS-EOC progression and clinical tumor aggressiveness.

5.7 Risk analysis, possible problems and solutions

AIM 1: From a technical point of view, this task is at low risk of failure as the experimental procedures and pipeline of analysis have been already tested and optimized by the proponent and her colleagues on the same type of specimens. However, there is the possibility that insufficient amount of DNA purified from Pap test smears will prevent the subsequent Next Generation Sequencing (NGS) experiments. On the basis of our preliminary experience, a drop-out of 15% of patients that will be enrolled in the study has been considered (see "power calculation and analysis section"). In this light, we anticipate to recruit a larger number of patients by the collaborating Italian hospitals (see letters of collaboration), thus minimizing the risk that the drop-out can jeopardize the study.

AIM 2 From a technical point of view, this WP is at low risk of failure as the methodologies proposed have already been tested in this type of specimens (see "preliminary results" section) or routinely used by the collaborators involved.

Contingency plans to deal with failure of this WP have not been planned as this is a discovery WP and negative results will not affect the overall project.

5.8 Significance and Innovation

The early diagnosis of High-Grade Serous Ovarian Cancer (HGS-EOC) would certainly have a great impact on the curability and the survival of patients with this disease. Our recent findings suggest the possibility to develop a test based on the detection of genomic instability of DNA purified from Pap ▇▇▇▇▇ (pDNA) for the early detection of HGS-EOC.

In this project we aim to demonstrate that the analysis of the genomic instability of pDNA can predict the presence of Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC) that represents the initial development of HGS-EOC. The study will involve women with germline mutation in BRCA genes undertaking risk-reduction surgery (i.e. salpingo-oophorectomy or salpingectomy).

The results of this study will provide further evidence about the feasibility of the early detection of HGS-EOC by means of a non-invasive and inexpensive method.

5.9 Bibliography

1. ▇▇▇▇ S, ▇▇▇▇ Y, ▇▇▇▇ Y, ▇▇ ▇. fastp: an ultra-fast all-in-one FASTQ preprocessor. Bioinformatics. 2018 Sep 1;34(17):i884¿90.

2. ▇▇ ▇, ▇▇▇▇▇▇ ▇. Fast and accurate short read alignment with ▇▇▇▇▇▇▇-▇▇▇▇▇▇▇ transform. Bioinformatics. 2009 Jul 15;25(14):1754¿60.

3. ▇▇▇▇▇ L, ▇▇▇▇▇▇▇▇ A, ▇▇ ▇▇▇▇ M, ▇▇▇ ▇▇▇▇▇ J, ▇▇▇▇▇▇ B. WisecondorX: improved copy number detection for routine shallow whole-genome sequencing. Nucleic Acids Res. 2019 Feb 28;47(4):1605¿14.

4. ▇▇▇▇▇▇ AB, ▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ES, ▇▇▇▇▇▇ ▇, ▇▇▇▇▇▇ M. Circular binary segmentation for the analysis of array-based DNA copy number data. Biostatistics. 2004 Oct;5(4):557¿72.

5. ▇▇▇▇▇▇▇▇ N, ▇▇▇▇ Z, ▇▇▇▇▇▇▇▇ R, ▇▇▇▇▇▇▇▇ M, ▇▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇. GeomxTools: NanoString GeoMx Tools [Internet]. Bioconductor version: Release (3.17); 2023 [cited 2023 Jul 3]. Available from: ▇▇▇▇▇://▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇.▇▇▇/▇▇▇▇▇▇▇▇/▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇/

5.10 Timeline / Deliverables / Payable Milestones

This research project is articulated in two research aim. The first aim si divided in five tasks, while the second in four. The milestones for all tasks are provided below and detailed in the Gantt chart.

Milestones 12 month

Ethical committee approval in all the participating institutions, admnistrative set up of the trial, sites activation: months 1-3 Data base preparation: month 3

Retrospective and prospective patient recruitment month 4-12 Nuclei acid extraction and quality control: 7-12

FFPE tubal specimens pathologic diagnosis confirmation: month 6-12

Milestones 24 month

Retrospective and prospective patient recruitment month 13-18 Nuclei acid extraction and quality control: 13-19

FFPE tubal specimens pathologic diagnosis confirmation: month 13-19 Molecular experiments (aim1): 14-22 month

Immunologic experiments (aim 2): 14-22

Final data analysis and interpretation: month 23-24

Gantt chart

GANTT CHART.pdf

5.11 Equipment and resources available

Facilities Available

(UO1) Fondazione Policlinico Gemelli (FPG) treats around 50.000 oncological patients/year (mission statement 2019- 2022). The Gynecologic Oncology Unit is a national and international referral center for gynecological cancer (ESGO and JCI accreditation for ovarian cancer care and for the whole hospital respectively). FPG is also endowed with 23 research core facilities included in a Science and Technology Park (▇▇▇▇▇://▇▇▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇.▇▇). With respect to the present proposal, the PI will take advantage of the following facilities:

Data Collection Facility providing methodological and analytical support to collect and manage data in compliance with current Good Clinical Practice (GCP) standards, General Data Protection Regulations (GDPR) applying criteria of accuracy, data quality, completeness, consistency, integrity, and timing (ACCIT).

Genomic Core Facility equipped to perform semi-automated molecular biology analyses (top level equipments including 2 ▇▇▇▇▇▇▇▇ solutions for library preparation automation, NextSeq550dx, NovaSeq6000 Illumina and Genexus Thermofisher). Immunohistochemistry Core Facility dedicated to build scientific competence and help scientists to address specific questions through in-vitro/on-tissue antigen detection methods.

UO2 and UO3 are well recognized, specialized, regional referral centers in gynecological malignancies¿ treatment, equipped with a multidisciplinary team comprehensive of surgeons, medical oncologists, pathologists and radiotherapists. Experimental plan will be performed by IRCCS Humanitas Research hospital (UO4) which is equipped with innovative technological platforms for genomic analysis including NGS (MiSeq, NextSeq500 and NextSeq2000 Sequencer, Illumina;), ▇▇▇▇▇▇ sequencing (3500 Genetic Analyzer, Applied Biosystems), instrumentation for automated nucleic acid extraction (▇▇▇▇▇▇▇ RSC, Promega), systems to check RNA and DNA quality (Tape Station, Agilent Technologies) and instruments for automated library preparation (Biomek i5, ▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ and NGS Express Workstation, Perkin ▇▇▇▇▇). GeoMx (Nanostring) for the spatial transcriptomic analysis (Human Genomic facility), Zeiss Axioscan Z1 and RNA scope for the RNA in situ hybridization for assessing the RNA quality on FFPE slides (e.g., ubiquitin staining) are also available. For data analysis purposes, the laboratory of the proponent has access to a high-performance computing (HPC) cluster with 432 CPUs and 3.45 Tb.

Subcontract

not applicable

5.12 Desc. of the complementarity and sinergy of secondary collab. researchers

Our project will involve four Italian clinical institutions, selected for their excellence and their complementarity in providing the necessary know-how, technical infrastructures and organization to achieve the proposed objectives:

- UO1, UO2, UO3, UO4 are well recognized, referral clinical institutions with expertise in the field of gynaecologic oncology. PI and Co-PI are among the most prominent European opinion leaders in this area. All UOs will participate to the clinical study described in this proposal by independently recruiting women carrying pathogenic gBRCA mutation who undergo risk- reducing surgery. An Ethical Committee approval will be requested in all the participating institutions. Clinicians and data manager of each UO will handle the process of participants' enrolment, ensuring their written informed consent.

- UO1 has a certified biobank of cancer samples, where the Pap test specimens related to this translational study will be stored. A biobank technician, dr. ▇▇▇▇▇▇▇▇▇, will support the management and storage of samples. Material Transfer Agreements (MTAs) will be prepared for sample preparation, clinical data documentation and logistics.

- Data managers in UO1, UO2, UO3, UO4 will manage the data entry into the centralized database of the project built on a web-based platform. The database, centralized in UO1, will include clinical, histological and molecular information of patients and data on their biological samples.

- The Laboratory of Pathology of each UOs will be essential to retrieve Pap test smears of the enrolled patients months or years before surgery and to prepare and ship the tubal tissue samples. Each laboratory is equipped with instruments suitable to perform automated histological processing of Fallopian tube excised during prophylactic surgery. Analysis will be harmonized and performed according to the SEE-FIM protocol to detect early neoplastic lesions. A dedicated pathologist in the UO1 will reassess neoplastic findings.

- The Laboratory of Genomics (headed by dr. Minucci) at UO1 has developed efficient techniques for high quality DNA extraction from Pap test specimens. The centralized DNA extraction will ensure a robust and reproducible sample preparation minimizing the sources of variability.

- UO4 possesses a facility for NGS analysis. It is equipped with instruments for genomic, transcriptomic, epigenomic, and spatial transcriptomic. Library preparation for NGS analysis can be automatically performed. Technologies for single cell RNAseq experiments and spatially resolved trascriptomics are standardized.

- The Bioinformatic units in UO4 has expertise for conducting bioinformatic analyses and applying computational methods and tools for data analysis. In particular, the unit has already elaborated the informatic pipeline to calculate the CPA score from NGS data derived from pDNA and to perform statistical analysis.

- UO1 will coordinate the project, being responsible for the administrative, legal and financial, ethics, data management and final data analysis.

- All UOs have clinical research competence and ability to disseminate their results through scientific journals and conferences. All the involved units are members of cooperative national and international groups involved in gynecologic oncology clinical and translational research and this will facilitate communication flow. The cooperative research groups MITO and ▇▇▇▇▇ will contribute to favour the recruitment of new patients.

5.13 Translational relevance and impact for the national health system (SSN)

What is already know about this topic?

HGSOC is usually diagnosed at an advanced stage (doi 10.1002/ijc.33588) because of the absence of validate screening. Since most HGSOC originate from STIC in the Fallopian tube, the anatomical continuity of tubal lumen and cervical canal makes cytological sampling of the cervix hypothetically the best source to capture adnexal neoplastic cells. This hypothesis was confirmed by UO4, who demonstrated that tumor-specific mutations were detectable in cervical smears several years before the diagnosis of HGSOC (doi 10.1001/jamanetworkopen.2020.7566).

Preliminary data evidenced that large genomic alterations, that characterize both advanced-stage and early-stage HGSOC, can be detected in Pap test smears many years before diagnosis. Quantitative evaluation of the genomic instability (CPA score) allowed to clearly distinguish between ovarian cancer cases and healthy controls thus suggesting the suitability of a non-invasive test for the early diagnosis of HGSOC.

Details on what is already know about this topic

Ovarian cancer is the leading cause of death among gynaecological malignancies. No screening test is available right now for this tumor and diagnosis is performed at stage III-IV in more than 80% of the patients with a clear impact on tumor mortality which remains the higher among gynecological malignancies. Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC) is the precursor lesion of the high grade serous ovarian cancer (HGSOC). Preliminary data suggest that tumor cells from STIC shed into the luminal space to reach the cervix and these molecular alterations can be identified in the pap smears taken even several years before the diagnosis of the tumor thus potentially representing a tool for the early diagnosis of ovarian cancer.

What this reasearch adds?

As part of a multiphase validation program for the development of an effective diagnostic test, this project will evaluate the concordance between the presence of precancerous/cancerous tubal lesions and CPA score of Pap test smears collected before prophylactic surgery in high-risk BRCA mutated women. Moreover, we expect to obtain an estimate of the temporal window for the detection of cancer lesions. In addition, detailed NGS analysis of tubal specimens will provide new insights into the role of TME in the transition from STIC lesions to HGSOC.

Details on what this reasearch adds

In this study we plan to confirm these preliminary data in a larger retrospective and prospective cohort of healthy, high risk, BRCA mutated, women submitted to risk reducing annessiectomy to compare the concordance of molecular alterations identified in both tubal specimens and DNA from Pap test. This method can potentially represent a

screening test for high risk women with a potential impact in cancer mortality reduction. Moreover it will provide a tool for high risk women monitoring in order to inform decision making on wheter and when undertake prophylactic surgery.

Moreover, this study will investigate whether the initial development of HGS-EOC in Fallopian tubes and its progression is influenced by the tumor microenvironment with potential important implications in terms of therapeutic approaches.

What are the implications for public health, clinical practice, patient care?

In a long-term perspective, the development of a screening test for HGSOC will significantly improve the tumor prognosis and survival (doi 10.1097/AOG.0000000000002580). The National Health System could potentially include this novel test for HGSOC detection based on the molecular analysis of cervical swabs in the universally used screening program for cervical cancer diagnosis of the overall population. Furthermore, the clarification of the role of TME in the different phases of HGSOC evolution, will potentially lead to the discovery of new prognostic biomarkers and suggest novel personalised therapeutic interventions

Details on what are the implications for public health, clinical practice, patient care

The high mortality rate of ovarian cancer is mainly related to the absence of effective screening strategies that conditionate late diagnosis and high mortality in about 70% of patients. The results of this study will provide further evidence about the feasibility of the early detection of HGS-EOC by means of a non-invasive and inexpensive method. This method will provide a tool to monitor women at high risk of developing ovarian cancer and for the decision to undertake (and when) prophylactic surgery, an aspect particularly important for young women who desire fertility and hormonal habit preservation. Moreover, if the positive results are confirmed in a larger prospective, randomized trial, this tool may potentially represent a screening method for ovarian cancer early detection in the general population. This study will also investigate whether the initial development of HGS-EOC in Fallopian tubes and its progression is influenced by the tumor microenvironment.

6 - Budget

Total proposed budget ( Euro )
Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	46.500,00	46.500,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	368.000,00	0,00	368.000,00	38,74
3a.1 Equipment (Leasing -	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	406.800,00	0,00	406.800,00	42,82
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts *	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	70.000,00	0,00	70.000,00	7,37
7 Travels	7.000,00	0,00	7.000,00	0,74
8 Publication Costs	9.500,00	0,00	9.500,00	1,00
9 Dissemination	7.000,00	0,00	7.000,00	0,74
10 Overheads *	61.700,00	0,00	61.700,00	6,49
11 Coordination Costs	20.000,00	0,00	20.000,00	2,11
Total	996.500,00	46.500,00	950.000,00	100,00

* percentage calculated as average value between all the Operating Units.

Report the Co-Funding Contributor:

UO1: PI 10%; co-PI 5%; research collaborators 5%

Budget Justification
1 Staff Salary	UO1: PI 10%; co-PI 5%; research collaborators 5%
2 Researchers' Contracts	UO1: 1 data entry for data collection 25k per 2y; UO2-3: Under 40 to hire 2yx30k + data entry 25k/2y; UO4:11 technician (24K) and 1 data manager (25K) for 2 years
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	NA
3a.2 Equipment (buying)	NA
3b Supplies	UO1:260 nucleic acid extraction from pap test and tubes(x2),purification and quality control;Tubal slides revision for diagnostic confirmation;UO2-3:Materials for pap test;IHC for ki67 and p53 on the tubes; UO4:NGS;Spatial Transcriptomics;consumable

3c Model Costs	NA
4 Subcontracts	NA
5 Patient Costs	NA
6 IT Services and Data Bases	UO1: Redcap database set up and data analysis; UO2-4: Redcap database clean for final analysis
7 Travels	UO1-4:Accomodation costs for attending international meetings to spead project results
8 Publication Costs	UO1-4: Open Access fees for peer reviewed journals for data publication
9 Dissemination	UO1-4: Participation fees to national and international meetings
10 Overheads	UO1-4: Administrative fees
11 Coordination Costs	U01: Samples shipment to UO4

Proposed total budget UO1 Institution: IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli (Euro)

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	46.500,00	46.500,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	50.000,00	0,00	50.000,00	18,92
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	120.800,00	0,00	120.800,00	45,71
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	55.000,00	0,00	55.000,00	20,81
7 Travels	1.000,00	0,00	1.000,00	0,38
8 Publication Costs	2.000,00	0,00	2.000,00	0,76
9 Dissemination	1.000,00	0,00	1.000,00	0,38
10 Overheads	14.500,00	0,00	14.500,00	5,49
11 Coordination Costs	20.000,00	0,00	20.000,00	7,57
Total	310.800,00	46.500,00	264.300,00	100,00

Budget Justification
1 Staff Salary	PI 10%; co-PI 5%; research collaborators 5%
2 Researchers' Contracts	1 data entry for data collection 25k per 2y
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	NA
3a.2 Equipment (buying)	NA
3b Supplies	260 patients nucleic acid extraction from pap test and tubes (x2), purification and quality control ; tubal slides revision for diagnostic confirmation
3c Model Costs	NA
4 Subcontracts	NA
5 Patient Costs	NA
6 IT Services and Data Bases	RedCap database set up and data analysis
7 Travels	Accomodation costs for attending international meetings to spead project results
8 Publication Costs	Open Access fees for peer reviewed journals for data publication
9 Dissemination	Participation fees to national and international meetings
10 Overheads	Administrative fees
11 Coordination Costs	Samples shipment to UO4

Proposed total budget UO2 Institution: Istituto Tumori "▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇ ▇▇" I.R.C.C.S. Bari (Euro)

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	0,00	-0,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	110.000,00	0,00	110.000,00	57,89
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	57.000,00	0,00	57.000,00	30,00
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	5.000,00	0,00	5.000,00	2,63
7 Travels	1.000,00	0,00	1.000,00	0,53
8 Publication Costs	2.000,00	0,00	2.000,00	1,05
9 Dissemination	2.000,00	0,00	2.000,00	1,05
10 Overheads	13.000,00	0,00	13.000,00	6,84
11 Coordination Costs	not permitted	not permitted	not permitted	0,00
Total	190.000,00	0,00	190.000,00	100,00

Budget Justification
1 Staff Salary	NA
2 Researchers' Contracts	Under 40 to hire 2yx30k + data entry 25k/2y
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	NA
3a.2 Equipment (buying)	NA
3b Supplies	Materials for pap test set up; IHC for ki67 and p53 on the tube specimens
3c Model Costs	NA
4 Subcontracts	NA
5 Patient Costs	NA
6 IT Services and Data Bases	RedCap database clean for final analysis
7 Travels	Accomodation costs for attending international meetings to spead project results
8 Publication Costs	Open Access fees for peer reviewed journals for data publication
9 Dissemination	Participation fees to national and international meetings
10 Overheads	Administrative fees
11 Coordination Costs	NA

Proposed total budget UO3 Institution: Azienda Ospedaliera Universitaria Sassari (Euro)

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	0,00	-0,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	110.000,00	0,00	110.000,00	57,89
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	57.000,00	0,00	57.000,00	30,00
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	5.000,00	0,00	5.000,00	2,63
7 Travels	1.000,00	0,00	1.000,00	0,53
8 Publication Costs	2.000,00	0,00	2.000,00	1,05
9 Dissemination	2.000,00	0,00	2.000,00	1,05
10 Overheads	13.000,00	0,00	13.000,00	6,84
11 Coordination Costs	not permitted	not permitted	not permitted	0,00
Total	190.000,00	0,00	190.000,00	100,00

Budget Justification
1 Staff Salary	NA
2 Researchers' Contracts	Under 40 to hire 2yx30k + data entry 25k/2y
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	NA
3a.2 Equipment (buying)	NA
3b Supplies	Materials for pap test set up; IHC for ki67 and p53 on the tube specimens
3c Model Costs	NA
4 Subcontracts	NA
5 Patient Costs	NA
6 IT Services and Data Bases	RedCap database clean for final analysis
7 Travels	Accomodation costs for attending international meetings to spead project results
8 Publication Costs	Open Access fees for peer reviewed journals for data publication
9 Dissemination	Participation fees to national and international meetings
10 Overheads	Administrative fees
11 Coordination Costs	NA

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	0,00	-0,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	98.000,00	0,00	98.000,00	32,06
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	172.000,00	0,00	172.000,00	56,26
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	5.000,00	0,00	5.000,00	1,64
7 Travels	4.000,00	0,00	4.000,00	1,31
8 Publication Costs	3.500,00	0,00	3.500,00	1,14
9 Dissemination	2.000,00	0,00	2.000,00	0,65
10 Overheads	21.200,00	0,00	21.200,00	6,93
11 Coordination Costs	not permitted	not permitted	not permitted	0,00
Total	305.700,00	0,00	305.700,00	100,00

Proposed total budget UO4 Institution: IRCCS Humanitas Research Hospital, Humanitas Campus (Euro)

Budget Justification
1 Staff Salary	NA
2 Researchers' Contracts	1 technician (24K) and 1 data manager (25K) for 2 years
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	NA
3a.2 Equipment (buying)	NA
3b Supplies	NGS; Spatial Transcriptomics; consumables
3c Model Costs	NA
4 Subcontracts	NA
5 Patient Costs	NA
6 IT Services and Data Bases	RedCap database clean for final analysis
7 Travels	Accomodation costs for attending international meetings to spead project results
8 Publication Costs	Open Access fees for peer reviewed journals for data publication
9 Dissemination	Participation fees to national and international meetings
10 Overheads	Administrative fees
11 Coordination Costs	NA

Principal Investigator Data

Cognome: Lorusso Nome: Domenica Genere: F

Codice fiscale: ▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇ Documento: Carta d'identità, Numero: AX2996898 Data di nascita: 09/03/1971

Luogo di nascita: Gravina in Puglia Provincia di nascita: BA

Indirizzo lavorativo: ▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ ▇ ▇▇▇▇▇: ▇▇▇▇

CAP: 00168

Provincia: RM

Email: ▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇@▇▇▇▇▇▇.▇▇

Altra email: ▇▇▇▇▇▇▇▇.▇▇▇▇▇▇▇@▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇.▇▇ Telefono: ▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇▇

Qualifica: Prof., MD, PhD

Struttura: Fondazione Policlinico Universitario ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ IRCCS Istituzione: Fondazione Policlinico Universitario ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ IRCCS Datore/ente di lavoro? Yes

Datore/ente di lavoro SSN? No

Nome datore/ente di lavoro non SSN: Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma Nome istituzione SSN: Fondazione Policlinico Universitario ▇▇▇▇▇▇▇▇ ▇▇▇▇▇▇▇ IRCCS

Tipo contratto: Professore Associato distaccato presso IRCCS/IZS/ISS/Ente SSN (convenzione di clinicizzazione e/o ricerca)

Con l'invio della presente proposta si dichiara che la stessa o parti significative di essa non sono oggetto di altri finanziamenti pubblici o privati e che di conseguenza vi è assenza del c.d. doppio finanziamento ai sensi dell'art. 9 del Regolamento (UE) 2021/241, ossia che non ci sia una duplicazione del finanziamento degli stessi costi da parte di altri programmi dell'Unione, nonché con risorse ordinarie da Bilancio statale.

By submitting this proposal, I declare that no significant part or parts of it are recipient of any other public or private funding and that consequently there isn't any so-called double financing pursuant to art. 9 of Regulation (EU) 2021/241, i.e. that there is no duplication in the financing of the same costs by other Euopean Union programs or any other ordinary resources from the State budget.

Project validation result

Message:

Success

			Gantt Chart
		Year	1													2
		Month	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Aim 1		Action 0
		Ethical Committee approval	1	1	1
	Task 2	Action1
		Database preparation	1	1	1
	Task 1	Action2
		Retrospective and prospective enrolment				1	1	1	1	1	1	1	1	1		1	1	1	1	1	1
	Task 3	Action 3
		Nucleid Acid Extraction and quality control							1	1	1	1	1	1		1	1	1	1	1	1	1
Aim 2	Task 1	Action 4
		FFPE tubal specimens pathologic diagnosis confirmation						1	1	1	1	1	1	1		1	1	1	1	1	1	1
Aim 1	Task 4	Action 5
		Molecular Experiments and Data Analysis															1	1	1	1	1	1	1	1	1
Aim 2	Taks 2, 3	Action 6
		Immunologic Experiments and Data Analysis															1	1	1	1	1	1	1	1	1
Aims 1, 2	Task 4, Task 5	Action7
		Final Data Integration and interpretations																								1	1