CAPITOLATO TECNICO LOTTO 1

CAPITOLATO TECNICO LOTTO 1

Servizio 1.1 Attività di manutenzione degli impianti HVAC

PREMESSA

Tutte le strutture che operano in ambienti a contaminazione controllata sono tenute, secondo le specifiche normative, a processare in ambiente di classe A con background B, C o D in base alla tipologia di lavorazione. L’impianto di trattamento aria ha la funzione di:

• Mantenere condizioni termoigrometriche corrette per l’ambiente di lavoro

• Mantenere una “idonea” areazione degli ambienti

• Mantenere una concentrazione di particolato aeroportato al di sotto dei limiti di classe riportati nella tabella al punto 4 della norma EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products - ed. 2008), mediante adatti ricambi d’aria immessa ed il mantenimento di stabili e misurabili sovrapressioni, a cascata dagli ambienti più puliti a quelli più sporchi. L’HVAC deve quindi considerarsi un impianto “critico” ed il suo funzionamento deve essere monitorizzato e garantito, al fine di mantenere le condizioni standard impostate, pertanto sottoposto a manutenzione ordinaria programmata.

I parametri di temperatura, umidità, pressione all’interno degli ambienti classificati devono essere controllati e registrati; gli ambienti classificati devono inoltre essere regolarmente controllati e monitorati in merito alla concentrazione di particelle presenti e carica microbica (CFU) al fine di dimostrare il mantenimento dei parametri della classe prevista, in base a GMP.

DOVRANNO PERTANTO ESSERE ASSICURATE LE SEGUENTI CONDIZIONI:

- esecuzione del servizio in tutti i giorni feriali dell'anno, sabato incluso, compreso il periodo estivo

- in caso di chiamata, un tempo massimo di intervento nell’ordine dei 2 giorni lavorativi

- devono essere fornite le credenziali di contatto sotto forma di telefono cellulare/cercapersone del designato responsabile della manutenzione e indirizzo di posta certificata ove inoltrare le eventuali richieste.

SPECIFICHE DELL’ATTIVITÀ RICHIESTA (ATTIVITÀ DI MANUTENZIONE PREVENTIVA):

- La valutazione periodica delle prestazioni dell’impianto garantisce il controllo della sua funzionalità anche ai fini del mantenimento dei requisiti minimi previsti per i parametri ambientali.

- Le attività di manutenzione saranno svolte secondo specifiche procedure con rilascio di adeguata documentazione (conforme GMP) alle strutture in cui viene erogato il servizio.

NB. Tutte le attività dovranno essere svolte nei tempi stabiliti dalla programmazione con un limite di accettabilità del 10% rispetto alla cadenza programmata (es. per la frequenza annuale, 30 giorni).

TIPOLOGIA MINIMA DEGLI INTERVENTI DA EFFETTUARE E CALENDARIO ATTIVITÀ: MANUTENZIONE MENSILE HVAC

• Sostituzione filtri piani UTA

• Controllo tensione e regolazione o sostituzione cinghie ventilatori UTA

• Pulizie prese aria esterne UTA

• Controllo canalizzazioni esterne

• Controllo circuiti idraulici

• verifica del sistema di controllo (allarmi, messaggi di errore, log del sistema) e se necessario correzione delle anomalie anche attraverso sostituzione dei componenti quali sonde, pressostati, servomotori, ecc

• verifica del mantenimento dei set impostati per il controllo della temperatura ed umidità relativa ambientale

• Controllo Perdita di carico dei sistemi filtranti terminali HEPA

MANUTENZIONE TRIMESTRALE HVAC (oltre a quella mensile)

• Sostituzione filtri a tasche UTA

• Controllo generale impianto

MANUTENZIONE SEMESTRALE HVAC (oltre a quella trimestrale)

• Controllo e registrazione portata dei filtri HEPA terminali

• Controllo gruppi frigo

• Controllo pressioni ambientali

• cambio stagionale del sistema di regolazione (temperatura ed umidità)

• verifica dello stato del/i motore/i con eventuale regolazione e/o sostituzione dei tamponi antivibranti

• verifica ed eventuale ripristino delle serrande di regolazione aria dell’impianto trattamento aria HVAC (con esclusione delle serrande di ingresso e di ripresa dei vari ambienti)

• verifica degli scambiatori di calore con eventuale ripristino

MANUTENZIONE ANNUALE HVAC (oltre a quelle sopra previste)

• Controllo tenuta, integrità e portata dei filtri terminali nuovi*

• Controllo portata UTA.

• Verifica del sistema di regolazione

• Controllo ed eventuale ripristino della tenuta delle controsoffittature dopo la eventuale sostituzione dei filtri

• verifica dello stato del/i motore/i con eventuale regolazione e/o sostituzione dei tamponi antivibranti

• verifica ed eventuale ripristino delle serrande di regolazione aria dell’impianto trattamento aria

• ripristino delle serrande di mandata e di ripresa dei vari ambienti (compresi passbox) dopo sostituzione dei filtri terminali in relazione alle pressioni differenziali come da progetto

• verifica tenuta delle porte ed eventuale regolazione o ripristino

• verifica generale di tutti i locali con particolare attenzione al ripristino di eventuali siliconature o sigillature distaccate o allentate nelle pareti e nel pavimento

• verifica degli scambiatori di calore con eventuale ripristino

• bilanciamento finale dell’impianto attraverso verifica della corretta cascata di pressione nei vari ambienti (compresi passbox) ed eventuale ripristino

• verifica dei ricambi d’aria rispetto alle specifiche di costruzione

• verifica finale dei parametri GMP (temperatura, umidità relativa e pressioni differenziali)

* Il cambio dei filtri terminali HEPA è previsto al raggiungimento della soglia di intasamento sulla base dei controlli della perdita di carico e sulle caratteristiche di efficienza che il costruttore definisce nelle schede tecniche dei prodotti. Successivamente alla sostituzione dei filtri terminali è necessaria la riqualifica ambientale con rilascio di protocolli IQ e OQ, che costituisce capitolo a sé stante .

NB. Il presente calendario di attività è disegnato essenzialmente per clean rooms a norma GMP con raffigurazione di tutte le classi A-B-C-D. E’ tuttavia adattabile anche alle clean room delle PMA, che necessitano della sola area di classe D, che costituisce il background alla classe A .

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SUB-SERVIZIO 1.2 Attività di manutenzione degli impianti HVAC sezione Cell Factory Meyer

SPECIFICHE DELL’ATTIVITÀ RICHIESTA (ATTIVITÀ DI MANUTENZIONE PREVENTIVA):

Le attività di manutenzione saranno svolte secondo specifiche procedure di manutenzione e di conseguente documentazione che devono essere in accordo con l’attuale sistema di gestione della qualità in GMP della struttura. Tutta l’attività e la documentazione dovrà fare riferimento, ed essere in accordo, con il Piano di Manutenzione della Cell Factory in GMP già sviluppato dalla AOU Xxxxx.

DOVRANNO PERTANTO ESSERE ASSICURATE LE SEGUENTI CONDIZIONI:

- esecuzione del servizio in tutti i giorni feriali dell'anno, sabato incluso, compreso il periodo estivo

- in caso di chiamata, un tempo massimo di intervento nell’ordine dei 2 giorni lavorativi

- devono essere fornite le credenziali di contatto sotto forma di telefono cellulare/cercapersone del designato responsabile della manutenzione e indirizzo di posta certificata ove inoltrare le eventuali richieste.

SPECIFICHE DELL’ATTIVITÀ RICHIESTA (ATTIVITÀ DI MANUTENZIONE PREVENTIVA):

- La valutazione periodica delle prestazioni dell’impianto garantisce il controllo della sua funzionalità anche ai fini del mantenimento dei requisiti minimi previsti per i parametri ambientali.

- Le attività di manutenzione saranno svolte secondo specifiche procedure con rilascio di adeguata documentazione (conforme GMP) alle strutture in cui viene erogato il servizio.

NB. Tutte le attività dovranno essere svolte nei tempi stabiliti dalla programmazione con un limite di accettabilità del 10% rispetto alla cadenza programmata (es. per la frequenza annuale, 30 giorni) TIPOLOGIA MINIMA DEGLI INTERVENTI DA EFFETTUARE E CALENDARIO ATTIVITÀ: MANUTENZIONE BIMESTRALE HVAC

• Controllo e serraggio o sostituzione cinghie ventilatori UTA

• Pulizie prese aria esterne UTA

• Controllo filtri tasche UTA

• Controllo canalizzazioni esterne

• Controllo circuiti idraulici

• verifica del sistema di controllo (allarmi, messaggi di errore, log del sistema) e se necessario correzione delle anomalie anche attraverso sostituzione di materiali

• verifica del set up degli ev. sistemi di deumidificazione dell’impianto

• verifica dei campi operativi del sistema (pressioni UTA principali e dedicata)

MANUTENZIONE SEMESTRALE HVAC (oltre a quella bimestrale)

• Controllo gruppi frigo

• Controllo pressioni ambientali

• cambio stagionale del sistema di regolazione (temperatura ed umidità)

• verifica dello stato del/i motore/i con eventuale regolazione e/o sostituzione dei tamponi antivibranti e delle cinghie.

• verifica ed eventuale ripristino delle serrande di regolazione aria dell’impianto trattamento aria HVAC (con esclusione delle serrande di ingresso e di ripresa dei vari ambienti)

• verifica degli scambiatori di calore e del sistema di umidificazione con eventuale ripristino verifica dei flussi in entrata/uscita dall’impianto trattamento aria HVAC.

• Verifica del corretto funzionamento dei servocomandi delle valvole elettroniche

• verifica del sistema antigelo

• Pulizia degli scambiatori (ripresa/mandata) con aspiratore, pulire la vasca di raccolta condensa

• Controllo pressioni differenziali dei sistemi filtranti ed integrità filtri ed eventuale sostituzione.

• Verifica dei quadri elettrici (serraggio morsetti od indagine termografica) e delle connessioni di terra.

• Controllo dello stato generale dell’impianto elettrico (ad es. canalette, pressa cavi ecc…)

MANUTENZIONE ANNUALE HVAC (oltre a quelle sopra previste)

• Verifica serrande tagliafuoco

• Sostituzione filtri piani e filtri a tasca

• Controllo portata UTA.

• Verifica del sistema di regolazione

• ripristino della tenuta delle controsoffittature dopo la sostituzione dei filtri

• verifica dello stato del/i motore/i con eventuale regolazione e/o sostituzione dei tamponi antivibranti e sostituzione cinghie

• verifica ed eventuale ripristino delle serrande di regolazione aria dell’impianto trattamento aria HVAC

• verifica tenuta delle porte ed eventuale regolazione o ripristino, verifica maniglie e cerniere, verifica funzionamento interblocco e semafori annessi

• verifica generale di tutti i locali con particolare attenzione al ripristino di eventuali siliconature o sigillature distaccate o allentate nelle pareti e nel pavimento e nelle controsoffittature

• verifica degli scambiatori di calore con eventuale ripristino

• bilanciamento finale dell’impianto attraverso verifica della corretta cascata di pressione nei vari ambienti (compresi passbox) ed eventuale ripristino

• verifica dei ricambi d’aria rispetto alle specifiche di costruzione

• verifica dei parametri GMP (temperatura, umidità relativa e pressioni differenziali)

• verifica del corretto funzionamento del sistema di regolazione per i precedenti con verifica tarature sonde annesse e rilevazione di allarmi in campo e remotizzati.

Nota:

In seguito alle verifiche funzionali effettuate nelle sessioni manutentive, tutte le deviazioni dovranno essere risolte con sostituzione degli apparati non funzionanti, o che abbiano perso prestazioni, e successiva

verifica degli standard richiesti. Le verifiche dovranno essere effettuate sia sul componente sostituito (ad esempio filtri terminali HEPA verifica efficienza, portata, leak test; filtri a tasca ecc…) che sui locali (delta P, temperatura, ecc…) sui quali il componente abbia impatto funzionale.

STRUMENTAZIONE E MATERIALI (per servizio 1 e sub-servizio 1.1)

Per la parte manutentiva è fatto obbligo, dove richiesto dalla specifiche Accredia, l’utilizzo di strumentazioni di misura munite di idonea taratura acquisita presso centri Accredia, o riferibili ad altri organismi dotati di riconoscimento internazionale, e quindi riferibili ad una catena metrologica nota.

Per la parte manutentiva è considerato a carico dell’appaltatore:

- la fornitura in opera dei filtri piani delle UTA,

- la fornitura in opera dei filtri a Tasca delle UTA

- la fornitura in opera dei filtri terminali HEPA a soffitto

- la fornitura in opera delle cinghie e dei lubrificanti.

- la fornitura in opera di tutti i pezzi sostituiti durante le operazioni di manutenzione preventiva/correttiva

- la fornitura e posa in opera delle lampade all’ interno dei corpi illuminanti della Clean Room

- la fornitura e posa in opera dei filtri sterilizzanti sulla linea CO2 degli incubatori.

RISULTATI DELLE PROVE FUNZIONALI EFFETTUATE

I risultati dovranno essere riportati in un apposito allegato che conterrà anche le conclusioni per ogni specifica prova effettuata. L’allegato dovrà prevedere un apposito spazio dove il responsabile del centro sottoposto a verifica, o suo delegato, dovrà apporre firma per l’accettazione delle singole prove effettuate.

ALLEGATI DA PRESENTARE

Alla verifica dovranno essere allegata copia dei certificati di taratura degli strumenti di misura acquisita presso centri Accredia, o riferibili ad altri organismi dotati di riconoscimento internazionale, e quindi riferibili ad una catena metrologica nota.

MANUTENZIONE STRAORDINARIA

Da specificare.

SOPRALLUOGO (per servizio 1 e sub-servizio 1.1)

Per la formulazione dell’offerta è obbligatorio il sopralluogo presso le strutture interessate finalizzato alla presa visione dello stato dei luoghi e delle condizioni generali e particolari che possono influire sulla corretta esecuzione del servizio. La data e l’ora in cui effettuare il sopralluogo dovrà essere concordata con il Responsabile delle strutture interessate.

Al termine delle operazioni di sopralluogo verrà rilasciata apposita dichiarazione che dovrà essere allegata alla documentazione per l’ammissione alla gara, come successivamente previsto.

Normative di riferimento

- EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products - ed. 2008

- Dir. EU 2004/23/CE Tessuti e cellule; Dir. EU 2006/17 e 2006/86

- D. Lgs 191/07

- D. Lgs n.16/10

- norme tecniche ISO di riferimento specifico di buona pratica

EudraLex - Volume 4 - EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use

LOTTO 2

SERVIZIO 1: Qualifiche ambientali (controllo microbiologico dell’aria e delle superfici)

PREMESSA

I locali a contaminazione controllata in cui si esplicano i processi sono identificabili come “componenti critiche” ai fini della qualità dei risultati dei processi stessi, in quanto essi devono necessariamente soddisfare determinati requisiti ed essere gestiti in termini, ad esempio, di classe di appartenenza secondo GMP (classe particellare, microbiologica, pressioni differenziali, ricambi d’aria, temperature e umidità), di pulizia, di decontaminazione, di monitoraggio ecc. secondo criteri prestabiliti.

Questi locali a contaminazione controllata devono, dunque, essere qualificati attraverso:

- acquisizione e verifica di documentazione tecnica (es. documenti relativi ai componenti come filtri Hepa)

- specifici controlli/test

finalizzati ad accertarne la idoneità rispetto ai requisiti precedentemente definiti, nonché a seguito della acquisizione/predisposizione della documentazione necessaria alla loro gestione (es. registrazione e controllo dei parametri critici, quali: temperatura, umidità, qualità dell'aria, piani di monitoraggio della contaminazione microbica ecc.).

L’iter di qualifica dei locali a contaminazione controllata deve essere sempre documentato ed eseguito in conformità alla norma EudraLex - Volume 4 - EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use - Annex 15: Qualification and Validation.

La qualifica dei locali a contaminazione controllata può essere rilasciata solo a seguito:

- del superamento di tutti i controlli/test/verifiche previsti

- della verifica della disponibilità della documentazione necessaria al loro corretto utilizzo e gestione

- della approvazione formale del Responsabile della struttura o di suo delegato.

ELENCO DELLE PROVE FUNZIONALI DA ESEGUIRE:

1. DETERMINAZIONE DEL VOLUME D'ARIA

2. TEST DI PRESSURIZZAZIONE IN AMBIENTE

3. VERIFICA DELL'INTEGRITÀ DEI FILTRI ASSOLUTI E DELLA FUNZIONALITÀ DELLE TENUTE MECCANICHE (LEAK TEST) NON DISTRUTTIVO.

4. MISURA DELLA CONTAMINAZIONE PARTICELLARE IN CONDIZIONI DI RIPOSO (AT REST)

5. DETERMINAZIONE DELLE CONDIZIONI TERMOIGROMETRICHE IN AMBIENTE

SPECIFICHE DELLE PROVE FUNZIONALI DA ESEGUIRE

1. DETERMINAZIONE DEL VOLUME D'ARIA

Obiettivo

La determinazione della portata si effettua per la quantità d'aria entrante in ambiente. L'obiettivo del calcolo delle portate è quello di determinare un corretto bilanciamento di tutto l'impianto.

Il numero dei ricambi aria/ora sarà dato dalla somma delle portate di ogni bocca, diffusore o griglia di aria in mandata, divisa per il volume della sala in oggetto.

Criteri di accettazione

Il numero di ricambi aria dei diversi ambienti deve essere conforme ai dati di progetto.

2. TEST DI PRESSURIZZAZIONE IN AMBIENTE

Obiettivo

Lo scopo del test di pressurizzazione è verificare che la capacità del sistema sia in grado di mantenere il differenziale di pressione indicato fra i diversi locali.

Se i locali a contaminazione controllata da qualificare sono suddivisi in più ambienti, per ogni ambiente deve essere misurato il differenziale di pressione rispetto alla zona non classificata (esterna alla Clean Room) e nel report di qualifica deve essere indicata la corretta cascata di pressioni dall’ambiente a classificazione più alta (classe A) a quello a classificazione più bassa (classe D).

Se sono presenti pass box con immissione di aria attraverso un filtro assoluto, la misurazione del differenziale di pressione dovrà essere effettuato anche in questi ambienti.

Criteri di accettazione

Le pressioni differenziali ambientali dei diversi ambienti devono essere conformi ai dati di progetto con salto minimo di 10+15 Pa tra locali con classe di contaminazione particellare diversa.

3. DOP TEST (INTEGRITÀ DEI FILTRI E DELLE TENUTE MECCANICHE)

Obiettivo

Verificare in campo, ed in modo non distruttivo, la capacità dei filtri di fornire le prestazioni per cui sono stati installati

Criteri di accettazione

1 - Una perdita è definita non accettabile quando attraverso il filtro si riscontra una penetrazione di particelle di diametro uguale a 0,3 micron in quantità maggiore a 0,01 %.

2 - Una eventuale riparazione, in seguito ad una perdita del filtro, che comporti una ostruzione della superficie del filtro, non deve essere superiore al 3% del totale e, comunque, non superiore a 3,8 cm2;; se per riparare eventuali punti di perdita si dovesse superare questo livello di superficie occlusa, il filtro deve essere sostituito.

4. MISURA DELLA CONTAMINAZIONE AMBIENTALE IN CONDIZIONI DI AT REST

Obiettivo

Verificare in campo, ed in modo non distruttivo, la capacità del sistema di mantenere, in condizioni di riposo, la contaminazione particellare ambientale inferiore ai valori limite previsti dalla normativa di riferimento per la classe di pulizia assegnata all'ambiente in esame.

Premessa

Una valutazione preliminare viene effettuata al fine di giudicare se i locali sono stati trovati in buone/discrete/ insufficienti condizioni di pulizia generale e in buone/discrete/insufficienti condizioni di manutenzione in relazione della classe di pulizia richiesta.

Gli impianti di condizionamento e filtrazione dell’aria devono essere in funzione continuativamente da più di 24 ore prima di effettuare il test, o dopo un periodo di tempo equivalente al ricoverytime.

Va verificato inoltre che:

– I locali siano privi di personale.

– Le attrezzature ed i macchinari non siano in funzione.

– L'unica persona presente nel locale in misura sia l'operatore, adeguatamente protetto con indumenti appropriati e posto costantemente fuori dalle linee del flusso di lavaggio che interessano la zona di misura. Metodo di verifica

Il metodo consiste nell’effettuazione del conteggio delle particelle, di dimensioni superiori od uguali a quelle previste dalle normative di riferimento, presenti in condizioni di aria prelevati dall'ambiente in esame, in posizioni predefinite.

Le misure saranno effettuate posizionando la sonda isocinetica di campionamento nei punti prestabiliti e per un numero di campionamenti calcolati secondo il punto B.4 (B.4.1.1 e B.4.1.2) della norma ISO 14644-1 ad una all'altezza di circa 1500 mm da terra.

Nel caso in cui il calcolo dei punti di campionamento sia = 1, sarà necessario applicare il punto B.4.3.4 della norma ISO 14644-1.

Per quanto riguarda i volumi di campionamento da effettuare, sarà necessario calcolarli secondo il punto

B.4.2 della norma ISO 14644-1 facendo riferimento, per il parametro Cn,m , alla tabella presente al punto 4. della norma EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products - ed. 2008.

Nel caso in cui il calcolo del volume di campionamento dia valori < 1 litro, sarà necessario applicare il punto

B.4.2.2 della norma ISO 14644-1.

Criteri di accettazione

Tutti i valori medi di contaminazione rilevati in ogni posizione e, se applicabile, il limite superiore di confidenza al 95%, devono essere inferiori ai valori limite previsti dalla normativa di riferimento per la classe di pulizia assegnata all'ambiente in esame (vedi Tabella presente al punto 4. della norma EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products - ed. 2008).

Se i risultati della prova non raggiungono la classificazione specificata, la prova può essere effettuata in corrispondenza di ulteriori punti di campionamento uniformemente distribuiti. I risultati del calcolo ripetuto, compresi i dati ottenuti in corrispondenza dei punti aggiuntivi, devono essere definiti.

5. DETERMINAZIONE DELLE CONDIZIONI TERMOIGROMETRICHE IN AMBIENTE

Obiettivo

Lo scopo di questo test è dimostrare se la capacità del sistema di trattamento dell'aria nei diversi ambienti è sufficiente per mantenere i livelli dell'umidità e della temperatura all'interno dei limiti di controllo.

Metodo di verifica

a) Permettere al sistema di condizionamento dell'aria di operare per 24 ore prima che venga iniziato il test.

b) Preparare una planimetria che rappresenti tutte le posizioni di misura della temperatura e dell’umidità relativa. Attribuire un'identificazione per ogni posizione.

c) Posizionare il sensore in ogni punto designato all'altezza del livello di lavoro.

d) Attendere un tempo sufficiente affinché il sensore si stabilizzi.

e) Misurare la temperatura e l'umidità relativa in ogni posizione predeterminata con tempo minimo di misura pari a 10 min. e con la effettuazione di almeno 15 registrazioni

f) Registrare le misurazioni inerenti alla temperatura ed umidità relativa per ogni posizione.

calcolo del valore di incertezza della temperatura ambientale.

Fare la media dei valori delle singole registrazioni della temperatura, fare il calcolo della deviazione standard delle registrazioni. Il primo valore raffrontato con la temperatura impostata in ambiente, rappresenta l’accuratezza della temperatura, ovvero l'assenza di errori sistematici nella misura: una misura è tanto più accurata quanto più la media delle misure si approssima al valore vero della grandezza, il secondo valore rappresenta la precisione, una misura è tanto più precisa quanto più i singoli valori misurati in condizioni di ripetitibilità si concentrano intorno alla media della serie di misure effettuate.

Si considera l’incertezza di misura del termometro o del datalogger utilizzato che è disponibile nel report di taratura Accredia dello strumento, ed il calcolo dell’incertezza della temperatura ambientale è dato dalla formula:

dove:

– Err. Max è l’incertezza della temperatura ambientale

– Acc è l’errore massimo di accuratezza

– Rip è l’errore massimo di ripetibilità al livello di probabilità del 95% (si moltiplica per due il valore della dev. standard calcolato, se si moltiplicasse per tre si innalzerebbe il livello di probabilità al 99%).

– Inc è l’incertezza del termometro o del datalogger riportato nel report di taratura Accredia dello strumento primario

Criteri di accettazione per la verifica di temperatura

I valori riscontrati in sede di verifica devono rispettare i set point impostati per i locali in oggetto con un margine di errore non superiore ad un intervallo che ogni struttura dovrà definire per ogni locale o ambiente considerato (es. se l’intervallo considerato è di +20°C±4°C allora Err. Max non dovrà essere superiore a 4°C.)

Calcolo della U.R. ambientale

Verificare gli intervalli di U.R. definiti in progetto e per ogni locale riportare il n. delle misurazioni, il valore minimo, il valore massimo e la media delle misurazioni.

Criteri di accettazione per la verifica di U.R.

I valori riscontrati in sede di verifica si devono collocare nei range di intervallo definiti in progetto.

RISULTATI DELLE PROVE FUNZIONALI EFFETTUATE

I risultati dovranno essere riportati in un apposito allegato che conterrà anche le conclusioni per ogni specifica prova effettuata. L’allegato dovrà prevedere un apposito spazio dove il responsabile del centro sottoposto a verifica, o suo delegato, dovrà apporre firma per l’accettazione delle singole prove effettuate.

ALLEGATI DA PRESENTARE

Alla verifica dovranno essere allegati:

⮚ le stampe provenienti dallo strumento utilizzato per la conta particellare at rest.

⮚ copia dei certificati di taratura degli strumenti primari utilizzati per i test (il termometro o data

logger utilizzato per la verifica della temperatura deve essere stato sottoposto a taratura presso un centro ACCREDIA).

NB. Tutte le attività dovranno essere svolte nei tempi stabiliti dalla programmazione con un limite di accettabilità del 10% rispetto alla cadenza programmata (es. per la frequenza annuale, 30 giorni).

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SUB SERVIZIO 1.1: QUALIFICHE AMBIENTALI SEZIONE CELL FACTORY MEYER

SPECIFICHE DELLE ATTIVITA’ RICHIESTE

L’attività di riqualifica GMP è una routine di controllo formale a cui devono essere sottoposte tutte le apparecchiature, impianti e sistemi con impatto GMP critico. Queste attività dovranno obbligatoriamente essere previste in accordo a quanto esplicitato nella normativa, che la Cell Factory è tenuta a seguire, nell’ EUDRALEX Volume 4 Medicinal Product for human and veterinary use: GOOD MANUFACTORING PRATICE ed in accordo a quanto già in essere nel sistema di assicurazione qualità GMP della struttura soprattutto in termini di tipologia e numerosità di test.

DOVRANNO ESSERE ASSICURATE LE SEGUENTI CONDIZIONI DI ESECUZIONE DEL SERVIZIO:

a) L’utilizzo di strumentazioni di misura munite di idonea taratura acquisita presso centri Accredia o riferibili a primari e secondari SIT o altri organismi dotati di riconoscimento internazionale e quindi riferibili ad una catena metrologica nota (Es NIST, DKD, Cofrat ecc ecc).

b) La compilazione di tutte le parti dei protocolli, ivi comprese non solamente quelle dei test ma anche delle parti documentali, che i protocolli di riqualifica prevedono (es. la parte delle procedure specifiche di reparto e documentazione tecnica, la verifica degli eventuali change control, l’esecuzione delle tarature ecc. ecc.)

c) La taratura della strumentazione critica deve essere effettuata con apposite procedure scritte e/o accettate da AOU Xxxxx per tipologia di catena di misura (es. temperatura, pressione, velocità angolare, tenore di CO2, tempo, umidità relativa ecc.) con riferimento tracciabile Accredia o NIST. In questo caso è auspicabile che tale attività preveda, nell’ambito necessario, anche il calcolo di incertezza sul singolo processo di misura. A tal fine il numero di prove da eseguire per la taratura di ciascuna catena di misura deve essere statisticamente significativo (es. 3 ripetizioni)

d) L’attività di riqualifica dovrà obbligatoriamente adattarsi a quanto già in essere nella struttura Meyer, in modo da assicurare una continuità e uniformità GMP della documentazione

e) L’attività di test in campo dovrà essere eseguita da personale che, sebbene non esista un albo, dimostri adeguata esperienza di esecuzione in GMP; questo poiché i protocolli stessi dovranno essere eseguiti e compilati in modo formale con standard documentale farmaceutico (es. assenza di cancellature, correzioni leggibili, unica copia di lavoro autorizzata dal QA ecc. ecc.). Tale condizione è mandatoria in quanto durante la verifica ispettiva è indispensabile dimostrare che l’esecuzione sia conforme ai protocolli ed effettuata a perfetta regola d’arte, visto che queste sono direttamente connesse e impattano direttamente sulla qualità del prodotto de presentare poi in sede di ispezione AIFA.

NB - Le attività dovranno essere svolte in conformità alle specifiche ed ai dettagli descritti all’interno dei protocolli di qualifica/riqualifica presenti (e consultabili per visione) presso la struttura interessata.

SONO DA CONSIDERARSI TOTALMENTE A CARICO DELL’APPALTATORE:

⮚ La redazione dei protocolli di riqualifica (ove non presenti) con formato coerente con quello attuale della struttura Meyer

⮚ L’esecuzione dei test di riqualifica mediante la messa a disposizione del personale tecnico e della strumentazione adeguata

ELENCO DELLE PROVE FUNZIONALI DA ESEGUIRE:

1. VERIFICA DELLA GESTIONE “IN QUALITÀ” DEL SISTEMA

2. VERIFICA DELLA CALIBRAZIONE DELLA STRUMENTAZIONE UTILIZZATA PER I TEST

I certificati (Accredia o altra certificazione equivalente) di calibrazione della strumentazione utilizzata dovranno essere validi durante l’esecuzione delle prove di qualifica.

3. VERIFICA DELLA STRUMENTAZIONE CRITICA

Verificare che la strumentazione critica necessaria all’utilizzo ed al controllo dell’apparecchiatura sia stata tarata in accordo a procedure approvate e che sia sottoposta ad un programma che garantisca il mantenimento della taratura.

4. LEAK TEST (INTEGRITÀ DEI FILTRI E DELLE TENUTE MECCANICHE)

Verificare in campo, ed in modo non distruttivo, la capacità dei filtri di fornire le prestazioni per cui sono stati installati mediante Leak Test con metodo fotometrico.

5. VERIFICA DELLE PORTATE E DEL NUMERO DEI RICAMBI ORARI

La misura della portata dovrà essere effettuata utilizzando uno dei metodi di seguito descritti.

1) Anemometro a filo caldo o ventolino

Misurare la portata in corrispondenza di ciascun anemostato/diffusore installato utilizzando un anemometro (a filo caldo o a ventolina). Effettuare una misura di velocità (m/s), in almeno cinque punti, utilizzando un opportuno convogliatore di flusso. Tale strumento deve avere un errore massimo di 0.03 m/s. Calcolare la velocità media (m/s) e quindi, moltiplicando per l’area del diffusore (m2), la portata (m3/h).

2) Balometro

Posizionare sotto ogni anemostato/diffusore il balometro. Attendere che la misura sia stabilizzata e rilevare la portata d’aria. Nell’apposito foglio compilare solamente la colonna relativa alla portata d’aria

Ripetere la misura per ogni anemostato/diffusore installato nel locale e sommare le singole portate calcolando così la portata di aria totale del locale. Dividere quindi per il volume del locale ottenendo il numero di ricambi orari.

(Numero ricambi orari = Portata locale / Volume locale).

6. VERIFICA DELLE PRESSIONI DIFFERENZIALI E DEI FLUSSI D’ARIA

Mediante un misuratore di pressione differenziale dotato di certificato di taratura in corso di validità, misurare le pressioni differenziali tra i locali adiacenti serviti dall’impianto di condizionamento in oggetto in condizioni statiche (porte chiuse). Occorre inoltre verificare la direzione del flusso fra le porte di comunicazione con un tracciante fumogeno. La prova deve essere ripetuta per tutte le porte di comunicazione relative ai locali serviti dall’impianto di condizionamento in oggetto.

7. VERIFICA DELLA CLASSE DI CONTAMINAZIONE PARTICELLARE “AT-REST ISO 14644 (versione corrente)/Annex I EU GMP

8. TEST DI “RECOVERY TIME” DELLE CONDIZIONI AMBIENTALI (biennale)

Nota: Il test deve essere eseguito dopo la verifica dell’integrità dei filtri, della verifica delle pressioni differenziali e della contaminazione particellare.

a) In funzione dei risultati ottenuti nel test di verifica di contaminazione particellare in condizioni statiche individuare il punto critico per ogni locale da esaminare. Posizionare in tale punto la sonda di prelievo dello strumento di misura.

b) Procedere alla verifica della contaminazione particellare nel punto suddetto, effettuando almeno tre campioni di aria consecutivi, tramite contatore di particelle, impostando un tempo di acquisizione di 1 minuto.

c) Dopo aver determinato la classe del locale, contaminare artificialmente l’ambiente generando fumo, senza arrestare il sistema di rilevazione.

d) Attendere che nel locale sia superata la contaminazione particellare determinata durante il test di almeno 2 log per le classi B e C e di almeno 1 log per la classe D, relativamente a particelle di dimensioni ≥ 0,5 µm.

e) Spegnere il generatore di fumo.

Registrare la contaminazione particellare, all’interno del locale, sino a quando la concentrazione di particelle non sia rientrata nei limiti di classe specificati per lo stesso. Attendere almeno 3 stampe consecutive del contatore di particelle in modo che venga garantito il raggiungimento dei limiti previsti.

N.B.

Sarà carico della ditta effettuare tutti i test previsti dalle qualifiche/riqualifiche ad eccezione dei test di verifica di contaminazione microbiologica.

ELENCO DELLE PROVE FUNZIONALI DA ESEGUIRE PER LE CAPPE A FLUSSO LAMINARE

1. VERIFICA DELLA GESTIONE “IN QUALITÀ” DEL SISTEMA

2. VERIFICA DELLA CALIBRAZIONE DELLA STRUMENTAZIONE UTILIZZATA PER I TEST

3. LEAK TEST (INTEGRITÀ DEI FILTRI E DELLE TENUTE MECCANICHE)

Verificare in campo, ed in modo non distruttivo, la capacità dei filtri di fornire le prestazioni per cui sono stati installati mediante Leak Test con metodo fotometrico.

4. TEST DI VERIFICA DELLA VELOCITÀ DELL’ARIA SULLE SEZIONI DI INGRESSO E USCITA

1. Deve essere misurata la velocità dell’aria sulla sezione di ingresso della cappa (sezione dell’apertura di accesso al piano di lavoro), in modo da verificarne l’uniformità secondo Annex1 e la sua funzionalità secondo IEST-RP-CC002.

2. Calcolare le portate di espulsione e di ingresso e confrontare le due misure con la seguente relazione:

5. VERIFICA DELLA VELOCITÀ DEL FLUSSO UNIDIREZIONALE DI ARIA

Misurare la velocità in uscita dal filtro HEPA di mandata (10 cm dalla superficie) su una griglia quadrata (30 cm) e ripetere le misure sul piano di lavoro

6. VERIFICA DELLA CLASSE DI CONTAMINAZIONE PARTICELLARE “AT REST”

ISO 14644 (versione corrente)/Annex I EU GMP ed avranno 3 tipologie di frequenza stabilita:

• Biennale

• Annuale

• Semestrale

SOPRALLUOGO (per servizio 1 e sub-servizio 1.1)

Per la formulazione dell’offerta è obbligatorio il sopralluogo presso le strutture interessate finalizzato alla presa visione dello stato dei luoghi e delle condizioni generali e particolari che possono influire sulla corretta esecuzione del servizio. La data e l’ora in cui effettuare il sopralluogo dovrà essere concordata con il Responsabile delle strutture interessate.

Al termine delle operazioni di sopralluogo verrà rilasciata apposita dichiarazione che dovrà essere allegata alla documentazione per l’ammissione alla gara, come successivamente previsto.

SERVIZIO 2: Esecuzione operation qualification e performance qualification e taratura

SPECIFICHE DELLE ATTIVITÀ RICHIESTE:

- Le attività dovranno obbligatoriamente essere previste in accordo a quanto esplicitato nella normativa nell’ EUDRALEX Volume 4 Medicinal Product for human and veterinary use: GOOD MANUFACTORING PRATICE vol 4 Annex 15 ed in accordo a quanto già in essere nel sistema di assicurazione qualità GMP della struttura, soprattutto in termini di tipologia e numerosità di test

- Nell’esecuzione di tali attività devono essere rispettate tutte le condizioni operative e documentali descritte per le riqualifiche ambientali al Servizio 2

- Le attività dovranno essere svolte in conformità alle specifiche ed ai dettagli descritti all’interno dei protocolli di qualifica/riqualifica presenti (e consultabili per visione) presso la struttura interessata.

- L’appaltatore dovrà fornire copia della certificazione di taratura degli strumenti utilizzati per i test (ACCREDIA ove applicabile).

NB. Tutte le attività dovranno essere svolte nei tempi stabiliti dalla programmazione con un limite di accettabilità del 10% rispetto alla cadenza programmata (es. per la frequenza annuale, 30 giorni).

TARATURA

La verifica della taratura delle sonde dovrà essere effettuata secondo le seguenti indicazioni:

• Utilizzo di strumentazione con certfificazione valida Accredia o ente certificatorio equivalente;

• Utilizzo di riferimenti certificati con un’incertezza di 1/10 e comunque mai inferiore ad 1/3 rispetto al limite di accettazione che il cliente associa allo strumento in taratura;

• Verifica effettuata su un numero minimo di 3 misurazioni e su tutto il campo operativo dello strumento in verifica;

• Determinazione dell’incertezza di misura prendendo in considerazione l’incertezza del metodo più l’incertezza dovuta alla strumentazione di riferimento e dovrà essere confrontata la compatibilità della stessa con la richiesta di un rapporto inferiore ad 1/3 rispetto al criterio d’accettazione.

• Produzione di report nel quale si identificano le informazioni:

o Data esecuzione

o Numero certificato

o Tipologia di strumento in esame

o Installazione sonda

o Campo operativo

o Criteri d’accettazione

o Riferimento (numero certificato, tipo, incertezza, scadenza)

o Risultati prove

o Calcolo incertezza di misura

o Conformità risultati

NB: Se la taratura periodica viene applicata a strumentazione definita come primaria (strumentazione utilizzata dalla struttura per eseguire test e misure) la taratura stessa dovrà essere effettuata presso centri accreditati Accredia (o altra certificazione equivalente riconosciuta).

A TITOLO ESEMPLIFICATIVO SI ELENCANO ALCUNE DELLE PROVE FUNZIONALI DA ESEGUIRE PER STRUMENTAZIONE TERMOSTATICA

1. VERIFICA DELLA GESTIONE “IN QUALITÀ” DEL SISTEMA

2. VERIFICA DELLA CALIBRAZIONE DELLA STRUMENTAZIONE UTILIZZATA PER I TEST

3. VERIFICA DELLA CALIBRAZIONE DELLA STRUMENTAZIONE CON CALCOLO DELL’ERRORE MASSIMO DELLO STRUMENTO

4. VERIFICA DELLA DISTRIBUZIONE DELLA TEMPERATURA CON CARICO STANDARD

A TITOLO ESEMPLIFICATIVO SI ELENCANO ALCUNE DELLE PROVE FUNZIONALI DA ESEGUIRE PER CENTRIFUGHE

1. VERIFICA DELLA GESTIONE “IN QUALITÀ” DEL SISTEMA

2. VERIFICA DELLA CALIBRAZIONE DELLA STRUMENTAZIONE UTILIZZATA PER I TEST

3. VERIFICA DEL FUNZIONAMENTO DEL SISTEMA DI REFRIGERAZIONE

4. VERIFICA DEL FUNZIONAMENTO DEL SISTEMA DI ROTAZIONE

SERVIZIO 3: Servizio di consulenza (protocolli di qualifica e convalida)

SPECIFICHE DELL’ATTIVITÀ RICHIESTA

1) L’attività richiesta consiste in un supporto a carattere CONSULENZIALE, di alta qualificazione professionale, per la redazione delle procedure e il continuo miglioramento delle pratiche di gestione e di documentazione, di stesura di Validation Master Plan e di completamento di convalida dei processi in riferimento alla EUDRALEX Volume 4 Medicinal Product for human and veterinary use: GOOD MANUFACTORING PRATICE vol 4 Annex 15.

L’appaltatore, inoltre, in ottemperanza agli adempimenti previsti dalle vigenti normative e leggi, dovrà SUPPORTARE le strutture interessate nelle attività strategiche e di impostazione necessarie all’ottenimento dell’autorizzazione e al suo mantenimento.

A tal proposito Il fornitore dovrà svolgere un’attività di formazione del personale in merito alla gestione GMP delle deviazioni e la loro risoluzione e le tecniche di problem solver sull’applicazione della stessa documentazione e sull’operatività quotidiana.

La struttura interessata si impegna a fornire ogni tipo di cooperazione necessaria, di carattere tecnico, operativo, amministrativo, legale ed ingegneristico. L’Impresa dovrà, in risposta al presente capitolato, esplicitare il piano di supporto, valorizzandolo in termini di prestazioni fornite.

2) RISK ASSESSMENT

Il risk assessment definisce, per ogni fase del processo, quali sono gli eventi critici o i possibili problemi associati, i potenziali effetti del manifestarsi dei suddetti problemi, le potenziali cause e quali sono i controlli in essere per garantire che il pericolo/rischio sia sotto controllo.

Per ciascun processo, l’appaltatore dovrà condurre un’analisi del rischio, al fine di evidenziare tutte le criticità che dovranno essere poste sotto controllo e accuratamente gestite, anche secondo il sistema di change control.

3) ANALISI STATISTICA

All’interno del piano di convalida, per ciascun processo, dovrà essere previsto ed inserito, con il supporto dell’appaltatore, il “disegno sperimentale”, ovvero la progettazione della valutazione del processo stesso al fine di garantire che la convalida sia in grado di fornire costantemente risultati conformi a specifiche predefinite entro variabilità tollerate.

SERVIZIO 4: Convalida dei sw

PREMESSA

Le varie normative applicate alle strutture in oggetto richiedono, ove presenti, la dimostrazione della perfetta funzionalità e sicurezza dei sistemi informatici a supporto della produzione. Deve essere dimostrata l’affidabilità e la sicurezza di tali sistemi, responsabili della tracciabilità dei prodotti e dell’eventuale monitoraggio delle attività correlate. Pertanto, per alcuni aspetti di dettaglio tecnico, è richiesto un supporto specifico, non presente all’ interno della struttura interessata, soprattutto per quanto di competenza dei sistemi informatici ad impatto GMP sul prodotto.

In accordo alla normativa vigente, tali sistemi devono essere convalidati prima dell’uso, sottoposti a controlli regolari di affidabilità e periodicamente sottoposti a manutenzione, ai fini del mantenimento dei requisiti e delle prestazioni previsti, preferibilmente con riferimento, almeno di ordine generale, alla Good Automated Manufacturing Practice 5 - GAMP5, ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering” ed all’ Annex 11 EU GMP

SPECIFICHE DELL’ATTIVITA’ RICHIESTA

Per questa attività si richiede all’appaltatore di eseguire un approccio di qualifica che tenga conto di quanto indicato nella specifica norma Annex 11 EU GMP e nella linea guida tecnica Good Automated Manufacturing Practice 5 - GAMP5, ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering.

Alla luce di questo si richiede, che venga eseguita una convalida nei seguenti termini:

- analisi della criticità,

- formalizzata in apposito documento di programmazione,

- che vengano redatti ed eseguiti moduli/protocolli di convalida degli stessi sistemi.

Sarà in carico dell’appaltatore l’implementazione anche della documentazione a corredo dei sistemi informatici richiesta quale SOP (accessi, restore, backup, disaster recovery, verifica di abbinamento univoco richiesta-paziente-unità in caso di black-out informatico ecc.).

❖ SERVIZIO 5: Convalida test analitici per sezione Cell Factory Meyer

PREMESSA

In funzione della recente autorizzazione ottenuta dalla Cell Factory Meyer come officina farmaceutica per la produzione di medicinali per terapie avanzate, che operi in conformità agli standard di riferimento EU-GMP, si rende necessario l’esecuzione di test analitici di rilascio sul prodotto convalidati.

SPECIFICHE DELL’ATTIVITÀ RICHIESTA

1. I test dovranno essere convalidati sulla matrice sulla quale verranno eseguiti e dovranno essere allestiti secondo quanto descritto dalla Farmacopea Europea in vigore.

2. Test alternativi dovranno essere convalidati per confronto rispetto ai metodi classici descritti.

3. I metodi dovranno essere sviluppati e convalidati da strutture certificate GMP e dovranno essere allestiti su strumentazione qualificata.

4. Sarà responsabilità dell’appaltatore convalidare il processo di trasporto del campione presso i laboratori di esecuzione del test.

5. La convalida iniziale del metodo e l’esecuzione dei test singoli sul prodotto dovranno essere propedeutici al trasferimento del metodo stesso all’interno del Laboratorio CQ della Cell Factory Meyer, fornendo supporto consulenziale al completamento della convalida da presentare in fase di successiva ispezione da parte degli organismi competenti (AIFA).

SOPRALLUOGO

Per la formulazione dell’offerta è obbligatorio il sopralluogo presso la struttura interessata finalizzato alla presa visione dello stato dei luoghi e delle condizioni generali e particolari che possono influire sulla corretta esecuzione del servizio. La data e l’ora in cui effettuare il sopralluogo dovrà essere concordata con il Responsabile delle strutture interessate.

Al termine delle operazioni di sopralluogo verrà rilasciata apposita dichiarazione che dovrà essere allegata alla documentazione per l’ammissione alla gara, come successivamente previsto.

SERVIZIO 6: Convalida del processo di lavorazione in asepsi presso l’UFA AOU Careggi mediante test MEDIA FILL

PREMESSA

Concettualmente l’assicurazione della sterilità non è garantita dall’esecuzione di un controllo sul prodotto finale ma dall’osservanza di una serie di parametri, cioè dalla preparazione in ambienti idonei e dedicati, dall’uso di attrezzature appropriate e materiali sterili, da personale adeguatamente addestrato e dalla correttezza delle tecniche utilizzate per il contenimento e l’eliminazione dei microrganismi. Tali tecniche devono essere sottoposte a verifica e validazione periodica. La criticità dei processi in asepsi impone un’adeguata pianificazione delle modalità operative da porre in atto per la pulizia e la sanitizzazione e per la pianificazione dei controlli finalizzati a verificare che gli accorgimenti pianificati siano stati efficaci, vengano correttamente attuati e continuino a risultare idonei e sufficienti. Per valutare, dal punto di vista microbiologico, l’idoneità dei processi di preparazione in asepsi deve essere utilizzato, come individuato dalle NBP, il test del media-fill. Tale test consiste nella simulazione dei processi di preparazione, mediante l’utilizzo di un idoneo terreno colturale sterile in sostituzione del prodotto. La prova di simulazione deve riprodurre nel modo più fedele possibile il processo utilizzato routinariamente: deve cioè avvenire negli stessi ambienti, con gli stessi strumenti e con il medesimo personale impiegato nella routine preparativa.

Tali saggi devono essere effettuati secondo protocolli interni, con frequenza annuale e devono dimostrare, dopo incubazione di 14 gg a condizioni idonee di temperatura, l’assenza di unità contaminate.

OGGETTO DEL SERVIZIO

Conferimento di un servizio di controllo sulle lavorazioni in asepsi da effettuarsi presso L’Unità Farmaci Antiblastici (UFA) della Farmacia di Careggi, così suddiviso:

Laboratorio Chemioterapici Antiblastici, formato da n°4 box, N°2 locali filtro, Depositi stoccaggio fa rmaci, due spogliatoi e due uffici

n°5 cappe in classe A

numero di unità (media) prodotte giornalmente: circa n°180 unità; numero operatori coinvolti: n°7;

numero di unità per operatore da preparare durante il media fill: n°18 unità; totale ripetizioni: n°3 run (IN PRIMA CONVALIDA) pe r operatore;

numero totale di unità in prima convalida: circa 380÷400 unità; numero totale di unità in riconvalida: circa 120÷140 unità.

Il servizio oggetto del presente subservizio prevede l’effettuazione delle seguenti prestazioni per la verifica delle Produzioni Asettiche (Media Fill):

• Convalida del metodo con utilizzo di un terreno nutritivo liquid messo a disposizione all’impresa;

• Partecipazione di tutto il personale operativo (definite dall’AO);

• Riempimento di una quantità definita di unità, simulando le operazioni più frequenti (predisposizioni eventuali apparecchiature, connessioni e disconnessioni asettiche con e senza ago, rimozione/cambio flaconi sulla linea di ripartizione, sostituzione dei guanti degli operatori, pause e cambi turno del personale…) e meno frequenti (interruzione e ripristino del processo di ripartizione, trasferimento di materiali all’interno del locale ripartizione, interventi tecnici su apparecchiature in corso di lavorazione);

• Situazioni di “WORST CASE” ove applicabili (numero massimo di operatori presenti contemporaneamente nei locali critici, diversi formati dei contenitori da riempire, complessità di preparazione e tempi di allestimento del preparato più complesso, sanitizzazione necessaria in caso di perdita di soluzione);

• Verifica del numero di unità risultate contaminate;

• Documentazione e ripetizione periodica annuale.

Sono state identificate due fasi di esecuzione del Servizio:

FASE 1: CONVALIDA INIZIALE DEL PROCESSO;

FASE 2: RICONVALIDA DEI PROCESSI DA EFFETTUARSI CON CADENZA ANNUALE:

Fase 1. ATTIVITA’ DI CONVALIDA INIZIALE MEDIA-FILL (PRELIMINARE, DA ESEGUIRE SOLO IN PRIMA CONVALIDA)

DESCRIZIONE DEL SERVIZIO

Le modalità operative per l’esecuzione del test Media Fill sono dettagliate nel presente capitolato.

Il contenuto del documento tiene conto dell’analisi di rischio microbiologico legato al processo di allestimento in asepsi di farmaci antiblastici, per terapie parenterali, diluiti in soluzione fisiologica o glucosata (5%) e contenute in sacche per infusione, in siringhe o pompe elastomeriche.

Al fine di salvaguardare la sicurezza del paziente evitando il rischio di contaminazioni, l’esecuzione del test deve essere svolta in orari diversi da quelli dell’attività giornaliera da concordare con il responsabile del servizio.

L'attività di MEDIA FILL richiesta deve includere:

⮚ la redazione del protocollo di convalida, in cui viene descritto in modo dettagliato, chiaro e completo la procedura da seguire per la gestione dei campioni in ingresso ed in uscita nonché degli strumenti ad essi correlati, al fine di garantire l’assoluta tracciabilità dei campionamenti;

⮚ una mezza giornata formativa per la presentazione delle metodiche di convalida a tutto il personale coinvolto;

⮚ la fornitura dei flaconi contenenti il terreno di coltura sterili confezionati singolarmente in buste;

⮚ l’esecuzione dei test con la presenza del personale dell’impresa durante tutte le simulazioni;

⮚ l’elaborazione dei dati con presenza del foglio di lavorazione (Batch Record) per singolo operatore convalidato, dove verranno registrati i singoli interventi, le situazioni di worst-case, il numero di unità ripartite e/o scartate e i lotti dei materiali utilizzati;

⮚ la redazione del rapporto finale con allegato i certificate di analisi.

Materiale necessario per l’esecuzione del MEDIA FILL: flaconi con terreno sterile

Tipo di flacone: la ditta aggiudicataria dovrà fornire contenitori/flaconi in vetro con tappi in gomma perforabili e ghieratura, di colore chiaro in modo da permettere l’esame visivo a fine prova e di dimensioni adatte (da condividere durante il sopralluogo) rispetto alla lavorazione standard prevista.

Terreno sterile: si richiede un terreno sterile non selettivo, ad ampio spettro di crescita microbica come il T.S.B., certificato sia per l’assenza di micoplasmi sia per la fertilità; nel caso vi sia la necessità di verificare l’assenza di microrganismi microaerofili o anaerobi, a seguito di riscontri positivi nel corso dei monitoraggi microbici ambientali o nei test di sterilità sui prodotti finiti, si richiede l’utilizzo del F.T.M. Fluid Thioglycollate Medium. Al termine della simulazione, il personale della ditta deve provvedere a inserire i flaconi preparati in contenitori idonei per la conservazione, manipolazione e trasporto presso il laboratorio addetto all’esecuzione delle analisi.

Convalida iniziale e numero di unità ripartite: per la convalida iniziale si prevedere l’esecuzione di tre prove di Media-Fill per tutti gli operatori coinvolti, in giorni diversi, con la simulazione del normale periodo lavorativo, rappresentata dalla ripartizione di un numero di unità corrispondente circa alla media giornaliera di unità preparate.

Per l’esecuzione dei test media fill si deve prevedere il seguente volume di attività:

✓ numero di unità (media) prodotte giornalmente: n°1 80 unità;

✓ numero operatori coinvolti: n°7;

✓ numero di unità per operatore da preparare durante il media fill: n°18 unità;

✓ totale ripetizioni: n°3 run (IN PRIMA CONVALIDA) p er operatore;

✓ numero totale di unità in prima convalida: circa 380÷400 unità.

Riconvalida periodica: verrà effettuata ad intervalli non superiori a 12 mesi, con un’unica prova di Media Fill per ogni operatore coinvolto.

Riconvalida straordinaria: a seguito di modifiche del processo produttivo successive alla convalida iniziale e potenzialmente in grado di influire negativamente sulla qualità microbiologica della preparazione farmaceutica, come per esempio modifiche ai locali o alle apparecchiature critiche o ai metodi di pulizia e sanitizzazione, può rendersi necessario eseguire una riconvalida straordinaria. La riconvalida straordinaria può essere richiesta anche a seguito di un Media Fill conclusosi con risultato non conforme ai criteri di accettabilità, dopo aver terminato l’indagine sulle cause della non conformità e anche a seguito di risultati anomali nei monitoraggi ambientali o nei controlli di sterilità o pirogeni sui prodotti finiti (se previsti).

Partecipazione del personale: viene convalidato tutto il personale coinvolto (n°7 operatori) nelle fasi di preparazione e/o frazionamento e/o somministrazione delle preparazioni chemioterapiche.

Criteri di accettazione e interpretazione dei risultati: il risultato tassativo per un Media Fill è quello di ottenere zero unità contaminate: la presenza di una unità contaminata determina un risultato non conforme, e richiede un’indagine sulle cause, l’applicazione di una azione correttiva e la ripetizione della convalida iniziale.

Indagini ed azioni correttive: tutte le unità contaminate devono essere soggette ad indagine. I contaminanti devono essere identificati, dove possibile, cercando di individuarne la probabile origine. Le indagini e le azioni correttive a seguito dei risultati non conformi devono essere documentate e devono concludersi con la stesura di un rapporto approvato dalle funzioni responsabili. L’indagine deve essere rivolta ad identificare e a rimuovere le cause della contaminazione.

Fase 2. ATTIVITA’ DI RICONVALIDA ANNUALE MEDIA-FILL

Si richiede l’attività di riconvalida annuale del processo di lavorazione in asepsi per tutti gli operatori coinvolti nella fase precedente di convalida.

L'attività di MEDIA FILL richiesta deve includere:

⮚ la fornitura dei flaconi contenenti il terreno di coltura sterili confezionati singolarmente in buste (stesse tipologie fornite per la convalida iniziale prevista nella fase 1);

⮚ l’esecuzione dei test con la presenza del personale dell’impresa durante tutte le simulazioni;

⮚ l’elaborazione dei dati con presenza del foglio di lavorazione (Batch Record) per singolo operatore convalidato, dove verranno registrati i singoli interventi, le situazioni di worst-case, il numero di unità ripartite e/o scartate e i lotti dei materiali utilizzati;

⮚ la redazione del rapporto finale con allegato i certificate di analisi.

Riconvalida numero di unità ripartite : per la riconvalida si prevedere l’esecuzione di un’unica prova di Media-Fill per tutti gli operatori che sono stati coinvolti nella fase 1 di convalida, per il seguente volume di attività:

✓ numero di unità (media) prodotte giornalmente: n°1 80 unità;

✓ numero operatori coinvolti: n°7;

✓ numero di unità per operatore da preparare durante il media fill: n°18 unità;

✓ totale ripetizioni: n°1 run (IN RICONVALIDA) per o peratore;

✓ numero totale di unità in riconvalida: circa 120÷140 unità

SOPRALLUOGO

Per la formulazione dell’offerta è obbligatorio il sopralluogo presso la sede dell’Unità Farmaci Antiblastici (UFA) del Servizio Farmaceutico finalizzata alla presa visione dello stato dei luoghi e delle condizioni generali e particolari che possono influire sulla corretta esecuzione del servizio. La data e l’ora in cui effettuare il sopralluogo dovrà essere concordata con il Responsabile del Servizio UFA.

Al termine delle operazioni di sopralluogo verrà rilasciata apposita dichiarazione che dovrà essere allegata alla documentazione per l’ammissione alla gara, come successivamente previsto.

DOCUMENTAZIONE RICHIESTA:

- Certificazione GMP rilasciata da AIFA del Laboratorio microbiologico incaricato delle analisi per l’erogazione di attività di controllo microbiologico di ambienti a contaminazione controllata per esecuzione del Media Fill test.

- Certificazione di qualità dell’impresa e del laboratorio microbiologico incaricato delle analisi.

NORMATIVE APPLICABILI

Le attività dovranno essere svolte in riferimento alle seguenti normative:

EC GUIDE TO MANUFACTURING PRACTICE – REVISION TO ANNEX 1: Manufacture of sterile medicinal products - marzo 2009

FDA Guidance for Industry, “ Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice” - settembre 2004

Norme di buona preparazione dei medicinali in farmacia (Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana) Raccomandazione Ministeriale n. 14 – Ottobre 2012

ISO 13408 (media fill): Asepting processing of health care products

PDA Technical Report No. 22 (Revised 2011) – Process Simulation testing for Aseptically Filled Products PDA Technical Report No. 28 – Process Simulation testing for sterile bulk pharamaceutical chemicals Standars Tecnici SIFO relativi a “Galenica Oncologica”, “Galenica Nutrizionale Parenterale” e“Galenica magistrale e officinale (sterile e non sterile)”

PIC/S Guideline PI 007-6, “Recommendation on the validation of aseptic process” EP <5.1.1>, “Methods of preparation of sterile products”