PIANO NAZIONALE DI RIPRESA E RESILIENZA (PNRR) MISSIONE 6 - COMPONENTE 2 - INVESTIMENTO 2.1 VALORIZZAZIONE E

PIANO NAZIONALE DI RIPRESA E RESILIENZA (PNRR) MISSIONE 6 - COMPONENTE 2 - INVESTIMENTO 2.1 VALORIZZAZIONE E

POTENZIAMENTO DELLA RICERCA BIOMEDICA DEL SSN

Convenzione attuativa tra la Ex Direzione generale della ricerca ed innovazione in sanità, Dipartimento della prevenzione, della ricerca e delle emergenze sanitarie del Ministero della salute, il Soggetto attuatore- beneficiario Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna e il Principal Investigator della ricerca XXXXX XXXXXXX, per la regolamentazione dello svolgimento del progetto della sezione Tumori Rari con codice WFR PNRR-TR1-2023-12378246, dal titolo “AIMMer: A machine learning approach to connect Multiple Myeloma complexity to early disease recurrence” afferente al secondo avviso pubblico PNRR.

Premesso che

VISTA la legge 7 agosto 1990, n. 241 “Nuove norme in materia di procedimento amministrativo e di diritto di accesso ai documenti amministrativi” e s.m.i.;

VISTA la legge 14 gennaio 1994 n. 20 “Disposizioni in materia di giurisdizione e controllo della Corte dei Conti” e s.m.i.;

VISTO l’articolo 12 bis, comma 3, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502/1992 e s.m.i.; VISTO il decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 11 febbraio 2014, n. 59, recante il regolamento di organizzazione del Ministero della salute e, in particolare, gli articoli 1, comma 7, e 12, comma 2;

VISTO il decreto del Presidente della Repubblica 28 marzo 2013, n. 44, recante il regolamento di riordino degli organi collegiali e degli altri organismi operanti presso il Ministero della salute e, in particolare gli artt. 3 e 4 che prevedono la composizione del Comitato tecnico sanitario;

VISTO il decreto del Ministro della salute 8 agosto 2013, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute in data 13 agosto 2013, visto n. 934 e, in particolare, l’articolo 1, che dispone la ripartizione dei componenti tra le sezioni del Comitato tecnico sanitario;

VISTO il decreto del Ministro della salute 15 dicembre 2021, registrato dall’Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 7 gennaio 2022, visto n. 33, recante la ricostituzione del Comitato tecnico sanitario, avente una durata di tre anni dalla data di insediamento;

VISTO il Regolamento (UE) 2021/241 del Parlamento europeo e del Consiglio del 12 febbraio 2021 che istituisce il dispositivo per la ripresa e la resilienza dell’Unione Europea;

VISTO il Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR) valutato positivamente con Decisione del Consiglio ECOFIN del 13 luglio 2021, notificata all’Italia dal Segretariato generale del Consiglio con nota LT161/21, del 14 luglio 2021, ed in particolare la Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1 “Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN”, che consiste nel “rafforzare il sistema della ricerca biomedica tramite due linee di intervento: a) il finanziamento di progetti Proof of Concept (PoC), sostenendo lo sviluppo di tecnologie con un basso grado di maturità tecnologica e promuovendo il trasferimento di tecnologie verso l'industria; b) il finanziamento di programmi o progetti di ricerca nel campo delle malattie rare e dei tumori rari e di altre malattie altamente invalidanti”;

VISTO il Regolamento (UE) 2018/1046 del 18 luglio 2018, che stabilisce le regole finanziarie applicabili al bilancio generale dell’Unione, che modifica i Regolamenti (UE) n. 1296/2013, n. 1301/2013, n. 1303/2013, n. 1304/2013, n. 1309/2013, n. 1316/2013, n. 223/2014, n. 283/2014 e la decisione n. 541/2014/UE e abroga il regolamento (UE, Euratom) n. 966/2012;

VISTO il decreto legge del 31 maggio 2021, n. 77, convertito con modificazioni dalla legge 29 luglio 2021,

n. 108 «Governance del Piano nazionale di ripresa e resilienza e prime misure di rafforzamento delle strutture amministrative e di accelerazione e snellimento delle procedure»;

VISTO il decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 9 luglio 2021 recante l’individuazione delle amministrazioni centrali titolari di interventi previsti nel PNRR, ai sensi dell’articolo 8, comma 1, del citato decreto legge 31 maggio 2021, n. 77, convertito, con modificazioni, dalla legge 29 luglio 2021, n. 108;

VISTO il decreto del Ministro dell’economia e delle finanze del 6 agosto 2021 relativo all’assegnazione

delle risorse in favore di ciascuna Amministrazione titolare degli interventi PNRR e corrispondenti milestone e target;

VISTO il decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro dell’economia e delle finanze 15 settembre 2021, di istituzione dell’Unità di Missione del Ministero della salute titolare di interventi PNRR, ai sensi dell’articolo 8 del citato decreto legge n. 77 del 2021;

VISTO l’atto di indirizzo del Ministro del 12 ottobre 2021 con il quale sono stati individuati i relativi Soggetti Attuatori nell’ambito degli interventi e sub-interventi di investimento del piano Nazionale di ripresa e resilienza (PNRR) a titolarità del Ministero della salute;

VISTO il decreto legge 6 novembre 2021, n. 152 “Disposizioni urgenti per l'attuazione del Piano nazionale di ripresa e resilienza (PNRR) e per la prevenzione delle infiltrazioni mafiose”;

VISTA la legge 16 gennaio 2003, n. 3 “Disposizioni ordinamentali in materia di pubblica amministrazione” e, in particolare, l’articolo 11, comma 2-bis, ai sensi del quale “Gli atti amministrativi anche di natura regolamentare adottati dalle Amministrazioni di cui all’articolo 1, comma 2, del decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, che dispongono il finanziamento pubblico o autorizzano l’esecuzione di progetti di investimento pubblico, sono nulli in assenza dei corrispondenti codici di cui al comma 1 che costituiscono elemento essenziale dell'atto stesso”;

VISTA la delibera del CIPE n. 63 del 26 novembre 2020 che introduce la normativa attuativa della riforma del CUP;

VISTO l’articolo 1, comma 1042, della legge 30 dicembre 2020, n. 178 ai sensi del quale con uno o più decreti del Ministro dell’economia e delle finanze sono stabilite le procedure amministrativo-contabili per la gestione delle risorse di cui ai commi da 1037 a 1050, nonché le modalità di rendicontazione della gestione del Fondo di cui al comma 1037;

VISTO l’articolo 1, comma 1043, secondo periodo, della legge 30 dicembre 2020, n. 178, ai sensi del quale al fine di supportare le attività di gestione, di monitoraggio, di rendicontazione e di controllo delle componenti del Next Generation EU, il Ministero dell'economia e delle finanze - Dipartimento della Ragioneria generale dello Stato sviluppa e rende disponibile un apposito sistema informatico;

VISTO l’articolo 17 del Regolamento (UE) 2020/852 che definisce gli obiettivi ambientali, tra cui il principio di non arrecare un danno significativo (DNSH, “Do no significant harm”), e la Comunicazione della Commissione UE 2021/C 58/01“Orientamenti tecnici sull’applicazione del principio «non arrecare un danno significativo» a norma del regolamento sul dispositivo per la ripresa e la resilienza”;

VISTI i principi trasversali previsti dal PNRR, quali, tra l’altro, il principio del contributo all’obiettivo climatico e digitale (c.d. tagging), il principio di parità di genere e l’obbligo di protezione e valorizzazione dei giovani;

VISTI gli obblighi di assicurare il conseguimento di target e milestone e degli obiettivi finanziari stabiliti nel PNRR;

VISTO il Regolamento delegato (UE) 2021/2106 della Commissione del 28 settembre 2021 che integra il regolamento (UE) 2021/241 del Parlamento europeo e del Consiglio, che istituisce il dispositivo per la ripresa e la resilienza, stabilendo gli indicatori comuni e gli elementi dettagliati del quadro di valutazione della ripresa e della resilienza, che prevede, in particolare, che “affinché il quadro di valutazione, compresi gli indicatori comuni, sia aggiornato in modo coerente e uniforme due volte l’anno, tutti gli Stati membri riferiscono alla Commissione due volte l’anno nell’ambito del semestre europeo sui progressi compiuti nella realizzazione dei piani per la ripresa e la resilienza, comprese le modalità operative, e sugli indicatori comuni.”

VISTE le “Linee Guida per lo svolgimento delle attività connesse al monitoraggio del PNRR”, predisposte dal Servizio Centrale per il PNRR, presso il Ministero dell’economia e delle finanze (MEF) - Dipartimento Ragioneria generale dello Stato (RGS), che descrivono le funzionalità del sistema informativo “ReGiS” sviluppato dal Ministero dell’economia e delle finanze – Dipartimento della Ragioneria Generale dello Stato in attuazione dell’articolo 1, comma 1043, della legge 30 dicembre 2020,

n. 178;

VISTO il documento “Sistema di Gestione e Controllo (Xx.Xx.Xx.) PNRR - Ministero della salute”, adottato con Decreto del 29 luglio 2022 e ss.mm.ii.; VISTE le “Linee Guida per lo svolgimento delle attività di controllo e rendicontazione delle Misure PNRR di competenza delle Amministrazioni centrali e dei Soggetti attuatori”, predisposte dal Servizio Centrale per il PNRR, presso il Ministero dell’economia e delle finanze (MEF) - Dipartimento Ragioneria generale dello

Stato (RGS), che contengono indicazioni procedurali per un corretto espletamento delle attività di controllo e rendicontazione delle spese e di Milestone & Target e di ogni altro adempimento previsto dalla normativa comunitaria e nazionale applicabile al PNRR, a norma dell’art. 8, punto 3, del decreto legge 77 del 31 maggio 2021, come modificato dalla legge di conversione 29 luglio 2021, n. 108;

VISTO il decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 15 settembre 2021 “Modalità, regole e strumenti per il conferimento dei dati”;

VISTA la Circolare MEF-RGS del 14 ottobre 2021, n. 21 “Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR)

- Trasmissione delle Istruzioni Tecniche per la selezione dei progetti PNRR”;

VISTO il Decreto interministeriale del 7 dicembre 2021 per l’adozione delle linee guida volte a favorire la pari opportunità di genere e generazionali, nonché l'inclusione lavorativa delle persone con disabilità nei contratti pubblici finanziati con le risorse del PNRR e del PNC;

VISTA la Circolare MEF-RGS del 30 dicembre 2021, n. 32, recante “Guida operativa per il rispetto del principio di non arrecare danno significativo all’ambiente”;

VISTA la Circolare MEF-RGS del 31 dicembre 2021, n. 33 “Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR) – Nota di chiarimento sulla Circolare del 14 ottobre 2021, n. 21 - Trasmissione delle Istruzioni Tecniche per la selezione dei progetti PNRR – Addizionalità, finanziamento complementare e obbligo di assenza del c.d. doppio finanziamento”

VISTA la Circolare MEF-RGS del 21 giugno 2022, n. 27 “Monitoraggio delle misure PNRR”;

VISTA la Circolare MEF-RGS dell’11 agosto 2022, n. 30 sulle procedure di controllo e rendicontazione delle misure PNRR;

VISTA la Circolare del 28 marzo 2024, n. 13 “Integrazione delle Linee Guida per lo svolgimento delle attività di controllo e rendicontazione delle Misure PNRR di competenza delle Amministrazioni centrali e dei Soggetti Attuatori. Adozione delle Appendici tematiche: La prevenzione e il controllo del conflitto di interessi ex art. 22 Reg. (UE) 2021/241; La duplicazione dei finanziamenti ex art. 22 par. 2 lett. c) Reg. (UE) 2021/241”;

VISTA la Comunicazione della Commissione 2014/C 198/01 “Disciplina degli aiuti di Stato a favore di ricerca, sviluppo e innovazione” e s.m.i.;

VISTO il Regolamento (UE) n. 651/2014 della Commissione, del 17 giugno 2014, che dichiara alcune categorie di aiuti compatibili con il mercato interno in applicazione degli articoli 107 e 108 del trattato; VISTA la comunicazione della Commissione 2016/C 262/01 sulla nozione di aiuto di Stato di cui all'articolo 107, paragrafo 1, del trattato sul funzionamento dell'Unione europea;

VISTA la Comunicazione della Commissione del 19 marzo 2020, C(2020) 1863 “Quadro temporaneo per le misure di aiuto di Stato a sostegno dell'economia nell'attuale emergenza della COVID-19”, da ultimo rettificata attraverso la comunicazione del 18 novembre 2021, C(2021) 8442 “Sesta modifica del quadro temporaneo per le misure di aiuto di Stato a sostegno dell'economia nell'attuale emergenza della COVID- 19 e modifica dell'allegato della comunicazione della Commissione agli Stati membri sull'applicazione degli articoli 107 e 108 del trattato sul funzionamento dell'Unione europea all'assicurazione del credito all'esportazione a breve termine”;

VISTO il decreto del Ministro della salute 1° aprile 2022, che nella annessa tabella A ha distinto gli interventi di cui alla Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1 – “Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del Servizio Sanitario Nazionale” del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza nei sub- interventi, per risorse complessive pari a €524.140.000,00 così ripartite:

- 2.1.1 – progetti di ricerca finanziati con voucher Proof of concept, per € 100.000.000,

- 2.1.2 – progetti di ricerca finanziati per Malattie rare e Tumori rari, per € 100.000.000

- 2.1.3 – progetti di ricerca finanziati per Malattie altamente invalidanti, per € 324.140.000;

VISTO il decreto direttoriale n.27 del 2 novembre 2022, registrato con visto n.1054 dall’ufficio centrale di bilancio in data 18 novembre 2022 con il quale è stata approvata la graduatoria dei progetti di ricerca del primo avviso pubblico PNRR - Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1;

VISTO il secondo avviso pubblico PNRR del 14 aprile 2023, registrato dall’ufficio centrale di bilancio presso questo Dicastero il 5 maggio 2023, al n. 541, per la presentazione e selezione di progetti di ricerca da finanziare nell’ambito del PNRR, Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1, sulle tematiche: 1. Proof of concept (PoC) 2. Tumori Rari (TR) 3. Malattie Rare (MR) 4. Malattie Croniche non Trasmissibili (MCnT2) ad alto impatto sui sistemi sanitari e socioassistenziali: a. Innovazione in campo diagnostico; b. Innovazione in campo terapeutico; 5. Malattie Croniche non Trasmissibili (MCnT1) ad alto impatto sui

sistemi sanitari e socioassistenziali: a. Fattori di rischio e prevenzione; b. Eziopatogenesi e meccanismi di malattia;

VISTO il decreto del Ministro della salute del 28 dicembre 2023 n.136, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute in data 19 gennaio 2024 con n.62 e dalla Corte dei conti in data 5 febbraio 2024 con n.263 con il quale, a seguito delle risultanze della graduatoria dei progetti di ricerca afferenti al primo avviso pubblico PNRR, approvata con decreto direttoriale n.27 del 2 novembre 2022, è modificata l’allocazione delle risorse finanziarie indicate nell’allegato 1 del sopracitato decreto ministeriale 1° aprile 2022 assegnate al secondo avviso pubblico PNRR per i progetti di ricerca sulle seguenti tematiche progettuali: Proof of Concept, Malattie rare, Malattie croniche non trasmissibili, ad alto impatto sui sistemi sanitari e socioassistenziali (tematiche: Fattori di rischio e prevenzione; Eziopatogenesi e meccanismi di malattia);

VISTO il decreto n.5 del 29 marzo 2024 del Capo ad interim del Dipartimento della prevenzione, della ricerca e delle emergenze sanitarie del Ministero della salute, registrato dall’ufficio centrale di bilancio presso questo Ministero in data 4 aprile 2024 al n.225, con il quale, in osservanza alle disposizioni del Comitato tecnico sanitario, sezione c) espresse all’unanimità nella riunione del 26 marzo 2024, è stata approvata la graduatoria dei progetti di ricerca del secondo avviso pubblico PNRR- Missione 6 - Componente 2 - Investimento 2.1, afferenti alle tematiche progettuali Proof of Concept, Xxxxxx Xxxx, Malattie Rare, Malattie Croniche non Trasmissibili, ad alto impatto sui sistemi sanitari e socio-assistenziali (tematiche: Innovazione in campo diagnostico; Innovazione in campo terapeutico), Malattie Croniche non Trasmissibili, ad alto impatto sui sistemi sanitari e socio-assistenziali (tematiche: Fattori di rischio e prevenzione; Eziopatogenesi e meccanismi di malattia), e sono stati individuati i Destinatari istituzionali e i Principal Investigator;

VISTO il Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 30 ottobre 2023, n. 196, recante il nuovo

«Regolamento di organizzazione del Ministero della salute» ai sensi dell’articolo 6-bis del decreto legge 11 novembre 2023, n. 173, che abroga il precedente Regolamento di organizzazione di cui al Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 11 febbraio 2014, n. 59;

VISTO il decreto del Ministro della Salute del 3 gennaio 2024, recante la disciplina transitoria dell’assetto organizzativo del Ministero della Salute previsto dal D.P.C.M. 30 ottobre 2023, n. 196;

VISTO il decreto del Presidente della Repubblica del 21 febbraio 2024 registrato alla Corte dei conti il 29 febbraio 2024 al n. 433 con il quale il xxxx. Xxxxxxxx Xxxxxxxx è stato nominato Capo ad interim del Dipartimento della prevenzione, della ricerca e delle emergenze sanitarie del Ministero della salute; TENUTO CONTO che la ex Direzione generale della Ricerca e dell’innovazione in sanità risulta attualmente priva di titolare;

VISTO il decreto del Ministro della Salute del 4 marzo 2024, comunicato agli organi di controllo, con il quale per il corrente esercizio finanziario ai dirigenti generali titolari dei Centri di responsabilità amministrativa, sulla base delle linee programmatiche, degli obiettivi strategici e dei risultati attesi definiti nella Direttiva generale per l’attività amministrativa e la gestione per l’anno 2024, emanata dal Ministro della Salute in data 29 febbraio 2024 e in corso di registrazione, sono stati assegnati i contingenti delle risorse umane, nonché le risorse economico-finanziarie indicate nei rispettivi programmi di spesa e relative azioni sottostanti dello stato di previsione del Ministero della Salute;

CONSIDERATO che il citato decreto del 4 marzo 2024 ha assegnato al Dipartimento della Prevenzione, della ricerca e delle emergenze sanitarie anche le risorse economico-finanziarie del programma 17.20 Ricerca per il settore della sanità pubblica, con le relative azioni sottostanti;

VISTO il decreto del Ministro dell’8 aprile 2015, recante “Individuazione degli uffici dirigenziali di livello non generale”;

VISTO il decreto direttoriale del 22 febbraio 2022, registrato dalla Corte dei Conti in data 23 marzo 2022 al numero 670, con il quale ai sensi dell’art. 19, comma 5, del D. Lgs. n. 165/2001, è stato conferito, alla Dr.ssa Xxxxx Xxxxxx Camera D’Afflitto, Direttore dell’Ufficio 4 della Ex Direzione generale della ricerca e dell’Innovazione in sanità, l’incarico dirigenziale non generale di durata triennale, a decorre dal 1° marzo 2022 fino al 28 febbraio 2025;

CONSIDERATO che l’Ufficio 3 di questa Direzione generale è competente, tra l’altro, alla sottoscrizione, al monitoraggio e alla verifica dei progetti di ricerca concernenti gli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS);

TENUTO CONTO che dal 1° aprile 2024 l’incarico di direttore dell’Ufficio 3 ex DGRIC risulta vacante a seguito del collocamento a riposo del Dirigente titolare;

VISTO il decreto del Capo Dipartimento ad interim del 22 aprile 2024 con il quale è stata affidata alla dott.ssa Xxxxx Xxxxxx Camera d’Afflitto la sottoscrizione delle convenzioni relative ai progetti di ricerca di cui al 2° avviso pubblico nell’ambito del PNRR, sia relativamente agli IRCCS che relativamente a tutti gli altri soggetti attuatori-beneficiari delle risorse ovvero Regioni e Province autonome e Istituto superiore di sanità;

VISTO il messaggio trasmesso da questa amministrazione per il tramite della piattaforma Workflow della ricerca in data 8 aprile 2024 con il quale è stato comunicato al Soggetto attuatore-beneficiario che la valutazione della proposta progettuale ha avuto esito positivo e che, pertanto, la stessa è stata ammessa a finanziamento;

tanto premesso si stipula e si conviene quanto segue tra

il Ministero della Salute (di seguito “Ministero”), in qualità di Amministrazione titolare, rappresentato dalla Dr.ssa Xxxxx Xxxxxx Camera d’Afflitto – Direttore dell’Ufficio 4 della Ex Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità (di seguito “Ex DGRIC”)

e

il Soggetto attuatore-beneficiario Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna del progetto, rappresentato dal Xxxx. XXXXXX XXXXXXXXX in qualità di legale rappresentante, codice fiscale 92038610371 (di seguito “Soggetto attuatore-beneficiario”)

e

il/la xxxx. XXXXX XXXXXXX (codice fiscale XXXXXX00X00X000X) in qualità di PRINCIPAL INVESTIGATOR del progetto con codice PNRR-TR1-2023-12378246 dal titolo “AIMMer: A machine learning approach to connect Multiple Myeloma complexity to early disease recurrence”

di seguito congiuntamente definite le “Parti”

Art. 1 Premesse

1. Le premesse sono parte integrante e sostanziale della presente Convenzione.

2. Fa altresì parte integrante e sostanziale della presente Convenzione, quale oggetto della stessa, il progetto di ricerca, i cui contenuti sono definiti ed eventualmente aggiornati nel tempo, mediante condivisione delle parti, senza necessità di espressa nuova sottoscrizione della presente Convenzione.

Art. 2 Soggetto attuatore-beneficiario e Principal Investigator

Il Soggetto attuatore-beneficiario e il Principal Investigator sono i responsabili dell’attuazione del progetto in questione e della regolarità delle relative spese ai sensi del bando e della normativa vigente.

1. È individuato quale Xxxxxxxx attuatore-beneficiario Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna codice fiscale 92038610371;

2. È individuato quale Principal investigator (di seguito anche “PI”) il/la xxxx. XXXXX XXXXXXX, codice fiscale XXXXXX00X00X000X;

Art. 3 Oggetto

1. La presente Convenzione disciplina i rapporti tra le Parti per la realizzazione del progetto codice PNRR- TR1-2023-12378246 dal titolo “AIMMer: A machine learning approach to connect Multiple Myeloma complexity to early disease recurrence”, nell’ambito della realizzazione degli obiettivi previsti dal PNRR,

Missione 6 – Componente 2 – Investimento 2.1.

2. La presente Convenzione definisce, tra l’altro, gli obblighi delle Parti, le procedure di rendicontazione e quelle di pagamento.

3. Il soggetto attuatore-beneficiario e il Principal Investigator svolgono il progetto di ricerca secondo quanto riportato nel progetto presentato, parte integrante della presente convenzione, e approvato dal Ministero e in ottemperanza a quanto previsto dal presente avviso pubblico.

Art. 4 Termini di attuazione del progetto, durata e importo della Convenzione

1. La presente convenzione ha la durata di 24 mesi prorogabile eventualmente di ulteriori 6 mesi come previsto dal successivo articolo 11.

2. L’attività di ricerca, da svolgersi nell’arco temporale della vigenza della convenzione, deve avere inizio improrogabilmente entro e non oltre il 31 agosto 2024, comunicando la data effettiva di avvio con nota sottoscritta digitalmente dal proprio rappresentante legale e dal Principal investigator della ricerca che deve essere trasmessa almeno 30 giorni prima dell’inizio effettivo, correlata di documentazione di cui al successivo comma 4.

3. Il Soggetto attuatore-beneficiario entro e non oltre 15 giorni dall’invio della presente convenzione da parte del Ministero per la sottoscrizione provvede alla restituzione della convenzione firmata dal legale rappresentate e controfirmata dal Principal Investigator, tramite il sistema di monitoraggio del WFR, accompagnata dalla comunicazione del codice CUP MASTER e dei codici fiscali delle singole Unità operative. Le parti riconoscono che il bando di cui alle premesse prevede la decadenza dal finanziamento in caso di inadempienza della presente disposizione.

4. Il Soggetto-beneficiario, entro e non oltre 30 giorni precedenti la scadenza del termine di cui al comma 2 del presente articolo, pena la decadenza dal finanziamento, è tenuto a trasmettere - con nota sottoscritta digitalmente in maniera congiunta dal proprio rappresentante legale e dal Principal Investigator della ricerca

- la seguente documentazione, soggetta a verifica da parte del Ministero al fine di autorizzare l’avvio del progetto:

a) la dichiarazione da parte del legale rappresentante e del Principal Investigator con cui si dichiari che il progetto in questione o parti significative di esso non siano oggetto di altri finanziamenti pubblici a favore dell’Ente attuatore-beneficiario o del Principal Investigator e che, in ogni caso, sarà posta in essere ogni iniziativa volta ad evitare il doppio finanziamento;

b) la dichiarazione da parte del legale rappresentante e del ricercatore responsabile di ciascuna unità operativa partecipante con cui si dichiari che per la propria attività attinente al progetto in questione o per parti significative di esso non siano oggetto di altri finanziamenti pubblici a favore dell’Unità operativa medesima o dei ricercatori di tali unità operative elencati nella proposta progettuale e che, in ogni caso, sarà posta in essere ogni iniziativa volta ad evitare il doppio finanziamento;

c) la dichiarazione da parte degli Enti che svolgono funzioni di unità operativa e dei relativi responsabili di accettazione dei termini della presente convenzione;

d) la dichiarazione con la quale il Soggetto attuatore-beneficiario attesta che il Principal Investigator svolgerà la propria attività di ricerca, per l’intero periodo relativo all’attuazione del progetto, esclusivamente presso la propria sede o presso la struttura del S.S.N. afferente al medesimo, controfirmata dall’interessato;

e) il parere positivo del Comitato etico competente e/o l’autorizzazione di cui all’articolo 31 del decreto legislativo n. 26 del 4 marzo 2014 riguardante la sperimentazione animale, ove previsti;

f) la comunicazione del codice CUP delle singole Unità operative e per ognuna di esse anche il codice fiscale dei soggetti designati a operare sul sistema ReGiS attraverso specifico format excel che verrà condiviso da parte della Ex DGRIC che dovrà essere restituito firmato digitalmente;

g) la traduzione in lingua italiana della proposta progettuale senza apportare alcuna modifica alla versione in inglese allegata alla presente convenzione.

5. Per la realizzazione delle attività, l’importo ammesso a finanziamento è pari a €1.000.000,00 (un milione/00) a valere sulle risorse assegnate per le tematiche progettuali, stanziate in base alla tabella allegata al decreto ministeriale 1° aprile 2022, modificato con decreto ministeriale del 28 dicembre 2023 n.136, concernente la ripartizione degli interventi di investimento della Missione 6, Componente 2, Investimento 2.1 del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza relativo all'innovazione, alla ricerca e alla digitalizzazione del Servizio sanitario nazionale e al potenziamento del sistema della ricerca biomedica.

6. La presentazione della richiesta di pagamento della rata intermedia delle spese al Ministero, secondo le modalità previste dall’art. 13, paragrafo 13.1 del bando, dovrà essere effettuata, previo caricamento della documentazione a supporto nel sistema ReGiS, entro 10 giorni dall’invio della comunicazione da parte del Ministero dell’approvazione della relazione scientifica intermedia.

7. La presentazione della richiesta di pagamento finale delle spese al Ministero dovrà essere effettuata successivamente all’invio entro 30 giorni dalla data di conclusione del progetto eventualmente prorogata secondo i termini della presente convenzione della relazione scientifica finale e della relativa rendicontazione economica complessiva del progetto e avverrà solo dopo l’invio della comunicazione da parte del Ministero dell’approvazione della relazione scientifica finale.

8. Il mancato adempimento di quanto previsto dai commi 2 e 3 del presente articolo equivale alla rinuncia a realizzare il progetto e comporta la decadenza dal contributo previsto e la decadenza dal finanziamento.

Art. 5 Obblighi del Soggetto attuatore-beneficiario e del Principal Investigator

1. Con la sottoscrizione della presente Convenzione, il Soggetto attuatore-beneficiario e il Principal Investigator, per quanto di competenza, si obbligano a:

1) assicurare il rispetto di tutte le disposizioni previste dalla normativa comunitaria e nazionale, con particolare riferimento a quanto previsto dal Reg. (UE) 2021/241 e dal D. L. n. 77 del 31/05/2021, convertito con modificazioni dalla L. 29 luglio 2021, n. 108;

2) garantire il rispetto di eventuali previsioni normative, orientamenti o istruzioni tecniche emanate dal Ministero della salute, dal Ministero dell’economia e delle finanze, dalla Commissione Europea ovvero da altri soggetti coinvolti nell’attuazione verifica e controllo delle azioni relative al PNRR, anche successivamente alla sottoscrizione della presente Convenzione;

3) assicurare l’adozione di misure adeguate volte a rispettare il principio di sana gestione finanziaria secondo quanto disciplinato nel Regolamento finanziario (UE, Euratom) 2018/1046 e nell’art. 22 del Regolamento (UE) 2021/241, in particolare in materia di prevenzione e contrasto dei conflitti di interessi, delle frodi, della corruzione, del doppio finanziamento e di recupero e restituzione dei fondi che sono stati indebitamente assegnati;

4) rispettare, a pena di sospensione o revoca del finanziamento in caso di accertata violazione, il principio di “non arrecare danno significativo” (DSNH) agli obiettivi ambientali a norma dell’articolo 17 del Regolamento (UE) 2020/852, i principi trasversali previsti dal PNRR quali, tra l’altro, il principio del contributo all’obiettivo climatico e digitale (c.d. tagging), la parità di genere, producendo dati relativi ai destinatari effettivi dei progetti anche disaggregati per genere (in relazione agli articoli 2, 3, paragrafo 3, del TUE, 8, 10, 19 e 157 del TFUE, e 21 e 23 della Carta dei diritti fondamentali dell’Unione europea), l’obbligo di protezione e valorizzazione dei giovani ed eventuali ulteriori requisiti e condizionalità specifiche dell’investimento oggetto della presente Convenzione;

5) adottare proprie procedure interne, assicurando la conformità ai regolamenti comunitari e a quanto indicato dal Ministero nella descrizione delle funzioni e delle procedure in essere dal Ministero;

6) dare piena attuazione al progetto così come illustrato nel Programma di ricerca, ammesso a finanziamento dal Ministero, garantendo l’avvio tempestivo delle attività progettuali per non incorrere in ritardi attuativi e concludere il progetto nella forma, nei modi e nei tempi previsti, nel rispetto della tempistica prevista dal relativo cronoprogramma di attuazione e di sottoporre al Ministero le eventuali modifiche al progetto;

7) assicurare il rispetto della normativa vigente sugli aiuti di Stato;

8) assicurare il rispetto dei criteri di ammissibilità delle spese e delle quote percentuali previste dal presente avviso pubblico per le varie voci di costo, che saranno calcolate, a consuntivo, sulle spese rendicontate, al netto di eventuali economie riscontrate sul finanziamento assegnato e sulle sole spese eleggibili, dopo verifica da parte del Ministero;

9) garantire, nel caso in cui si faccia ricorso alle procedure di appalto, il rispetto di quanto previsto dal decreto legislativo n. 50/2016 e s.m.i.; rispettare, in caso di ricorso diretto ad esperti esterni all’Amministrazione, la conformità alla pertinente disciplina comunitaria e nazionale, nonché alle eventuali specifiche circolari/disciplinari che potranno essere adottati dal Ministero;

10) individuare eventuali fattori che possano determinare ritardi che incidano in maniera considerevole sulla tempistica attuativa e di spesa definita nel cronoprogramma, relazionando il Ministero sugli stessi;

11) mitigare e gestire i rischi connessi al progetto nonché porre in essere azioni mirate connesse all’andamento

gestionale ed alle caratteristiche tecniche;

12) effettuare i controlli ordinari di gestione e di regolarità amministrativo-contabile previsti dalla normativa vigente, e le verifiche sul conflitto di interessi, sul doppio finanziamento e quelle previste dalla normativa antiriciclaggio (“titolare effettivo”);

13) utilizzare il sistema informatico “ReGiS, finalizzato a raccogliere, registrare e archiviare in formato elettronico i dati per ciascuna operazione necessari per la sorveglianza, la valutazione, la gestione finanziaria, la verifica e l’audit, secondo quanto previsto dall’art. 22.2 lettera d) del Regolamento (UE) 2021/241 e tenendo conto delle indicazioni che verranno fornite dagli organi competenti per il tramite del Ministero;

14) caricare sul portale Workflow della Ricerca e nel sistema “ReGiS” la documentazione tecnico scientifica sullo stato di avanzamento del progetto atta a comprovare il corretto svolgimento dello stesso;

15) caricare sul sistema informativo “ReGiS” la documentazione atta a comprovare il corretto svolgimento dei controlli ordinari previsti dalla normativa vigente in merito alle procedure di gara espletate per l’aggiudicazione degli eventuali appalti o subcontratti e eventuali altra documentazione richiesta dalle Amministrazioni centrali deputate alla gestione complessiva del PNRR;

16) garantire la correttezza, l’affidabilità e la congruenza con il tracciato informativo previsto per l’alimentazione del sistema informativo “ReGiS” dei dati di monitoraggio riferiti al CUP Master e ai CUP delle singole Unità operative sull’avanzamento finanziario, fisico e procedurale, e di quelli che comprovano il conseguimento degli obiettivi dell’intervento quantificati in base agli stessi indicatori adottati per le milestones e i target della misura e assicurarne l’inserimento con cadenza almeno bimestrale delle spese (nel termine massimo di 10 giorni successivi all’ultimo giorno del bimestre) nel portale Workflow della Ricerca e sul sistema informativo “ReGiS”, unitamente alla documentazione probatoria pertinente, salvo diversa comunicazione;

17) rispettare l’obbligo di indicazione del CUP su tutti gli atti amministrativo/contabili relativi al progetto e sui documenti collegati alle relative procedure di acquisto e fatturazione;

18) fornire tutte le informazioni richieste relativamente alle procedure e alle verifiche in relazione alle spese rendicontate conformemente alle procedure e agli strumenti adottati dal Ministero;

19) garantire la conservazione della documentazione progettuale in fascicoli cartacei e/o informatici per assicurare la completa tracciabilità delle operazioni - nel rispetto di quanto previsto all’art. 9, punto 4, del

D.L. n. 77 del 31 maggio 2021, convertito con modificazioni dalla L. n. 108/2021 - che, nelle diverse fasi di controllo e verifica previste dal sistema di gestione e controllo del PNRR, dovranno essere messi prontamente a disposizione su richiesta dell’Amministrazione centrale titolare di intervento PNRR, del Servizio centrale per il PNRR del MEF, dell’Unità di Audit, della Commissione europea, dell’OLAF, della Corte dei Conti europea (ECA), della Procura europea (EPPO) e delle competenti Autorità giudiziarie nazionali, autorizzando la Commissione, l'OLAF, la Corte dei conti e l'EPPO a esercitare i diritti di cui all'articolo 129, paragrafo 1, del regolamento finanziario (UE; EURATOM) 1046/2018;

20) facilitare le verifiche dell’Ufficio competente per i controlli del Ministero, dell’Unità di Audit, della Commissione europea e di altri organismi autorizzati, che verranno eventualmente effettuate anche attraverso controlli in loco;

21) assicurare che le spese del Progetto di ricerca non siano oggetto, anche parzialmente, di altri finanziamenti, contributi o agevolazioni a valere su fondi pubblici nazionali e/o comunitari (divieto del doppio finanziamento);

22) garantire la disponibilità dei documenti giustificativi relativi alle spese sostenute e ai target realizzati così come previsto ai sensi dell’articolo 9 punto 4 del decreto legge n. 77 del 31/05/2021, convertito in legge 29 luglio 2021, n. 108;

23) predisporre i pagamenti secondo le procedure stabilite dal Ministero, nel rispetto del piano finanziario e cronogramma di spesa approvato, inserendo, allo scadere dei 12 e 24 mesi (prorogabili eventualmente di 6 mesi) nel portale Workflow della Ricerca e sul sistema informativo “ReGiS” i relativi documenti riferiti alle procedure e i giustificativi di spesa e pagamento necessari ai controlli ordinari di legalità e ai controlli amministrativo-contabili previsti dalla legislazione nazionale applicabile, nel rispetto di quanto previsto dall’articolo 22 del Reg. (UE) n. 2021/241 e dell’art. 9 del decreto legge n. 77 del 31/05/2021, convertito in legge 29 luglio 2021, n. 108 la documentazione;

24) assicurare che tutte le spese rendicontate siano state effettuate entro il periodo di svolgimento del progetto e che gli eventuali pagamenti per fatture emesse nel periodo di svolgimento del progetto siano completate

entro i 30 giorni successivi alla scadenza progettuale e in tempo utile per il caricamento sul sistema di rendicontazione ReGiS;

25) inoltrare, allo scadere dei 12 e 24 mesi (prorogabili eventualmente di 6 mesi),le richieste di pagamento al Ministero tramite il portale Workflow della Ricerca e/o il sistema informativo “ReGiS” con allegata la rendicontazione dettagliata delle spese effettivamente sostenute e del contributo al perseguimento delle milestones e dei target associati alla misura PNRR di riferimento, unitamente ai documenti giustificativi appropriati secondo le tempistiche e le modalità riportate nei dispositivi attuativi;

26) garantire l’utilizzo di un conto corrente dedicato necessario per l’erogazione dei pagamenti e l’adozione di una contabilità separata o di un’apposita codificazione contabile e informatizzata per tutte le transazioni relative al progetto al fine di assicurare la tracciabilità dell’utilizzo delle risorse del PNRR;

27) assicurare, direttamente o attraverso le Istituzioni da esso dipendenti in cui saranno svolte le attività di ricerca, l’anticipazione delle somme necessarie allo svolgimento della ricerca;

28) partecipare, ove richiesto, alle riunioni convocate dal Ministero.

29) garantire, anche attraverso la trasmissione di relazioni periodiche sullo stato di avanzamento del progetto, che il Ministero riceva tutte le informazioni necessarie, relative alle linee di attività per l’elaborazione delle relazioni annuali di cui all’articolo 31 del Regolamento (UE) n. 2021/241, nonché qualsiasi altra informazione eventualmente richiesta;

30) conseguire il raggiungimento degli obiettivi dell’intervento, quantificati secondo gli stessi indicatori adottati per le milestones e i target della misura PNRR di riferimento, e fornire, su richiesta dal Ministero, le informazioni necessarie per la predisposizione delle dichiarazioni sul conseguimento di target e milestones e delle relazioni e documenti sull’attuazione dei progetti;

31) garantire il rispetto degli obblighi in materia di comunicazione e informazione previsti dall’art. 34 del Regolamento (UE) 2021/241 indicando nella documentazione progettuale che il progetto è finanziato nell’ambito del PNRR, con esplicito riferimento al finanziamento da parte dell’Unione europea e all’iniziativa Next Generation EU (ad es. utilizzando la frase “finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU – PNRR M6C2 - Investimento 2.1 Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN”), riportando nella documentazione progettuale il logo dell’Unione europea e fornire un’adeguata diffusione e promozione del progetto, anche online, sia web sia social, in linea con quanto previsto dalla Strategia di Comunicazione del PNRR;

32) fornire i documenti e le informazioni necessarie secondo le tempistiche previste e le scadenze stabilite dai Regolamenti comunitari e dal Ministero e per tutta la durata del progetto;

33) garantire una tempestiva diretta informazione agli organi preposti, tenendo informato il Ministero sull’avvio e l’andamento di eventuali procedimenti di carattere giudiziario, civile, penale o amministrativo che dovessero interessare le operazioni oggetto del progetto, comunicare le irregolarità, le frodi, i casi di corruzione e di conflitti di interessi, nonché i casi di doppio finanziamento, riscontrati a seguito delle verifiche di competenza e adottare le misure necessarie, nel rispetto delle procedure adottate dallo stesso Ministero in linea con quanto indicato dall’art. 22 del Regolamento (UE) 2021/2041;

34) garantire che il Ministero riceva attraverso il sistema “ReGiS” tutte le informazioni necessarie per l’aggiornamento dell’indicatore comune n. 8 “Ricercatori che lavorano in centri di ricerca beneficiari di un sostegno”, riconducibile alla misura oggetto del presente avviso pubblico, tenuto conto che, ai sensi dell’art. 3, comma 3, del Regolamento delegato (UE) 2021/2106 della Commissione del 28 settembre 2021 che integra il regolamento (UE) 2021/241 del Parlamento europeo e del Consiglio, che istituisce il dispositivo per la ripresa e la resilienza “la comunicazione di informazioni per l’aggiornamento degli indicatori comuni ha luogo ogni anno entro il 28 febbraio e il 31 agosto. Il periodo di riferimento copre l’intero periodo di attuazione del piano, dal 1° febbraio 2020 in poi, se del caso, fino alle rispettive date limiti del 31 dicembre e del 30 giugno di ogni anno.”

Art. 6 Procedura di monitoraggio e rendicontazione della spesa e dei target

1. Il Ministero con la presente convenzione rappresenta alla controparte che il monitoraggio tecnico- scientifico sarà svolto dalla Ex DGRIC, mentre i controlli rispetto alla rendicontazione delle spese saranno svolte dall’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR presso il Ministero della salute.

2. Il Soggetto attuatore-beneficiario, secondo le indicazioni fornite dal Ministero, deve registrare su base almeno bimestrale, entro 10 giorni successivi all’ultimo giorno del periodo considerato, i dati

sull’avanzamento finanziario, fisico e procedurale del progetto nel sistema informatico “ReGiS” e implementare tale sistema con la documentazione specifica relativa a ciascuna procedura di affidamento e a ciascun atto giustificativo di spesa e di pagamento, al fine di consentire l’espletamento dei controlli amministrativo-contabili a norma dell’art. 22 del Reg. (UE) 2021/241 da parte dall’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR presso il Ministero della salute.

3. Il Soggetto attuatore-beneficiario, allo scadere dei 12 e 24 mesi (prorogabili eventualmente di 6 mesi) deve trasmettere i dati sull’avanzamento tecnico-scientifico del progetto tramite il portale Workflow della Ricerca e il sistema “ReGiS” corredata di documentazione specifica relativa a ciascuna procedura di affidamento e a ciascun atto giustificativo di spesa e di pagamento, al fine di consentire l’espletamento dei controlli amministrativo-contabili e delle verifiche sullo stato di avanzamento del progetto.

4. Il Soggetto attuatore-beneficiario, pertanto, dovrà inoltrare allo scadere dei 12 e 24 mesi (prorogabili eventualmente di 6 mesi) tramite il portale Workflow della Ricerca e il sistema informatico “ReGiS”, la richiesta rendicontazione delle spese volte a supportare le richieste di pagamento che dovranno essere formalmente trasmesse all’Unità di Missione del Ministero comprensiva dell’elenco di tutte le spese effettivamente sostenute nel periodo di riferimento, gli avanzamenti relativi agli indicatori di intervento/progetto con specifico riferimento alle milestones e ai target del PNRR. Tale richiesta dovrà essere corredata dalla documentazione specificatamente indicata nelle procedure in essere del Ministero.

5. Le spese incluse nelle richieste di pagamento del Soggetto attuatore/beneficiario, se afferenti ad operazioni estratte a campione, sono sottoposte, per il tramite del Sistema Informatico “ReGiS”, alle verifiche, se del caso anche in loco da parte delle strutture deputate al controllo del Ministero.

6. Nello specifico, l’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR del Ministero della Salute e eventuali altre amministrazioni coinvolte a diversi livelli di controllo eseguono le verifiche sulle procedure, sulle spese e sui target in conformità con quanto stabilito dall’art. 22 del Regolamento (UE) 2021/241 al fine di garantire la tutela degli interessi finanziari dell'Unione, la prevenzione, individuazione e rettifica di frodi, di casi di corruzione e di conflitti di interessi, nonché il recupero di somme erroneamente versate o utilizzate in modo non corretto.

7. La Ex DGRIC del Ministero della Salute svolge nel merito le funzioni di verifica tecnico-scientifica sullo stato di avanzamento del progetto in questione in coerenza con lo stato di rendicontazione delle spese.

Art. 7 Valutazione intermedia

1. Allo scadere dei 12 mesi dall’inizio dell’attività della ricerca e comunque non oltre trenta (30) giorni da tale termine, il Soggetto attuatore-beneficiario trasmette al Ministero tramite il portale Workflow della ricerca la relazione intermedia sullo stato d’attuazione scientifica della ricerca, sottoscritta digitalmente dal legale rappresentante del Soggetto attuatore/beneficiario e dal Principal Investigator, contenente la descrizione delle attività progettuali svolte complessivamente e dalle singole unità operative, da cui risulti lo stato avanzamento lavori (SAL) e il regolare svolgimento della ricerca, secondo quanto riportato nel progetto approvato. Tale relazione deve contenere una sintesi, a cura del Principal Investigator, che illustri, nella globalità, lo stato di avanzamento dei lavori, inclusa la descrizione delle attività realizzate da eventuali Enti co-finanziatori e l’apporto fornito da eventuali subcontraenti. La relazione intermedia, previa verifica tecnico-scientifica da parte della Ex DGRIC, sarà caricata dal Soggetto attuatore/beneficiario e dal Principal Investigator all’interno del sistema informativo “ReGiS”.

2. Il Ministero ha facoltà, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore-beneficiario, di attivare le procedure per la sospensione del finanziamento e il recupero delle somme erogate, comprensive degli eventuali interessi legali maturati, qualora il Soggetto attuatore/beneficiario non adempia a quanto previsto entro i termini di cui al comma 1 del presente articolo.

3. La Ex DGRIC del Ministero della Salute, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore- beneficiario, ha facoltà di comunicare all’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR del medesimo Ministero, che sussistono le condizioni per non erogare le successive quote a rimborso, subordinandole all’ esito positivo del giudizio in ordine alla relazione finale, qualora la relazione intermedia, all’esito dell’istruttoria, non sia considerata idonea a dimostrare che siano stati pienamente raggiunti gli obiettivi medio termine o emerga che essa sia stata condotta non in piena conformità con quanto previsto nel progetto approvato. In tal caso il Ministero potrà procedere con il rimborso a saldo. Laddove

non vengano rispettati i termini di cui alla presente convenzione, che non consentano la tempestiva erogazione dei fondi, il Soggetto attuatore-beneficiario esonera il Ministero da qualsiasi responsabilità per eventuali ritardi nell’erogazione delle somme spettanti.

4. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore-beneficiario, può sottoporre al Comitato tecnico sanitario sez. c), un dossier, qualora la relazione intermedia, all’esito della istruttoria ministeriale, non consenta di esprimere un compiuto motivato parere. La decisione del suddetto Comitato è vincolante per il Soggetto attuatore-beneficiario ai fini del prosieguo della convenzione.

Art. 8 Valutazione finale

1. Fatta salva l’eventuale concessione di proroga della durata delle attività progettuali, al termine di ventiquattro mesi e comunque non oltre trenta (30) giorni dopo la data fissata per il termine della ricerca ai fini dell’erogazione del saldo, il Soggetto attuatore-beneficiario, con nota firmata digitalmente dal rappresentante legale, trasmette contestualmente al Ministero la seguente documentazione, redatta dal Principal Investigator e recante la firma digitale dello stesso:

- la relazione finale della ricerca, contenente quanto posto in essere anche da eventuali Enti cofinanziatori, che documenti, per ciascuna unità operativa, la coerenza delle attività svolte con il progetto approvato e gli obiettivi raggiunti;

- copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca;

- la rendicontazione delle spese sostenute con i fondi ministeriali;

- indicazioni del repository pubblico dove sono resi disponibili i dati grezzi progettuali e quelli utilizzati per le pubblicazioni scientifiche correlate;

- il rispetto dei costi sostenuti rispetto ai vincoli del bando in materia di gender e spese effettuate da parte di istituzioni nell’aree del meridione.

2. La rendicontazione economica dovrà essere corredata da una relazione di certificazione e di apposita check list di verifica dei requisiti minimi del bando, rilasciata da un Revisore esterno indipendente, iscritto all’Ordine dei Dottori Commercialisti ed Esperti Contabili e al Registro dei Revisori Legali, in possesso dei requisiti richiesti dalla Direttiva 2014/56/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, che modifica la direttiva 2006/43/CE relativa alle revisioni legali dei conti annuali e dei conti consolidati, e dalla relativa legislazione nazionale di attuazione, che certifichi la regolarità amministrativo-contabile delle spese sostenute per la realizzazione del progetto, la loro conformità alla normativa di riferimento vigente, il rispetto delle condizionalità e di tutti i requisiti previsti dal presente avviso pubblico e dalla presente Convenzione il rispetto delle normative nazionali ed europee in materia e la congruenza con le attività svolte ed i risultati raggiunti.

3. Tutta la sopra richiamata documentazione deve essere redatta e trasmessa tramite il portale Workflow della ricerca e il sistema informatico “ReGiS” e secondo le indicazioni previste dal sistema informatico di monitoraggio economico e utilizzando congiuntamente il sistema di comunicazione del Workflow della ricerca, a disposizione dei destinatari istituzionali che può essere integrato con comunicazioni tramite posta elettronica certificata (PEC) da parte del Soggetto attuatore/beneficiario.

4. La documentazione di supporto deve essere a disposizione del Ministero e degli Organi di controllo e verifica del PNRR, presso il Soggetto attuatore-beneficiario, che deve provvedere alla relativa custodia.

5. La Ex DGRIC del Ministero della salute provvede ad applicare una decurtazione pari al 10% della rata del saldo, qualora la documentazione di cui al comma 1 del presente articolo sia trasmessa al Ministero in un periodo compreso tra il trentunesimo e il quarantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

6. Il Ministero provvede ad applicare una decurtazione pari al 20% della rata del saldo, qualora la documentazione di cui al comma 1 del presente articolo sia trasmessa al Ministero in un periodo compreso tra il quarantunesimo e il cinquantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

7. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore-beneficiario, attiva le procedure per la sospensione del finanziamento e la conseguente economia della rata finale, nonché per il recupero di tutte delle somme già erogate, anche quelle già utilizzate per il personale facente parte del gruppo della ricerca, comprensive degli interessi legali maturati, qualora la documentazione di cui al comma 1 del presente articolo non sia trasmessa al Ministero entro il cinquantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

8. Il Ministero si riserva la facoltà di chiedere informazioni ed eventuale documentazione integrativa al Soggetto attuatore/beneficiario, che deve fornire riscontro entro e non oltre i successivi 15 giorni, qualora:

- la relazione finale non sia considerata idonea a dimostrare il regolare svolgimento della ricerca, in conformità a quanto previsto nel progetto e nel piano finanziario approvati;

- la rendicontazione risulti incompleta o incongruente sia sui dati contabili sia sulle descrizioni.

9. Il Ministero provvederà ad emettere la valutazione finale sulla base di quanto acquisito agli atti. In caso di mancato o esaustivo riscontro da parte del Soggetto attuatore-beneficiario delle richieste di cui al precedente comma, il Ministero comunica al Soggetto attuatore-beneficiario il parere negativo in ordine alla relazione finale e conseguentemente in ordine all’erogazione del saldo ed ha facoltà di chiedere la restituzione delle somme già erogate, comprensive degli interessi legali maturati, in caso di mancato riscontro oppure laddove dall’istruttoria della documentazione integrativa emerga che sono stati disattesi gli obiettivi di cui al progetto

10. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Soggetto attuatore-beneficiario, può sottoporre al Comitato tecnico sanitario sez. c) un dossier, qualora la relazione finale, all’esito della istruttoria ministeriale, non consenta di esprimere un compiuto motivato parere. La decisione del suddetto Comitato è vincolante per il Soggetto attuatore-beneficiario ai fini del prosieguo della convenzione.

Art. 9 Verifica finanziaria preventiva

Il Soggetto attuatore-beneficiario, al fine dell’erogazione del finanziamento, deve trasmettere al Ministero della salute, Unità di missione per l’attuazione degli investimenti del PNRR, tramite il sistema “ReGiS” la rendicontazione economica corredata da certificato di verifica finanziaria, di cui al comma 2 dell’articolo 8 della presente convenzione, redatto in lingua inglese ed in italiano da parte di soggetti qualificati all’Audit a livello europea, che certifichi la correttezza della procedura di spese, la completezza della documentazione in base alle disposizioni del bando e alle norme nazionale e a quelle europee.

Art. 10 Procedura di pagamento al Soggetto beneficiario

1. Le procedure di erogazione dei fondi su richiesta del Soggetto attuatore-beneficiario a titolo di anticipazione e a titolo di rimborso all’Unità di missione del Ministero della salute seguono le specifiche modalità in conformità con quanto indicato nel presente avviso pubblico e di seguito riportate:

- massimo 40% al momento della comunicazione, da parte del Soggetto beneficiario, dell’inizio dell’attività di ricerca, a titolo di anticipazione.

- quota a rimborso per un ulteriore massimo complessivo pari al 70% dopo l’invio, al 12° mese dall’inizio delle attività progettuali, da parte del Soggetto attuatore-beneficiario della relazione scientifica intermedia e dopo la sua approvazione, sulla base della presentazione delle richieste di pagamento a titolo di rimborso per le spese effettivamente sostenute dal Soggetto beneficiario, come risultanti dal sistema informatico di cui all’articolo 1, comma 1043, della legge 30 dicembre 2020, n. 178.

- quota a rimborso residuale a saldo pari al 30% (ovverosia fino al 100% della richiesta complessiva) a conclusione della ricerca, dopo l’invio da parte del Soggetto attuatore-beneficiario della relazione scientifica finale e della rendicontazione economica, sulla base della presentazione della richiesta di pagamento finale attestante la conclusione del progetto, in coerenza con le risultanze del sistema di monitoraggio di cui all’articolo 1, comma 1043, della legge 30 dicembre 2020, n. 178.

2. A garanzia della coerenza con l’inizio dell’attività dichiarata, il Soggetto attuatore-beneficiario si impegna ad anticipare le risorse economiche necessarie, nell’eventualità in cui le somme da corrispondersi da parte del Ministero siano in regime di perenzione.

3. Laddove non vengano rispettati i termini di cui alla presente convenzione, che non consentano la tempestiva erogazione dei fondi, il Soggetto attuatore-beneficiario esonera il Ministero da qualsiasi responsabilità per eventuali ritardi nell’erogazione delle somme spettanti.

4. Al termine delle verifiche la Ex DGRIC del Ministero della Salute comunicherà dall’Unità di missione per l'attuazione degli interventi del PNRR del Ministero Salute le risultanze delle verifiche per consentire l’effettuazione degli eventuali successivi pagamenti.

Art. 11 Variazioni del progetto e del piano dei costi

1. A partire dal 3° mese successivo all’avvio del progetto e fino a 3 mesi prima della scadenza del progetto, il Soggetto attuatore-beneficiario, con nota firmata dal proprio rappresentate legale e dal Principal Investigator, trasmessa tramite il portale Workflow della ricerca e il sistema informatico “ReGiS”, può proporre variazioni al progetto, coerenti con gli obiettivi progettuali, o alla distribuzione di fondi tra le unità operative, purché non comportino un aumento del finanziamento complessivo a carico del Ministero, che dovranno essere accolte con autorizzazione scritta del Ministero. La richiesta di modifica deve dimostrare le necessità scientifiche alla base della richiesta e l’equivalenza della modifica proposta rispetto al raggiungimento degli obiettivi progettuali previsti, modifica che avrà efficacia solo dopo l’approvazione da parte del Ministero con successivo necessario adeguamento del piano dei costi per il CUP Master e per i CUP delle singole Unità operative da parte del Soggetto attuatore-beneficiario.

2. Non è consentito al di fuori del periodo di cui al comma 1 avanzare richieste di modifica. In caso di eventuale necessità di un’ulteriore modifica progettuale è possibile presentare tale richiesta di modifica solo dopo 3 mesi dall’approvazione da parte del Ministero dell’ultima modifica progettuale della stessa tipologia ovverosia scientifica o economica.

3. Il piano dei costi, riportato nella proposta progettuale, è da ritenersi vincolante relativamente al solo totale del finanziamento assegnato e al riparto iniziale tra unità operative, mentre ha valore meramente indicativo per quanto riguarda la ripartizione tra voci di costo e le motivazioni fornite a giustificazione di tali costi.

4. La distribuzione delle somme tra le diverse voci di costo, nell’ambito di ogni singola unità operativa, è consentita sotto la responsabilità del Soggetto attuatore-beneficiario che ha presentato il progetto e che dovrà verificare il rispetto delle percentuali ed i vincoli previste dal bando.

5. Qualsiasi proposta emendativa deve essere adeguatamente motivata dal Principal Investigator per documentare che quanto richiesto risulti indispensabile per assicurare il raggiungimento degli obiettivi a suo tempo prefissati.

6. Solo dopo l’approvazione del Ministero, il soggetto attuatore-beneficiario potrà procedere all’applicazione delle modifiche di cui al comma 1 del presente articolo. In caso di eventuali inadempimenti al presente articolo il Ministero ha facoltà di procedere sia alla risoluzione della convenzione, dandone comunicazione al Soggetto attuatore/beneficiario, sia alla sospensione del finanziamento, nonché al recupero di tutto l’importo erogato.

Art. 12 Proroga

1. Il termine della ricerca può essere prorogato dal Ministero per un periodo massimo di 6 mesi dalla data di scadenza originale, solo a seguito di formale, motivata e documentata istanza firmata digitalmente dal legale rappresentante del Soggetto attuatore-beneficiario e dal Principal Investigator, trasmessa tramite il portale Workflow della ricerca.

2. La richiesta di cui al comma 1 può essere avanzata solo dopo la presentazione della relazione di medio termine ovverosia dopo 12 mesi dall’avvio progetto e fino a 3 mesi precedenti il termine del progetto, con formale e motivata istanza da parte del Soggetto attuatore-beneficiario e del Principal Investigator, che dimostri le necessità scientifiche alla base della richiesta rispetto alle necessità per il raggiungimento degli obiettivi progettuali previsti e avrà efficacia solo dopo l’approvazione da parte del Ministero.

Art. 13 Proprietà e diffusione dei risultati

1. La proprietà degli studi, dei prodotti e delle metodologie sviluppati nell’ambito del progetto è regolamentata dalla normativa vigente in materia, salvo particolari accordi stipulati tra le parti firmatarie del presente atto, ferma restando la possibilità dei soggetti istituzionali del Servizio Sanitario Nazionale di fruirne, previa richiesta alle parti firmatarie.

2. Nel caso in cui il Soggetto attuatore/beneficiario intenda trasferire ad altri soggetti qualsiasi diritto, anche parziale, relativo alla ricerca in questione, ai risultati della stessa o ad eventuali brevetti derivati deve darne preventiva comunicazione al Ministero.

3. Il Soggetto attuatore-beneficiario si impegna a garantire un’adeguata diffusione e promozione del progetto, anche online, sia sul web che sui social media.

4. Qualsiasi documento prodotto, ivi comprese le pubblicazioni scientifiche inerenti al progetto di ricerca oggetto della presente convenzione – per i quali deve essere assicurato l’accesso non oneroso al Ministero

- deve contenere l’indicazione che il progetto è finanziato nell’ambito del PNRR, con un’esplicita dichiarazione che reciti "finanziato dall’Unione europea – Next Generation EU – PNRR M6C2 - Investimento 2.1 Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN", l’emblema dell’Unione Europea ed il codice del progetto.

5. I prodotti di cui al precedente comma 4 devono essere resi pubblici attraverso sistemi che consentano l’immediata fruizione da parte del pubblico (ad esempio open-access) e non potranno essere oggetto di pubblicazione scientifica per la quale sia necessario il pagamento di una sottoscrizione ovvero il pagamento per la consultazione relativa L’eventuale violazione del presente comma, anche per una sola pubblicazione, sarà oggetto di una penale pari al 25% del finanziamento complessivo

6. Il Ministero non riconosce l’eleggibilità dei costi delle pubblicazioni sui propri fondi qualora in dette pubblicazioni non si faccia espressa menzione del finanziamento ottenuto nell’ambito del PNRR e del codice progetto.

7. Le parti convengono che il Ministero possa dare direttamente diffusione, anche attraverso il proprio sito web, dell’estratto della proposta progettuale e dei risultati della ricerca sia in forma completa che sintetica e delle pubblicazioni scientifiche da essa derivate.

Art. 14 Casi di riduzione, sospensione o revoca del contributo

1. Il Ministero procede a dichiarare la sospensione o revoca totale o parziale del finanziamento concesso, con conseguente eventuale restituzione delle somme già erogate, comprensive degli interessi legali maturati, nei seguenti casi:

a. modifiche ingiustificate alla composizione del gruppo di ricerca;

b. mancato rispetto dei vincoli previsti dal presente avviso pubblico;

c. mancato rispetto degli obblighi di cui all’art. 5 della presente Convenzione;

d. mancato raggiungimento, nei tempi assegnati, delle milestones e dei target previsti per lo svolgimento del progetto;

e. mancata o ritardata presentazione della relazione intermedia sullo stato d’attuazione della ricerca;

f. mancata o ritardata presentazione - oltre il cinquantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto - della relazione finale della ricerca e della rendicontazione delle spese sostenute con i fondi ministeriali;

g. modifiche del progetto o variazioni nella distribuzione dei fondi tra le unità operative non autorizzate.

2. Il Ministero applica riduzioni finanziarie in misura variabile e/o consistenti nel mancato riconoscimento delle spese nei seguenti casi:

a. mancato rispetto dei criteri di ammissibilità di cui all’art. 10 del presente avviso pubblico; spese eccedenti i massimali previsti per alcune categorie di spese dall’art. 10 dell’Avviso; costi delle pubblicazioni in cui non si faccia espressa menzione del finanziamento ottenuto nell’ambito del PNRR e del codice progetto;

b. riduzione finanziaria nella misura del 5% della rata del saldo nel caso in cui il Soggetto attuatore/beneficiario al termine delle attività progettuali inoltri copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca dalla quale risulti che solo alcune pubblicazioni prodotte recano la menzione del finanziamento ottenuto nell’ambito del PNRR e del codice progetto;

c. riduzione finanziaria nella misura del 10% della rata del saldo qualora la relazione finale della ricerca e la rendicontazione delle spese sostenute siano trasmesse al Ministero in un periodo compreso tra il trentunesimo e il quarantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto;

d. riduzione finanziaria nella misura del 20% della rata del saldo qualora la relazione finale della ricerca e la rendicontazione delle spese sostenute siano trasmesse al Ministero in un periodo compreso tra il quarantunesimo e il cinquantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto;

e. riduzione finanziaria nella misura del 5% dell’intero finanziamento nel caso in cui il Soggetto attuatore/beneficiario al termine delle attività progettuali inoltri copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca privi della menzione del finanziamento ottenuto nell’ambito del PNRR e del codice progetto;

f. riduzione finanziaria nella misura del 10% dell’intero finanziamento nel caso in cui il Soggetto attuatore/beneficiario al termine delle attività progettuali non inoltri la copia dei lavori pubblicati su riviste

impattate a seguito dello svolgimento della ricerca e/o le indicazioni del repository pubblico dove sono resi disponibili i dati grezzi progettuali e quelli utilizzati per le pubblicazioni scientifiche correlate.

Art. 15 Risoluzione di controversie

1. Per qualsiasi controversia, il Soggetto attuatore-beneficiario può rivolgersi agli Uffici della Ex DGRIC del Ministero della salute, che sottoporranno le eventuali problematiche al parere di competenza del Comitato tecnico sanitario (CTS) operante presso il Ministero. Le parti, con la sottoscrizione della presente convenzione, accettano fin d’ora il parere che sarà espresso dal Comitato tecnico sanitario (CTS) in caso di controversie sulla conduzione scientifica del progetto e le eventuali ricadute economiche.

2. Con la firma della presente convenzione il Principal Investigator accetta quanto previsto dal precedente comma 1.

3. Qualora a seguito della valutazione del CTS, di cui al comma 1 sussistano ulteriori eventuali controversie, diverse da quelle del comma 1, che dovessero sorgere in ordine al presente avviso pubblico il Foro competente è il Foro di Roma.

Art. 16 Risoluzione per inadempimento

1. Il Ministero potrà avvalersi della facoltà di risolvere la presente Convenzione qualora il Soggetto attuatore- beneficiario non rispetti gli obblighi imposti a suo carico e, comunque, pregiudichi l’assolvimento da parte dello stesso Ministero degli obblighi imposti dalla normativa comunitaria.

Art. 17 Diritto di recesso

1. Il Ministero potrà recedere in qualunque momento dagli impegni assunti con la presente Convenzione nei confronti del Xxxxxxxx attuatore-beneficiario qualora, a proprio giudizio, nel corso di svolgimento delle attività, intervengano fatti o provvedimenti che modifichino la situazione esistente all’atto della stipula della presente Convenzione o ne rendano impossibile o inopportuna la conduzione a termine.

Art. 18 Comunicazioni e scambio di informazioni

1. Ai fini della digitalizzazione dell’intero ciclo di vita del progetto, tutte le comunicazioni con il Ministero della salute devono avvenire attraverso il sistema di monitoraggio delle ricerche denominato Workflow della ricerca, a disposizione del Soggetto attuatore-beneficiario e laddove necessario attraverso il sistema messo a disposizione dal Ministero dell’Economie e Finanze denominato “ReGiS”.

2. Il Soggetto attuatore/beneficiario attraverso il proprio rappresentate legale, nonché il Principal Investigator devono firmare digitalmente tutti gli atti inerenti alla ricerca.

Art. 19 Tracciabilità dei flussi finanziari

1. Le parti si impegnano all’osservanza, per quanto di rispettiva competenza, delle disposizioni inerenti alla tracciabilità dei flussi finanziari di cui all’art. 3 della Legge 13 agosto 2010, n. 136 e s.m.i..

Art. 20 Protezione dei dati personali

1. Nel corso dell’esecuzione delle attività oggetto della presente Convenzione, ciascuna delle Parti potrà trovarsi nella condizione di dover trattare dati personali riferibili a dipendenti e/o collaboratori dell’altra Parte, motivo per cui le stesse si impegnano sin d’ora a procedere al trattamento di tali dati personali in conformità alle disposizioni di cui al Regolamento (UE) 2016/679 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 27 aprile 2016, relativo alla protezione delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati e che abroga la direttiva 95/46/CE (Regolamento generale sulla protezione dei dati - GDPR) e successive norme nazionali di adeguamento.

2. Le Parti si impegnano a condurre le suddette attività di trattamento sulla base dei principi di correttezza, liceità, trasparenza e tutela della riservatezza dei soggetti interessati e per il solo ed esclusivo fine di

perseguire le finalità di cui alla presente Convenzione, nonché degli eventuali obblighi di legge allo stesso connessi. Tali dati saranno trattati dalle Parti con sistemi cartacei e/o automatizzati ad opera di propri dipendenti e/o collaboratori che, in ragione della propria funzione e/o attività, hanno la necessità di trattarli, per le sole finalità suindicate e limitatamente al periodo di tempo necessario al loro conseguimento.

Art. 21 Efficacia

1. La presente convenzione, vincolante all'atto della sottoscrizione per il Soggetto attuatore-beneficiario e il Principal Investigator, diventerà efficace per il Ministero a seguito della registrazione da parte degli organi di controllo.

Art. 22 Disposizioni Finali

1. Per quanto non previsto dalla presente Convenzione si rinvia alle norme comunitarie e nazionali di riferimento.

Letto, confermato e sottoscritto con firma digitale, ai sensi del decreto legislativo 7 marzo 2005, n. 82 e s.m.i.. Roma, (data della sottoscrizione come quella dell’ultima firma digitale apposta)

per il Ministero della salute

Dr.ssa Xxxxx Xxxxxx Camera d’Afflitto - Direttore dell’Ufficio 4 Ex Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità

per il Soggetto attuatore-beneficiario Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, XXXXXX XXXXXXXXX, codice fiscale XXXXXX00X00X000X (Legale rappresentante)

Per presa visione ed accettazione:

Il Principal Investigator - XXXXX XXXXXXX, codice fiscale XXXXXX00X00X000X

1 - General information

Project code: PNRR-TR1-2023-12378246

PI / Coordinator: XXXXXXX XXXXX

Project topic: C2) Tumori rari: sviluppo di soluzioni trasversali che possano avere impatto su molteplici patologie in termini di ricerca e assistenza

Applicant Institution: IRCCS AOU S.Orsola Bologna

Call section: Proposal title:

Tumori Rari

AIMMer: A machine learning approach to connect Multiple Myeloma complexity to early disease recurrence

Duration in months: 24

MDC primary: Ematologia e Immunologia

MDC secondary: Ematologia e Immunologia

Project Classification IRG: Project Classification SS:

Oncology 2 - Translational Clinical Cancer Biomarkers - CBSS

X

X

Project Keyword 1:

Development of novel methods for biostatistical analysis, informatics, and modeling that facilitate the discovery, evaluation, and use of markers

Project Request: Animals:

Project total financing request to the MOH: € 1.000.000

Humans:

Clinical trial:

Free keywords: Multiple Myeloma; Early relapse; Artificial Intelligence; Genomics; Microenvironment; liquid biopsy

Declarations

In case of a Synergy grant application 'Principal Investigator'(PI) means 'corresponding Principal Investigator on behalf of all Principal Investigators', and 'Host Institution' means 'corresponding Host Institution'.

1) The Principal Investigator declares to have the written consent of all participants on their participation and on the content of this proposal, as well as of any researcher mentioned in the proposal as participating in the project (either as other PI, team member or collaborator).	X
2) The Principal Investigator declares that the information contained in this proposal is correct and complete.	X
3) The Principal Investigator declares that all parts of this proposal comply with ethical principles (including the highest standards of research integrity — as set out, for instance, in the European Code of Conduct for Research Integrity — and including, in particular, avoiding fabrication, falsification, plagiarism or other research misconduct).	X
4) The Principal Investigator is only responsible for the correctness of the information relating to his/her own organisation. Each applicant remains responsible for the correctness of the information related to him and declared above.	X

Personal data protection

The assessment of your grant application will involve the collection and processing of personal data (such as your name, address and CV), which will be performed pursuant to Regulation (EC) No 45/2001 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data by the Community institutions and bodies and on the free movement of such data. Unless indicated otherwise, your replies to the questions in this form and any personal data requested are required to assess your grant application in accordance with the specifications of the call for proposals and will be processed solely for that purpose. Details concerning the purposes and means of the processing of your personal data as well as information on how to exercise your rights are available in the privacy statement. Applicants may lodge a complaint about the processing of their personal data with the European Data Protection Supervisor at any time.

Abstract

The enhancements in Multiple Myeloma (MM) therapy have prompted the achievement of very deep clinical responses: patients reducing residual disease up to undetectable levels (Minimal Residual Disease, MRD-negativity), in any moment during treatment, experience significantly improved outcomes and survival. However, MM is a malignancy with composite pathogenesis, whose progression results from intricate networks of different interacting factors (including clone(s)- and microenvironment-related features). Current risk stratification scores rely on a limited set of clinical and biological variables, not always sufficient to identify patients at a high risk of early disease progression or relapse (i.e. within 12 months from start of first-line therapy).

A precise patients' up-front stratification, based on the whole landscape of MM-related features, might enhance the understanding of MM individual risk. To date, major limitations of current risk stratification systems arise from the use of old computational techniques and the shortage of considered variables. Artificial Intelligence (AI) tools for data processing might effectively face this issue. By exploring interactions between huge numbers of MM-related features, including both static (describing disease architecture at specific timepoints, not conditioned by treatment) and dynamic (changing after therapeutic pressure, like tumor load), this study aims at improving outcome prediction in MM, by stratifying newly diagnosed patients in reliable risk categories, possibly supporting the design of personalized therapeutic treatments.

The experimental design will include 3 phases. After Ethical Committee approval, we will generate a broad dataset including prospective data (omics, clinical and describing the disease spread propensity) obtained from MM patients. By applying Machine Learning (ML) tools for data processing, features included in the dataset will be integrated and employed in models aimed at improving the accuracy of MM risk prediction. ML models will aggregate all tumor- and microenvironment-related information obtained by high-throughput technologies and omics approaches from 200 patients, to identify and describe the MM patients' clusters that best correlate with the achievement of early progression (as defined by disease recurrence within 12 months from the start of treatment), by using descriptive methods. In a small cohort of patients who either progress or not within the first 12 months, the interaction between MM clone and microenvironment will be also explored at single-cell level. First output of the study will be a wide dataset, including genomic data derived from MM clone(s), microenvironment-related and clinical data, thoroughly harmonized, to be used in ML models. The project will finally generate one, or more, descriptive model(s) that will characterize cluster of patients failing the response to first-line treatment by early progressing.

By providing a reliable MM patients' stratification before treatment, results will impact the possibility to access personalized treatment and will have overall repercussion on the economic and effective management of MM patients, with expected savings for the National Health System. Final dataset will implement the well-known landscape of MM complexity, by including still unexplored microenvironment-related features.

Yes

In order to best review your application, do you agree that the above non-confidential proposal title and abstract can be used, without disclosing your identity, when contacting potential reviewers?

2 - Participants & contacts

Operative Units
Institution that perform as UO	CF Institution	Department / Division / Laboratory	Role in the project	Southern Italy	SSN
1 - IRCCS AOU S.Orsola Bologna	92038610371	UOC Hematology	UO1		X
2 - Azienda Ospedaliera Universitaria Xxxxxxxx XX	06909360635	Department of Molecular Medicine and Medical Biotechnologies	UO2	X	X
3 - Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST IRCCS	03154520401	Biosciences Laboratory-Immuno- Hematology Unit	UO3		X
4 - ARNAS "X. Xxxxxx" di Cagliari	02315520920	S.C. di Ematologia e CTMO - Ospedale Oncologico di Riferimento Regionale "A. Businco"	UO4	X	X

Principal Research Collaborators
Key Personnel Name	Operative Unit	Role in the project
1 - Terragna Carolina	IRCCS AOU S.Orsola Bologna	Collaborator UO1
2 - Xxxxxxxxx xxxxx	IRCCS AOU S.Orsola Bologna	Further collaborator UO1
3 - XXXX XXXXXXX	Xxxxxxx Ospedaliera Universitaria Xxxxxxxx XX	Head of UO2
4 - Xxxxxxxxxx Xxxxxxxx	Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST IRCCS	Head of UO3
5 - XXXXXXX XXXXXXX	XXXXX "X. Xxxxxx" di Cagliari	Head of UO4
6 Under 40 - Xxxxx Xxxxx	Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST IRCCS	Collaborator under 40 UO3
7 Under 40 - XXXXXX XXXXXXX	Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST IRCCS	Collaborator under 40 UO3

Key Personnel Name	Co-PI	Resp. CE	Resp. Animal	Birth Date	Gender
1 - Terragna Carolina	X			15/07/1966	F
2 - Xxxxxxxxx xxxxx				16/06/1977	F
3 - XXXX XXXXXXX				29/10/1972	F
4 - Xxxxxxxxxx Xxxxxxxx				30/05/1960	M
5 - XXXXXXX XXXXXXX				06/01/1974	M
6 Under 40 - Xxxxx Xxxxx				16/11/1991	F
7 Under 40 - XXXXXX XXXXXXX				23/06/1988	F

Responsible who requests CE authorization: XXXXXXX XXXXX

Additional research collaborators under 40 to hire
Key Personnel Name	Operative Unit	Birth Date	Gender	Role in the project	Degree	Actual Pos. and Inst.
0 - PACI XXXXXX	XXXXX "X. Xxxxxx" di Cagliari	17/03/1994	F	Collaborator under 40 to	Laurea	Borsa di studio
				hire UO4	Magistrale in	from the
					Biologia Cellulare	autonomous
					e Molecolare	region of
						Sardegna
						(Scuola di
						specializzazione
						in Patologia
						Clinica e
						Biochimica
						Clinica at
						University of
						Cagliari).
1 - XXXXXXX XXXXXX	Azienda Ospedaliera	08/06/1993	M	Collaborator under 40 to	Laurea	Xx.xx.xx at
	Universitaria Xxxxxxxx XX			hire UO2	Magistrale in	CEINGE
					Biotecnologie	Biotecnologie
					Mediche	Avanzate
						"Xxxxxx
						Xxxxxxxxx" di
						Napoli

2.1 Administrative data of participating

Operative Unit Number 1:

Address: Xxx Xxxxxxxxx 00, Xxxxxxx (XX), 00000, Xxxxx

PEC: XXXxxxxxxxxx.xxxxxxxx@xxx.xxxx.xx.xx

Operative Unit Number 2:

Address: Xxx X. Xxxxxxx 0, Xxxxxx (XX), 00000, Xxxxx

PEC: xxxxxxxxxxxxxxxxx@xxx.xx

Operative Unit Number 3:

Address: Xxx Xxxxx Xxxxxxxxxx 00, Xxxxxxx (XX), 00000, Xxxxx

PEC: xxxxxxx.xxxxxxx@xxxx.xxxxxxxxx.xx

Operative Unit Number 4:

Address: Xxxxxxxx X. Xxxxxx 0, Xxxxxxxx (XX) - 00000, Xxxxx

PEC: xxxxxxxxxx.xxxxxxxx@xxx.xxxxxxxx.xx

Operative Unit Number 5 (self financing):

Address: Not Apllicable

PEC: NA

2.2 Principal Investigator (PI) Profile

Last Name: XXXXXXX

First Name: XXXXX

Last name at birth:

Gender: F

Title: Principal investigator

Nationality: italiana

Date of birth: 06/08/1973

Official H index (Scopus or Web of Science): 55.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: UNITED KINGDOM Place of Birth: Oxford

Scopus Author Id:6602264454 ORCID ID:0000-0003-1422-7305 RESEARCH ID:K-7648-2016

Contact address

Current organisation name: IRCCS AOU S.Orsola Bologna

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: UOC Hematology

Street: Xxx Xxxxxxxxxx, 0

Postcode / Cedex: 40138 Town: Bologna

Phone:3356217319 Phone 2: NO

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	PhD	Dottorato in Ematologia Clinica	2002	2005
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	Specialization / Specializzazione	Specializzazione Medica in Ematologia Clinica e laboratoristica	1997	2001
Alma Mater Studiorum, University of Bologna	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Laurea in Medicina e Chirurgia	1991	1997

Personal Statement:

I have gained a considerable experience (>20 years) in daily clinical activity in the management of Multiple Myeloma (MM) patients at the UOC of Hematology, IRCCS AOU di Bologna and I have a large experience in designing, conducting and leading clinical trials on MM, with particular focus on the treatment of young transplant-eligible MM patients and on the use of novel agents. I will coordinate and supervise both clinical and biological activities, take part in analyses and interpretation of clinical results and in the final overview of the research and dissemination activities.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
IRCCS AOU di Bologna	UOC Ematologia, Mieloma Multiplo	IRCCS AOU di Bologna, UOC Ematologia, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000 Xxxxxxx (XX), Xxxxx	Research Fellow	2005	2008
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna, Facoltà di Medicina e Chirurgia	UOC Ematologia, Mieloma Multiplo	IRCCS AOU di Bologna, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000, Xxxxxxx (XX), Xxxxx	Associate Professor of Hematology	2021	2023
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna, Facoltà di Medicina e Chirurgia	UOC Ematologia, Mieloma Multiplo	IRCCS AOU di Bologna, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000 Xxxxxxx (XX), Xxxxx	Assistant Professor	2008	2020
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna, Facoltà di Medicina e Chirurgia	UOC Ematologia, Mieloma Multiplo	IRCCS AOU di Bologna, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000 Xxxxxxx (XX) Xxxxx)	Ricercatrice	2008	2011

Other awards and honors

NA

Other CV informations

Experience in clinical trials in a number of phase 1-3 trials on Multiple Myeloma, with particular focus on the treatment of young transplant eligible patients and on the use of imaging in the management of bone disease.

Principal investigator in several National randomized trials in Multiple Myeloma. Speaker in several National and International congresses.

Member of the Italian Society of Haematology (SIE) and of the International Myeloma Working Group (IMWG) and the International Myeloma Society (IMS). Active member of the board of the GIMEMA myeloma working party.

Contributor to the educational session of the Italian Society of Haematology (SIE). Serving on the EHA's Scientific Program Committee since 2017.

Responsible for the career development commission of the IMS since 2019.

Selected peer-reviewed publications of the PI valid for minimum expertise level
Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Standardization of <sup>18</sup>F-FDG- PET/CT According to Deauville Criteria for Metabolic Complete Response Definition in Newly Diagnosed Multiple Myeloma	Article	116-125	39	2021	10.1200/JCO.20.00386	33151787	56	F
Role of imaging in the evaluation of minimal residual disease in multiple myeloma patients	Review	3519	9	2020	10.3390/jcm9113519	33142671	16	F
Imaging in multiple myeloma: How? When?	Review	644-651	133	2019	10.1182/blood-2018-08- 825356	30587527	56	F
Front-line treatment of multiple myeloma	Article	127-130	3	2019	10.1097/HS9.000000000 0000242	35309768	1	L
Interpretation criteria for FDG PET/CT in multiple myeloma (IMPeTUs): final results. IMPeTUs (Italian myeloma criteria for PET USe)	Article	712-719	45	2018	10.1007/s00259-017- 3909-8	29270787	69	L

Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Bones in Multiple Myeloma: Imaging and Therapy	Review	638-646	38	2018	10.1200/EDBK_205583	30231385	22	F
Anti-CD38 and anti-SLAMF7: the future of myeloma immunotherapy	Review	423-435	11	2018	10.1080/17474086.2018. 1456331	29582696	15	F
MRD in multiple myeloma: More questions than answers?	Editorial	639	7	2017	10.1038/s41408-017- 0028-5	29209089	16	L
The role of minimal residual disease testing in myeloma treatment selection and drug development: Current value and future applications	Article	3980- 3993	23	2017	10.1158/1078- 0432.CCR-16-2895	28428191	65	L
Role of <sup>18</sup>F-FDG PET/CT in the diagnosis and management of multiple myeloma and other plasma cell disorders: a consensus statement by the International Myeloma Working Group	Article	e206- e217	18	2017	10.1016/S1470- 2045(17)30189-4	28368259	310	L
Multiple myeloma: disease response assessment	Review	831-837	9	2016	10.1080/17474086.2016. 1212654	27409577	8	F
18F-FDG PET/CT focal, but not osteolytic, lesions predict the progression of smoldering myeloma to active disease	Article	417-422	30	2016	10.1038/leu.2015.291	26490489	98	F
PET/CT improves the definition of complete response and allows to detect otherwise unidentifiable skeletal progression in multiple myeloma	Article	4384- 4390	21	2015	10.1158/1078- 0432.CCR-15-0396	26078390	108	F
Positron emission tomography with computed tomography-based diagnosis of massive extramedullary progression in a patient with high-risk multiple myeloma	Article	e101	14	2014	10.1016/j.clml.2013.12.0 14	24508412	10	F
The utility of newer imaging techniques as predictors of clinical outcomes in multiple myeloma	Article	13-16	7	2014	10.1586/17474086.2014. 873347	24428518	11	L

* Position: F=First L=Last C=Correspondent O=Other N=Not applicable

** Autocertificated

Selected peer-reviewed publications of the PI for the evaluation CV
Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**
Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group	Review	e119- e130	22	2021	10.1016/S1470- 2045(20)30559-3	33545067	53
Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up	Article	309-322	32	2021	10.1016/j.annonc.2020.1 1.014	33549387	477
Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib¿melphalan¿prednisone, with or without bortezomib¿lenalidomide¿dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open- label, phase 3 study	Article	e456- e468	7	2020	10.1016/S2352- 3026(20)30099-5	32359506	175

Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**
International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma	Review	e328- e346	17	2016	10.1016/S1470- 2045(16)30206-6	27511158	1453
Management of relapsed multiple myeloma: Recommendations of the International Myeloma Working Group	Review	1005- 1017	30	2016	10.1038/leu.2015.356	26710887	177
Revised international staging system for multiple myeloma: A report from international myeloma working group	Article	2863- 2869	33	2015	10.1200/JCO.2015.61.2 267	26240224	1164
Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: A consensus statement	Article	657-664	33	2015	10.1200/JCO.2014.57.9 961	25605835	262
Bortezomib-thalidomide-dexamethasone (VTD) is superior to bortezomib-cyclophosphamide- dexamethasone (VCD) as induction therapy prior to autologous stem cell transplantation in multiple myeloma	Article	2429- 2431	29	2015	10.1038/leu.2015.274	26442610	48
Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma	Article	895-905	371	2014	10.1056/NEJMoa140288 8	25184862	576

** Autocertificated

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
Xxxxxxx-Cilag S.p.A.	Alma Mater Studiorum, UNiversità di Bologna	2021	MRD harmonization in multiple myeloma	Coordinator	150.000,00	ND
AIRC	Alma Mater Studiorum, Università di Bologna (UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Istituto di Ematologia "Seràgnoli")	2018	Progetto IG 2018 Id 22059: StreaMMing "The dynamics of Multiple Myeloma minimal residual disease in the peripheral blood stream¿	Collaborator	768.000,00	xxx.xxxx.xx
Ministero della Salute	IRCCS AOU di Bologna - DIMES, University of Bologna	2016	Co-PI of the project RF- 2016-02362532 "XxxXX: Impact of different treatment strategies on clonal evolution in multiple myeloma"	Collaborator	450.000,00	xxxxx://xxx.xxxxxx.xx x.xx/
AIRC	Alma Mater Studiorum, Università di Bologna (UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Istituto di Ematologia "Seràgnoli")	2014	Unravelling the impact of different treatment strategies on intra-clonal heterogeneity in Multiple Myeloma (IG 2014 Id 15839, coordinato dal Prof. Xxxxxxx Xxxx)	Collaborator	524.000,00	xxx.xxxx.xx
Ministry of Health (RF- 2016-02362532)	UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna	2016	Impact of different treatment strategies on clonal evolution in multiple myeloma	Collaborator	90.000,00	xxxxx://xxx.xxxxxx.xx x.xx/xxxxxxx/xxxxxxxx/x 4_10_1_1_atti_1_1.js p?lingua=italiano&id =135

2.3 CO-PI Profile

Last Name: Terragna

First Name: Carolina

Last name at birth:

Gender: F

Title: Collaborator UO1

Nationality: Italiana

Date of birth: 15/07/1966

Official H index (Scopus or Web of Science): 27.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Firenze

Scopus Author Id:6701839417 ORCID ID:0000-0002-4948-4785 RESEARCH ID:K-5182-2016

Contact address

Current organisation name: IRCCS AOU S.Orsola Bologna

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: UOC Hematology

Street: Xxx Xxxxxxxxxx, 0

Postcode / Cedex: 40138 Town: Bologna

Phone:x000000000000 Phone 2: 000 0000000

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Università degli Studi di Milano	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Diploma di Laurea in Scienze Biologiche	1991	1986
Università degli Studi di Milano	Specialization / Specializzazione	Diploma di Specializzazione in Genetica Applicata	1994	1997

Personal Statement:

The co-PI will coordinate the biologic activities of the four RUs and will lead those of RU1. In particular she will coordinate the samples collection and sharing between the RUs, will design the overall experimental plan and periodically assess the project progresses, by organizing meetings and scientific discussions. She will collaborate with the RU1 clinical team and manage samples workflow, set up the WGS experiments both on BM-CD138+ plasma cells and on liquid biopsies and integrate and analyze the overall RUs results and draw final conclusions, in collaboration with the PI and other collaborators.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
IRCCS Azienda Ospedaliero- Universitaria di Bologna	Laboratorio di Biologia Molecolare, Mieloma Multiplo	UOC Ematologia, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000 Xxxxxxx, Xxxxx	Xx.Xx.Xx.	2006	2012
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	Laboratorio di Biologia Molecolare, Mieloma Multiplo	UOC Ematologia, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000 Xxxxxxx, Xxxxx	Research Fellow	2011	2012
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	Laboratorio di Biologia Molecolare, Mieloma Multiplo	UOC Ematologia, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000 Xxxxxxx, Xxxxx	Ricercatore a tempo determinato A	2012	2017
IRCCS Azienda Ospedaliero- Universitaria di Bologna	Laboratorio di Biologia Molecolare, Mieloma Multiplo	UOC Ematologia, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000 Xxxxxxx, Xxxxx	Incarico a tempo determinato Dirigente Biologo	2017	2018
IRCCS Azienda Ospedaliero- Universitaria di Bologna	Laboratorio di Biologia Molecolare, Mieloma Multiplo	UOC Ematologia, Xxx Xxxxxxxxxx, 0, 00000 Xxxxxxx, Xxxxx	Dirigente Biologo	2018	2023

Other awards and honors

- Active member of the scientific board of Italian Society of Experimental Hematology (SIES)

- Association Membership: Società Italiana di Ematologia Sperimentale (SIES), Società Italiana di Ematologia (SIE), European Haematology Association (EHA), International Myeloma Society (IMS)

Other CV informations

The co-PI is an accomplished scientist and team leader in the field of Multiple Myeloma (MM) biology, with a focus on plasma cell dyscrasia and the biology of MM. She has published 89 peer-reviewed papers, participated in national and international clinical trials, and been invited to speak at various congresses. Her experience in correlative studies, Minimal Residual Disease (MRD) assessment, and genomic characterization of MM tumor clones has led to her involvement in several funded projects. She is an active member of various societies and networks aimed at standardizing MRD analysis.

Selected peer-reviewed publications of the Co-PI valid for minimum expertise level
Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Correlation between eight-gene expression profiling and response to therapy of newly diagnosed multiple myeloma patients treated with thalidomide- dexamethasone incorporated into double autologous transplantation	Article	1271- 1280	92	2013	10.1007/s00277-013- 1757-6	23660628	7	F
The genetic and genomic background of multiple myeloma patients achieving complete response after induction therapy with bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD)	Article	9666- 9679	7	2016	10.18632/oncotarget.571 8	26575327	23	F
Treatment optimization for multiple myeloma: Schedule-dependent synergistic cytotoxicity of pomalidomide and carfilzomib in in vitro and ex vivo models	Article	e602- e606	103	2018	10.3324/haematol.2017. 186924	30026343	0	L

Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
BoBafit: A copy number clustering tool designed to refit and recalibrate the baseline region of tumors¿ profiles	Article	3718- 3728	20	2022	10.1016/j.csbj.2022.06.0 62	35891790	0	L
Identification of a Maturation Plasma Cell Index through a Highly Sensitive Droplet Digital PCR Assay Gene Expression Signature Validation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients	Article	12450	23	2022	10.3390/ijms232012450	36293315	0	L
The ALLgorithMM: How to define the hemodilution of bone marrow samples in lymphoproliferative diseases	Article	1001048	12	2022	10.3389/fonc.2022.1001 048	36276072	0	L
Opposite activation of the Hedgehog pathway in CD138+ plasma cells and CD138-CD19+ B cells identifies two subgroups of patients with multiple myeloma and different prognosis	Article	1869- 1876	30	2016	10.1038/leu.2016.77	27074969	12	L
Minimal Residual Disease Assessment Within the Bone Marrow of Multiple Myeloma: A Review of Caveats, Clinical Significance and Future Perspectives	Review	699	9	2019	10.3389/fonc.2019.0069 9	31482061	38	L
Next-Generation Sequencing for Clinical Management of Multiple Myeloma: Ready for Prime Time?	Article	000	00	0000	10.3389/fonc.2020.0018 9	32181154	24	L
Clonal and subclonal TP53 molecular impairment is associated with prognosis and progression in multiple myeloma	Article	12	1	2022	10.1038/s41408-022- 00610-y	35082295	4	L

* Position: F=First L=Last C=Correspondent O=Other N=Not applicable

** Autocertificated

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
Ministero della Salute	IRCCS AOU di Bologna (UOC Ematologia)	2022	RC-2022-2773337 "Messa a punto e validazione di un pannello NGS all-in-one (UMA, Unique Molecular Assay- panel) per la caratterizzazione genomica di pazienti con MM: creazione di una rete inter- regionale"	Coordinator	30.000,00	xxxxx://xxx.xxxxxx.xx x.xx/
Xxxxxxx-Cilag S.p.A.	Alma Mater Studiorum, UNiversità di Bologna	2021	MRD harmonization in Multiple Myeloma	Collaborator	150.000,00	ND
AIRC	Alma Mater Studiorum, Università di Bologna (UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Istituto di Ematologia "Seràgnoli")	2018	Progetto IG 2018 Id 22059 StreaMMing "The dynamics of Multiple Myeloma minimal residual disease in the peripheral blood stream¿ coordinato dal Prof. Xxxxxxx Xxxx	Collaborator	768.000,00	xxx.xxxx.xx

Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
AIRC	Alma Mater Studiorum, Università di Bologna (UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Istituto di Ematologia "Seràgnoli")	2014	Progetto IG 2014 Id 15839 coordinato dal Prof. Xxxxxxx Xxxx "Unravelling the impact of different treatment strategies on intra-clonal heterogeneity in Multiple Myeloma"	Collaborator	450.000,00	xxx.xxxx.xx
Ministry of Health (RF- 2016-02362532)	UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna	2016	Impact of different treatment strategies on clonal evolution in multiple myeloma	Collaborator	360.000,00	xxxxx://xxx.xxxxxx.xx x.xx/xxxxxxx/xxxxxxxx/x 4_10_1_1_atti_1_1.js p?lingua=italiano&id =135
EU Horizon 2020	UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna	2021	GenoMed4All	Collaborator	30.000,00	xxxxx://xxxxxx.xxxxxx. eu/project/id/101017 549/it
Fondazione Berlucchi	UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna	2014	Definizione di un "myeloma panel" per la caratterizzazione e la selezione ottimale dei pazienti con mieloma multiplo	Coordinator	50.000,00	xxxxx://xxx.xxxxxxxx xxxxxxxxxxx.xxx/
Fondazione del Monte Bologna e Ravenna	UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna	2016	Caratterizzazione molecolare ad alta risoluzione mediante SNPs array di pazienti con mieloma multiplo trattati in prima linea con nuovi farmaci	Coordinator	23.000,00	www.fondazionedel xxxxx.xx

2.3 Research Collaborators n. 2

Last Name: Xxxxxxxxx

First Name: xxxxx

Last name at birth:

Gender: F

Title: Further collaborator UO1

Nationality: ITALIANA

Date of birth: 16/06/1977

Official H index (Scopus or Web of Science): 28.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: FERMO

Scopus Author Id:6507261462 ORCID ID:0000-0001-9576-5118 RESEARCH ID:L-9608-2013

Contact address

Current organisation name: IRCCS AOU S.Orsola Bologna

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: UOC Hematology

Street: XXX XXXXXXXXXX, 0

Postcode / Cedex: 40138 Town: BOLOGNA

Phone:3383079258 Phone 2: 0000000000

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	PhD in Clinical Hematology	2007	2009
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	Specialization / Specializzazione	Residency in Clinical and Laboratory Hematology	2002	2006
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Medical degree in Medicine and Surgery	1996	2002

Personal Statement:

I am a medical doctor specialized in hematology with acquired experience in the diagnosis and management of Multiple Myeloma (MM) patients at the UOC of Hematology of IRCCS AOU di Bologna. My research activity is mainly focused on novel strategies to treat MM patients and I am personally involved in conducting several phase 1-3 clinical trials as sub- investigator. My publication track records account for >50 peer-review publications in the field of monoclonal gammapathies and multiple myeloma as well as >160 abstracts presented at National and International conferences. My contribute in this project will span from patients enrolment to analysis and interpretation of clinical and biological data.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
IRCCS AOU di Bologna	UOC Ematologia, Mieloma Multiplo	UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Xxx Xxxxxxxxxx 0, 00000 Xxxxxxx (XX), Xxxxx	Dirigente Medico	2017	2023
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	UOC Ematologia, Mieloma Multiplo	UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Xxx Xxxxxxxxxx 0, 00000 Xxxxxxx (XX), Xxxxx	Assistant Professor	2012	2017
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	UOC Ematologia, Mieloma Multiplo	UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Xxx Xxxxxxxxxx 0, 00000 Xxxxxxx (XX), Xxxxx	Research fellow	2010	2012

Other awards and honors

NA

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
AIRC	Alma Mater Studiorum, Università di Bologna (UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Istituto di Ematologia "Seràgnoli")	2018	IG 2018 Id 22059 "StreaMMing "The dynamics of Multiple Myeloma minimal residual disease in the peripheral blood stream" coordinato dal Prof. Xxxxxxx Xxxx	Collaborator	768.000,00	xxx.xxxx.xx
AIRC	Alma Mater Studiorum, Università di Bologna (UOC Ematologia, IRCCS AOU di Bologna, Istituto di Ematologia "Seràgnoli")	2014	IG 2014 Id 15839 "Unravelling theimpact of different treatment strategies on intra-clonal heterogeneity in multiple myeloma" coordinato dal Prof. Xxxxxxx Xxxx	Collaborator	450.000,00	xxx.xxxx.xx

2.4 Research Collaborators n. 3

Last Name: XXXX

First Name: XXXXXXX

Last name at birth:

Gender: F

Title: Head of UO2 Nationality: ITALIANA Date of birth: 29/10/1972

Official H index (Scopus or Web of Science): 17.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Napoli

Scopus Author Id:6602529079 ORCID ID:0000-0002-7021-0367 RESEARCH ID:CWJ-8323-2022

Contact address

Current organisation name: Azienda Ospedaliera Universitaria Xxxxxxxx XX

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Molecular Medicine and Medical Biotechnologies

Street: Xxx X.Xxxxxxxxx 000

Postcode / Cedex: 80145 Town: Napoli

Phone:x000000000000 Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Università degli Studi di Napoli	Specialization / Specializzazione	Diploma di Specializzazione in Medicina di Laboratorio, Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica	2000	2005
Università degli Studi dell'Aquila, Sede Consorziata dell'Università di Napoli	PhD	Scienze Biotecnologiche	1999	2003
Università degli Studi di Napoli	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Scienze Biologiche	1990	1996

Personal Statement:

Head of the Oncological Hematology and Cytogenomics laboratory of CEINGE-Advanced Biotechnologies. Head of reference center for quality controls of the Labnet network involved in the standardization of the minimal residual disease of CML. The diagnostic and scientific experience has mainly focused on the characterization of the molecular profile at diagnosis and in the follow-up of hematological malignancies, including multiple myeloma, through the use and application of molecular techniques, such as: RT-PCR, RTQ-PCR and above all through NGS sequencing. As a leader of RU2, I will manage and supervise the biological activities and take part in the interpretation of the analyses.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Azienda ospedaliera universitaria Xxxxxxxx XX di Napoli	DAI di Oncoematologia, diagnostica per immagini e morfologica e medicina legale	Naples, Italy	Dirigente Biologo	2014	2023
University of Naples	Hematology/Molecular Biology	Naples, Italy	Associate Professor	2011	2023
University of Naples	Hematology/Molecular Biology	Naples, Italy	Researcher	2002	2011
University of Naples	Hematology/Molecular Biology	Naples, Italy	PhD student	1999	2003

Other awards and honors

NA

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
GIMEMA (Fondo per le	Università di Xxxxxx Xxxxxxxx XX	2023	"Digital PCR for deep	Collaborator	66.000,00	xxx.xxxxxx.xx/xxxx
idee 2022)			sensitivity BCR/ABL1			operleidee
			mutation screening in CML
			(DIP-IN-CML)" coordinato
			dalla Prof.ssa Xxxxxx
			Xxxxxxxx, Università di
			Bologna

2.5 Research Collaborators n. 4

Last Name: Xxxxxxxxxx

First Name: Xxxxxxxx

Last name at birth:

Gender: M

Title: Head of UO3

Nationality: italiana

Date of birth: 30/05/1960

Official H index (Scopus or Web of Science): 84.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Vimercate

Scopus Author Id:56457515800 ORCID ID:0000-0002-1025-4210 RESEARCH ID:AAK-9211-2020

Contact address

Current organisation name: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST IRCCS

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Biosciences Laboratory-Immuno-Hematology Unit

Street: via xxxxxx xxxxxxxxxx 40

Postcode / Cedex: 47014 Town: meldola

Phone:x000000000000 Phone 2: 0000000000

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
University of Verona Medical School	Specialization / Specializzazione	Specialization in Medical Genetics	1988	1992
University of Verona Medical School	Specialization / Specializzazione	Specialization in Hematology	1985	1988
University of Verona Medical School	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Medicine	1980	1985

Personal Statement:

As a clinical investigator and principal investigator of more than 50 clinical protocols on hematological malignancies, I will be involved in the enrolment of Multiple Myeloma patients.

My research activities mainly focuses on precision medicine and genetics with application of the latest Next Generation Sequencing (NGS) technologies. Therefore, as a leader of RU3, I will coordinate and supervise the conduction of all the analisys of circulating tumor cells and subsequent molecular characterization of CMMCs and of genomics and clinical data.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST	Scientific Directorate	Meldola (FC) - Italy	Scientific Director	2018	2023
Alma Mater Studiorum, University of Bologna	Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine - Institute of Hematology "L. e A. Seràgnoli"	Bologna, Italy	Associate Professor	2005	2017
IRCCS AOU di Bologna, Policlinico di S.Orsola	Institute of Hematology "L. e A. Seràgnoli"	Bologna, Italy	Medical Doctor	1993	2005
IRCCS AOU di Bologna, Policlinico di S.Orsola	Institute of Hematology "L. e A. Seràgnoli"	Bologna - Italy	Research and clinical training	1991	1993
University of Verona	Institute of Biological Sciences	Verona - Italy	Research and clinical training	1990	1991

Other awards and honors

- Association Membership: SIES

- Member and Vice President of the Consiglio Direttivo SIES

- Società Italiana di Ematologia (SIE)

- American Society of Haematology (ASH)

- American Association for the Advancement of Sciences (AAAS)

- American Association for Cancer Research (AACR)

- European Haematology Association (EHA)

- American Society of Clinical Oncology (ASCO)

- European Association for Cancer Research (EACR)

- European LeukemiaNet(Progetto Europeo VI PQ)

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
European Union	IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST	2022	MASTER FRAMEWORK AND PRAGMATIC CLINICAL TRIAL FOR RELAPSE OR REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA (IMPACT - AML)	Coordinator	1.802.500,00	NA
European Union	IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST	2019	ONCORELIEF - A digital guardian angel enhancing cancer patient's wellbeing and health status improvement following treatment	Collaborator	247.500,00	xxxxx://xxx.xxxxxxxxx x.xx/
European Union	IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST	2019	Metabolic vulnerabilities for personalized therapeutic approaches in acute myeloid leukemia	Coordinator	249.750,00	xxxxx://xxxxxxxxx.xxx xxx.xx/xxxxxx-xxxxxxxx/

Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
European Union	IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST	2018	Synthetic Lethality for Personalized Therapy based Stratification In Acute Leukemia	Collaborator	952.600,00	xxxxx://xxxxxxxxx.xxx xxx.xx/xxxxxx-xxxxxxxx/
European Union	University of Bologna	2016	HARMONY - Development of an outcomes-focused data platform to empower policy makers	Collaborator	4.000.000,00	xxxxx://xxxxxxxx000 0

2.6 Research Collaborators n. 5

Last Name: XXXXXXX

First Name: XXXXXXX

Last name at birth:

Gender: M

Title: Head of UO4

Nationality: Italiana

Date of birth: 06/01/1974

Official H index (Scopus or Web of Science): 11.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Sassari

Scopus Author Id:25421189700 ORCID ID:0000-0002-0997-4157 RESEARCH ID:AAG-8905-2021

Contact address

Current organisation name: XXXXX "X. Xxxxxx" di Cagliari

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: S.C. di Ematologia e CTMO - Ospedale Oncologico di

Riferimento Regionale "A. Businco"

Street: via Jenner snc

Postcode / Cedex: 09121 Town: Cagliari

Phone:x000000000000 Phone 2: 00000000000000

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Università degli studi di Sassari	Specialization / Specializzazione	Scuola di specializzazione in Ematologia	1999	2003
Università degli studi di Sassari	Single-cycle master's degree / Laurea magistrale a ciclo unico	Laurea in Medicina e Chirurgia	1994	1999

Personal Statement:

The goal of my collaboration on the project is to improve the kowledge of the pathogenesis, stratification and definition of the risk in the field of Multiple Myeloma (MM).

My role will be to set up and harmonize a genomic and clinical database, including data collection and to collaborate on the analysis of the final data.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
SC Ematologia e CTMO Ospedale Oncologico Regionale PO Businco - Cagliari	Plasma Cells dyscrasias Group	ARNAS "X. Xxxxxx" di Cagliari	Chief	2007	2023
SC Ematologia e CTMO Ospedale Oncologico Regionale PO Businco - Cagliari	Vascular Access Group	ARNAS "X. Xxxxxx" di Cagliari	Chief	2007	2023

Other awards and honors

Board member of Prontuario Terapeutico Regionale della regione Sardegna Board member of AIL Sud Sardegna section

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
AIL Sardegna	Mayo-Clinic, Rochester, MN (presso Morie A. Xxxxx)	2016	Diagnostica e terapia del mieloma multiplo e dell'amiloidosi AL e delle MGRS (Visiting clinician program grant)	Coordinator	4.000,00	xxx.xxxxxxxxxxx.xx

2.7 Research Collaborators n. 6 - Under 40

Last Name: Xxxxx

First Name: Xxxxx

Last name at birth: Xxxxxxxxxxxx

Gender: F

Title: Collaborator under 40 UO3

Nationality: italiana

Date of birth: 16/11/1991

Official H index (Scopus or Web of Science): 6.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Forlimpopoli

Scopus Author Id:57200632012 ORCID ID:0000-0002-8337-9372 RESEARCH ID:X-3559-2019

Contact address

Current organisation name: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST IRCCS

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Biosciences Laboratory-Immuno-Hematology Unit

Street: Xxx Xxxxxxxxxx 00

Postcode / Cedex: 47014 Town: Meldola

Phone:x000000000000 Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Alma Mater Studiorum, University of Bologna	PhD	Ongoing PhD in Biomedical and Neuromotor sciences	2020	2023
Alma Mater Studiorum, University of Bologna	Master's Degree / Laurea Magistrale	Laurea magistrale in Biologia della Salute	2014	2016
Alma Mater Studiorum, University of Bologna	Bachelor Degree / Laurea Triennale	Applied Pharmaceutical Sciences	2011	2014

Personal Statement:

Since 2017 my research focuses on the analysis of circulating tumor cells at single cell resolution. In these years, I acquired vast experience in the use of several instruments characterized by high scientific potential: DEPArray NxT, Illumina sequencing platforms (MiSeq and NextSeq 550), ThermoFisher sequencing platforms (Ion Chef and Ion Torrent S5 sequencing system). My contribution to this project includes the phenotypic and molecular characterization of circulating multiple myeloma cells. I have the expertise, training, and motivation necessary to successfully contribute to the proposed project.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) "Xxxx Xxxxxxx"	Biosciences Laboratory	Meldola (FC), Italy	Internship	2015	2017
IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) "Xxxx Xxxxxxx"	Biosciences Laboratory	Meldola (FC), Italy	Research Fellow granted from the Annastaccatolisa Onlus	2017	2019
IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) "Xxxx Xxxxxxx"	Biosciences Laboratory	Meldola (FC), Italy	Researcher	2020	2023

Other awards and honors

In 2017 and in 2018 I was awarded two scholar fellows by the Annastaccatolisa Xxxxx, Montecatini Terme, Italy, with a project focusing on the investigation of predictive and prognostic alterations in circulating tumor cells and tumor tissue from breast cancer patients. The project was carried out at the Biosciences Laboratory, IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) "Xxxx Xxxxxxx", Meldola, Italy.

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
POR-FESR Xxxxx Xxxxxxx	Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" IRST Srl	2018	Contratto a tempo determinato biennale per lo svolgimento del progetto "Sviluppo di un dispositivo per l'eliminazione delle cellule tumorali circolanti: CLEAR, The CTC-targeted Liquid surgEry AppaRatus"	Collaborator	40.000,00	www.fesr.regione.em xxx-xxxxxxx.xx

2.8 Research Collaborators n. 7 - Under 40

Last Name: XXXXXX

First Name: XXXXXXX

Last name at birth: Xxxxxx

Gender: F

Title: Collaborator under 40 UO3

Nationality: italiana

Date of birth: 23/06/1988

Official H index (Scopus or Web of Science): 12.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Cesena

Scopus Author Id:57190111295 ORCID ID:0000-0002-8156-3694 RESEARCH ID:AAC-4173-2022

Contact address

Current organisation name: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST IRCCS

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Biosciences Laboratory-Immuno-Hematology Unit

Street: xxx Xxxxx Xxxxxxxxxx 00

Postcode / Cedex: 47014 Town: Meldola

Phone:x000000000000 Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	PhD	PhD in Biomedical Sciences, Department of Neuromotor and Biomedical Sciences	2013	2017
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	Master's Degree / Laurea Magistrale	Master Degree in Medical Biotechnology	2010	2012
Alma Mater Studiorum, Università di Bologna	Bachelor Degree / Laurea Triennale	Bachelor Degree in Biotechnology, University of Bologna	2006	2010

Personal Statement:

Xxxxxxx Xxxxxx is an expert in co-cultures and molecular biology. Within the project aiming to integrate multiomics data, she will be responsible of liquid biopsy analysis, by collaborating to Circulating Multiple Myeloma Cells (CMMCs) sorting protocol by DEPArrayTM (Silicon Biosystems) and subsequent molecular characterization of CMMCs. She will also contribute to data interpretation.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
ISTITUTO SCIENTIFICO ROMAGNOLO PER LO STUDIO E LA CUTA DEI TUMORI "XXXX XXXXXXX" (I.R.S.T.)	TRANSLATIONAL- HEMATOLOGY UNIT	MELDOLA	RESEARCHER	2017	2023
IMPERIAL COLLEGE	BIOENGINEERING DEPARTMENT	LONDON	VISITING PHD STUDENT	2015	2015
Burns Centre and Xxxxxx Xxxxxxx Regional Skin Bank	Banca Regionale della Cute- Xxxxxx Xxxxxxx	CESENA	PHD STUDENT	2014	2016
National Research Council of Italy-ISTEC-CNR	BIOMATERIALS GROUP	FAENZA	RESEARCHER	2012	2014

Other awards and honors

2022: Xxxxxxx Xxxxxxxx-Xxxx Xxxxxxx Award, Forlì 2022: AACR- Abbvie Scholar-in-Training Award, USA 2020: Travel Grant from SIES, Italy

2020: AACR-Pezcoller Found. Scholar-in-Training Award, USA 2019: Travel grant from EHA, The Netherlands

2017: Travel grant from British Society of Investigative Dermatology UK Xxxxx Xxxx grant from University of Bologna

2014-2016: two research grants by "Fondazione Cassa dei Risparmi di Cesena" 2013: Research grant by regione Xxxxxx-Romagna "Spinner program"

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
AIRC	Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) Srl IRCCS	2019	Understanding and exploiting genetic instability in acute leukemia using synthetic lethal therapeutic approaches	Collaborator	532.000,00	xxx.xxxx.xx

2.9 Additional Research Collaborators n. 2 - Under 40 to hire

Last Name: PACI

First Name: XXXXXX

Last name at birth: Xxxx

Gender: F

Title: Collaborator under 40 to hire UO4

Nationality: italiana

Date of birth: 17/03/1994

Official H index (Scopus or Web of Science): 1.0

Country of residence: ITALY Country of Birth: ITALY Place of Birth: Cagliari

Scopus Author Id:57256959100 ORCID ID:0009-0007-8177-9464 RESEARCH ID:IAS-0871-2023

Contact address

Current organisation name: XXXXX "X. Xxxxxx" di Cagliari

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: S.C. di Ematologia e CTMO - Ospedale Oncologico di

Riferimento Regionale "A. Businco"

Street: via xxxxxx xxxxxx

Postcode / Cedex: 09121 Town: cagliari

Phone:x000000000000 Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Università degli studi di Cagliari	Master's Degree / Laurea Magistrale	Biologia Cellulare e Molecolare	0000	0000
Università degli studi di Cagliari	Bachelor Degree / Laurea Triennale	Scienze Biologiche	2013	2017

Personal Statement:

This study can contribute to improve understanding Multiple Myeloma patient's outcomes and identification of patients with high risk of disease progression or relapse.

The project will include data derived from newly diagnosed Multiple Myeloma patients using highly-developed techniques such as genomic profiling and transcriptome sequencing.

We will carry out the characterization of our patients, collect cohort clinical data and set up the genomic and clinical database will be performed by our unit in order to identify MM patient's clusters using descriptive methods.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Università degli studi di Cagliari	Scuola di Specializzazione in Diagnostica di Laboratorio	Cagliari, Italy	Specializzanda	2020	2023

Other awards and honors

NA

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
Regione Autonoma della Sardegna	Università degli studi di Cagliari	2020	Borsa di studio per Specializzazione in Diagnostica Molecolare	Coordinator	23.206,80	xxxxxxx.xxxxxxxx.xx

2.10 Additional Research Collaborators n. 3 - Under 40 to hire

Last Name: XXXXXXX

First Name: XXXXXX

Last name at birth:

Gender: M

Title: Collaborator under 40 to hire UO2

Nationality: Italiana

Date of birth: 08/06/1993

Official H index (Scopus or Web of Science): 1.0

Country of residence: ITALY

Country of Birth: ITALY

Place of Birth: Piedimonte Matese

Scopus Author Id:57190306837 ORCID ID:0009-0005-2079-2003 RESEARCH ID:CIZ-3248-2022

Contact address

Current organisation name: Azienda Ospedaliera Universitaria Xxxxxxxx XX

Current Department / Faculty / Institute / Laboratory name: Department of Molecular Medicine and Medical Biotechnologies

Street: Xxx Xxxxxxx Xxxxxxxxx, 000

Postcode / Cedex: 80131 Town: Napoli

Phone:x000000000000 Phone 2:

Education / training
Educational institution and location	Degree	Field of study	From year	To year
Università degli studi di Xxxxxxx Xxxxxxxx XX	Master's Degree / Laurea Magistrale	Laurea Magistrale in Biotecnologie Mediche	2017	2021
Università degli studi dell'Aquila	Bachelor Degree / Laurea Triennale	Laurea Triennale in Biotecnologie	2012	2016

Personal Statement:

The main objectives of the unit concern the isolation of the nucleated fraction of peripheral blood and bone marrow samples, the extraction of nucleic acids, sequencing by NGS. The identified unit has substantial experience in the fields of immunohistochemistry and immunofluorescence, as well as in methods of DNA purification and plasmid cloning.

Positions and honors

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Ceinge Advanced Biotechnologist	Oncological hemathology lab	Naples, Italy	Medical Biotechnologist	2022	2023
Ceinge Advanced Biotechnologist	Gene Therapy Lab	Naples, Italy	Research technician	2017	2020
University of L'Aquila	Skeletal disease Lab	L'Aquila, Italy	Research Technician	2015	2016
University of L'Aquila	Bone Biopathology Lab	L'Aquila, Italy	Research technician	2013	2015

Other awards and honors

NA

Grant
Funded by Institution	Researcher inst. where xxxxx is/was performed	Year	Title	Position in Projects	Fund (euro)	Source website grant listed
Diatech	CEINGE Biotecnologie Avanzate Xxxxxx Xxxxxxxxx xxxxx	2021	Validazione di uno o più kit diagnostici per la tipizzazione molecolare dei pazienti onco-ematologici	Collaborator	11.000,00	diatechpharmacogen xxxxx.xxx
Xxxxxxx	CEINGE Biotecnologie Avanzate Xxxxxx Xxxxxxxxx scarl	2021	Labnet project to implement Xpert BCR-Abl Ultra cartridges in Labnet platform	Collaborator	21.000,00	xxx.xxxxxxx.xxx

2.17 Expertise Research Collaborators

Selected peer-reviewed publications of the Research Group / Collaborators
Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Terragna Carolina	Clonal and subclonal TP53 molecular impairment is associated with prognosis and progression in multiple myeloma	Article	12	1	2022	10.1038/s41408-022- 00610-y	35082295	4	L
Terragna Carolina	International myeloma working group recommendations for the diagnosis and management of myeloma- related renal impairment	Article	1544- 1557	34	2016	10.1200/JCO.2015.65.0 044	26976420	50	O
Terragna Carolina	Integrative analysis of the genomic and transcriptomic landscape of double-refractory multiple myeloma	Article	830-844	4	2020	10.1182/bloodadvances. 2019000779	32126144	37	O
Terragna Carolina	Halting the vicious cycle within the multiple myeloma ecosystem: Blocking JAM-A on bone marrow endothelial cells restores angiogenic homeostasis and suppresses tumor progression	Article	1943- 1956	106	2021	10.3324/haematol.2019. 239913	32354870	41	O
Terragna Carolina	Bortezomib- and thalidomide- induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: Clinical and molecular analyses of a phase 3 study	Article	1085- 1091	89	2014	10.1002/ajh.23835	25159313	44	X
XXXX GIULIA	Metabolomics analysis of amniotic fluid in euploid foetuses with thickened nuchal translucency by gas chromatography-mass spectrometry	Article	913	11	2021	10.3390/life11090913	34575062	1	O
XXXXXXX XXXXXX	Interleukin-1B, lipocalin 2 and nitric oxide synthase 2 are mechano-responsive mediators of mouse and human endothelial cell- osteoblast crosstalk	Article	29880	6	2016	10.1038/srep29880	27430980	33	O
XXXXXX XXXXXXX	Xxxxxx and circular PVT1 in hematological malignancies and immune response: Two faces of the same coin	Article	1-15	19	2020	10.1186/s12943-020- 01187-5	32228602	45	F
XXXXXX XXXXXXX	Integrated genomic-metabolic classification of acute myeloid leukemia defines a subgroup with NPM1 and cohesin/DNA damage mutations	Article	2813- 2826	35	2021	10.1038/s41375-021- 01318-x	34193978	9	O

Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
XXXXXX XXXXXXX	Xxxxxxxxxxx similarities and differences in the role of circular and linear PVT1 in cancer and human disease	Review	1-16	126	2021	10.1038/s41416-021- 01584-7	34754096	12	O
XXXXXX XXXXXXX	Targeting PARP proteins in acute leukemia: DNA damage response inhibition and therapeutic strategies	Review	1-21	15	2022	10.1186/s13045-022- 01228-0	35065680	12	O
Xxxxx Xxxxx	E-cadherin downregulation and microRNAs in sporadic intestinal-type gastric cancer	Article	4452	20	2019	10.3390/ijms20184452	31509966	16	F
Xxxxx Xxxxx	Immunosuppressive Treg cells acquire the phenotype of effector-T cells in chronic lymphocytic leukemia patients	Article	NOT_FO UND	16	2018	10.1186/s12967-018- 1545-0	29925389	18	O
Xxxxx Xxxxx	Circulating tumor cells as a tool to untangle the breast cancer heterogeneity issue	Review	1242	9	2021	10.3390/biomedicines90 91242	34572427	4	F
Xxxxx Xxxxx	Microbiota-derived metabolites in tumor progression and metastasis	Article	1-16	21	2020	10.3390/ijms21165786	32806665	48	F
Xxxxx Xxxxx	Single-cell NGS-based analysis of copy number alterations reveals new insights in circulating tumor cells persistence in early-stage breast cancer	Article	1-14	12	2020	10.3390/cancers120924 90	32887501	20	F
XXXXXXX XXXXXXX	Xxxxxxx pro-survival autophagy by TGF? inhibition in bone marrow fibroblasts overcomes bortezomib resistance in multiple myeloma patients	Article	640-648	30	2016	10.1038/leu.2015.289	26487273	59	O
XXXXXXX XXXXXXX	A phase 2 study of three low- dose intensity subcutaneous bortezomib regimens in elderly frail patients with untreated multiple myeloma	Article	1320- 1326	30	2016	10.1038/leu.2016.36	26898189	35	O
XXXXXXX XXXXXXX	Homotypic and Heterotypic Activation of the Notch Pathway in Multiple Myeloma¿Enhanced Angiogenesis: A Novel Therapeutic Target?	Article	93-105	21	2019	10.1016/j.neo.2018.10.0 11	30529074	25	O
XXXXXXX XXXXXXX	How I manage frontline transplant-ineligible multiple myeloma	Article	8956	12	2020	10.4081/hr.2020.8956	33042505	4	F
XXXXXXX XXXXXXX	Xxx and new generation immunomodulatory drugs in multiple myeloma	Review	207-219	62	2020	10.23736/S0031- 0808.20.04125-7	32955182	3	F
Xxxxxxxxxx Xxxxxxxx	Xxxxxxxxxxxx or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3- mutated AML	Article	1728- 1740	381	2019	10.1056/NEJMoa190268 8	31665578	564	O

Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Xxxxxxxxxx Xxxxxxxx	Complete hematologic and molecular response in adult patients with relapsed/refractory philadelphia chromosome- positive B-precursor acute lymphoblastic leukemia following treatment with blinatumomab: Results from a phase II, single-arm, multicenter study	Article	1795- 1802	35	2017	10.1200/JCO.2016.69.3 531	28355115	254	F
Xxxxxxxxxx Xxxxxxxx	Xxxxxxxxxx ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia	Article	740-753	375	2016	10.1056/NEJMoa150927 7	27292104	812	O
Xxxxxxxxxx Xxxxxxxx	International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts	Article	291-299	126	2015	10.1182/blood-2015-01- 621664	25987659	803	O
Xxxxxxxxxx Xxxxxxxx	Xxxxxxxx LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013	Review	872-884	122	2013	10.1182/blood-2013-05- 501569	23803709	1516	O
XXXX XXXXXXX	A certified plasmid reference material for the standardisation of BCR-ABL1 mRNA quantification by real-time quantitative PCR	Article	369-376	29	2015	10.1038/leu.2014.217	25036192	64	O
XXXX XXXXXXX	Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia	Article	999-1003	29	2015	10.1038/leu.2015.29	25652737	240	O
XXXX XXXXXXX	Development and evaluation of a secondary reference panel for BCR-ABL1 quantification on the International Scale	Article	1844- 1852	30	2016	10.1038/leu.2016.90	27109508	43	O
XXXX XXXXXXX	Novel multiplex droplet digital pcr assays to monitor minimal residual disease in chronic myeloid leukemia patients showing atypical bcr-abl1 transcripts	Article	1457	9	2020	10.3390/jcm9051457	32414125	13	O
XXXX XXXXXXX	Monitoring Chronic Myeloid Leukemia: How Molecular Tools May Drive Therapeutic Approaches	Review	833	9	2019	10.3389/fonc.2019.0083 3	31555590	17	F
Xxxxxxxxx xxxxx	Xxxxxxxxxx- and thalidomide- induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: Clinical and molecular analyses of a phase 3 study	Article	1085- 1091	89	2014	10.1002/ajh.23835	25159313	44	F

Collaborato	Title	Type	Pag	Vol	Year	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Xxxxxxxxx xxxxx	Therapeutic targeting of hypoxia and hypoxia-inducible factor 1 alpha in multiple myeloma	Article	641-650	165	2015	10.1016/j.trsl.2014.12.00 1	25553605	49	O
Xxxxxxxxx xxxxx	Prognostic impact of serial measurements of serum-free light chain assay throughout the course of newly diagnosed multiple myeloma treated with bortezomib-based regimens	Article	2058- 2064	57	2016	10.3109/10428194.2015. 1124994	26763357	10	F
Xxxxxxxxx xxxxx	Xxxxxxxxxx, thalidomide, and dexamethasone followed by double autologous haematopoietic stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (GIMEMA-MMY-3006): long- term follow-up analysis of a randomised phase 3, open- label study	Article	e861- e873	7	2020	10.1016/S2352- 3026(20)30323-9	33242443	24	F
Xxxxxxxxx xxxxx	High Levels of Circulating Tumor Plasma Cells as a Key Hallmark of Aggressive Disease in Transplant-Eligible Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma	Article	3120	40	2022	10.1200/JCO.21.01393	35666982	11	O

* Position: F=First L=Last C=Correspondent O=Other N=Not applicable

** Autocertificated

3 - Ethics

1. HUMAN EMBRYOS/FOETUSES
Does your research involve Human Embryonic Stem Cells (hESCs)?	No
Does your research involve the use of human embryos?	No
Does your research involve the use of human foetal tissues / cells?	No
2. HUMANS
Does your research involve human participants?	Yes
Does your research involve physical interventions on the study participants?	No
3. HUMAN CELLS / TISSUES
Does your research involve human cells or tissues (other than from Human Embryos/ Foetuses?	Yes
4. PERSONAL DATA

Does your research involve personal data collection and/or processing? Yes

Does your research involve further processing of previously collected personal data (secondary use)?	No
5. ANIMALS
Does your research involve animals?	No
6. ENVIRONMENT & HEALTH and SAFETY
Does your research involve the use of elements that may cause harm to the environment, to animals or plants?	No
Does your research deal with endangered fauna and/or flora and/or protected areas?	No
Does your research involve the use of elements that may cause harm to humans, including research staff?	No
7. DUAL USE
Does your research involve dual-use items in the sense of Regulation 428/2009, or other items for which an	No
8. EXCLUSIVE FOCUS ON CIVIL APPLICATIONS
Could your research raise concerns regarding the exclusive focus on civil applications?	No
9. MISUSE
Does your research have the potential for misuse of research results?	No
10. OTHER ETHICS ISSUES
Are there any other ethics issues that should be taken into consideration? Please specify	No

X

I confirm that I have taken into account all ethics issues described above and that, if any ethics issues apply, I will complete the ethics self-assessment and attach the required documents.

4 - Call-specific questions

Eligibility
I acknowledge that I am aware of the eligibility requirements for applying as specified in the Call- PNRRXXXX_M6/C2, and certify that, to the best of my knowledge my application is in compliance with all these requirements. I understand that my proposal may be declared ineligible at any point during the evaluation or granting process if it is found not to be compliant with these eligibility criteria.	X
I confirm that the proposal that I am about to submit draws substantially don’t repeat on an existing or recently finished GRANT funded.	X

Data-Related Questions and Data Protection (Consent to any question below is entirely voluntary. A positive or negative answer will not affect the evaluation of your project proposal in any form and will not be communicated to the evaluators of your project.)
For communication purposes only, the MoH asks for your permission to publish,in whatever form and medium, your name, the proposal title, the proposal acronym, the panel, and host institution, should your proposal be retained for funding.	X
Some national and regional public research funding authorities run schemes to fund MoH applicants that score highly in the MoH's evaluation but which can not be funded by the MoH due to its limited budget. In case your proposal could not be selected for funding by the MoH do you consent to allow the MoH to disclose the results of your evaluation (score and ranking range) together with your name, non- confidential proposal title and abstract, proposal acronym, host institution and your contact details to such authorities?	X
The MoH is sometimes contacted for lists of MoH funded researchers by institutions that are awarding prizes to excellent researchers. Do you consent to allow the MoH to disclose your name, non-confidential proposal title and abstract, proposal acronym, host institution and your contact details to such institutions?	X
The Ministry of Health occasionally could contacts Principal Investigators of funded proposals for various purposes such as communication campaigns, pitching events, presentation of their project's evolution or outcomes to the public, invitations to represent the Ministry of Health in national and international forums, studies etc. Should your proposal be funded, do you consent to the Ministry of Health staff contacting you for such purposes?	X
For purposes related to monitoring, study and evaluating implementation of MoH actions, the MoH may need that submitted proposals and their respective evaluation data be processed by external parties. Any processing will be conducted in compliance with the requirements of Regulation 45/2001.

5 – Description Project

Summary description

Multiple Myeloma (MM) is a complex disease with varying clinical presentations and outcomes, making it difficult to predict patient's risk level. A precise patient's up-front stratification, based on the whole landscape of MM clinical, plasma cells- and microenvironment-related features, might enhance the understanding of patient's individual risk. To date, major limitations of current risk stratification systems arise from the use of a limited number of considered features, along with old computational approaches. Artificial Intelligence tools for data processing might effectively face this issue.

Providing a reliable MM patient's stratification before treatment could allow to plan a dedicated and tailored treatment strategy.

This result will impact the possibility to access personalized treatment and will have overall repercussion on the economic and effective management of MM patients, with expected savings for the National Health System.

Background / State of the art and Preliminary data (if available)

Multiple Myeloma (MM) is a complex disease with varying clinical presentations and outcomes, making it difficult to predict patient's (pts) risk level. Current risk stratification scores rely on a limited set of clinical and biological variables, not always sufficient to identify pts at a high risk of early disease progression or relapse (i.e. within 12 months from start of first-line therapy). These pts represent one of the current most relevant unmet clinical need, as they fail in the first 2-3 years from diagnosis all available treatments and develop multi-refractory disease. This represents a critical challenge in disease management hampering the use of personalized treatments. Indeed, even though overall highly effective, most treatments

are still not personalized, with a large proportion of pts that do not respond effectively and eventually become refractory (suggesting suboptimal treatment), whereas others that respond very well and maintain a sustained response over time (questioning possible disease over-treatment at National Health System expenses). Early pts stratification could allow to plan a dedicated treatment strategy and to save useless toxicity and expenses.

To address this issue, the use of advanced genomic and transcriptomic analyses, along with artificial intelligence tools, have been recently explored to improve the accuracy of MM risk prediction, showing that high-risk disease might be upfront recognized based on tumor and immune biomarkers.

Description and distribution of activities of each operating unit

This 2-years study will include data from 200 newly diagnosed (ND)MM pts prospectively enrolled to receive treatment according to on-going recommendations by the European Society of Medical Oncology, which includes various combinations of proteasome inhibitors and/or immune-modulatory agents and monoclonal antibodies, followed by high-dose chemotherapy with stem cell support for those who are transplant-eligible, and continuous therapy as maintenance. The study will also possibly include pts up-front treated in the context of upcoming clinical trials, with novel MM immunotherapeutic treatment (e.g., antigen-targeting antibody-drug conjugate, bispecific T-cell engager and anti-B-cell maturation antigen (BCMA) chimeric antigen receptor (CAR)-T). The four Research Units (RU) will be equally involved in pts'enrolment.

For all pts involved, the following data will be prospectively collected: genomic data describing the Bone Marrow (BM)- CD138+ cell fractions, quantitative data describing circulating tumor markers (i.e., tumor fraction of cell free DNA (cfDNA) and circulating MM cells (CMMCs) count), major biochemical markers (e.g., serum ß2microglobulin and M-protein), imaging data (i.e., PET-CT), immunophenotypic and clinical data and transcriptomic data describing the BM-CD138- cell fractions. For single-cell (sc) analysis, 0,5x106 CD138+ cells at baseline (in patients with >3x10^6 cells) and 5x106 BM-WBCs at the assessment of clinical response will be cryopreserved, whenever enough biological material will be available.

All BM-derived samples will be collected, pre-processed and temporarily stored locally by each RU, after sharing standard SOPs. Peripheral blood (PB) will be locally collected in tubes with preservative and sent within 24 hours to the RUs devoted to liquid biopsy analysis.

The genomic profiling of BM-CD138+ will be performed by RU1 by WGS of the BM CD138+ cell fractions, to achieve a comprehensive catalogue of MM molecular alterations.

Transcriptome sequencing (by bulk RNAseq) of BM CD138- cell fractions will be analysed to explore the pts' microenvironment (ME), focusing on the definition of specific pattern of expression profiles, to extrapolate the ME cellular composition. RNAseq will be performed by RU2.

cfDNA and CMMCs will be analyzed at baseline, as prognostic factors and during treatment as markers of disease dynamics. cfDNA tumor fraction will be estimated by raw data obtained from ULP-WGS experiments (0,1X median coverage) performed on cfDNA, using IchorCNA tool. CMMCs will be enumerated, by CellSEARCH technology and the DEPArrayTM (Silicon Biosystems) sorting protocol will be employed to capture batches of ~500 selected CMMCs, which will be molecularly characterized. cfDNA will be analysed by RU1, whereas CMMCs will be analysed by RU3.

RU4 will be in charge to collect baseline clinical data of the whole cohort of pts enrolled in the study and to set up and harmonize the overall genomic and clinical database.

The aggregation of all tumor and ME-related information produced in the study to identify and describe the MM pts' clusters that best correlate with the achievement of early disease recurrence (i.e. within 12 months from the start of treatment) will be performed by using descriptive methods. RU1 will be in charge to perform these analyses, in collaboration with RU4.

The four RUs will share data and results and will periodically meet in order to discuss the experimental plan and resuting data.

5.4 Specific Aims and Experimental Design

Specific aim 1

Dataset generation. Aim of this part of the study (phase 1) is to generate a large dataset including prospective data

obtained from NDMM pts. The dataset will finally include both omics and clinical data, as well as data describing the disease spread propensity, i.e., cfDNA tumor fraction and CMMCs count, as derived from PB analysis; omics data will describe both tumor clone(s) genomic and ME transcriptome profiles. To this aim, the following tasks will be pursued: Task 1: Profiling the BM microenvironment transcriptome: microenvironment-related data output

AIM: Transcriptome sequencing (by bulk RNAseq) of BM CD138- cell fractions to explore the pts' ME, focusing on the definition of specific pattern of expression profiles, to extrapolate the ME cellular composition.

EXPERIMENTAL DESIGN: RNAseq will be performed in service on BM-CD138- cell fractions both retrospectively collected and stored and prospectively collected, after assessment of RNA quality.

Raw data will be analyzed first to assess the whole transcriptome expression profile analysis and that to highlight the presence of groups of pts with similar ME composition and whose transcriptomic profiles are similarly de-regulated. Finally, he BM ME cellular composition will be characterized by employing CIBERSORT techniques, which allow to estimate the proportions of each cell type present in the bulk and the gene expression of individual cell populations, without the need for physically isolating single cells, according to an iterative deconvolution process that allows the in-silico purification of single cell's type transcripts.

Task 2: Profiling the PC clone(s): PC-related, cfDNA, IF and CMMCs data output.

AIM: Genomic and immunophenotype (IF) profiling of NDMM pts prospectively enrolled in the study. Assessment of the spread propensity of each pt's disease, as suggested by the presence of circulating markers (cfDNA and CMMCs).

EXPERIMENTAL PLAN: The PC-related omics data will be obtained by WGS of the BM CD138+ cell fractions collected from prospectively enrolled NDMM pts, to achieve a comprehensive catalogue of MM molecular alterations at baseline. cfDNA tumor fraction will be obtained by analyzing ULP-WGS results. CMMCs will be counted by CellSEARCH technology, both at diagnosis and during the first 12 months of treatment, every three months.

Task 3: Clinical data collection

AIM: Collection of pts-related clinical data.

EXPERIMENTAL PLAN: Baseline biochemical and FISH data will be collected for each pt included in the study, as well as data related to first-line treatment and to the clinical outcome, as evaluated at pre-maintenance. Whenever possible, clinical data will be collected also during maintenance.

Task 4: Data harmonization and cleaning: dataset output

AIM: Harmonization of clinical and genomic data, to allow the inclusion in a single integrated dataset, and data cleaning. EXPERIMENTAL DESIGN: To be able to include all genomic information in a single dataset, a process of harmonization of the output genomic features will be employed by applying specific bioinformatic pipelines aimed at baseline signal bias correction (in case of complex karyotypes), normal cell contamination bias correction (to define the tumor sample purity) and removal of CN profiles hyper-segmentation bias (due to the presence of differently biased segments caused either by the noise in probes signal or by binned reads signal).

The entire dataset (including clinical and omics data) will be also pre-processed and cleaned by removing incomplete case and duplicates, by correcting typographical errors, and if needed, by managing missing values throughout imputations techniques either when they are Missing Completely At Random (MCAR) or when they are Missing At Random (MAR).

Specific aim 2

Early progression: machine-learning descriptive models of high-risk disease. Aim of this part of the study (phase 2) will be to aggregate all tumor- and ME-related information produced by high-throughput technologies and omics approaches, to identify and describe the MM pts' clusters that best correlate with the achievement of early progression (as defined by disease recurrence within 12 months from the start of treatment), by using descriptive methods. By including data derived from liquid biopsy analyses, also MM-related dynamic features (i.e., those changing after therapeutic pressure, e.g., the tumor load) will be included in the models. A description-oriented machine learning approach will be employed to reduce and summarize the high-dimensional descriptive data features included in the starting dataset, including ME (transcriptome, cell types abundance), tumor genomic (CNAs, SNVs, Structural Variants) and peripherical disease-related (cfDNA-derived tumor fraction, CMMCs absolute count) data. This data-reduction procedure will enable the extraction and the identification

of the most important biomarkers, able to define significantly different MM subtypes and/or clusters. Thereafter, these machine learning-generated biological clusters will be correlated with the achievement of early disease recurrence.

The dataset analyzed in this phase will include data obtained from NDMM pts, prospectively enrolled within the first 15 months of the study. To this aim, the following tasks will be pursued:

Task 5: Downscaling and clustering the overall genomic and phenotypic MM landscape

AIM: Generation of well-defined MM pts' clusters summarizing the overall complexity of the previously mentioned data features in a low dimensionality space.

EXPERIMENTAL PLAN: After a data exploration, aimed at the definition of the criteria to select different features, a descriptive machine learning approach will be employed to identify and highlight recurrent pattern within the available data. This analysis will consist mainly in unsupervised learning aimed at (1) identifying latent variables, able to summarize the data features and (2) clustering low-dimensionality variables in well separated subgroups.

Task 6: Clusters characterization to identify tumor- and microenvironment-related biomarkers

AIM: Characterization of clusters defined in Task 5, to highlight specific tumor- and/or ME-related genomic and pathways alterations, or cells sub-types enrichment, aiming at deeply describe the clusters' biological profiles.

EXPERIMENTAL PLAN: Several statistical tests and bioinformatics tools (e.g., Xxxxxx Exact tests, GSEA-like analysis) will be used to explore the prevalence of MM biomarkers within the different clusters.

Task 7: Cluster correlation with early disease recurrence

AIM: To explore the propensity of patients included in the different aforementioned clusters to early disease recurrence. This analysis will allow to deeply describe MM pts already upfront at high risk of early disease progression, by highlighting the interplay between tumor-related features, tumor-ME interactions and disease propensity to spread.

EXPERIMENTAL PLAN: Statistical Xxxxxx Exact tests, Xxxxxxxx Rank Correlation and other non-parametric and parametric tests will be used for testing the association of various levels of MRD negative status to the identified MM clusters. Subsequently, logistic regression models will be used to evaluate the estimated probability of archiving early disease recurrence for all the identified MM clusters.

Specific aim 3

BM-PC & microenvironment interplay in high-risk patients. Aim of this part of the study (phase 3) is to explore the possible interactions between tumor clone(s) and BM-ME, which can cause the attainment of sub-optimal clinical response to first- line treatment and an early disease recurrence, and to define all the changes in the ME that may occur at progression. To this purpose, single-cell techniques will be employed both on ME (scRNAseq) and on tumor clone(s) (scDNAseq) as obtained from the same pt, to finely characterize the two compartments' architectures.

A small cohort of 10 pts, selected according either to the achievement or not of early disease recurrence (within 12/15 months of therapy) and with both diagnostic and progression cryopreserved samples will be analyzed. To this aim, the following tasks will be pursued:

Task 8: Amplicon-based scDNAseq to define the molecular architecture of BM tumor clone(s)

AIM: to evaluate the clonal architecture of neoplastic clone(s) within the ME at single-cell level and to identify genomic characteristics associated to early disease recurrence.

EXPERIMENTAL PLAN: scDNAseq will be employed on baseline cryopreserved BM-CD138+ cells. Samples will be retrospectively selected according to the clinical response at 12 months, 5 responding, 5 with early disease recurrence. A high throughput amplicon-based scDNAseq will be performed on Tapestri® platform, using a 60-amplicon panel (size range between 175 and 275 bp) covering 16 of the most frequently mutated MM genes.

Task 9: scRNAseq of microenvironment compartment

AIM: to evaluate BM-ME landscape variation induced by treatment, by thoroughly describing the ME composition at baseline and after treatment, to focus on microenvironment and PC changes.

EXPERIMENTAL PLAN: scRNAseq will be performed on both cryopreserved baseline BM-CD138- and progression BM- CD138- samples. Cells will be loaded onto a Chromium Single Cell Controller (10x Genomics), with a 700-1200 nuclei/ul live cell concentration.

Task 10: Data analysis

AIM: identification of ME- and PC clone(s)-related features correlating with early disease recurrence.

EXPERIMENTAL PLAN: Bioinformatic integration of data derived from microenvironment scRNAseq and from tumor clone scDNAseq.

Experimental design aim 1

The experimental design is organised in 4 main tasks:

Task 1: Profiling the BM ME transcriptome: ME-related data

RNA sequencing of CD138-BM cell fractions from 200 NDMM pts will be used to extrapolate the ME cellular composition. Data will be aligned using genome and transcriptome mapping tools to create a complete mRNA expression profile. The data will then be studied to identify pts groups with similar ME compositions and deregulated transcriptomic profiles. A dimensionality reduction analysis will be carried out, and a Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) will be conducted on Differentially Expressed Genes (DEGs) to identify affected pathways.

Task 2: Profiling the PC clone(s): PC-related, cfDNA, IF and CMMCs

Genomic and immunophenotype profiling of pts will be defined; the spread propensity of each pt's disease, as suggested by the presence of circulating markers will be assessed. The PC-related omics data will be obtained by FISH and WGS of CD138-BM cell fractions collected. The FISH panel will include the most frequent cytogenetic alterations. WGS will be performed to detect IgH translocations, Single Nucleotide Variations (SNVs) and WG Copy Number Alterations (CNAs)

(PC-related omics data). Libraries will be prepared according to a PCR-free protocol, allowing for good coverage of the human genome and excluding potential amplicons that appear artificially overexpressed. Samples will be loaded into a S4 flow cell on Novaseq 6000 (Illumina) and paired-end sequenced, achieving 30X median coverage. An ad hoc bioinformatics analysis pipeline will be employed to pre-process and clean the sequencing data to evaluate both metrics and the quality of the data. Different types of alterations will be detected by multiple SNV, structural variant, and CNA detection algorithms and tools. cfDNA tumor fraction (TF) will be estimated by analyzing ULP-WGS data (0,1X median coverage), obtained from plasma. Libraries for ULP-WGS will be prepared according to a standardized procedure starting from approximately 1 ng of cfDNA. Samples will be sequenced on a Nextseq 500 System (Illumina). BM cells' IF will be analyzed by FACS (FACSCanto II, Becton, Xxxxxxxxx and Company) using a combination of BD Biosciences, BioLegend, and Dako antibodies. A median of 105 events will be acquired, and FC will be employed to assess the purity of the enriched CD138+ population. CMMCs will be analyzed using a combination of specific MM markers to provide an absolute count.

Task 3: Clinical Data Collection

A specific database will be developed to collect pt-related clinical data. Baseline biochemical and FISH data will be collected for each pt included in the study, as well as data related to first-line treatment and to the clinical outcome evaluated at pre-maintenance. Whenever possible, clinical data will also be collected during maintenance. PET-CT features derived from baseline imaging scans will also be recorded in the database to obtain a complete profile of disease distribution.

Task 4: Data harmonization and cleaning: dataset output

Clinical and genomic data will be harmonized to allow their inclusion in a single integrated data set and cleaned. The genomic profile of the MM PC clone(s) will be explored by different molecular technologies (SNP array, ULP-WGS and WGS). To ensure the incorporation of all genomic information in a single dataset, regardless of the technology employed, a process of harmonization of the output genomic features will be employed by applying specific bioinformatic pipelines consisting of published tools to remove baseline signal bias (Mazzocchetti X. et al, 2022) and normal cell contamination bias (Xxxxxxxxx X. et al. 2011; Van-Loo P. et al., 2010). Finally, the dataset will be post-processed and cleaned by removing incomplete cases and duplicates, and if needed, by managing missing values throughout imputation techniques either when they are Missing (Completely) At Random (MAR/MCAR) (Xxxxx ML et al., 2003).

Experimental design aim 2

To pursue Aim2, the experimental design will be divided in three main tasks (Task 5, Task 6, Task 7). In particular, the following schema will be followed:

Task 5: Downscaling and clustering the overall genomic and phenotypic MM landscape

Data will be explored to assess the presence of outliers and select the features to be included in the machine learning (ML) model (either categorical and/or continuous), starting from a preliminary exploration of the relationships between clinical, omics and FC data in a large cohort of NDMM pts. For these purpose different algorithms and statistical methods will be performed as analyses will be performed (e.g., Xxxxxx test, Xxxxxxx-Wallis test, PCA, correlation matrices, UMAP algorithm). The data exploration phase aims to select the main features that will be incorporated into the descriptive unsupervised ML model. These features can be either categorical or continuous and will be chosen according to their relevance to the clinical, omics, and FC data in our cohort of NDMM pts. The preliminary exploration will involve the implementation of diverse statistical techniques and algorithms to identify potential patterns and relationships within the data. These methods include, but are not limited to, Xxxxxx'x exact test, Xxxxxxx-Wallis test, PCA, correlation matrices, and the UMAP (Uniform Manifold Approximation and Projection) algorithm. PCA and the UMAP will be conducted to reduce the dimensionality of the dataset and to identify the key variables that account for the most variance in the dataset. All these analyses will be performed by using several R packages. As we will proceed through these analyses, we will constantly adjust and refine our methods in response to the findings. The iterative nature of this task ensures a comprehensive and meaningful interpretation of the dataset, which, in turn, can significantly contribute to the development of an effective and reliable unsupervised ML model.

Task 6: Clusters characterization to identify tumour- and microenvironment-related biomarkers

Once the features have been selected, the dataset will be analysed by employing an unsupervised ML algorithm, aimed at the definition of groups of pts with homogeneous genomic, ME and clinical profiles. The number of ptt groups (k) will be determined using statistical indices such as Gap Statistic, Silhouette statistic or density methods such as Kernel density estimation (Xxxxxxxxxx R et al., 2001; Xxxx C et Xxxx H, 2019; Xxxxxxxx N et al., 2018; Xxx Xxxxx et al., 2010). Clustering metrics will be visualized (e.g., silhouette plot) and evaluated using appropriate R tools (e.g., factoextra package), which can support the choice of the optimal number of clusters. The clustering algorithm will partition the dataset into distinct groups or clusters of pts, based on the selected features. Here, we plan to use the K-means clustering, although other options such as hierarchical clustering and DBSCAN will also be considered.

Task 7: Cluster correlation with early disease recurrence

We will use a collection of statistical methods (e.g., Statistical Xxxxxx Exact tests, Xxxxxxxx Rank Correlation) to examine the relationship between early disease achievement and the previously identified MM clusters. Afterwards, logistic regression models will be used to evaluate the estimated probability (odds ratio) of archiving an early disease progression. Beyond this, to gain further insights into the biological significance of our clusters, several statistical tests and bioinformatics tools will be used. For example, Xxxxxx Exact tests will also be applied to analyse the over-representation of MM biomarkers within the different clusters. GSEA, a computational method that determines whether a predefined set of genes show statistically significant, concordant differences between two biological states, will be used to explore the genomic profiles of the MM clusters.

Experimental design aim 3

This part of the study will be performed on a subset of pts, whose biological material has been cryopreserved, to set-up single-cell sequencing. To this aim a small cohort of 10 pts, selected according either to the achievement or not of early disease recurrence (within 12/15 months of therapy) and with both diagnostic and progression cryopreserved samples will be analyzed. The following tasks will be pursued.

Task 8: Amplicon-based scDNAseq to define the molecular architecture of BM tumor clone(s)

The clonal architecture of neoplastic clone(s) within the ME will be explored at single-cell level, to identify any possible genomic characteristics associated to early disease recurrence. scDNAseq will be employed on baseline cryopreserved BM-CD138+ cells. Samples will be selected according to the clinical response at 12 months, 5 responding, 5 with early disease recurrence. A high throughput amplicon-based scDNAseq will be performed on Tapestri® platform, using a 60-

amplicon panel (size range between 175 and 275 bp) covering 16 of the most frequently mutated MM genes. Approximately 100000-120000 cells will be loaded onto the Tapestri® microfluidic cartridge. Purified sample libraries will be analyzed on a

DNA 1000 assay chip with a TapeStation 4200 (Agilent Technologies Inc.) and sequenced on an Illumina NovaSeq6000 (S2 flow cells) with 150bp paired-end setting.

Task 9: scRNAseq of ME compartment

The ME composition will be explored by scRNA sequencing, performed on cryopreserved baseline BM-CD138- samples. Cells will be loaded onto a Chromium Single Cell Controller (10x Genomics), with a 700-1200 nuclei/ul live cell concentration. cDNA libraries will be prepared using the Chromium Single Cell 3' Library and Gel Bead Kit v2 (10x Genomics). Resulting short fragment libraries will be checked for quality and quantity (by TapeStation 4200). Libraries will be pooled and sequenced to a depth necessary to achieve 25000-35000 mean reads per cell, on an Illumina NovaSeq6000 instrument using Rapid SBS v2 chemistry with the following paired read lengths: 26bp Read1, 8bp I7 Index and 98bp Read2.

Task 10: Data analysis

Data derived from the above-mentioned experiments will be integrated, to define the ME- and PCs clone(s)-related features correlating with early disease recurrence. To this aim, a bioinformatic integration of data derived from ME scRNAseq and from tumor clone scDNAseq. Sequencing DNA data will be processed using Mission Bio's Tapestri Pipeline, and analyzed using Mission Bio's portal (xxxxx://xxxxxx.xxxxxxxxxx.xxx/), Mission Bio's Tapestri Insights software package (Version 2.2) and visualized using R software. Cell Ranger software (10x Genomics) will be used to process scRNAseq data.

Picture to support preliminary data Picture for preliminary data.png Hypothesis and significance

Despite significant therapeutic progress, MM remains a challenging disease, due to its complexity and heterogeneity.

Indeed, regardless of provided regimens, a relatively high proportion of NDMM pts (about 20% of the whole population across the different therapeutic strategies) have a higher risk of disease progression and worse outcomes than the others, yet representing a significant unmet clinical need. Identifying these pts is an important goal in MM research.

Overall, high-risk MM is defined as disease that is less responsive to initial treatment than standard-risk MM, or displaying a transient response with an early recurrence. This condition has been commonly associated with several genetic abnormalities, including chromosome 1 abnormalities, deletion of chromosome 17p, and mutations in the TP53 gene.

Over the years, several risk stratification tools have been developed to identify high-risk MM pts, including the International Staging System (ISS), the Revised International Staging System (R-ISS), with the recent updated R2-ISS version and the mSMART (Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy) tool. These tools consider various clinical and laboratory parameters, such as age, serum levels of beta-2 microglobulin and albumin, and cytogenetic abnormalities, to classify pts into different risk groups. Nonetheless, some pts with "conventionally-defined" standard risk disease display early "unexpected" relapse. Therefore, the need of one univocal MM scoring system, fitting all clinical circumstances, has yet been barely met to date. One reason for the limited clinical utility of the commonly employed risk stratification tools may be due to the complex and heterogeneous nature of the disease, which should be viewed as a system rather than as a collection of independent factors. Indeed, the genomic and therapeutic heterogeneity of MM suggests that cytogenetic aberrations should not be treated as standalone variables to be included in statistical models, but interpreted as the manifestation of specific biological damage. Failing to consider this perspective, may result in a narrow and incomplete genomic view of MM that has limited clinical value.

Modern high throughput technologies, like next-generation sequencing (NGS), can offer a fresh outlook on this matter. NGS

has the potential to expand the existing understanding of MM biology and uncover previously undiscovered markers associated with high-risk. These molecular markers can offer supplementary insights to help inform treatment decisions and improve the prognosis of high-risk pts. Moreover, to address the resulting shortcoming of bioinformatic analysis, the use of Artificial Intelligence (AI) tools for data processing and analysis is gaining traction. AI encompasses a diverse range of algorithms, with machine learning (ML) and deep learning (DL) currently being the most influential, as evidenced by their demonstrated potential in MM research.

These observations represent the rationale to (1) deeply explore the MM heterogeneity, by analyzing all available PCs- and

ME-related genomic and transcriptomic features, related to the disease spreading propensity (e.g., imaging and liquid biopsy data, e.g., cfDNA tumor fraction and circulating PC) and conventional baseline clinical features, to highlight pattern of features' co-occurrence, possibly characterizing defined clusters of MM pts; (2) assess the association between clusters of MM pts and the risk of early disease progression by descriptive ML approaches; (3) identify and dissect the possible interactions between tumor clone(s) and BM ME, which can explain the high-risk feature.

Implementing tumor-, ME-, and therapy-related factors for reliable risk stratification in newly diagnosed MM pts could significantly improve risk prediction. Such stratification would support the design of personalized treatment plans, particularly for pts failing optimal response and eventually developing refractoriness.

5.5 Methodologies and statistical analyses

Methods of data collection

Pts will be treated according to clinical practice. The diagnostic-therapeutic course of pts will not be affected in any way by the outcome of the experiments that will be performed for the purpose of the study. Follow-up visits will be scheduled according to pts-specific needs, as per standard care.

Clinical data will be collected in pseudonymized form by trained and designated site personnel and entered in an electronic form. All data will be collected according to the current regulation, including obtaining dedicated informed consensus and dedicated responsibility assumption form, from the main partners in the data collection, storage and analysis.

For all pts included in the study, the following data will be prospectively collected:

(1) demographic and disease characteristics of pts (year of birth and gender, date of diagnosis and of possible relapse of MM, cytogenetic assessment at diagnosis and at possible relapse, clinical chemistry, hematology and skeletal assessment at diagnosis and possible relapse, ECOG at diagnosis and at relapse).

(2) first line treatment (date of start, dosage and treatment schedule planned: drug combination, dosage of the drugs, number of cycles, ASCT, if performed; response rate, toxicities, date of relapse, if occurred).

(3) follow up (date of last follow up, disease status, life status and possible cause of death and corresponding date, if applicable).

For the purposes of the present study, imaging data (i.e., PET-CT) will also be collected, according to standard practice, and integrated with clinical and biological data collected.

In addition to clinical data collection, an accurate and time-appropriate sampling will be performed on each pt (at least at baseline, at the assessment of clinical response and/or at relapse, if occurred) and the following data will also be collected:

· genomic data describing the BM-CD138+ cell fractions (obtained by FISH and WGS experiments as detailed above)

· quantitative data describing circulating tumor markers (i.e., TF of cfDNA and CMMCs count as described before)

· major biochemical markers (e.g., serum ß2microglobulin and M-protein)

· Immunophenotypic characterization of both BM cells, CD138+ cell fraction and CMMCs

· transcriptomic data describing the BM-CD138- cell fractions.

For each pt, the buccal swab will be collected as negative control for genomic analyses.

All data will be collected on a functional database, specifically designed for the present study, integrating clinical and biological data. The data quality will be continuously monitored over time and the database will be stored on secure servers to guarantee its proper long-term custody and safety. During the database design, the most relevant quasi-identifier quantities (such as date and location of birth) will be identified and appropriately quantized to ensure that no indirect re- identification of the pts will be possible.

Different programming languages (e.g., R, Python), algorithms (mainly personalized scripts), bioinformatics tools (e.g., R and Python's packages and libraries) will be employed, to get data concerning CNAs and SNVs.

Statistic plan

In this prospective study, each RU aims to enroll 50 NDMM pts. The number of participants to be enrolled is determined based on the yearly accessibility of pts to the RUs, given the study's restricted timeframe of 24 months. Consequently, a

formal calculation of the sample size has not been conducted.

Despite the absence of a formal sample size calculation, it is important to note that efforts will be made to ensure the sample is representative of the broader study population. The obtained results will be interpreted with consideration for the limitation in sample size (Bacchetti P, 2010; Lakens D, 2022).

Statistical analysis

The statistical analyses encompass a comprehensive exploration of data to investigate the association between specific characteristics of the pts. These association will be assessed using a range of statistical test, both non-parametric and parametric, according to the specific type of explored feature. The non-parametric tests to be employed include the Xxxxxxxx Rank sum test, Xxxxxxx Xxxxxx Test, and Paired-T test, which are designed to identify differences between groups. On the other hand, the parametric tests, namely the Xxxxxx Exact Test and Chi-Square test, will be employed to assess the independence of specific characteristics.

In addition to these traditional statistical techniques, advanced statistical techniques will be applied to performed exploration of data for the specific purpose of each aim. These may include Classification Models (Classification trees, Random Forrest), Multivariate Logistic regression, dimensionality reduction techniques (PCA, UMAP etc.). Furthermore, appropriate clustering techniques, both hierarchical and non-hierarchical, will be utilized to uncover hidden patterns within the data.

For survival analysis, Xxxxxx Xxxxx curves with Log Rank Test will be employed to elucidate differences in survival outcomes. Additionally, Xxx proportional Hazard models will be implemented to estimate Hazard Ratios, on the condition that the assumptions of the model are met. To draw meaningful conclusions, statistical inference will be conducted using a significance level (p-value) of 0.05, ensuring rigorous evaluation of the statistical significance of the findings.

Timing of analysis data

The study duration is 24 months, divided as follows: 6 months for pts' enrollment, followed by continuous collection of data up to 18 months from the start of the study. After samples¿ collection and biological analyses, data will be processed by bioinformatical tools and pipelines, according to the aims of the study.

A cohort of about 50 NDMM pts for each RUs will be enrolled in a 6-months timeframe. The number of pts to be enrolled has been established based on yearly access to the RUs.

Pts with active MM will receive treatment according to on-going recommendations by the European Society of Medical Oncology (Xxxxxx X. et al., 2017) which includes various combinations of proteasome inhibitors and/or immune-modulatory agents, followed by high-dose chemotherapy with stem cell support for transplant-eligible pts, and a continuous therapy as maintenance. The study might also possibly include pts that will be treated in the context of upcoming clinical trials, with novel MM immunotherapeutic treatment (e.g., antigen-targeting antibody-drug conjugate, bispecific T-cell engager and anti- B-cell maturation antigen (BCMA) chimeric antigen receptor (CAR)-T).

Response to therapy will be assessed at the end of first-line therapy within 12 months from starting therapy, according to the International Myeloma Working Group (IMWG) criteria (Xxxxx S et al., 2016) and pts will be stratified according to the clinical response in "responder", i.e. achieving at least Very Good Partial Response (VGPR) and "non-responder", i.e. achieving Partial Response (PR) or less. Moreover, bone lesions will be evaluated by imaging (Magnetic Resonance Imaging, MRI and/or positron emission tomography-computes tomography, PET-CT).

5.6 Expected outcomes

The overall main expected outcome of the study is the identification of distinguished subgroups of pts carrying specific sets of biological features linked to different responses to first-line therapy. Specifically, we expect to be able to extrapolate a few manageable biomarkers, not previously defined, both derived from BM genomic analyses (i.e., tumour cells and BM- ME) as well as circulating molecules (cfDNA and CMMCs), able to precisely up-front identify pts who will achieve a sub- optimal response to conventional MM therapy. To this end, we expect to build up a ML-based model to define up-front pts having diverse genomic background.

Moreover, we also expect to generate a large dataset which includes prospective data obtained from NDMM pts obtained

from both omics and clinical data, as well as data describing the disease spread propensity, i.e., cfDNA tumor fraction (TF) and CMMCs count, as derived from PB analysis; omics data will describe both tumor clone(s) genomic and ME transcriptome profiles.

Finally, by employing single-cell technique both on ME (scRNAseq) and on tumor clone(s) (scDNAseq) as obtained from the same pt, we expect to finely characterize the two compartment's architecture and highlight the possible interactions between tumor clone(s) and BM-ME, which can promote the achievement of sub-optimal response.

5.7 Risk analysis, possible problems and solutions

1. To adequately capture therapy response (over a span of 12 months) and identify sub-optimal responses, it is essential to swiftly enrol participants within the first six months on the study. In fact, under the current therapeutic regimens, it is estimated that approximately 20% of participants will not achieve a satisfactory treatment response. Therefore, the target number of participants has been determined based on the yearly accessibility of NDMM pts to the relevant medical facilities, with all four RUs committed to achieving this goal.

However, there is a possibility that the desired number of enrolled participants may not be reached within the initial six- month timeframe. In such a scenario, we will extend our recruitment to include NDMM pts who have been undergoing treatment for no more than six months, provided they express their willingness to participate (by signing an informed consent), and their baseline biological materials have been appropriately collected and stored.

2. If the anticipated number of enrolled participants is not achieved, conducting a reliable machine learning analysis may become impractical. In such a situation, alternative statistical models that are more suitable for the available data will be considered. Moreover, the data collected in the present study will still serve as a valuable resource for future investigations and will serve as a foundation for subsequent research endeavors.

3. The MM pts included in the study might not be representative of a standard MM pts population; this might cause the unbalanced distribution of pts with specific features, which might impair the possibility to discriminate cluster of pts sharing similar genomic and ME-related profiles. In this case, subsequent analyses will take into consideration this effect.

4. Since numerous tumor- and ME-related features will be considered in the analyses, the presence of significant data heterogeneity may hinder the precise identification of distinct MM clusters. In such a situation, our strategy involves iteratively pinpointing and removing inappropriate variables from the analysis. By employing this approach, our primary focus will be on the ME-related variables, even if it requires excluding a considerable number of variables. This emphasis on ME-related variables constitutes the primary innovation of this phase.

5. The final expected number of samples with single-cell sequencing data might not be reached. Since this part of the study is descriptive, an unbalanced collection of responder or not-responder pts would not significantly affect final results.

5.8 Significance and Innovation

Over the recent years, thanks to the use of high-throughput technologies, MM genomic profile has been dissected and described, highlighting the presence of pts subgroups with different prognosis. MM pts are currently homogeneously treated, without any personalized treatment. An improvement in pts¿ outcome might be predictable according to pts¿ specific prognostic stratification.

By employing combined methods integrating data obtained from a wide BM-ME characterization, mainly including static (PC clone(s)- and BM ME-related) features, in the present project we aim at developing a prediction system for the attainment of response to therapy, to ensure a reliable up-front NDMM pts' stratification. The result of the study will impact the pts' possibility to access tailored treatment, with a significant improvement of individual quality of life, and will have overall repercussion on the economic and effective management of MM pts.

5.9 Bibliography

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- Van Loo P- et al. Allele-specific copy number analysis of tumors. doi: 10.1073/pnas.1009843107

- Xxxx X et al. Research on K-Value Selection Method of K-Means Clustering Algorithm. xxx.xxx/00.0000/0x0000000

5.10 Timeline / Deliverables / Payable Milestones

Timeline:

AIM 1 Dataset generation (1-18 months): ME-related data output (2-10 months), PC-related, cfDNA, IF and CMMCs data output (2-10 months), clinical and data collection (1-15 months), dataset output (6-18 months).

AIM 2 ML descriptive models of high-risk disease (18-22 months): Clustering the overall genomic and phenotypic MM landscape (18-22 months), Clusters characterization to identify tumor- and ME-related biomarkers (18-22), Clusters correlation with early disease recurrence (18-22).

AIM 3 BM-PCs and ME interplay in high-risk pts (2-10): Amplicon based scDNA seq (15-20 months), scRNA seq of ME compartment (15-20 months), Data analysis (18-22).

The first payment should be delivered at Ethical Committee approval to finalize personnel contracts and order lab reagent for sample collection and storage (month 1).

A second tranche of payment should be delivered at enrolment phase completion (month 6). A final tranche should be delivered to complete the project (month 13).

Milestones 12 month

The following milestones will be achieved at the 12th month from the start of the study:

- M1: approval of Ethical Committee and all other regulatory authorities to proceed with the study (before the start of the study). Administrative activities (i.e., personnel contract finalization) and ordering initial lab material (i.e. reagents needed for sample collection and storage) to start the pts' enrollment at month 1.

- M2: enrollment of 200 NDMM, 50 for each involved RUs within the first 6 months of the study.

- M3: cfDNA profiling of all baseline PB plasma samples (8th month) and WGS profiles of all BM-CD138+ cell fractions (10th month).

- M4: RNAseq experiments on all baseline BM-CD138- samples (10th month).

- M5: CMMCs enumeration and analyses of all baseline PB samples (12th month).

- M6: genomic database set up on all genomic data (10th month).

- M7: scDNA and scRNA experiments on all cryopreserved baseline BM-CD138+ and BM-CD138- samples.

- M8: first release of clinical and genomic data, with genomic data harmonized (12th month).

- M9: first RUs meeting, aimed at the discussion of data achieved so far and at the planning of future experiments (12th month).

Milestones 24 month

After the definition of all the specific genomic and ME-related features that characterize at baseline pts enrolled in the study, during the second year of the study we will focus on the detailed description of pts achieving suboptimal response to treatments and early recurrence of the disease. In details, the following milestones will be achieved at the 24th month from the start of the study:

- M10: definition of the ME-related features correlating with sub-optimal clinical response (19th month).

- M11: definition of the CD138+ related feature correlating with sub-optimal clinical response (19th month).

- M12: definition of the liquid biopsy-related feature correlating with sub-optimal clinical response (19th month).

- M13: definition of biologically characterized MM clusters (20th month).

- M14: definition of the best descriptive biomarkers identifying the cluster of pts with sub-optimal response rates (22nd month).

- M15: data sharing and discussion, paper(s) draft and release (24th month).

Gantt chart

GANT_CHART.pdf

5.11 Equipment and resources available

Facilities Available

All the technologies mentioned have been already extensively tested by the all the OUs and most of them used in daily practice. All OUs have fully equipped facilities, including AutoMACS Pro Separator (Miltenyi); BD FACS Canto II (BD Biosciences); Xxxxxxx® instruments (Promega); Veriti thermal cycler (Thermo Scientific); TapeStation 4200 (Agilent) system for NA quality control, and MiSeqTM System (Illumina). A NextSeq 500 platform (Illumina) is located within the University of Bologna (Alma Healthy Planet Interdipartimental Center) and access has been previously arranged by agreements. A NovaSeq 6000 platform (Illumina) is also available (IRCCS regional consortium) and is located at the IRCCS Istituto Scienze Neurologiche (Bellaria Hospital, Bologna). A Mission Bios Tapestri® Platform and 10x Genomics® instrumentation are available at the RU3.

The RU1 has free access to a bioinformatic high performance computing platform (cluster HPC), designed and maintained by the IRCCS AOU di Bologna Computational Genomics (BOSCO) team, offering diverse solutions for the analysis of genomic data, including core command line interface tools (e.g., a resource management and job scheduling system (Slurm), a workflow management system (Snakemake), and an environment management system (Conda)).

Subcontract

To conduct RNA sequencing, a subcontract will be necessary. This decision is based on the following factors:

1. Cost and Effort: outsourcing the sequencing service is a cost-effective option compared to conducting in-house sequencing experiments. The actual costs associated with the service delivery are considerably lower, both economically and in terms of the required effort. This choice ensures a favourable cost-benefit balance.

2. Timeframe and Reliability: by opting for service delivery, the project is not subject to the constraints of routine laboratory operations. Consequently, data can be obtained within a predetermined timeframe, without unexpected delays caused by potential experimental failures. The sequencing service is reliable and allows for timely completion of the project.

3. Data Quality Assurance: the subcontracted sequencing service includes quality checks on the obtained sequencing data. This ensures that data quality will not be a concern when performing subsequent analyses.

By considering these factors, it is evident that outsourcing the RNA sequencing through a subcontract offers significant

advantages in terms of cost, efficiency, reliability, and data quality.

5.12 Desc. of the complementarity and sinergy of secondary collab. researchers

The study will be performed by four different Research Unit (RU1-Bologna, RU2-Napoli, RU3-Meldola, RU4-Cagliari), all having a large expertise in the treatment of multiple myeloma (MM), both in clinical care and in the context of experimental clinical trials. This composite research team will take advantage of the large biotechnology expertise of the involved collaborators and of the strong and proven cooperation with clinicians for the realization of several research projects, aimed at ameliorating the management and treatment of MM patients. The four RUs will collaborate to enroll MM patients and collect samples for the purposes of this project.

Specifically, considering the leading position among the Italian hospitals and the specific well recognized knowledge in the field of MM, by both national and international scientific society, RU1 is considered as a center of excellence for the treatment of MM. Moreover, thanks to its remarkable and well-known experience in molecular biology and high-throughput technologies RU1 is considered a hub-center for the realization of MRD tests and the genomic characterization of MM plasma cells, and can account for a large experience in conducting several scientific projects with tight collaborations with National and International partners.

The inclusion of RU2 will ensure cooperation and additional value to the project, thanks to the large expertise in bioinformatics and in genetic and molecular typing of hematologic malignancies, with special reference to diagnosis and monitoring by molecular biology techniques.

On the other hand, RU3 will contribute with its expertise in the analysis of liquid biopsies (in particular circulating tumor cells), by collaborating to Circulating Multiple Myeloma Cells (CMMCs) enumeration and sorting by CellSearch (Merarini Silicon Biosystems) and subsequent molecular characterization by DEPArrayTM (Silicon Biosystems). RU3 will analyze CMMCS in all patients included in the study, at baseline and during treatment, thus significantly supporting the project development.

Finally, RU4 will be in charge of collecting baseline clinical data of the whole cohort of patients enrolled in the study and to set up and harmonize a genomic and clinical database, that will serve for the development and application of advanced statistics and bioinformatics tools (differential analysis, pathway significance, NGS pipelines) as well as systems biology approaches (merging genomics and transcriptomics for patient stratification and personalized therapy; combining omics data and interactome for tumor classification and drug repurposing), in cooperation with RU1.

The four RUs will share data and results and will periodically meet in order to discuss the experimental plan and resulting data.

5.13 Translational relevance and impact for the national health system (SSN)

What is already know about this topic?

The widespread employment of high-throughput genomic technologies has recently provided several data describing the genomic profile of MM plasma cells, allowing the identification of molecular subtypes of MM1, with different disease progression, treatment response and overall survival. MM clone(s) survival is also conditioned by interactions with the complex network of cells, extracellular matrix components and signaling molecules within the bone marrow microenvironment2, which might influence disease behavior and treatment response. More recently, MM circulating cells have emerged as potential prognostic markers, providing valuable information about disease burden, progression, and treatment response3. Finally, the integration of clinical and molecular data within a machine learning framework has been shown to allow the development of predictive models4.

1. doi: 10.1038/s41467-019-11680-1

2. doi: 10.3390/jcm11185461

3. doi: 10.1200/JCO.21.01393

4. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-343

Details on what is already know about this topic

Remarkable advances in MM therapy have been achieved over the past 15 years thanks to novel classes of agents targeting MM sub-clones in their BM microenvironment. These highly active drugs have been combined with each other, resulting in a dramatic increase in the rate and depth of response. Multiple sub-clones carrying an array of different genomic abnormalities are well known to compete for the limited resources of the BM ME which in turn plays a pivotal role in supporting tumor growth and mediates acquired resistance to apoptosis and response to therapy.

Recently, several reports have shown that liquid biopsies represent a real promise for disease description and monitoring, as circulating molecules (such as cfDNA and CMMCs) mirror the entire heterogeneity of the tumor and might be used as diagnostic markers.

Due to the strong heterogeneity of MM, despite many traditional assessment methods, like ISS, R-ISS and chromosomal abnormalities, they still cannot meet clinical needs.

What this reasearch adds?

In the present study, Artificial Intelligence computational tools will be employed to process large amount of data obtained after a detailed and wide molecular characterization of MM BM niche, including both static (plasma cell clone(s)- and BM microenvironment-related) and dynamic (BM milieu composition modulations, including the disease spreading capability, impacting the tumor burden dynamics) features. The added value of this project relies on the integration of genomic features related to plasma cells, circulating elements and tumor microenvironment, never explored before, to assess MM patients' risk of progression. Finally, genomic data will be integrated with clinical data, to develop a novel patients' stratification system for the up-front identification of patients carrying features associated to early disease recurrence (i.e. within the first 12 months after treatment), to ensure a reliable newly diagnosed MM patients' segmentation before the start of treatment.

Details on what this reasearch adds

doi: 10.1038/s41375-019-0595-5

The first output of the study will be a wide dataset, including genomic and immunophenotypic data derived from MM clone(s), microenvironment-related and clinical data, thoroughly harmonized, to be used in statistical models.

The result of the study not only will impact the pts' possibility to access to personalized treatment, with a significant improvement of individual quality of life, but also will have overall repercussion on the economic and effective management of MM pts, with expected savings for the National Health System.

What are the implications for public health, clinical practice, patient care?

Machine learning algorithms can analyze large-scale datasets, identify patterns and generate predictive models that assist in risk stratification, treatment selection and prognosis estimation. By providing a reliable patients segmentation, based on a multimodal approach accounting for MM complexity, in the present project we aim at impacting the possibility to access to personalized treatment. Main benefits would be expected in ultra-high-risk MM patients' management, mostly accounted by the precise up-front recognition of this subgroup, whose failed response to treatment still represents an unmet clinical need. The possibility to avoid sub-optimal treatment would prevent patients' over-expectations, fostering the employment of more effective drugs, possibly targeted to pathways, specifically deregulated in high-risk patients. This might finally have an overall repercussion on the economic and effective management of MM patients, with expected savings for the National Health System.

Details on what are the implications for public health, clinical practice, patient care

doi: 10.1182/blood-2018-09-825331

The present project has been designed to improve pts' risk stratification based on omics data and employing a ML approach. Results might translate into a more efficient way of delivering the different treatments nowadays available and contribute to a more efficient use of financial and medical resources.

6 - Budget

Total proposed budget ( Euro )
Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	0,00	-0,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	300.000,00	0,00	300.000,00	30,00
3a.1 Equipment (Leasing -	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	527.430,00	0,00	527.430,00	52,74
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts *	46.500,00	0,00	46.500,00	4,65
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	21.500,00	0,00	21.500,00	2,15
7 Travels	19.000,00	0,00	19.000,00	1,90
8 Publication Costs	10.000,00	0,00	10.000,00	1,00
9 Dissemination	14.000,00	0,00	14.000,00	1,40
10 Overheads *	54.070,00	0,00	54.070,00	5,41
11 Coordination Costs	7.500,00	0,00	7.500,00	0,75
Total	1.000.000,00	0,00	1.000.000,00	100,00

* percentage calculated as average value between all the Operating Units.

Report the Co-Funding Contributor:

N.A.

Budget Justification
1 Staff Salary	Not Applicable
2 Researchers' Contracts	N. 5 contract 24-months full-time contracts for young investigators (2 investigators under 40 to hire in the South of Italy and 3 contracts for research collaborators to be recruited).
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	Not Applicable
3a.2 Equipment (buying)	Not Applicable
3b Supplies	Reagents and kit to be used for molecular biology analyses
3c Model Costs	Not Applicable

4 Subcontracts	Subcontract for RNA sequencing
5 Patient Costs	Not Applicable
6 IT Services and Data Bases	Software for genomic data storage and analyses
7 Travels	Support to travel to attend national/international meetings to disseminate data originated from the project, Support to travel to attend project start-up and closing meeting
8 Publication Costs	Support to the publication of study results on open-access, peer-reviewed international scientific journal with high impact factor
9 Dissemination	Registration to national and/or international meeting to disseminate experimental data originated from the project
10 Overheads	Administrative fees
11 Coordination Costs	Samples Shipment among the RUs involved in the project

Proposed total budget UO1 Institution: IRCCS AOU S.Orsola Bologna (Euro)

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	0,00	-0,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	100.000,00	0,00	100.000,00	27,47
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	160.430,00	0,00	160.430,00	44,07
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts	28.000,00	0,00	28.000,00	7,69
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	20.000,00	0,00	20.000,00	5,49
7 Travels	10.000,00	0,00	10.000,00	2,75
8 Publication Costs	10.000,00	0,00	10.000,00	2,75
9 Dissemination	5.000,00	0,00	5.000,00	1,37
10 Overheads	23.100,00	0,00	23.100,00	6,35
11 Coordination Costs	7.500,00	0,00	7.500,00	2,06
Total	364.030,00	0,00	364.030,00	100,00

Budget Justification
1 Staff Salary	Not Applicable
2 Researchers' Contracts	N. 2 24-months full-time contracts for personnel to be recruited for the project
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	Not Applicable
3a.2 Equipment (buying)	Not Applicable
3b Supplies	Reagents and kits for molecular biology analyses (WGS, ccDNA analyses)
3c Model Costs	Not Applicable
4 Subcontracts	Sucontract for RNA sequencing
5 Patient Costs	Not Applicable
6 IT Services and Data Bases	Software for genomic data storage and analyses
7 Travels	Support to travel to attend national/international meetings to disseminate data originated from the project, Support to travel to attend project start-up and closing meeting
8 Publication Costs	Support to the publication of study results on open-access, peer-reviewed international scientific journal with high impact factor
9 Dissemination	Registration to national and/or international meeting to disseminate experimental data originated from the project
10 Overheads	Administrative costs
11 Coordination Costs	Shipment of samples among the RUs involved in the project

Proposed total budget UO2 Institution: Azienda Ospedaliera Universitaria Xxxxxxxx XX (Euro)

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	0,00	-0,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	60.000,00	0,00	60.000,00	25,91
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	135.000,00	0,00	135.000,00	58,30
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts	18.500,00	0,00	18.500,00	7,99
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	0,00	0,00	0,00	0,00
7 Travels	3.000,00	0,00	3.000,00	1,30
8 Publication Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
9 Dissemination	3.000,00	0,00	3.000,00	1,30
10 Overheads	12.070,00	0,00	12.070,00	5,21
11 Coordination Costs	not permitted	not permitted	not permitted	0,00
Total	231.570,00	0,00	231.570,00	100,00

Budget Justification
1 Staff Salary	Not Applicable
2 Researchers' Contracts	N. 1 24-months full-time contract for an under 40 investigator to be hired for the project (Dr. Xxxxxx Xxxxxxx)
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	Not Applicable
3a.2 Equipment (buying)	Not Applicable
3b Supplies	Reagent for RNA extraction and molecular biology analyses
3c Model Costs	Not Applicable
4 Subcontracts	Subcontract for RNA sequencing (cost-saving decision)
5 Patient Costs	Not Applicable
6 IT Services and Data Bases	Not Applicable
7 Travels	Support to travel to attend national/international meetings to disseminate data originated from the project, Support to travel to attend project start-up and closing meeting
8 Publication Costs	Not Applicable
9 Dissemination	Registration to national and/or international meeting to disseminate experimental data originated from the project
10 Overheads	Administrative costs
11 Coordination Costs	Not Applicable

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	0,00	-0,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	80.000,00	0,00	80.000,00	40,00
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	103.000,00	0,00	103.000,00	51,50
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	1.500,00	0,00	1.500,00	0,75
7 Travels	3.000,00	0,00	3.000,00	1,50
8 Publication Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
9 Dissemination	3.000,00	0,00	3.000,00	1,50
10 Overheads	9.500,00	0,00	9.500,00	4,75
11 Coordination Costs	not permitted	not permitted	not permitted	0,00
Total	200.000,00	0,00	200.000,00	100,00

Proposed total budget UO3 Institution: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Xxxx Xxxxxxx" - IRST IRCCS (Euro)

Budget Justification
1 Staff Salary	Not Applicable
2 Researchers' Contracts	Contract for 2 years for 1 researcher (TBD) with experience in cellular biology
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	Not Applicable
3a.2 Equipment (buying)	Not Applicable
3b Supplies	Plasticware and consumables for sample processing, cell culture, antibodies and solutions for flow cytometry and sorting, kit for RNA extraction; reagents and flow cells for scRNA-seq and scDNA-seq
3c Model Costs	Not Applicable
4 Subcontracts	Not Applicable
5 Patient Costs	Not Applicable
6 IT Services and Data Bases	Costs for the storage of sequencing data
7 Travels	Travel costs for the participation of national/international congresses, project meetings and other meetings for patent development/exploitation
8 Publication Costs	Not Applicable
9 Dissemination	Registration costs of conferences/meetings to disseminate the project results
10 Overheads	About 5% of the Unit budget proposed for funding to the MoH (they include expenses such as accounting, general management costs, depreciation, insurance, rent, repairs, office supplies, general maintenance costs)
11 Coordination Costs	Not Applicable

Proposed total budget UO4 Institution: ARNAS "X. Xxxxxx" di Cagliari (Euro)

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1 Staff Salary	0,00	-0,00	not permitted	0,00
2 Researchers' Contracts	60.000,00	0,00	60.000,00	29,35
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	0,00	0,00	0,00	0,00
3a.2 Equipment (buying)	0,00	0,00	0,00	0,00
3b Supplies	129.000,00	0,00	129.000,00	63,11
3c Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
6 IT Services and Data Bases	0,00	0,00	0,00	0,00
7 Travels	3.000,00	0,00	3.000,00	1,47
8 Publication Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
9 Dissemination	3.000,00	0,00	3.000,00	1,47
10 Overheads	9.400,00	0,00	9.400,00	4,60
11 Coordination Costs	not permitted	not permitted	not permitted	0,00
Total	204.400,00	0,00	204.400,00	100,00

Budget Justification
1 Staff Salary	Not Applicable
2 Researchers' Contracts	N. 1 24-months full-time contract for an under 40 investigator to be hired for the project (Dr. Xxxxxx Xxxx)
3a.1 Equipment (Leasing - Rent)	Not Applicable
3a.2 Equipment (buying)	Not Applicable
3b Supplies	Reagents for genomic analyses (CD138+ cell fraction characterization)
3c Model Costs	Not Applicable
4 Subcontracts	Not Applicable
5 Patient Costs	Not Applicable
6 IT Services and Data Bases	Not Applicable
7 Travels	Support to travel to attend national/international meetings to disseminate data originated from the project, Support to travel to attend project start-up and closing meeting
8 Publication Costs	Not Applicable
9 Dissemination	Registration to national and/or international meeting to disseminate experimental data originated from the project
10 Overheads	Administrative costs
11 Coordination Costs	Not Applicable

Principal Investigator Data

Cognome: ZAMAGNI Nome: XXXXX Xxxxxx: F

Codice fiscale: XXXXXX00X00X000X Documento: Carta d'identità, Numero: CA0744OJ Data di nascita: 06/08/1973

Luogo di nascita: Oxford Provincia di nascita: EE

Indirizzo lavorativo: Xxx Xxxxxxxxxx, 0 Xxxxx: Xxxxxxx

CAP: 40138

Provincia: BO

Email: x.xxxxxxx@xxxxx.xx

Altra email: xxxxx.xxxxxxx@xxxx.xx.xx Telefono: 0000000000

Altro telefono: NO Fax: x000000000000

Qualifica: Professore Associato equiparato per l'attività assistenziale a Dirigente Medico Struttura: UOC Ematologia

Istituzione: IRCCS AOU di Bologna Datore/ente di lavoro? Yes Datore/ente di lavoro SSN? No

Nome datore/ente di lavoro non SSN: Alma Mater Studiorum Università di Bologna

Nome istituzione SSN: IRCCS AZIENDA OSPEDALIERO UNIVERSITARIA DI BOLOGNA

Tipo contratto: Professore Associato distaccato presso IRCCS/IZS/ISS/Ente SSN (convenzione di clinicizzazione e/o ricerca)

Con l'invio della presente proposta si dichiara che la stessa o parti significative di essa non sono oggetto di altri finanziamenti pubblici o privati e che di conseguenza vi è assenza del c.d. doppio finanziamento ai sensi dell'art. 9 del Regolamento (UE) 2021/241, ossia che non ci sia una duplicazione del finanziamento degli stessi costi da parte di altri programmi dell'Unione, nonché con risorse ordinarie da Bilancio statale.

By submitting this proposal, I declare that no significant part or parts of it are recipient of any other public or private funding and that consequently there isn't any so-called double financing pursuant to art. 9 of Regulation (EU) 2021/241, i.e. that there is no duplication in the financing of the same costs by other Euopean Union programs or any other ordinary resources from the State budget.

Project validation result

Message:

Success

AIMMer: A machine learning approach to connect Multiple Myeloma complexity to early disease recurrence
PROJECT / MILESTONES		RU	Year 1												Year 2
			1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
			1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
PHASE 1	Specific Aims 1: Dataset generation		M1					M2		M3		M4 M6		M5-M8 M9
	Task 1: Profiling the BM microenvironment transcriptome: microenvironment-related data output Task 2: Profiling the PC clone(s): PC-related, WGS, cfDNA, IF and CMMCs data output Task 3: Clinical data collection Task 4: Data harmonization and cleaning: dataset output	RU2 RU1-RU3 RU4 RU4
			PHASE 2	Specific Aims 2: Early progression: machine-learning descriptive models of high-risk disease.																				M10 M11	M12		M13
				Task 5: Downscaling and clustering the overall genomic and phenotypic MM landscape Task 6: Clusters characterization to identify tumor- and microenvironment-related biomarkers Task 7: Cluster correlation with early disease recurrence	RU1-RU4 RU1-RU4 RU1-RU4
						PHASE 3	Specific Aims 3: BM-PC & microenvironment interplay in high-risk patients									M7
Task 8: Amplicon-based scDNAseq to define the molecular architecture of BM tumor clone(s) Task 9: scRNAseq of microenvironment compartment Task 10: Data analysis	RU3 RU3 RU1-RU4
		DISSEMINATION AND EXPLOITATION																											M14
		Paper Draft International communication		RU1-RU2 RU3-RU4 RU1-RU2 RU3-RU4