R E P U B B L I C A I T A L I A N A
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Regione Siciliana
ASSESSORATO DELLA SALUTE
Dipartimento Attività Sanitarie e Osservatorio Epidemiologico Servizio 6 “Trasfusionale” - Centro Regionale Sangue
PROTOCOLLO PER LA PRODUZIONE DI PLASMA IPERIMMUNE ANTI SARS-CoV-2 DA DONATORE GUARITO E PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CRITICI AFFETTI DA COVID 19
PROT/ PLA 01 Ed 1 rev. 0 del 26/04/2020
PROT/ PLA 01 Ed 1 rev. 0 del 26/04/2020 Pag. 2 a 23
Sommario
SEZIONE A: Produzione plasma iperimmune anti SARS- CoV- 2 da donatore guarito da COVID 19 5
1. Sensibilizzazione e informazione del donatore 5
2. Tutela della riservatezza 5
4. Validazione biologica delle unità di emocomponenti 7
5. Principi generali per la raccolta del plasma mediante aferesi 7
6. Preparazione degli emocomponenti 7
7. Etichettatura emocomponenti 8
8. Conservazione emocomponenti 8
9. Consenso informato del ricevente 8
11. Tracciabilità della donazione 9
12. Tracciabilità della trasfusione 9
2. Terapia trasfusionale con plasma iperimmune 11
3. Monitoraggio del trattamento terapeutico 13
4. Monitoraggio del protocollo di studio 13
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Preliminari esperienze maturate nel corso di outbreak di infezioni respiratorie osservate nel corso di epidemie da SARS- CoV-1, da H1N1, da MERS (Middle East respiratory coronavirus infection) e, più recentemente, in corso di pandemia da SARS-CoV-2, avrebbero documentato in via preliminare l’efficacia dell’immunoterapia passiva nel trattamento di pazienti affetti, lasciando ragionevolmente ritenere che l’uso del plasma iperimmune da convalescente (Convalescent Xxxxxx) avrebbe un ruolo terapeutico nel trattamento dei pazienti che si esprime in termini di miglioramento della sopravvivenza, risoluzione delle lesioni polmonari e riduzione della carica virale.
Nei protocolli già sperimentati sono stati pertanto ammessi alla donazione del plasma iperimmune i pazienti convalescenti, negativi ai test che attestavano la guarigione del soggetto donatore dalla pregressa infezione, e ricercata, nel plasma donato, la presenza di anticorpi specifici.
Nell’ambito della pandemia da SARS-CoV-2 la stessa Commissione Europea, in una sua recente Guida rivolta agli stati membri, ha evidenziato che il plasma iperimmune costituirebbe una terapia a basso rischio immediatamente utilizzabile in categorie selezionate di pazienti e una alternativa bridge alla quale potere fare ricorso nelle more della produzione di un vaccino o della disponibilità di farmaci di comprovata efficacia.
In tale contesto va evidenziato che il modello organizzativo delle attività trasfusionali include la raccolta del plasma da donatori volontari tra i livelli essenziali di assistenza trasfusionale, prevedendone l’uso clinico in pazienti affetti da coagulopatie o il suo frazionamento industriale per la produzione di emoderivati. La raccolta del plasma iperimmune da donatore volontario rimarrebbe confinata alla possibile produzione, presso l’industria farmaceutica, di Immunoglobuline specifiche classificate come medicinali plasmaderivati con specifica AIC.
Ne scaturisce che, l’esigenza odierna, volta a destinare questa materia prima all’uso clinico compassionevole di tipo off label, rende necessario, in prima istanza, contemperare i requisiti del plasma, come prescritti dalla normativa di riferimento applicabile, alle peculiari caratteristiche del soggetto donatore guarito da Covid-19 e, in special modo, all’uso clinico del prodotto destinato al trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2.
Vengono a tal fine individuati nel presente protocollo i requisiti applicabili alla produzione del plasma iperimmune anti SARS-CoV-2 inerenti le caratteristiche del donatore, i criteri della sua selezione, le modalità di raccolta e qualificazione biologica dell’emocomponente nonché le modalità di stoccaggio del prodotto e la sua tracciabilità, riportati nella Sezione A del presente documento.
I requisiti individuati sono in via esclusiva applicabili ai soggetti guariti da Covid-19 e, pertanto, asintomatici e negativi in due tamponi nasali o faringei consecutivi per la ricerca di SARS-CoV-2 in applicazione del documento rilasciato dal Consiglio Superiore di Sanità in data 28 febbraio 2020.
Sono altresì definiti, nella Sezione B, gli obiettivi del protocollo terapeutico e gli outcomes clinici nonché individuati i criteri di inclusione e di esclusione dei pazienti unitamente al volume/posologia di plasma iperimmune da somministrarsi.
Vengono da ultimo considerati gli aspetti inerenti il rapporto tra l’Unità Clinica che ha in cura il paziente e il Servizio Trasfusionale di riferimento ed acclusa in allegato una scheda di report per la raccolta dei dati regionali aggregati.
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Produzione di plasma iperimmune anti SARS-CoV-2 da donatore guarito da COVID-19 |
In questa sezione vengono definiti i requisiti specifici per la produzione di plasma iperimmune anti SARS-CoV-2 da donatore guarito da COVID-19 in riferimento alla più recente normativa che regolamenta le attività trasfusionali.
I destinatari di questa sezione sono i Servizi Trasfusionali del territorio regionale accreditati ed autorizzati all’esercizio della specifica attività sanitaria.
1. Sensibilizzazione e informazione del donatore [DM 02/11/2015: art 2 / all. II]
Ad integrazione di quanto già previsto dal DM 02/11/2015, deve essere disponibile per il donatore materiale informativo che includa almeno:
1.1. Informazioni relative ai criteri di selezione di donatori di plasma iperimmune da soggetti con pregressa infezione documentata di SARS-COV-2.
1.2. Consenso informato al trattamento dei dati personali conforme al DM 02/11/2015.
1.3. Consenso informato alla donazione in aferesi ed al prelievo di campioni da utilizzare per le indagini sierologiche e biomolecolari previste per la validazione del plasma iperimmune da Ab anti SARS-CoV-2 e per la eventuale conservazione di siero (sieroteca) finalizzata a successive indagini epidemiologiche sulla popolazione dei donatori di sangue.
2. Tutela della riservatezza [DM 02/11/2015: art 3]
2.1. Le attività di selezione del donatore candidato alla donazione di plasma iperimmune e di raccolta del plasma devono avvenire in locali dedicati esclusivamente alla plasmaferesi produttiva.
2.2. La raccolta di plasma iperimmune deve essere programmata in orari differenti dalla raccolta in aferesi produttiva e deve svolgersi in assenza di altri donatori periodici (evitare contatti con donatori periodici).
3. Selezione del donatore [DM 02/11/2015: art 4-5-6-7-8/ all.II]
3.1. La selezione del donatore candidabile alla donazione di plasma iperimmune dovrà fare seguito ad una formale richiesta dell’unità clinica che ha avuto in cura il paziente recante le generalità del donatore convalescente, il periodo di ricovero e la data della sua dimissione.
3.2. La selezione del donatore candidabile alla donazione di plasma iperimmune è affidata ai medici dei Servizi Trasfusionali.
3.3. L’accertamento dell’identità del donatore deve essere effettuato in accordo a quanto previsto dalla normativa vigente.
3.4. L’accettazione del donatore deve sempre prevedere l’inserimento dei suoi dati sul SGI in uso presso il Servizio Trasfusionale.
3.5. In aggiunta al questionario anamnestico previsto dal DM 02/11/2015, deve essere disponibile una relazione rilasciata dall’unità clinica che ha avuto in cura il paziente che documenti:
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⋅ la guarigione in atto e le date di esecuzione dei tamponi effettuati nonché la negatività del test NAT anti SARS-CoV-2 su siero/plasma. L’esecuzione di questo ultimo test è mandatoria a far data dalla disponibilità del kit.
⋅ la tipologia di sintomi pregressi.
⋅ tipologia di trattamento in atto o pregresso (con relativo elenco dei farmaci e della posologia.
La cartella sanitaria del donatore deve essere compilata ed aggiornata integrandola con i parametri specifici per la selezione del donatore di plasma iperimmune.
3.6. Criteri di selezione del donatore:
Requisiti generali
Possono essere selezionati per la donazione di plasma iperimmune:
− Donatori con età ≥ 18 anni non sottoposti a terapia trasfusionale, di sesso maschile o donatrici nulligravide.
− Donatori con età ≥ 18 anni che non presentino alcuna delle patologie definite in allegato III comma A del DM 02/11/2015 per le quali è prevista esclusione permanente del donatore.
− Donatori con età ≥ 18 anni che non presentino alcuna delle patologie definite in allegato III comma B del DM 02/11/2015 per le quali è prevista esclusione temporanea del donatore.
− Donatori con età ≥ 18 anni che siano in possesso dei requisiti fisici per l’accettazione del donatore di plasma descritti in all. IV del DM 02/11/2015. Con particolare riferimento ai limiti superiori di età si raccomanda
di applicare, laddove possibile, i criteri di idoneità definiti dalla normativa vigente che prevedono la donazione di plasma da parte di donatori fino a 60 anni, ovvero la possibilità di accettare in deroga donatori di età superiore previa valutazione clinica dei principali fattori di rischio età correlati da parte del medico selezionatore.
− Valori di Hb previsti dalla normativa vigente per la donazione di plasma (donna: Hb ≥ 11.5 gr/ dl /≥ 11gr/ dl se trait talassemico; uomo: ≥ 12.5gr/dl / ≥12 gr/dl se trait talassemico).
Requisiti specifici
I requisiti specifici di seguito indicati devono essere adottati dal medico selezionatore ai fini del successivo giudizio di idoneità alla donazione di plasma iperimmune da anticorpi anti SARS-CoV-2.
I pazienti guariti possono essere reclutati solo con lo scopo di produrre plasma iperimmune da convalescenti e quindi la finalità della raccolta del prodotto è esclusivamente legata alla realizzazione del protocollo in esame.
È ammesso alla donazione di plasma iperimmune:
− paziente guarito dall’infezione che ha risolto i sintomi dell’infezione e che risulta negativo in due test consecutivi (tamponi nasali o faringei negativi per SARS- CoV-2) effettuati a distanza di 24 ore uno dall'altro.
− paziente con guarigione da almeno14 giorni intesa come risoluzione dei sintomi e interruzione della terapia anti Covid -19 (cfr. Direttiva CNS 02/03/2020 prot. 567).
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4. Validazione biologica delle unità di emocomponenti [DM 02/11/2015: art. 10-11]
4.1. Esami obbligatori previsti per ogni donazione.
In accordo a quanto definito in DM 02/11/2015-allegato IV parte B:
a) emocromo completo,
b) virologia sierologica HBV- HCV- HIV e sifilide,
c) NAT: HBV- HCV- HIV,
d) determinazione emogruppo completo, fenotipo Rh e Kell/cellano
e) ricerca degli anticorpi irregolari antieritrocitari
f) protidemia totale ed elettroforesi delle proteine
4.2. Devono inoltre essere eseguiti i seguenti esami aggiuntivi di qualificazione del plasma iperimmune
a) NAT per HAV RNA,
b) NAT per PARVOVIRUS B 19 DNA,
c) NAT per HEV RNA,
d) Contenuto delle immunoglobuline IgG, IgA, IgM.
e) Test per la ricerca degli anticorpi neutralizzanti anti SARS-CoV-2.
4.3. Ogni attività diagnostica di laboratorio finalizzata alla validazione biologica del plasma iperimmune, deve essere qualificata e certificata dalla partecipazione a programma di CQi e VEQ. Devono, inoltre, essere disponibili accordi formalizzati tra il ST e il laboratorio nel quale si eseguono i test di qualificazione biologica, al fine di regolamentare tutti gli aspetti della fase preanalitica, analitica e post analitica (gestione ed invio dei campioni, metodica analitica e gestione del referto).
5. Principi generali per la raccolta del plasma mediante aferesi [DM 02/11/2015: all. V parte A]
5.1. Per la raccolta del plasma devono essere garantiti i requisiti previsti dalla normativa vigente.
5.2. Prima della raccolta deve essere eseguito (o reso disponibile se recente) un esame elettrocardiografico, l’emocromo completo e le determinazioni di PT e aPTT.
5.3. La raccolta del plasma, da effettuarsi nel rispetto della volemia del donatore, prevede un volume massimo di 600 ml di plasma al netto dell’anticoagulante per procedura e viene eseguita secondo gli standard in uso presso la struttura trasfusionale
5.4. A ciascun donatore deve essere garantito il ristoro post donazione ed un periodo di osservazione di almeno 30 minuti.
6. Preparazione degli emocomponenti [DM 02/11/2015: all. V parte B]
6.1. Ad ulteriore garanzia del ricevente, il plasma prodotto deve essere sottoposto a metodiche di riduzione dei patogeni approvate per questo emocomponente e convalidate.
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6.2. Al fine di garantire l’adeguata posologia prevista dal protocollo terapeutico descritto nella Sezione B, è necessario effettuare, dopo aver eseguito l’inattivazione, il frazionamento in tre aliquote del prodotto.
7. Etichettatura emocomponenti [DM 02/11/2015: art. 22/ Allegato VI]
7.1. L’emocomponente prodotto deve essere dotato di etichette che consentano l’identificazione univoca della donazione e di etichette di validazione che identificano il tipo di emocomponente prodotto e l'elencazione dei test di qualificazione biologica specificatamente adottati con relativo esito negativo.
7.2. L’emocomponente deve essere identificato con codice univoco riferito al plasma da aferesi iperimmune per permettere l’utilizzo esclusivo allo scopo terapeutico specifico per le infezioni da SARS-CoV-2, garantendone la piena tracciabilità.
8. Conservazione emocomponenti-[DM 02/11/2015: art 23/ All. V parte B]
8.1. Il prodotto deve essere congelato preferibilmente entro 6 ore dalla raccolta, utilizzando apposita apparecchiatura che consenta il completo congelamento del prodotto ad una temperatura di -30°C entro un’ora. In alternativa il congelamento può avvenire entro 18 ore dalla raccolta se precedentemente conservato ad una temperatura ≤ +10°C.
8.2. Il prodotto non congelato e conservato ad una temperatura ≤ +10°C, deve essere trasfuso entro 24 ore dalla raccolta.
8.3. Le fasi di conservazione e stoccaggio devono avvenire in condizioni tali da garantire l’univoca identificazione dei prodotti in relazione allo stato di validazione ed alla loro destinazione d’uso. La conservazione deve avvenire separatamente rispetto alle altre unità destinate all’uso clinico o al frazionamento industriale.
8.4. La conservazione del prodotto può avvenire:
− fino a 24 mesi se mantenuto costantemente a temperatura ≤ -25°C
− fino a 3 mesi se mantenuto ad una temperatura compresa tra -18 e -25°C
8.5. Lo scongelamento deve avvenire in condizioni controllate e a temperatura compresa tra +30°C e +37°C in bagno termostatico con agitazione. Dopo lo scongelamento il plasma deve essere usato in accordo alle modalità descritte in allegato V del DM 02/11/2015
9. Consenso informato del ricevente [DM 02/11/2015: all. VII punto G]
9.1. In accordo a quanto previsto dalla normativa vigente dovrà, presso l’unità clinica, essere redatto specifico consenso informato del ricevente somministrato dal medico che lo ha in cura.
10. Sicurezza trasfusionale -[DM 02/11/2015: art 25]
10.1. La richiesta trasfusionale per il plasma iperimmune deve rispondere a tutti i requisiti previsti dalla normativa vigente per la richiesta degli emocomponenti. Xxxxxx, pertanto, essere applicate tutte le procedure previste per l’identificazione e abbinamento univoco del paziente ai campioni ed alla richiesta e per la sicurezza trasfusionale;
10.2. L’assegnazione dell’emocomponente deve rispettare i criteri della compatibilità ABO.
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11.Tracciabilità della donazione -[DM 02/11/2015: art 26]
11.1. Per ogni donazione di plasma iperimmune devono essere garantiti i criteri di registrazione, archiviazione e gestione informatizzata dei dati del donatore in accordo a quanto previsto dalla normativa vigente.
11.2. Il Sistema Gestionale Informatico (SGI) deve garantire la tracciabilità informatica della assegnazione e consegna.
12.Tracciabilità della trasfusione -[DM 02/11/2015: art 27]
12.1. Devono essere garantite le registrazioni previste dalla normativa vigente in materia di tracciabilità della trasfusione, di gestione delle unità non utilizzate e della conservazione delle registrazioni di cui agli art. 27-28-29 30 del DM 02/11/2015.
12.2. Una copia della documentazione relativa all’avvenuta trasfusione con le eventuali reazioni indesiderate dovrà essere acquisita dal Servizio Trasfusionale ai fini della notifica nella sezione emovigilanza SISTRA.
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Sezione B |
Trattamento di pazienti critici affetti da COVID 19 con plasma iperimmune anti SARS-CoV-2 da donatore guarito |
In questa sezione viene definito il protocollo terapeutico di trattamento dei pazienti critici affetti da COVID 19 da applicarsi nelle aziende sanitarie individuate dalla regione per il trattamento con plasma iperimmune.
Il protocollo persegue l’obiettivo volto ad accertare l’efficacia del trattamento con plasma iperimmune dei pazienti affetti da COVID 19 espressa in termini di:
o Sopravvivenza dei pazienti trattati
o Outcome clinico riferito a:
⋅ Tempo di estubazione
⋅ Durata della degenza in ICU
⋅ Giorni di ventilazione meccanica
⋅ Durata del CPAP
⋅ Riduzione della carica virale nel tampone nasofaringeo a seguito di trattamento (valutata a 1, 3 e 7 giorni dall’inizio del trattamento)
1. Materiali e metodi
1.1. Plasma iperimmune da donatore guarito
Il plasma iperimmune proviene da soggetti guariti da Covid-19 e, pertanto, asintomatici e negativi in due tamponi nasali o faringei consecutivi per la ricerca di SARS-CoV-2.
Il plasma iperimmune, raccolto dai Servizi Trasfusionali autorizzati e accreditati delle aziende sanitarie aderenti al protocollo, è rispondente ai requisiti di carattere generale prescritti dalla normativa applicabile.
Le caratteristiche specifiche del soggetto donatore guarito da Covid-19 ed i criteri della sua selezione, raccolta e qualificazione biologica dell’emocomponente, le modalità di stoccaggio del prodotto e la tracciabilità, unitamente ai test specifici effettuati per la sua qualificazione biologica dell’emocomponente sono già stati individuati nella Sezione A del documento alla quale si rimanda.
1.2. Criteri di inclusione dei pazienti
Possono essere inclusi nel protocollo sperimentale di trattamento con plasma iperimmune proveniente da donatori guariti, pazienti con le seguenti caratteristiche:
a) Età maggiore o uguale a 18 anni;
b) Pazienti con ARDS di tipo moderato o grave da ≤ 10 giorni con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2, effettuata mediante ricerca biomolecolare (RT-PCR) su tampone nasale o su campione respiratorio profondo, che esibiscono:
− Nuovi sintomi respiratori o loro peggioramento entro una settimana dal loro esordio;
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− Immagini radiologiche di opacità polmonari bilaterali, atelectasia lobare o polmonare o presenza di noduli;
− Insufficienza respiratoria non secondaria a insufficienza cardiaca o sovraccarico idrico;
− PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg con PEEP (o CPAP) ≥5 cmH2O;
c) Incremento del valore di PCR di circa 3.5 volte (> 18 mg/dl) rispetto al valore basale
d) Necessità di ventilazione meccanica e/o CPAP
e) Sottoscrizione del consenso informato del paziente
Devono essere esclusi dal presente protocollo, pazienti con:
a) Diagnosi di ARDS moderata grave da oltre 10 giorni
b) Pazienti con comprovata ipersensibilità o reazione allergica ad emoderivati ed immunoglobuline;
c) Pazienti con deficit di Ig A;
d) Accertato rifiuto ad aderire al protocollo di trattamento con plasma iperimmune
1.3. Consenso informato del paziente
Deve essere raccolto il consenso del paziente che sia stato preventivamente informato a mezzo di apposito materiale informativo, ovvero l’esplicito dissenso ad aderire al protocollo di trattamento.
Nei casi che comportano trattamenti trasfusionali ripetuti, il consenso raccolto all’inizio del trattamento si considera formulato per tutta la durata della terapia, salvo esplicita revoca da parte del paziente.
Quando vi sia un pericolo imminente di vita e sopravvenga una situazione di incoscienza del paziente che non consenta l’acquisizione del consenso, il medico può procedere a trasfusione anche senza il consenso dello stesso. Devono essere indicate e documentate nella cartella clinica, in modo particolareggiato, le condizioni che determinano tale stato di necessità.
2. Terapia trasfusionale con plasma iperimmune
2.1. Richiesta Trasfusionale
Il rilascio del plasma iperimmune da parte del ST avviene a seguito di formale richiesta trasfusionale da parte del clinico che ha in cura il paziente eleggibile.
La richiesta deve essere formulata in accordo a quanto previsto dalla normativa vigente in materia di emocomponenti ad uso trasfusionale; devono essere applicate tutte le procedure previste per l’identificazione e l’abbinamento univoco del paziente ai campioni, alla richiesta e per la sicurezza trasfusionale.
Il paziente candidato alla terapia trasfusionale deve essere dotato di stringhe (braccialetti), contenenti i dati identificativi dei pazienti in regime di ricovero al fine di garantire un più elevato livello di sicurezza della trasfusione.
La richiesta di emocomponenti è accompagnata da un campione di sangue del ricevente per l’effettuazione delle indagini pre-trasfusionali.
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L’assegnazione del plasma deve avvenire nel rispetto della compatibilità ABO tra donatore e ricevente.
Ogni unità di plasma, all’atto della consegna, è accompagnata dal modulo di trasfusione recante i dati anagrafici, il gruppo sanguigno e il fenotipo Rh del ricevente cui la trasfusione è destinata e i dati identificativi dell’unità assegnata.
L’identificazione del ricevente deve essere effettuata al letto del paziente individualmente da due operatori sanitari immediatamente prima dell’inizio della trasfusione. I controlli devono essere documentati e registrati su apposita modulistica predisposta secondo quanto previsto dalla normativa vigente (DM 02/11/2015 allegato VII/ punto H) e sottoscritta da entrambi gli operatori.
Il medico responsabile della terapia trasfusionale è tenuto a far pervenire al servizio trasfusionale la documentazione di avvenuta trasfusione e di eventuali reazioni avverse correlate alla trasfusione.
2.2. Volume di plasma e tempi dell’infusione
Il numero di aliquote di plasma da infondere sarà determinato sulla scorta delle condizioni cliniche del paziente in accordo al seguente schema:
I Giorno trattamento | trasfusione di 1 aliquota scongelata di plasma iperimmune (volume 250/300 ml) [Dose 1] |
II Giorno trattamento | osservazione del paziente |
III Giorno trattamento | in assenza di riposta clinica in termini di saturazione O2 entro 48 ore, somministrazione ulteriore di 1 aliquota scongelata di plasma iperimmune (volume 250/300 ml) [Dose 2] |
IV Giorno trattamento | osservazione del paziente |
V Giorno trattamento | in assenza di riposta clinica in termini di saturazione O2 entro ulteriori 48 ore, somministrazione di 1 aliquota scongelata di plasma iperimmune (volume 250/300 ml) [Dose 3] |
2.3. Test di laboratorio da effettuare sui pazienti
Il paziente incluso nel protocollo di trattamento deve essere sottoposto ad un set specifico di test di laboratorio di seguito elencati:
− Determinazione ABO completa (prova diretta ed indiretta) e del tipo Rh(D) eseguita anche in tempi antecedenti la richiesta di plasma iperimmune e successivo controllo del gruppo ABO (prova diretta) e del tipo Rh(D) all’atto della richiesta trasfusionale.
− Test della carica virale nel tampone nasofaringeo (o su campione respiratorio profondo) valutata a 1, 3 e 7 giorni dall’inizio del trattamento.
− Dosaggio anticorpale specifico (IgG anti SARS-COV-2) immediatamente prima di iniziare il trattamento (basale) e a distanza di 24 ore da ciascuna infusione di plasma iperimmune.
− Dosaggio quotidiano della Proteina C Reattiva.
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3. Monitoraggio del trattamento terapeutico
Eventuali reazioni avverse nei riceventi, devono essere segnalate in accordo con le modalità operative adottate dal Servizio Trasfusionale e registrate sul sistema informativo dei Servizi Trasfusionali per l’emovigilanza (SISTRA).
4. Monitoraggio del protocollo di studio
L’attività di raccolta effettuata dal Servizio Trasfusionale deve essere comunicata al Centro Regionale Sangue del Dipartimento ASOE e, per il suo tramite, al Centro Nazionale Sangue. Tale segnalazione deve includere il numero delle unità donate e validate.
Le unità di plasma validate dai Servizi Trasfusionali e ivi congelate sono rese disponibili per le Unità Cliniche delle aziende sanitarie che le hanno raccolte e per le rimanenti aziende sanitarie regionali che ne facciano richiesta.
Per ciascun paziente trattato, deve essere predisposta ed aggiornata specifica cartella clinica del paziente candidato al trattamento contente tutti gli elementi necessari alla valutazione degli outcome dello studio (cfr. allegato).
Al fine di consentire la registrazione dei dati in unico data base europeo che supporti il monitoraggio della donazione e dell'uso del plasma convalescente (European Commission Directorate General for Health and Food Safety. An EU programme of COVID-19 convalescent plasma collection and transfusion: Guidance on collection, testing, processing, storage, distribution and monitored use Ref. Ares (0000) 0000000-00/04/2020 Version 1.0 April 4 2020), la valutazione degli outcomes tiene conto inoltre dello stadio di progressione della malattia riferita ai sintomi clinici riscontrati rispettivamente: prima della trasfusione (tempo 0), dopo 5 giorni dalla trasfusione (tempo 1) e al momento della dimissione (tempo 2). Per ciascun tempo di osservazione viene attribuito un punteggio (score) schedulato in relazione alle indicazioni WHO richiamate nella cartella clinica.
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WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. 2020. xxxxx://xxx.xxx. int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov. pdf (accessed Feb 20, 2020).
Lai ST. Treatment of severe acute respiratory syndrome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005 Sep;24(9):583-91.
Review.
WHO. Use of convalescent whole blood or plasma collected from patients recovered from Ebola virus disease for transfusion, as an empirical treatment during outbreaks. 2014. xxxx://xxxx.xxx.xxx/xxxx/xxxx/ bitstreams/604045/retrieve (accessed Feb 20, 2020).
Xxxxx Y, Xxxxxx H, Xxxxxx AH, Xxxxxxxx A, Xxxxxx FG, Xx-Xxxxx A, Al-Hameed FM, Xxxx Y, Xxxxxx N, Xxxxxxxxx J, Xxxxxx L, XxXxxxxx S, Xx-Xxxxxx K, Xxxxxx G, Xxxx XX, Xxxxxxx L, Xx-Xxxxxx A, Al-Qahtani S, Xxxxxxxxx K, Xxxxx M, Xxxxx G, Xxxxxx C, Xxxxxx X. Xxxxxxxxxxx, safety, clinical, and laboratory effects of convalescent plasma therapy for patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a study protocol. Springerplus. 2015 Nov 19; 4:709.
Xxxx IF, To KK, Xxx CK, Xxx KL, Xxxx K, Xxx XX, Xxx R, Xxxx CL, Xxxx WM, Xxx KY, Xxx CK, Xxxxxxx T, Xxxx FL, Xxxx KK, Xxxx HS, Xxxxx CK, Xxxx BS, Xxx CC, Xx XX, Xxx SH, Xxxx KH, Xxx CK, Xxxx KY. Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):447-56.
Holshue ML, XxXxxx C, Xxxxxxxxx S, Xxxx KH, Xxxxxxx J, Xxxxx X, Xxxxxxxx C, Xxxxxxx K, Xxxxxxxxx S, Xxxxx A, Xxxx G, Xxxx A, Xxx L, Xxxxx A, Xxxxxx SI, Xxx L, Xxxx S, Xx X, Xxxxxxxxx S, Xxxxxxxxx MA, Xxxxxx WC, Xxxxx HM, Xxxxx TM, Xxxxxx SK; Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936.
European Commission Directorate General for Health and Food Safety. An EU programme of COVID-19 convalescent plasma collection and transfusion: Guidance on collection, testing, processing, storage, distribution and monitored use Version 1.0 April 4 2020. (Ref. Ares(2020)1993684-058/04/2020)
United States (US/ Rochester- NY) - Expanded Access to Convalescent Plasma for the Treatment of Patients with COVID-19 Unique Protocol Identification Number: 20-003312 National Clinical Trial (NCT) Identified Number: 04338360 Version 3.0/ 09 April 2020
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Codice Paziente _ Centro di riferimento
DATA di AVVIO DEL PROTOCOLLO: _ _/_ _/_ _ _ _
PROT/ PLA 01 Ed 1 rev. 0 del 26/04/2020 Pag. 16 a 23
Valutazione iniziale | |
CONDIZIONE CLINICA INIZIALE | □ Paziente con CPAP (Terapia Subintensiva) □ Paziente intubato (Terapia intensiva) |
CRITERI DI INCLUSIONE | □ Età maggiore o uguale a 18 anni; □ Pazienti con ARDS di tipo moderato o grave da ≤ 10 giorni con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2, effettuata mediante ricerca biomolecolare (RT-PCR) su tampone nasale o su campione respiratorio profondo, che esibiscono: □ Nuovi sintomi respiratori o loro peggioramento entro una settimana dal loro esordio □ Immagini radiologiche di opacità polmonari bilaterali, atelectasia lobare o polmonare o presenza di noduli □ Insufficienza respiratoria non secondaria a insufficienza cardiaca o sovraccarico idrico □ PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg (Tensione arteriosa di O2/Frazione ispirata di O2) con PEEP (o CPAP) ≥5 cmH2O; (PEEP: pressione positiva di fine espirazione) □ Incremento del valore di PCR di circa 3.5 volte (> 18 mg/dl) rispetto al basale □ Necessità di ventilazione meccanica e/o CPAP □ Sottoscrizione del consenso informato del paziente |
CRITERI DI ESCLUSIONE | □ Diagnosi di ARDS moderata grave da oltre 10 giorni □ Pazienti con comprovata ipersensibilità o reazione allergica ad emoderivati ed Ig. □ Pazienti con deficit di Ig A; □ Accertato rifiuto ad aderire al protocollo di trattamento con plasma iperimmune |
Anamnesi personale
DATI ANAGRAFICI
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
ANAMNESI PATOLOGIA REMOTA
□ Età anni
□ M □ F
Sintomi antecedenti il ricovero (data di inizio: _ _ /_ _/ )
□ Febbre
□ Tosse
□ Produzione di espettorato
□ Rinorrea
□ Faringodinia
□ Nausea
□ Vomito
Pregresse comorbitità:
□ Nessuna
□ Ipertensione arteriosa
□ Dislipidemia
□ Diabete mellito
□ Tumori
□ Altezza cm
□ Peso Kg
Fumo di sigarette: □ SI □ NO
□ Diarrea
□ Mialgia
□ Artralgia
□ Cefalea
□ Congestione congiuntivale
□ Dispnea per sforzo lieve
□ Dispnea a riposo
□ Difetto propriocettivo (anosmia, ageusia…)
□ Malattia cardiovascolare (sindrome coronarica, vasculopatia periferica, arresto cardiaco, stroke….)
□ Pneumopatia cronica ostruttiva
□ IRC (GFR < 60 ml/min)
□ Altro
ANAMNESI FARMACOLOGICA
□ Nessuno
□ ACE inibitori
□ Sartani (ARB)
□ Ipoglicemizzanti orali
□ Insulina
□ Altro(specificare)
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Schema del protocollo | |
DATA DI INIZIO _ _/_ _/ _ _ _ _ | DATA DI FINE _ _/_ _/ _ _ _ _ |
Giorno 1 (basale) | Giorno 2 (24 h) | Giorno 3 (48 h) | Giorno 4 (72 h) | Giorno 5 (96 h) | Giorno 6 (120 h) | Giorno 7 (144 h) | Fine | |
TRATTAMENTO CON PLASMA IPERIMMUNE | X | [ X ] | [ X ] | |||||
ESAME FISICO | X | X | X | X | X | X | X | |
TEST DI LABORATORIO | X | X | X | X | X | X | X | |
EGA | X | X | X | X | X | X | ||
CARICA VIRALE | X | X | X | |||||
RISPOSTA IMMUNOLOGICA | X | X | [ X ] | [ X ] | ||||
RACCOLTA DI CAMPIONI PER STUDI SUCCESSIVI (SIEROTECA) | X | X | X | |||||
RX | X | X | X | X | X | X | X | |
OSSIGENOTERAPIA | X | X | X | X | X | X | X | |
TERAPIA CONCOMITANTE | X | X | X | X | X | X | X | |
RISCONTRO EVENTI AVVERSI | X | X | X | X | X | X | X | |
OUTCOME | X |
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Cartella clinica giornaliera | |||||||
DATA _ _/_ _/ _ _ _ _ | □ Giorno 1 | □ Giorno 2 | □ Giorno 3 | □ Giorno 4 | □ Giorno 5 | □ Giorno 6 | □ Giorno 7 |
ESAME FISICO | |
□ Temp. corporea: °C □ PAS mmHg/ □ PAD mmHg | □ Freq. cardiaca bpm □ Freq. respiratoria (atti resp./min) |
TEST DI LABORATORIO | |
□ ABO/ RH □ PCR mg/ dl □ Creatinina mg/ dl □ GFR mL/min □ AST U/L □ ALT U/L □ Ferritina ug/L □ XXX X/X | x XXX X/X x xx-XXX ng/mL □ Procalcitonina ng/mL □ WBC x109/L □ Linfociti x109/L □ Neutrofili x109/L □ Hb gr/dl □ PLT x109/L |
EGA | |
□ PaO2 □ PH □ PCO2 | □ Sat. O2 □ PaO2/FiO2 |
CARICA VIRALE | |
□ Tampone nasale | □ Campione resp. profondo |
RISPOSTA IMMUNOLOGICA |
□ Test per la ricerca di Ab neutralizzanti (su siero/plasma del paziente): |
RACCOLTA DI CAMPIONI PER STUDI SUCCESSIVI (DA CONSERVARE IN SIEROTECA) | |
□ num Campione venoso in EDTA | □ num campione venoso senza anticoagulante |
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RX | |
□ Infiltrato focale unilaterale □ Infiltrato multilobare unilaterale | □ Infiltrato focale bilaterale □ Infiltrato multilobare bilaterale |
OSSIGENOTERAPIA | |
□ Intubazione naso-tracheale L/min □ CPAP L/min □ Maschera ad alto flusso L/ min □ Maschera/ canula a basso flusso L/min | □ Pressione CPAP (cm H2O) □ PEEP (cm H2O) |
TRATTAMENTO CON PLASMA IPERIMMUNE (250/300 ml) | |
□ Cod. UNI plasma: □□□□□□□□□□□□□ □ Cod emc/ num bag / □ ABO plasma: □ Titolo anticorpale 1 : | □ Ora inizio trasfusione: □ Ora fine trasfusione: |
TERAPIA CONCOMITANTE | ||
Terapia Antivirale □ Lopinavir/ritonavir □ Darunavir/ ritonavir □ Darunavir/ cobicistat | Terapia Antibiotica □ ceftriaxone+ doxiciclina □ Piperacillina/ taxobactam+ doxiciclina □ Levofloxacina | Altra Terapia □ Idrossiclorochina □ Trattamento anticoagulante |
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EVENTI AVVERSI ALL’INFUSIONE DI PLASMA (da notificare al Servizio Trasfusionale) □ NO □ SI (se SI compilare quanto segue) □ Brividi □ Ematuria □ Ipertensione □ Cefalea □ Emoglobinemia □ Ipotensione □ Cianosi □ Emoglobinuria □ Ittero □ Dispena □ Febbre ≥ 2°C □ Nausea Vomito Sintomi □ Dolore lombare □ Ipotermia □ Orticaria □ Dolore Toracico □ Iperkaliemia □ Porpora □ Edema □ Ipokaliemia □ Prurito □ Reazione vasomotoria □ shock □ altro □ Sanguinamenti inspiegabili □ Tachicardia □ □ Segni di CID □ tosse □ |
□ Sintomatologia lieve (nessun intervento □ Sintomatologia grave che richiede procedure Gravità terapeutico) rianimatorie □ Sintomatologia con necessità di intervento □ Morte terapeutico |
□ Risoluzione entro poche ore Persistenza □ Risoluzione entro pochi giorni □ Non disponibile |
□ Durante la trasfusione □ _Ore dopo la trasfusione Tempo di insorgenza □ Al termine della trasfusione □ Giorni dopo la trasfusione |
□ Nessun trattamento □ Cortisonico □ Antistaminico □ Soluzioni sostitutive Trattamenti in reparto □ Diuretico □ Antibiotico □ Farmaci cardiovascolari □ Altro |
□ Esclusa/ Improbabile □ Certa Imputabilità □ Possibile □ Non Valutabile □ Probabile |
□ Emolisi immonologica da incompatibilità ABO □ Infezione HCV trasfusione correlata □ Emolisi immonologica da incompatibilità □ Infezione HIV-1/2 trasfusione correlata alloanticorpale □ Emolisi non immunologica □ Altra infezione virale trasfusione correlata (specificare ) Tipologia di □ Infezione batterica trasfusione correlata □ Infezione parassitaria trasfusione correlata (Malaria) reazione avversa □ Reazione anafilattica/ ipersensibilità □ Altra infezione parassitaria trasfusione correlata (specificare ) □ TRALI □ Porpora post trasfusionale □ Infezione HBV trasfusione correlata □ GVHD □ Altre reazioni (specificare ) |
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Outcome
□ STADIO DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA (VALUTAZIONE DEI SINTOMI)
Score* | |
Tempo 0: prima della trasfusione | |
Tempo 1: dopo 5 giorni dalla trasfusione | |
Tempo 2: dimissione. |
OMS Progression scale | Descrizione | *Score |
Non infetto | Soggetto non infetto/ Non rilevato RNA virale | 0 |
Ambulatoriale | Soggetto asintomatico/ Rilevato RNA virale | 1 |
Ambulatoriale | Soggetto sintomatico/ Autonomo | 2 |
Ambulatoriale | Soggetto sintomatico/ Necessità di assistenza | 3 |
Ospedalizzato: forma moderata | Paziente ospedalizzato/ Non occorre ossigeno terapia | 4 |
Ospedalizzato: forma moderata | Paziente ospedalizzato/ Occorre ossigeno terapia con maschera o punte nasali | 5 |
Ospedalizzato: forma severa | Paziente ospedalizzato/ Occorre ossigeno terapia con Ventilazione Non Invasiva (NIV) o ad alto flusso | 6 |
Ospedalizzato: forma severa | Intubazione o ventilazione meccanica, pO2/ FIO2 ≥ 150 o pO2/ FIO2 ≥ 200 | 7 |
Ospedalizzato: forma severa | Ventilazione meccanica (pO2/ FIO2 < 150 o pO2/ FIO2 > 200) o vasopressori (norepinefrina > 0.3 µgr/ Kg/ min) | 8 |
Ospedalizzato: forma severa | Ventilazione meccanica (pO2/ FIO2 < 150 o pO2/ FIO2 > 200) o vasopressori (norepinefrina > 0.3 µgr/ Kg/ min) o dialisi o ossigenazione extracorporea (ECMO) | 9 |
Morte | Morte | 10 |
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□ STADIO DI PROGRESSIONE DELLA MALATTIA (VALUTAZIONE DEL DECORSO OSPEDALIERO)
Data | Ora | |
Ricovero ICU | ||
Dimissione ICU | ||
Ricovero sub ICU | ||
Dimissione sub ICU | ||
Inizio Intubazione naso-tracheale | ||
Fine Intubazione naso-tracheale | ||
Inizio trattamento con CPAP | ||
Fine trattamento con CPAP | ||
Data | Carica virale | |
Tampone naso- faringeo (dopo 1 g dal trattamento) | ||
Tampone naso- faringeo (dopo 3 gg dal trattamento) | ||
Tampone naso- faringeo (dopo 7 gg dal trattamento) |
□ DIMISSIONE | DATA _ _/_ _/ _ _ _ |
□ DECESSO | DATA _ _/_ _/ _ _ _ ORA: : |
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