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DELIBERAZIONE N. 276 DEL 07/04/2022
OGGETTO: PRESA D'ATTO STIPULA ACCORDO TRA GLI IFO-IRCCS REGINA XXXXX ED EUROFINS GENOMA GROUP SRL PER L'ESECUZIONE DI COMUNI ATTIVITA' PER IL CO-FINANZIAMENTO AL PROGETTO FINANZIATO DAL MINISTERO DELLA SALUTE DAL TITOLO:"BRCA AND BEYOND:DISSECTING BRCANESS AND OVERCOMING THE- RAPEUTIC RESISTANCE" (RIF. CONVENZIONE N.CO-2019-12369662)
Esercizi/o 2022 Centri/o di costo . - Importo presente Atto: € . - Importo esercizio corrente: € .	STRUTTURA PROPONENTE UOSD Servizio Amministrativo Ricerca Il Dirigente Responsabile Xxxxxxx Xxxxxx
Budget
- Assegnato: € .
- Utilizzato: € .
- Residuo: € .
Autorizzazione n°: .
Servizio Risorse Economiche: Xxxxxxxx Xxxxxxxxxxx
	Responsabile del Procedimento Xxxxxxx Xxxxxx
	L’Estensore Lucia D'Auria Proposta n° DL-260-2022
PARERE DEL DIRETTORE SANITARIO	PARERE DEL DIRETTORE AMMINISTRATIVO
Positivo	Positivo
Data 04/04/2022	Data 01/04/2022
IL DIRETTORE SANITARIO Xxxxxx Xxxxx	IL DIRETTORE AMMINISTRATIVO Xxxxx Xxxxxxxxx
Xxxxxx del Direttore Scientifico IRE Xxxxxxx Xxxxxxxxx data 30/03/2022 Positivo Parere del Direttore Scientifico ISG Xxxx Xxxxxxx data 30/03/2022 Positivo
La presente deliberazione si compone di n° 7 pagine e dei seguenti allegati che ne formano parte integrante e sostanziale: - ALL: CONV. GENOMA; CONV. MINISTERO

Il Dirigente della UOSD Servizio Amministrativo Ricerca

Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502 e successive modificazioni ed in- tegrazioni;

il decreto legislativo 16 ottobre 2003, n. 288;

la legge regionale del 23 gennaio 2006, n. 2;

l’Atto Aziendale adottato con deliberazione n. 153 del 19.02.2019 ed approvato dalla Regione Lazio con DCA n. U00248 del 2.07.2019, modificato e integrato con deliberazioni n. 1254 del 02/12/2020, n. 46 del 21/01.2021 e n. 380 del 25/03/2021, approvate dalla Direzione Salute ed Integrazione Sociosanitaria della Regione Lazio, con Determinazione n. G03488 del 30/03/2021;

il D.M. del Ministero della Salute del 8 maggio 2020 di conferma del ricono- scimento del carattere scientifico dell’IRCCS di diritto pubblico a Istituti Fisio- terapici Ospitalieri (IFO) relativamente alla disciplina di “oncologia” per l’Isti- tuto Nazionale Tumori Regina Xxxxx (IFO-IRCCS IRE);

Premesso che l’art. 7 del decreto legislativo 16 ottobre 2003 n. 288, contempla le diverse tipologie di ricavi degli IRCCS;

che l’IRCCS IRE degli IFO è un istituto di Ricovero e Cura a carattere Scienti- fico attivo nel settore della Diagnosi e Cura dei Tumori, avendo sviluppato co- noscenze/tecnologie di tipo clinico e dosimetrico da utilizzarsi nell’ambito del- la ricerca in campo medico, sia intesa come ricerca di base sulle tecniche dosi- metriche che in applicazione clinica mediante protocolli clinici approvati dal comitato etico.

che l’art. 8 del D.Lgs. n. 288/2003 prevede la possibilità per gli IRCCS di stipu- lare accordi e convenzioni, costituire e/o partecipare a consorzi e attuare misure di collegamento e sinergia con altre strutture di ricerca e assistenza sanitaria,

pubbliche e private, nonché con le Università, per la realizzazione di comuni progetti di ricerca;

che con deliberazione n. 146 del 24/02/2022 il Direttore Generale degli IRCCS IFO, in ordine alla stipula degli accordi di riservatezza con i partner degli Isti- tuti, degli MTA e degli MTDA relativi alle sperimentazioni cliniche, agli studi osservazionali, ai brevetti e comunque ai progetti di ricerca ha esteso delega ai Direttori Scientifici IRE e ISG per le attività afferenti i rispettivi Istituti;

che la Dr.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx, afferente alla UOSD Oncogenomica ed Epi- genetica dell’IFO-IRE, ha prodotto numerosi e importanti contributi nell’ambi- to di progetti di ricerca traslazionale che hanno come obiettivo finale il trasferi- mento delle informazioni acquisite al letto del paziente;

che la Dr.ssa Xxxxxxxx è vincitrice di un progetto di ricerca finanziato dal Mini- stero della Salute dal titolo: “BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance”;

che con Convenzione N. CO-2019-12369662, tra il Ministero della Salute, alle- gata alla presente, gli IFO-IRE e la Dott.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx, è stato rego- lato l'affidamento da parte del Ministero della Salute di Euro 390.000,00 per la conduzione del progetto summenzionato, con deliberazione n. 664 del 09/06/2021;

Considerato che con Dichiarazione di Impegno agli atti della scrivente, Eurofins Genoma parteciperà alla realizzazione delle attività progettuali come co-finanziatore del progetto, con risorse proprie, così come disciplinato nella Convenzione firmata con il Ministero della Salute, regolante in modo preciso e puntuale, i diritti e gli obblighi tra le parti, le modalità e le tempistiche;

che entrambe le Parti hanno interesse a collaborare nell’analisi delle mutazioni dei geni frequentemente mutati nei tumori (mammella, ovaio e pancreas) con difetti nel pathway della ricombinazione omologa (BRCAness);

che, in particolare, ciascuna Unità Operativa del progetto contribuirà ad una biobanca di casi OC, BC e PDAC e modelli derivati dai pazienti e la collabora zione tra le Parti ha ad oggetto le seguenti attività:

1.Validazione dell’appropriatezza metodologica e della sensibilità del protocol- lo per l’identificazione di mutazioni somatiche mediante NGS in am- bito oncologico;

2.Caratterizzazione mutazionale nel DNA tumorale tissutale e circolante; 3.Identificazione di endpoints mutazionali specifici;

4.Creazione di pannelli di NGS ad hoc per uso nella routine diagnostica; 5.Identificazioni di biomarcatori con valore prognostico e diagnostico; 6.Identificazioni di metodologie non invasive per il paziente, attraverso cui monitorare il suo follow-up ed in particolare predire lo sviluppo di una eventuale recidiva;

che, al fine di regolare i reciproci rapporti, è stato predisposto un apposito ac- cordo di collaborazione firmato tra le parti che, allegato al presente provvedi- mento, ne costituisce parte integrante e sostanziale;

che le attività di ricerca saranno svolte, per IFO-IRCCS IRE sotto la respon- sabilità scientifica della Dr.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx e per Genoma dalla Dott.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx;

che l’accordo di cui sopra avrà validità di 36 mesi e comunque per tutta la du- rata del Progetto;

che ciascuna delle Parti garantirà le necessarie coperture assicurative al proprio personale partecipante alle attività di ricerca comune e che il personale coin- volto si impegna a garantire il riserbo su tutte le informazioni eventualmente condivise e a non divulgarle senza autorizzazione di entrambi i responsabili scientifici;

che eventuali risultati delle attività sviluppate nell’ambito del presente accordo, fatto salvo il diritto morale degli autori/inventori ai sensi delle vigenti leggi, sa- ranno disciplinati con accordi successivi;

che le Parti si impegnano, in materia di protezione dei dati personali eventual- mente acquisiti e/o utilizzati per lo svolgimento della presente attività, a rispet- tare il D. Lgs. 196/2003, così come modificato dal D. Lgs. 101/2018 (“Codice Privacy”) recante le disposizioni per l’adeguamento della normativa nazionale alle disposizioni del Reg. UE 679/2016 (“GDPR”).

Preso atto della nota del 9 aprile 2021 protocollo n. 4779 con cui il Direttore Scientifico IRE ha trasmesso il parere favorevole alla stipula dell’accordo;

Ritenuto opportuno prendere atto dell’avvenuta stipula dell’accordo di collaborazione con Eurofins Genoma Group Srl, quale soggetto co-finanziatore, per l’esecu- zione di comuni attività di ricerca per il progetto finanziato dal Ministero della Salute dal titolo: “BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance”, che allegato al presente provvedimento ne costituisce parte integrante e sostanziale;

Attestato che il presente provvedimento, a seguito dell’istruttoria effettuata, nella forma e nella sostanza è totalmente legittimo e utile per il servizio pubblico, ai sensi dell’art. 1 della legge 20/94 e successive modifiche, nonché alla stregua dei criteri di economicità e di efficacia di cui all’art. 1, primo comma, della legge 241/90, come modificata dalla legge 15/2005;

Propone

Per i motivi di cui in narrativa, che si intendono integralmente confermati, di:

• prendere atto dell’avvenuta stipula dell’accordo di collaborazione con Eurofins Genoma Group Srl, quale soggetto co-finanziatore, per l’esecuzione di comuni attività di ricerca per il progetto finanziato dal Ministero della Salute dal titolo: “BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance”, che allegato al presente provvedimento ne costituisce parte integrante e sostanziale.

La UOSD Servizio Amministrativo per la Ricerca curerà tutti gli adempimenti per l’esecuzione della presente deliberazione.

Il Dirigente della UOSD Servizio Amministrativo Ricerca Xxxxxxx Xxxxxx

Il Direttore Generale

Visto il decreto legislativo 30.12.1992, n. 502 e successive modificazioni ed integrazioni; Vista la legge regionale 23.01.2006, n. 2;

Visto l’Atto Aziendale adottato con deliberazione n. 153 del 19.02.2019 ed approvato dalla Regione Lazio con DCA n. U00248 del 2.07.2019

In virtù dei poteri conferitigli con decreto del Presidente della Regione Lazio n. T00200 del 29.10.2021.

Preso atto che il Dirigente proponente il presente provvedimento, sottoscrivendolo, attesta che lo stesso a seguito dell’istruttoria effettuata, nella forma e nella sostanza è totalmente legittimo e utile per il servizio pubblico, ai sensi dell’art. 1 della legge 20/94 e s.m., nonché alla stregua dei criteri di economicità e di efficacia di cui all’art. 1, primo comma, della legge 241/90, come modificata dalla legge 15/2005.

Visto il parere favorevole del Direttore Amministrativo e del Direttore Sanitario Aziendale;

ritenuto di dover procedere;

Delibera

di approvare la proposta così formulata concernente “PRESA D'ATTO STIPULA ACCORDO TRA GLI IFO- IRCCS REGINA XXXXX ED EUROFINS GENOMA GROUP SRL PER L'ESECUZIONE DI COMUNI ATTIVITA' PER IL CO-FINANZIAMENTO AL PROGETTO FINANZIATO DAL MINISTERO DELLA SALUTE DAL TITOLO:"BRCA AND BEYOND:DISSECTING BRCANESS AND OVERCOMING THERAPEUTIC RESISTANCE" (RIF. CONVENZIO-

NE N.CO-2019-12369662)” e di renderla disposta.

Il Direttore Generale Dr.ssa Xxxxxx Xxxxxxxx

Documento firmato digitalmente ai sensi del D.Lgs 82/2005 s.m.i. e norme collegate

CONVENZIONE TRA GLI ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI-ISTITUTO NAZIONALE TUMORI REGINA XXXXX E EUROFINS GENOMA GROUP SRL PER L'ESECUZIONE DI COMUNI ATTIVITA’ DI RICERCA

ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI-IRCCS ISTITUTO NAZIONALE TUMORI

XXXXXX XXXXX – con sede in Roma, via Xxxx Xxxxxxxx 53 – 00144 (di seguito denominati “IFO-

IRCCS IRE”), legalmente rappresentati dal Direttore Generale Dott.ssa Xxxxxx Xxxxxxxx

e

EUROFINS GENOMA GROUP SRL, con sede legale in Xxx Xxxxxx Xxxxxxxx 00, Xxxx (di seguito denominata "Genoma") rappresentata ai fini del presente accordo dal Dr. Xxxxx Xxxxxxxxxx

denominate singolarmente “Parte” e collettivamente “Parti”.

PREMESSO

a) che Genoma ha disponibilità di apparecchiature di sequenziamento NGS di ultima generazione e una collaudata esperienza in diagnosi genetica particolarmente nell’ambito di utilizzo della diagnostica prenatale di alterazioni genomiche (DNA del prodotto del concepimento nella circolazione della madre), che Genoma ha reso ultrasensibile, e sulla diagnosi genetica da singola cellula;

b) che Genoma ha piena padronanza biotecnologica, adotta tecnologie operative consolidate ed ha ottimizzato i metodi di raccolta dei campioni in questi ambiti applicativi;

c) che IFO-IRCCS IRE, ed in particolare il laboratorio diretto dal Dr. Xxxxxxxx Xxxxxxxx, hanno già unaconvenzione in essere nell’ambito dei tumori testa-collo (HNSCC);

d) che con Convenzione N. CO-2019-12369662, tra il Ministero della Salute, gli IFO-IRE e la Dott.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx, è stato regolato l'affidamento da parte del Ministero della Salute di Euro 390.000,00 per la conduzione del progetto di ricerca dal titolo “BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance” sotto la responsabilità scientifica della Dott.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx;

e) con Dichiarazione di Impegno inoltrata, agli atti della scrivente, parteciperà alla realizzazione delle attività progettuali Eurofins Genoma come co-finanziatore del progetto, così come disciplinato nella Convenzione firmata con il Ministero della Salute, regolante in modo preciso e puntuale, i diritti e gli obblighi tra le parti, le modalità e le tempistiche;

f) che entrambe le Parti hanno interesse a collaborare nell’analisi delle mutazioni dei geni più frequentemente mutati nei tumori (mammella, ovaio e pancreas) con difetti nel pathway della

ricombinazione omologa (BRCAness);

SI CONVIENE E SI STIPULA QUANTO SEGUE

Art. 1

Le premesse sono parte integrante del presente accordo.

Art. 2

I due contraenti si impegnano a collaborare per l’esecuzione di progetti di ricerca di comune interesse, al fine di individuare nuovi marcatori molecolari in grado di supportare il clinico nella formulazione della prognosi, nella predizione del decorso clinico e quindi nella scelta della terapia adiuvante da somministrare ai pazienti BRCAness,

In particolare, la collaborazione ha ad oggetto le seguenti attività:

1. Validazione dell’appropriatezza metodologica e della sensibilità del protocollo per l’identificazione di mutazioni somatiche mediante NGS in ambito oncologico;

2. Caratterizzazione mutazionale nel DNA tumorale tissutale e circolante;

3. Identificazione di endpoints mutazionali specifici;

4. Creazione di pannelli di NGS ad hoc per uso nella routine diagnostica;

5. Identificazioni di biomarcatori con valore prognostico e diagnostico;

6. Identificazioni di metodologie non invasive per il paziente, attraverso cui monitorare il suo follow-up ed in particolare predire lo sviluppo di una eventuale recidiva;

Ciascuna UO del progetto contribuirà ad una biobanca di casi OC, BC e PDAC e modelli derivati dai pazienti.

Art. 3

Le attività di ricerca saranno coordinate dal Dr. Xxxxxxxxx Xxxxxxxx per gli IFO-IRCCS IRE, e dalla dott.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx per Genoma. Le quali recepiscono integralmente la Convenzione N.

CO-2019-12369662, agli atti della scrivente.

Art. 4

Eventuali corrispettivi derivanti dalle attività di cui al presente accordo verranno di volta in volta regolati da eventuale convenzione tra le parti nel rispetto delle procedure interne.

Art. 5

Le Parti, in materia di assicurazione del personale e dei dottorandi per la responsabilità civile, degli infortuni, delle malattie riportate in servizio e per causa di servizio, si atterranno ciascuna ai propri ordinamenti. Ciascuna Parte garantirà le necessarie coperture assicurative al proprio personale partecipante al programma di ricerca.

Art. 6

Il personale di ciascuna delle Parti contraenti, coinvolto nell’attività di ricerca, si impegna a garantire il riserbo su tutte le informazioni eventualmente condivise, a non divulgarle a terzi se non dietro esplicita autorizzazione da parte di entrambi i responsabili scientifici.

Art. 7

I risultati delle attività sviluppate in forza del presente atto saranno di proprietà comune.

Eventuali pubblicazioni dei risultati ottenuti nell'ambito del presente accordo di collaborazione verranno effettuate previa intesa tra le Parti.

In caso di risultati brevettabili, gli stessi saranno di proprietà comune e verranno depositati congiuntamente, fatto salvo il diritto morale degli autori/inventori ai sensi delle vigenti leggi e nel rispetto dell'effettivo apporto inventivo. In tali casi, con accordi successivi saranno disciplinati gli aspetti inerenti la co-titolarità, la gestione della proprietà intellettuale e le azioni e attività rivolte alla valorizzazione ed allo sfruttamento industriale e/o commerciale delle invenzioni e dei relativi diritti patrimoniali.

Art. 8

Qualora uno dei contraenti si faccia promotore di e/o partecipi ad esposizioni e congressi, convegni, seminari e simili manifestazioni, nel corso delle quali intenda esporre e far uso, sempre e soltanto a scopi scientifici, dei risultati della presente convenzione, sarà tenuto ad informare preventivamente l'altro contraente e comunque a citare la collaborazione nel cui ambito è stata svolta la ricerca.

Art. 9

Le Parti si impegnano in materia di protezione dei dati personali eventualmente acquisiti e/o utilizzati per lo svolgimento della presente attività, a rispettare il D. Lgs. 196/2003, così come modificato dal

D. Lgs. 101/2018 (“Codice Privacy”) recante le disposizioni per l’adeguamento della normativa nazionale alle disposizioni del Reg. UE 679/2016 (“GDPR”). Il trattamento dei dati personali oggetto della Convenzione verrà disciplinato tra le Parti con apposito accordo privacy che formerà parte integrante della stessa convenzione.

Art. 10

La durata del presente accordo è stabilita in 36 mesi, per tutta la durata Progetto di ricerca dal titolo: “BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance” Convenzione N. CO-2019-12369662.

Le Parti hanno lafacoltà di recedere dalla presente convenzione in ogni momento, per giustificato motivo e con preavviso scritto di 60 giorni. In tal caso è fatto salvo tutto ciò che nel

frattempo è stato ottenuto intermini di risultati.

Art. 11

Per qualsiasi controversia che potesse sorgere in merito all'applicazione della presente convenzione è competente il Foro di Roma

Art. 12

Le spese di bollo e quelle, eventuali, di registrazione del presente contratto saranno divise in equamente tra le Parti.

Roma, ..............

Per gli Istituti Fisioterapici Ospitalieri

IRCCS Istituto Nazionale Tumori Xxxxxx Xxxxx Il Direttore Generale

Dott.ssa Xxxxxx Xxxxxxxx

Per Eurofins Genoma Group srl Il Legale Rappresentante

Xxxx. Xxxxx Xxxxxxxxxx

rev.0312

Ministero della Salute

DIREZIONE GENERALE DELLA RICERCA E DELL’INNOVAZIONE IN SANITA’

Ufficio 3

Convenzione tra il Ministero della salute, il destinatario istituzionale Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Xxxxx e, per conoscenza, il PI della ricerca XXXXXXXX Xxxxxxxxx, per la regolamentazione dello svolgimento dei progetti di ricerca finalizzata, relativi al bando della ricerca finalizzata 2019, esercizi finanziari 2018-2019, afferenti alla tipologia progettuale - Cofinanziati (CO) - “Change Promoting”.

Convenzione progetto CO-2019-12369662 Premesso che

ai sensi di quanto disposto dall’art. 12 e dall’art. 00 xxx xxx xxxxxxx legislativo 30 dicembre 1992 n.502, come modificato e integrato dal decreto legislativo n. 229/1999, concernenti il finanziamento da parte del Ministero della salute dei progetti di ricerca presentati dai destinatari istituzionali, individuati dalla normativa stessa, si rende necessario - ai fini dello svolgimento dei progetti di ricerca finalizzata, relativi agli anni finanziari 2018-2019 e approvati dal Comitato Tecnico Sanitario – sezione c), nella riunione del 5 giugno (progetti SG), nelle riunioni del 22 e 30 settembre 2020 (progetti RF-CO-GR), disciplinare i conseguenti rapporti di collaborazione e finanziari;

l’art.7 del decreto ministeriale 8 aprile 2015, recante il riordino degli uffici di livello dirigenziale non generale del Ministero della salute, ha individuato gli uffici in cui si articola la Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità, individuando, fra le altre, le specifiche competenze assegnate all’ufficio 4 della stessa;

con DPCM 26 agosto 2020, registrato alla Corte dei conti il 5 ottobre 2020, foglio 1953, è stato rinnovato al Dr. Xxxxxxxx Xxxxxxxx, l’incarico di direttore generale della direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità, per tre anni a decorrere dal 15 settembre 2020;

con il Decreto direttoriale del 2 marzo 2021, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio in data 9 marzo 2021 al n. 261, il xxxx. Xxxxxxx Xxxxxxxxx è stato autorizzato all’esercizio del potere di spesa sul capitolo 3398 piano gestionale 1 limitatamente agli IRCCS e sul capitolo 3398 piani gestionali per i residui passivi perenti, limitatamente agli importi destinati agli IRCCS;

con decreto direttoriale in data 14 dicembre 2018, registrato dall’Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute in data 17 dicembre 2018, visto n. 1414 – impegno 15961, è autorizzata la spesa di euro 50.000.000,00 per il finanziamento delle attività di ricerca finalizzata relativa all’anno 2018;

con decreto del Ministero dell’economia e delle finanze del 31 dicembre 2018, è definita la “Ripartizione in capitoli delle Unità di voto parlamentare relative al bilancio di previsione dello Stato per l’anno finanziario 2019 e per il triennio 2019-2021”;

nella riunione del 10 luglio 2019 il Comitato tecnico sanitario sezione c) e d) ha approvato la distribuzione delle risorse per il bando 2019, esercizi finanziari 2018-2019, pari a complessivi euro 100.000.000,00 per ciascuna delle tipologie progettuali, ad esclusione di quella relativa ai programmi di rete, previste dal bando 2019 già menzionato;

con decreto 9 agosto 2019 del Ministro della salute di concerto con il Ministro dell'istruzione dell'università e della ricerca, registrato all’Ufficio di controllo di bilancio con visto numero 737 del 6 settembre 2019, in sostituzione del decreto del Ministro della salute in data 21 giugno 2019, è stato approvato un unico bando della ricerca finalizzata 2019, per gli anni finanziari 2018-2019, in cui confluiscono le somme disponibili di euro 50.000.000,00 (cinquantamilioni/00) riferite all’anno finanziario 2018 ed euro 50.000.000,00 (cinquantamilioni/00) riferite all’anno finanziario 2019, per complessivi euro 100.000.000,00 (centomilioni/00) ripartiti tra le diverse tipologie progettuali menzionate nel richiamato bando;

in data 9 settembre 2019 è stato pubblicato sul portale del Ministero della salute il bando della ricerca finalizzata 2019, relativo agli anni finanziari 2018-2019;

con proprio decreto del 17 luglio 2020 registrato dall’Ufficio centrale di bilancio in data 24 luglio 2020 al numero 523, in osservanza alle disposizioni approvate dal Comitato tecnico sanitario nella riunione del 5 giugno 2020, è stata approvata nell’ambito del bando della ricerca finalizzata 2019, esercizi finanziari 2018-2019, la graduatoria della tipologia progettuale “Starting Grant (SG)”, nonché il finanziamento da destinare ai progetti collocatisi in posizione utile;

con proprio decreto del 9 ottobre 2020 registrato dall’Ufficio centrale di bilancio in data 19 ottobre 2020 al numero 682, in osservanza alle disposizioni approvate dal Comitato tecnico sanitario nella riunione del 9 ottobre 2020, sono state approvate nell’ambito del bando della ricerca finalizzata 2019, esercizi finanziari 2018-2019, le graduatorie delle tipologie progettuali “Cofinanziati (CO)” - “Xxxxxxx Xxxxxxxxxxx (GR)” – “Ordinari della ricerca finalizzata (RF)”, nonché il finanziamento da destinare ai progetti collocatisi in posizione utile;

tra i suddetti provvedimenti è menzionato il progetto CO-2019-12369662 denominato “BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance” - Destinatario istituzionale - Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Xxxxxx Xxxxx – utilmente collocato nella specifica graduatoria “Cofinanziati (CO)”) ed al quale è stato attribuito un finanziamento complessivo di €390.000,00 (trecentonovantamila/00).

TANTO PREMESSO SI STIPULA E CONVIENE QUANTO SEGUE TRA

Il Ministero della salute

rappresentato dal xxxx. Xxxxxxx Xxxxxxxxx – Direttore dell’Ufficio 3 della Direzione generale della ricerca

e dell’innovazione in sanità;

E

Il Destinatario istituzionale

Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena

(nel prosieguo denominato Destinatario istituzionale)

rappresentato da - Xxxx. Xxxxxxxxx Xxxx xx Xxxxx – (Legale rappresentante)

Articolo 1

1. Le premesse sono parte integrante della presente convenzione.

Articolo 2

1. La presente convenzione regola l’affidamento da parte del Ministero della salute – Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità - al Destinatario istituzionale del progetto di ricerca finalizzata, CO-2019-12369662 dal titolo “BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance”.

2. Il principal investigator è individuato nella persona dott./dott.ssa XXXXXXXX Xxxxxxxxx, codice fiscale XXXXXX00X00X000X.

Articolo 3

1. Il finanziamento è di €390.000,00 (trecentonovantamila/00) a valere sui fondi del capitolo 3398/1 ed i seguenti perenti 3398/83-84-87.

Articolo 4

1. Il Destinatario istituzionale ed il principal investigator svolgono il progetto di ricerca secondo quanto riportato nel piano esecutivo presentato e approvato dal Ministero della salute (di seguito Ministero) ed in ottemperanza a quanto previsto dal Bando per la ricerca finalizzata 2019 relativo agli anni finanziari 2018-2019 di cui in premessa.

2. Per il progetto in questione il Destinatario istituzionale ha comunicato che il numero del codice unico del progetto (CUP) di cui alla legge 16 gennaio 2003, n.3 è: H89C21000340001

3. Costituiscono parte integrante della presente convenzione i seguenti allegati:

- il progetto (piano esecutivo);

- la scheda del piano finanziario;

- la documentazione richiesta da questo Ministero relativa all’avvio della procedura di

convenzionamento - ovverosia:

- le dichiarazioni indicanti le unità operative coinvolte nel progetto (solo per RF-CO-GR);

- la dichiarazione con la quale il destinatario istituzionale attesta che il principal investigator svolgerà la propria attività, relativamente al progetto in questione, esclusivamente presso la struttura del S.S.N. all’uopo individuata dal destinatario istituzionale medesimo;

- il cronoprogramma;

- il parere positivo del comitato etico e/o l’autorizzazione di cui all’articolo 31 del decreto

legislativo n.26 del 4 marzo 2014, ove previsti (v. punto 4. art.5);

- il certificato AIRE (Anagrafe degli italiani residenti all’estero) nel caso di collaborazione con ricercatori italiani residenti e operanti all’estero;

- la comunicazione del codice CUP del progetto e i codici CUP delle singole Unità operative.

Articolo 5

1. La presente convenzione ha la durata di tre anni prorogabile eventualmente di ulteriori 12 mesi come previsto dal successivo articolo 11.

2. L’attività di ricerca, da svolgersi nell’arco temporale della vigenza della convenzione, deve avere inizio improrogabilmente entro trenta (30) giorni dalla data di trasmissione della comunicazione con la quale questo Ministero informa il destinatario istituzionale della avvenuta registrazione della presente convenzione, da parte dell’Ufficio centrale di bilancio presso questo Dicastero.

3. La presente convenzione, vincolante all'atto della sottoscrizione per il destinatario istituzionale ed il principal investigator, diventa efficace per il Ministero a seguito della registrazione da parte dell’organo di controllo.

4. Il destinatario istituzionale, entro e non oltre il termine di cui al comma 1 del presente articolo, con nota sottoscritta digitalmente dal proprio rappresentante legale e dal principal investigator della ricerca, comunica:

- la data di inizio delle attività progettuali;

- il parere positivo del Comitato etico e/o l’autorizzazione di cui all’articolo 31 del decreto legislativo n.26 del 4 marzo 2014, ove previsti, per i quali risulta resa la dichiarazione da parte del Destinatario istituzionale;

- la richiesta di erogazione della prima rata di finanziamento.

5. Il monitoraggio e la verifica del raggiungimento degli obiettivi del progetto di ricerca di cui alla presente convenzione sono affidati alla Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in Sanità, Ufficio 3.

6. La scheda del piano finanziario è vincolante relativamente al solo totale del finanziamento assegnato e al riparto iniziale tra unità operative, mentre ha valore meramente indicativo per quanto riguarda la ripartizione tra voci di costo e le motivazioni a giustificazione di tali costi. Il Destinatario istituzionale si impegna a rispettare le quote percentuali previste dal bando per le varie voci di costo che saranno calcolate, a consuntivo, sulle spese rendicontate, al netto di eventuali economie riscontrate sul finanziamento assegnato e sulle sole spese eleggibili, dopo verifica da parte del Ministero della salute.

7. Le parti convengono che le comunicazioni relative al progetto di cui trattasi siano effettuate attraverso il sistema di monitoraggio delle ricerche denominato Workflow della ricerca a disposizione dei Destinatari istituzionali.

8. Il Destinatario istituzionale attraverso il proprio rappresentate legale, nonché il principal investigator devono firmare digitalmente tutti gli atti inerenti alla ricerca.

Articolo 6

1. La prima rata del finanziamento è pari a €195.000,00 (centonovantacinquemila/00) e la procedura per il pagamento della stessa è avviata solo a seguito dell’accertamento da parte del Ministero degli avvenuti adempimenti di cui al comma 2 e 4 dell’articolo 5 della presente. La predetta rata è imputata sull’esercizio finanziario 2021.

2. La seconda rata del finanziamento è pari ad €117.000,00 (centodiciassettemila/00) ed è erogata dopo la trasmissione da parte del Destinatario istituzionale della relazione intermedia di cui al successivo art. 7 e solo a seguito della valutazione positiva della stessa da parte del Ministero. La predetta rata è imputata sull’esercizio finanziario 2023.

3. La terza rata, a saldo del finanziamento, è pari ad €78.000,00 (settantottomila/00). Essa è corrisposta una volta accertata la sussistenza dei requisiti di cui al successivo articolo 9 e solo a seguito della valutazione positiva della relazione finale da parte del Ministero. La predetta rata è imputata sull’esercizio finanziario 2025.

4. A garanzia della coerenza con l’inizio dell’attività dichiarata, il Destinatario istituzionale si impegna ad anticipare le risorse economiche necessarie, nell’eventualità in cui le somme da corrispondersi da parte del Ministero siano in regime di perenzione.

5. Laddove non vengano rispettati i termini di cui alla presente convenzione, che non consentano la tempestiva erogazione dei fondi, il Destinatario istituzionale esonera il Ministero da eventuali ritardi nell’erogazione delle somme spettanti.

Articolo 7

1. Allo scadere dei 18 mesi dall’inizio dell’attività della ricerca e comunque non oltre i trenta (30) giorni da tale termine, il Destinatario istituzionale trasmette al Ministero la relazione intermedia sullo stato d’attuazione della ricerca - sottoscritta digitalmente dal legale rappresentante del Destinatario istituzionale e dal principal investigator - contenente la descrizione delle attività svolte dalle singole unità operative da cui risulti il regolare svolgimento del progetto secondo quanto riportato nel piano esecutivo . Tale relazione deve essere accompagnata da un documento di sintesi,

a cura del principal investigator, che illustri, nella globalità, lo stato di avanzamento dei lavori, inclusa la descrizione delle attività realizzate da eventuali Enti co-finanziatori.

2. Il Ministero ha facoltà, previa comunicazione preventiva al destinatario istituzionale, di attivare le procedure per la sospensione del finanziamento ed il recupero delle somme erogate, comprensive degli eventuali interessi legali maturati, qualora il Destinatario istituzionale non adempia a quanto previsto entro i termini di cui al comma 1 del presente articolo.

3. il Ministero, previa comunicazione preventiva al Destinatario istituzionale, ha facoltà di non erogare la seconda rata di finanziamento, subordinandola all’eventuale esito positivo del giudizio in ordine alla relazione finale, qualora la relazione intermedia, all’esito dell’istruttoria, non sia considerata idonea a dimostrare che siano stati pienamente raggiunti gli obiettivi medio termine o emerga che essa sia stata condotta non in piena conformità con quanto previsto nel piano esecutivo approvato. In tal caso il Ministero potrà procedere alla erogazione della seconda rata contestualmente al saldo. Laddove non vengano rispettati i termini di cui alla presente convenzione, che non consentano la tempestiva erogazione dei fondi, il Destinatario istituzionale esonera il Ministero da eventuali ritardi nell’erogazione delle somme spettanti.

4. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Destinatario istituzionale, può sottoporre alle valutazioni al Comitato tecnico sanitario sez. c), un dossier, qualora la relazione intermedia, all’esito della istruttoria ministeriale, non consenta di esprimere un compiuto motivato parere. La decisione del suddetto Comitato è vincolante per il Destinatario istituzionale ai fini del prosieguo della convenzione.

Articolo 8

1. A partire dal 6° mese successivo all’avvio del progetto e fino a 12 mesi prima della scadenza del progetto, il Destinatario istituzionale, con nota firmata dal proprio rappresentate legale e dal principal investigator - può apportare modifiche al piano esecutivo, coerenti con gli obiettivi progettuali, o alla distribuzione di fondi tra le unità operative, solo se approvato dal Ministero con espresso e formale atto preventivo di assenso e purché non comportino un aumento del finanziamento a carico del Ministero. Non è consentito oltre tale periodo avanzare richieste di modifica. In caso di una eventuale necessità di una ulteriore modifica progettuale è possibile presentare tale modifica solo dopo 6 mesi dall’approvazione da parte del Ministero dell’ultima modifica progettuale.

2. La distribuzione delle somme tra le diverse voci di costo, nell’ambito di ogni singola unità operativa, è consentita sotto la responsabilità del Destinatario Istituzionale che ha presentato il progetto e che dovrà verificare il rispetto delle percentuali previste dal bando.

3. Qualsiasi proposta emendativa deve essere adeguatamente motivata dal principal investigator per documentare che quanto richiesto risulti indispensabile per assicurare il raggiungimento degli obiettivi a suo tempo prefissati.

4. Solo dopo l’approvazione del Ministero, il Destinatario istituzionale potrà procedere alle modifiche di cui al comma 1 del presente articolo. In caso di eventuali inadempimenti al presente articolo il Ministero ha facoltà di procedere sia alla risoluzione della convenzione, dandone comunicazione al Destinatario istituzionale, sia alla sospensione del finanziamento nonché al recupero dell’importo erogato.

Articolo 9

1. Fatta salva l’eventuale concessione di proroga della durata delle attività progettuali, al termine di trentasei mesi - e comunque non oltre trenta (30) giorni dopo la data fissata per il termine della ricerca – ai fini dell’erogazione del saldo, il Destinatario istituzionale, con nota firmata digitalmente dal rappresentante legale, trasmette contestualmente al Ministero la seguente documentazione, redatta dal principal investigator e recante la firma digitale dello stesso:

a) la relazione finale della ricerca contenente quanto posto in essere da eventuali Enti co- finanziatori, documenti, per ciascuna unità operativa, la coerenza delle attività svolte con il programma esecutivo approvato e gli obiettivi raggiunti;

b) copia dei lavori pubblicati su riviste impattate a seguito dello svolgimento della ricerca di cui

all’articolo 1 della presente;

c) la rendicontazione delle spese sostenute con i fondi ministeriali;

d) indicazioni del repository pubblico dove sono resi disponibili i dati grezzi progettuali e quelli utilizzati per le pubblicazioni scientifiche correlate.

2. Tutta la soprarichiamata documentazione deve essere redatta utilizzando esclusivamente la modulistica reperibile sul sistema Workflow della ricerca.

3. La documentazione di supporto deve essere a disposizione del Ministero presso il Destinatario istituzionale, che deve provvedere alla relativa custodia.

4. Il Ministero provvede ad applicare una decurtazione pari al 10% della rata del saldo, qualora la documentazione di cui alle lettere a) b) c) d) del comma 1 del presente articolo sia trasmessa al Ministero in un periodo compreso tra il trentunesimo ed il sessantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

5. Il Ministero provvede ad applicare una decurtazione pari al 20% della rata del saldo, qualora la documentazione di cui alle lettere a) b) c) d) del comma 1 del presente articolo sia trasmessa al Ministero in un periodo compreso tra il sessantunesimo ed il novantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

6. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Destinatario istituzionale, attiva le procedure per la sospensione del finanziamento e la conseguente economia della rata finale nonché per il recupero delle somme già erogate, comprensive degli interessi legali maturati, qualora la documentazione di cui alle lettere a) b) c) d) del comma 1 del presente articolo non sia trasmessa al Ministero entro il novantesimo giorno dalla data di conclusione del progetto.

7. Il Ministero si riserva la facoltà di chiedere informazioni ed eventuale documentazione integrativa al Destinatario istituzionale, che deve fornire riscontro entro e non oltre i successivi 15 giorni, qualora:

- la relazione finale non sia considerata idonea a dimostrare il regolare svolgimento della ricerca, in conformità di quanto previsto nel piano esecutivo e nel piano finanziario approvati;

- la rendicontazione risulti incompleta o incongruente sia sui dati contabili sia sulle descrizioni.

8. Il Ministero provvederà ad emettere la valutazione finale sulla base di quanto acquisito agli atti, in caso di mancato o esaustivo riscontro da parte del Destinatario istituzionale delle richieste di cui al precedente comma 7.

9. Il Ministero comunica al Destinatario istituzionale il parere negativo in ordine alla relazione finale e conseguentemente in ordine alla erogazione del saldo ed ha facoltà di chiedere la restituzione delle somme già erogate comprensive degli interessi legali maturati, in caso di mancato riscontro oppure laddove dalla istruttoria della documentazione integrativa emerga che sono stati disattesi gli obiettivi di cui al piano esecutivo.

10. Il Ministero, previa comunicazione preventiva al Destinatario istituzionale, può sottoporre al Comitato tecnico sanitario sez. c). un dossier, qualora la relazione finale all’esito della istruttoria ministeriale, non consenta di esprimere un compiuto motivato parere. La decisione del suddetto Comitato è vincolante per il Destinatario istituzionale ai fini del prosieguo della convenzione.

Articolo 10

1. Il Ministero della salute – Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità, in via autonoma o sentito il Comitato Tecnico Sanitario, ha facoltà di chiedere chiarimenti e può disporre verifiche in ogni momento e anche durante lo svolgimento della ricerca.

Articolo 11

1. Il termine della ricerca può essere prorogato dal Ministero per un periodo massimo di mesi 12 dalla data di scadenza, solo a seguito di formale, motivata e documentata istanza firmata digitalmente dal legale rappresentante del Destinatario istituzionale e del principal investigator. A detto periodo possono essere applicate eventuali deroghe a seguito di provvedimenti della Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità per eventi emergenziali.

2. La richiesta di cui al comma 1 può essere avanzata dopo la presentazione della relazione intermedia di cui all’articolo 7 e fino a 12 mesi precedenti il termine del progetto con formale e motivata istanza da parte del Destinatario istituzionale e del principal investigator che avrà efficacia solo dopo l’approvazione da parte del Ministero.

Articolo 12

1. La proprietà degli studi, dei prodotti e delle metodologie sviluppati nell’ambito del progetto è regolamentata dalla normativa vigente in materia, salvo particolari accordi stipulati tra le parti firmatarie del presente atto, ferma restando la possibilità dei soggetti istituzionali del Servizio Sanitario Nazionale di fruirne, previa richiesta alle parti firmatarie.

2. Nel caso in cui il contraente intenda trasferire ad altri soggetti qualsiasi diritto, anche parziale, relativo alla ricerca in questione, ai risultati della stessa o ad eventuali brevetti derivati deve darne preventiva comunicazione al Ministero.

3. Qualsiasi documento prodotto, ivi comprese le pubblicazioni scientifiche inerenti al progetto di ricerca oggetto della presente convenzione – per i quali deve essere assicurato l’accesso non oneroso al Dicastero - deve contenere l’indicazione del finanziamento ministeriale e del codice del progetto finanziato.

4. Il Ministero non riconosce l’eleggibilità dei costi delle pubblicazioni sui propri fondi qualora in dette pubblicazioni non si faccia espressa menzione del finanziamento ministeriale e del codice progetto.

5. Il Ministero provvede ad una decurtazione pari al 10% dell’intero finanziamento, nel caso in cui il Destinatario istituzionale al termine delle attività progettuali non inoltri documentazione relativa a quella indicata alla lettera b) del comma 1 dell’articolo 9.

6. Il Ministero provvede ad una decurtazione pari al 10% dell’intero finanziamento, nel caso in cui il Destinatario istituzionale al termine delle attività progettuali non inoltri documentazione relativa a quella indicata alla lettera d) del comma 1 dell’articolo 9.

7. Il Ministero provvede ad una decurtazione pari al 5% dell’intero finanziamento, nel caso in cui il Destinatario istituzionale al termine delle attività progettuali inoltri documentazione relativa a quella indicata alla lettera b) del comma 1 dell’articolo 9 priva della menzione del Ministero della salute e del codice progetto.

8. Il Ministero provvede ad una decurtazione pari al 5% della rata del saldo, nel caso in cui il Destinatario istituzionale al termine delle attività progettuali inoltri documentazione relativa a quella indicata alla lettera b) del comma 1 dell’articolo 9 dalla quale risulti che solo alcune pubblicazioni prodotte recano la menzione del Ministero quale istituzione finanziatrice e del codice progetto.

9. Le parti convengono che il Ministero della salute possa dare direttamente diffusione, anche attraverso il proprio sito web, dell’estratto della proposta progettuale e dei risultati della ricerca sia in forma completa che sintetica e delle pubblicazioni scientifiche da essa derivate.

Articolo 13

1. I beni e gli strumenti necessari per l’esecuzione del presente progetto di ricerca possono essere posti a carico dei fondi ministeriali qualora acquisiti a mezzo leasing, noleggio ovvero in comodato d’uso, per un periodo pari alla durata del progetto.

2. È fatto divieto di utilizzare i fondi del Ministero della salute per l’acquisto diretto di

apparecchiature e materiale inventariabile.

3. Relativamente ai progetti RF-CO-GR, per il pagamento di quote parte stipendiali è riconosciuto un contributo fisso al limite di euro 38.000,00 l’anno per “full time equivalent”, nei limiti del 50% del finanziamento complessivo del progetto ovverosia della quota totale rendicontata a carico del Ministero della salute e riconosciuta eleggibile.

4. Relativamente ai progetti SG, per il pagamento della borsa di studio del ricercatore proponente, è

riconosciuto un contributo fisso al limite di euro 90.000,00 per l’intera durata del progetto.

Articolo 14

1. Le parti contraenti prendono atto che il finanziamento del presente progetto di ricerca afferisce alla gestione dei fondi per il finanziamento delle attività di ricerca o sperimentazione, “Ricerca Scientifica” capitolo 3398/1 ed i seguenti perenti 3398/83,84 e 87, ad esclusione degli importi destinati agli IRCCS, di pertinenza del centro di responsabilità Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità, dello stato di previsione del Ministero della salute, in relazione a quanto disposto dal decreto legislativo n. 502/1992 e successive modifiche ed integrazioni.

Articolo 15

1. Le parti si impegnano all’osservanza, per quanto di rispettiva competenza, delle disposizioni inerenti alla tracciabilità dei flussi finanziari di cui all’art.3 della legge 13 agosto 2010 n.136, e successive modifiche ed integrazioni.

Letto, confermato e sottoscritto con firma digitale, ai sensi dell’art. 21 del decreto legislativo 7 marzo 2005, n.82.

Roma, (data della sottoscrizione come quella dell’ultima firma digitale apposta)

per il Ministero della salute Xxxx. Xxxxxxx Xxxxxxxxx Direttore dell’Ufficio 3

Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità

per il Destinatario istituzionale

Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Xxxxx Xxxx. Xxxxxxxxx Xxxx xx Xxxxx – (Legale rappresentante) Codice fiscale XXXXXX00X00X000X

Il presente atto è sottoscritto per presa visione

il principal investigator - XXXXXXXX Xxxxxxxxx

Codice fiscale XXXXXX00X00X000X

Major Diagnostic Category*: Project Classification IRG: Project Classification SS:

Oncologia

Oncology 2 - Translational Clinical Cancer Biomarkers - CBSS

Project Keyword 1:

Project Keyword 2:

Project Keyword 3:

The use of specific assays or global molecular profiling to identify novel biomarkers based on DNA, RNA, protein, lipids, or metabolites obtained from tumor tissue or bodily fluids

BRCA

PARP inhibitors

Project duration (months): 36

Project Request: Animals:

X

Humans:

Clinical trial:

X

The object/s of this application is/are under patent copyright Y/N:

Operative Units / WP
	INSTITUTION	Department/Division/Lavoratory	Role in the project
1	Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena	Department of Research, Advanced Diagnostic and Technologies Innovation	PI - coordinator UO 1
2	Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore	Medical Oncology	Coordinator UO 2
3	Università degli Studi di Verona	Department of Pathology and Diagnostics Section of Pathology	Coordinator UO 3

Operative Unit not SSN: OU3

Investigators, Institution and Role in the Project
	Key Personnel	Institution/Org./Pos.	Role in the project	Birth Date
1	Xxxxxxx Xxxxxxxxx	2 - Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore	Coordinator UO 2 - To identify novel mechanisms of resistance to platinum/PARPi	27/06/1960
2	Xxxxxx Xxxx	3 - Università degli Studi di Verona	Coordinator UO 3 -To identify novel biomarkers of response to platinum/PARPi	02/06/1956
3	Xxxxxxxx Xxxxx	1 - Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena	Co-PI Generation of preclinical model to identify novel therapeutic strategies for HRD tumors	03/01/1954
4	Xxxxxxxxx Xxxxx	2 - Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore	Medical Doctor - Clinical part of UO 2.	10/01/1985

Co-PI: Xxxxxxxx Xxxxx

Under 40:

Xxxxxxxxx Xxxxx

Person in charge for the animal experiment: Xxxxxxxx Xxxxxxxxx

File P7M: ESTERNO - CARBOGNIN.pdf(1).p7m

Industrial / Manifacturer Cofinancing

Industry/Manifacturer: Eurofins Genoma Group Srl Address: via di Castel Giubileo 11, 00138

City-State and Country: Rome, Italy Amount cash co-financing: 390000

Contact Person: Name: Xxxxxxxxx Xxxxxxxxxx Email: xxxxxxxxxx@xxxxxxxxxxxxxxxxx.xx Phone: x00000000000

Overall Summary

Impairment of homologous recombination (HR), one of the major DNA repair pathways, is a hallmark of tumors with BRCA1/2 mutation (mBRCA). As a consequence, mBRCAtumors are vulnerable to drugs that introduce replication- associated DNA damage (platinum derivatives) or inhibit DNA repair pathways other than HR (such as PARP inhibitors - PARPi). Tumors that share molecular features of mBRCA tumors may also respond to similar therapeutic approaches (BRCAness). However, several mechanisms of resistance impairing the effectiveness of these drugs have been identified. Here, we will take clinical (profiling of pancreatic, breast, and ovarian cancers) and preclinical (using innovative patient- derived models) approaches to identify novel predictive biomarkers, develop synergistic therapeutic combinations and overcome resistance. The expected results of the proposed project will enhance our understanding of mBRCA biology and pave the way for the next generation of mBRCA-targeted therapeutics.

Background / State of Art

Genomic instability is a hallmark of cancer and it is consequent to multiple stressors, including failure of the DNA replication process and/or defects in the mechanisms of DNA damage repair [1,2]. Since high-fidelity duplication of the genome during the DNA replication is crucial for the health of the cells, its proper running is finely regulated by checkpoint mechanisms able to detect and repair damaged DNA. HR has emerged as a crucial DNA repair mechanism in mammalian cells [3,4]. In this view, mutations of crucial HR proteins, such as BRCA1 and BRCA2, predispose carriers to cancers, primarily breast (BC) and ovarian (OC) [5]. Interestingly, through studies of individual genes and, more recently, genome sequencing, it has been discovered that somatic mutations or alterations in genes involved in HR are present in a wide variety of tumors.

These genes included ataxia telangiectasia mutated (ATM), ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR), XXXX0/0, XXX00, XXX0 and the Xxxxxxx anaemia complementation group (FANC) family of genes. Cancers with these mutations are defined as harboring BRCAness (they describe the situation in which an HR defect exists in a tumor in the absence of a germline BRCA1 or BRCA2 mutation) and are relatively enriched in cancer histologies such as high-grade serous OC, triple-negative BC and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) [6].

Notably, if on one side HR deficiency favors genomic instability, on the other side, it also represents an Achilles heel that can be therapeutically exploited. Indeed, HR-defective tumors are hypersensitive to certain DNA-damaging therapeutics, such as platinum derivatives, or PARPi such as Olaparib or Talazoparib [7, 8]. However, even in the context of known pathogenic BRCA1/2 mutations, response to platinum-based chemotherapy and PARPi is heterogeneous, with some patients experiencing prolonged remissions (if not "cure") and some patients deriving little, if any, benefit. Unfortunately, following the high rate of initial remission, most BRCA1/2-defective patients relapse and ultimately die of chemo-resistant disease [9-11]. This is due, in part, to restoration of HR in BRCA1-mutant cells [12] or to the emergence of PARPi resistant clones that have secondary mutations in either BRCA1 or BRCA2 [13]; however, the spectrum of resistance mechanisms remains to be fully elucidated. Therefore, there is a clear need to better understand sensitivity/resistance mechanisms and to develop effective alternative therapies for patients displaying primary or acquired resistance.

Clinical data available so far are mostly relative to germline BRCA mutation carriers (gBRCA); little is known about the predictive value of somatic BRCA mutations (sBRCA), functionally overlapping mutations in other HR repair (BRCAness), or clinical conditions of strong family history and exquisite sensitivity to platinum-based chemotherapy, without a known HR- defective (HRD) genetic background (clinical BRCAness). One of the aims of defining the BRCAness phenotype is that it might be used clinically, either as prognostic tool or to favor the selection of an appropriate therapy for each patient. Finally, the spectrum of BRCA-related malignancies does not behave uniformly in terms of response to platinum and/or PARPi, suggesting the existence of "context-dependent" modulators of BRCA-dependence.

The general aim of the proposal is to efficiently target BRCA/BRCAness in the clinical setting in three of the main malignancies of the BRCA spectrum, namely BC, OC, and PDAC.

It’s available a Systematic Review on this topic? Si

It’s available as publication please report bibliographic data? Si

Bibliographic data (DOI):

10.1158/1078-0432.CCR-18-0968

Hyphotesis and Specific AIMS

Hyphotesis and Significance:

BRCA1/2 mutations (mBRCA) have gone from biomarkers of inherited cancer susceptibility to relevant therapeutic targets. As we move into an era of widespread testing, several questions remain unanswered: why is response to platinum/PARPi heterogeneous? Do gBRCA, sBRCA, and BRCAness have the same predictive significance? What are the context- dependent determinants of sensitivity/resistance? How does resistance ensue? The strategy to answer these questions is based on complementary (clinical and preclinical) approaches, converging on common specific aims.

Each UO will contribute to a biobank of OC, BC and PDAC cases and patient-derived models. Conceptually distinct approaches will be proposed to define BRCAness:i) genetic characterization using an expanded HRD panel designed by Genoma; ii) genomic characterization for other drivers using the NGS panel developed by the International Cancer Genome Consortium (ICGC-Core;see below); iii) functional assays that can identify HRD tumors by detecting nuclear localization of RAD51 in fresh tumor biopsies exposed to DNA damage.

BRCAness tumors will be used to obtain 3D organoids or short-term patient-derived tissue cultures (PDTC). Using these experimental models, the efficacy of chemotherapeutic drugs (cisplatin) and PARPi (olaparib) will be evaluated. The results will allow us to:i) define if a BRCAness signature in the absence of gBRCA has implications in terms of the selection of therapies; ii) identify resistant tumors to be used for preclinical studied (see below). Resistant tumors will be confirmed in vivo by using PDXs, retaining similar morphology, architecture and molecular signatures as the original cancers, thus representing a reliable strategy to anticipate clinical findings.

Currently, 27 organoids and 200 PDXs derived from PDAC patients are available to the proponents: 3 organoids and 34 PDXs have been identified as DDR-defective. Moreover, PDTCs and PDXs from TNBC are already available to the PI lab [17].

Preliminary Data:

We have recently analyzed the prevalence of germline DDR mutations in a series of unselected, advanced PDAC patients: preliminary results in 144 consecutive patients show an overall prevalence of pathogenic/likely pathogenic germline DDR mutations of approximately 10% (BRCA1: 4/144; BRCA2: 3/144; ATM, XXXX0, XXXX0X, XXXXX, XXX, XXXX0, XXX00X:

1 patient each).

The Unit of the PI has recently demonstrated the potential use of a novel class of antitumoral agents, G-quadruplex (G4)- stabilizing drugs (Pyridostatin, PDS) to selectively eliminate cancer cells that cannot easily repair DNA damage [14]. These results, obtained in collaboration with Prof Xxxxxxxxx at the University of Oxford, have been reproduced by others [15] and are robust enough to support the conduction of a phase I-II Clinical trial (NCT02719977). Preliminary experiments reported here have determined PDS tolerability in mice and evaluated its effect on the growth of tumors, including those resistant to PARPi (See Picture attached).

Picture to support preliminary data:

Figure Preliminary data .pdf

Specific Aim 1:

To identify novel clinical biomarkers of response to platinum/PARPi - UO 3

Specific Aim 2:

To identify novel mechanisms of resistance to platinum/PARPi - UO 2

Specific Aim 3:

To identify alternative therapeutic strategies for resistant HRD tumors - UO 1

Experimental Design Aim 1:

The objective of this aim is to: 1) characterize clinical response to platinum/PARPi in gBRCA/sBRCA carriers; 2) identify predictive biomarkers (BRCAness determinants) and/or genetic modulators of response. We will characterize a retrospective series of 300 PDAC treated with platinum-based chemotherapy, for whom complete family and clinical information, tumor tissue and matched normal tissue/PBMC are available; an independent, matched series of approximately 200 patients who underwent non platinum-based chemotherapy will be used as reference control, in order to identify potentially prognostic versus predictive genomic biomarkers; we will look for two different types of predictive biomarkers: 1) germline and somatic BRCAness (using the expanded HR panel provided by Genoma); 2) mutations in signaling pathways that might modulate drug sensitivity (using the ICGC-CoreNGS panel). Putative biomarkers of platinum response will then be validated in OC and BC cohorts. Moreover, we will create a prospective registry of mBRCA patients affected by PDAC, OC, and BC who will receive PARPi treatment as their SOC or within clinical trials; these patients will be profiled as described above. Finally, a cohort of non-mBRCA OC patients who have received PARPi treatment will also be analyzed. Tissue and PBMC banking will take place at the certified biobanks of the participating institutions; handling and distribution of the patient material will be coordinated the ARC-Net Research Center in Verona, where the ICGC-Core genomic analyses will be centralized.

Experimental Design Aim 2:

To identify potentially targetable molecular mechanisms of resistance to platinum/PARPi, we will generate a series of preclinical models of resistance: first, we will attempt at generating organoids, PDXs, and PDTC from biopsies obtained by clinically resistant patients; second, we will use in vivo PDXs generated by mBRCA organoid cultures to obtain resistant models upon continuous in vivo exposure to platinum/PARPi; upon acquisition of resistance, secondary organoids and/or PDTC cultures will be established to perform in vitro experiments in resistant models. Resistance mechanisms will be addressed using two complementary experimental strategies: first, we will validate the role of resistance factors identified by clinical screening in preclinical models, evaluating differential expression and function of candidate molecules in

sensitive versus resistant models and using pharmacological (when possible with drugs in clinical development) or genetic targeting (using CRISPR/Cas9 genome-editing and/or other appropriate methodologies); alternatively, we will apply a wide screening strategy by performing comprehensive gene expression (RNA-seq) and epigenomic (ATAC-seq) analyses, encompassing DNA methylation, post-translational histone modifications, and different patterns in transcriptional factor (TF) occupancy and motif protection; candidate resistance factors identified mechanistically in preclinical models will be then validated for their potential prognostic/predictive value in available clinical series.

Experimental Design Aim 3:

Two complementary approaches will be employed to prevent or overcome resistance in HRD malignancies. First, we will test drugs and combinations, expected to be effective in an HRD context, based on literature evidence and our own preliminary data. Activity of G4 ligands (CX-546 and PDS) will be evaluated in genetically and functionally characterized advanced models of TNBC, showing HRD and platinum/PARPi sensitivity/resistance [13]; similar experiments will be performed on organoids derived from OC and PDAC; potentially synergistic combinations of PDS/CX-546 and chemotherapeutic (cisplatin, carboplatin, taxol) or targeted (DNA-PK inhibitors) agents will be evaluated. Moreover, hypothesis-driven combinations of CDKi or epigenetic modulators (such as demethylating agents and BETi) with PARPi (Olaparib/Talazoparib) will be tested both in vitro and in vivo in sensitive and resistant models. Second, we will take a high- throughput approach aimed at identifying molecules involved in sensitivity/resistance to PDS and/or CX-546; to this purpose, we will use a genome-wide lentiviral shRNA library from Sigma harbouring 120,000 shRNAs targeting 20,000 genes in a drug survival screen. These experiments will identify potential markers of response and candidate targets, whose modulation may have synergistic effects with G4 ligands, thereby offering a new opportunity in cancer therapy.

Moreover, with this screening we anticipate achieving mechanistic details on how PDS/CX-546 works in the context of

BRCA dysfunction.

Metodologies and statistical analyses:

Patient-derived models (organoids, PDXs, PDTCs) generated during the project will be made available to all UOs; similarly, all UOs will contribute to the collection of clinical series necessary for prognostic/predictive analyses; preclinical models will be characterized using the same NGS panels employed for clinical analyses. To evaluate HRD, a custom NGS panel has been designed in collaboration with Genoma. To evaluate the impact of actionable genomic alterations potentially modulating clinical response to platinum/PARPi, we will also employ the ICGC Clinical Cancer Genome allowing the detection of mutations, CNV, structural variants, genomic signatures, regulatory elements (retrotransposon activation, TERT promoter mutations), immunological features (HLA typing, T-cell clonality, viral genomes), and sample integrity/contamination.

Treatment of mBRCA PDTC or organoids will be evaluated by clonogenic assays;synergism, additivity and antagonism will be assessed by isobologram analysis. In vivo models of resistance to platinum/PARPi will be established by continuously treatment with a PARPi or platinum-based therapy and monitored (up-to 6 months) for the occurrence of resistance; resistant tumors will be excised and organoid will be derived as previously described. Stable acquisition of resistance will be tested in vitro by clonogenic and proliferation assays.

We will infect BRCA-proficient and deficient tumors with the lentiviral library, followed by treatment with olaparib and/or PDS at a concentration that kills more than 90% of the cells. Following 6 days of treatment, surviving cells will be collected and analysed by NGS. Hairpins enriched in the surviving cells, which rescue the lethality conferred by the two drugs, will be further validated in other BRCA-proficient or -deficient models.

Expected outcomes:

We expect to: i) validate biomarkers of sensitivity/resistance to platinum/PARPi; ii) identify actionable mechanisms of resistance; iii) identify novel agents/combinations to prevent/overcome drug resistance; iv) create and maintain a shared biobank of patients' samples and patient-derived models in vitro and in vivo. Moreover, we expect to identify novel agents (i.e. G4-ligands) effective against HRD models that could be readily translated into clinical practice. The results of this project will be of huge relevance for developing novel therapeutic strategies against HRD tumors, including those resistant to existing therapies.

Risk analysis, possible problems and solutions:

Aim 1:Sensitivity to platinum compounds is often regarded as a proxy for PARPi sensitivity; however, as there might incomplete overlap between the two situations and the use of PARPi in PDAC is still very limited, we will collect and test a retrospective series of OC and BC who have already received both platinum and PARPi to refine our clinically-based predictive model. Putative determinants of sensitivity/resistance identified preclinically will be validated in patients' series, even in the event that they are missed by the clinical screen due to low prevalence or clinical heterogeneity.

Aim 2:We do not anticipate any technical difficulties because our laboratory has been conducting similar experimental approaches for several years and already developed some organotypic cultures from both tumoral and pre-tumoral tissues. However, potential difficulties could be encountered in the establishment and identification of resistance mechanisms of mBRCA sensitive tumors. To this purpose we propose a two complementary and converging experimental strategies described in experimental design 2.

Aim 3:While patient-derived organoids for PDAC and OC are already available to the participants and their derivation has been extensively described in the literature with reasonable rates of success, derivation of BC organoids has been, so far, elusive. Should we not succeed in establishing a sufficient number of BC organoids, we will use PDTCs form TNBC, as previously reported [17].

Significance and Innovation

The recognition of gBRCA mutations as a specific cancer vulnerability, sensitizing tumors to platinum/PARPi, has revolutionized our oncology practice in OC and BC and, more recently, in PDAC [18]. Despite successes, we are still far from fully appreciating the therapeutic potential of these agents in other HRD contexts and well aware of the clinical heterogeneity, with primary and acquired resistance being still elusive biological processes and clinically unsolved problems. The proposed project is designed as a continuous and fertile, bidirectional exchange between clinical and preclinical approaches (and as such a truly translational effort) aimed at identifying the full spectrum of determinants of BRCAness, devising new strategies to make treatment more effective and prevent/delay resistance, and understanding the biology of sensitivity/resistance to pave the way for the next generation of HRD-targeted therapeutics.

Description of the complementary and sinergy research team

Formal collaboration agreements are already in place between the IRCCS Regina Elena National Cancer Institute, the University of Verona, and the IRCCS Fondazione Policlinico Gemelli. These will allow the strong integration of the three PUs that will freely share data, models, and clinical series generated during the project. Each PU will contribute highly relevant and complementary expertise in: accrual and clinical management of patients affected by PDAC, OC, and BC (PU 2 and 3); omics-based and clinical data analysis (PU 2, 3); generation and maintenance of patient-derived preclinical models, including generation, maintenance, and handling of in vivo models (PU 1, 2, and 3); advanced molecular biology and preclinical therapeutics (PU 1, 2); the PI unit has already made relevant contributions to the identification of new therapeutic strategies for HRD malignancies (PU 1). Overall a strong, complementary team of top-level clinical/translational scientists has been put together for the proposed project. Moreover, data generated within the proposed project will substantially contribute to the Italian participation to the international ICGC project "Accelerating Research in Genomic Oncology" (ICGC-ARGO).

Training and tutorial activities

In this application, we have brought together a network of excellent Italian scientists with previous experience in preclinical and clinical development of novel therapeutic strategies as well as in the identification of biomarkers for solid tumors. Within the scope of this project we will create a national hub in BRCA field and train a new generation of scientists with exceptional skills in translational/clinical research in OC, BC and PADC. In this contest, we will define topics, lab-rotation periods of PhD students/postdocs through the research groups, courses and meeting in different institutions. The training programme will be defined during the initial 6 months of project execution and it will be implemented throughout years 2-3 and reviewed at every project meeting.

By working within two research IRCSS and academic setting, we hope we can not only bring new therapeutic tools to speed up the bedside faster but also reduce the expenses associated with drug development.

Bibliography

1. Halazonetis TD et al 2008 Science 319:1352-5

2. Xxxxxxx S et al 2010 Nat Rev Mol Cell Biol 11:220-8

3. Xxxxx F et al 1998 PNAS 95:5172-77

4. Haber JE 2000 Trends Xxxxx 16:259-64

5. Xxxxxxxx ME, Jasin M 2010 Nat Rev Mol Cell Biol 11:196-207

6. Xxxx XX, Xxxxxxxx A 2016 Nat Rev Cancer 16:110-20

7. Xxxxxxxx T et al 2008 Nat Rev Cancer 8:193-204

8. Livraghi L, Garber JE 2015 BMC Med 13:188

9. Piliè PG et al 2019 Clin Cancer Res 25:3759-71 10.Xxxxxxxx E et al 2019 Crit Rev Oncol Hematol 133:58-73

11. Xxxxx X et al 2019 Cell Mol Med 23:2303-13

12. Xxxxxxx JE et al 2013 Cancer Discov 3:68-81

13. Patch AM et al 2015 Nature 521:489-94

14. Xxxxxx J et al 2016 Mol Cell 61:449-60

15. Xx X, et al 2017 Nat Commun 8:14432

16. Xxxxx M et al 2015 Mol Cancer Therapeutics 14:2541-51

17. Tacconi EM et al 2019 EMBO Mol Med 11(7):e9982

18. Xxxxx et al 2019 N Eng J Med 381:313-327

Timeline / Deliverables / Payable Milestones

The objectives of the project will be reached through the following milestones:

1) Banking of PDAC, OC, BC

2) Set-Up of molecular and functional assays (NGS, IHC) suitable to identify mBRCA and/or BRCAness tumors

3) Generation of organoids, PDTC and PDX from mBRCA and/or BRCAness tumors

4) NGS analysis on retrospective PDAC dataset

5) Definition of a clinically relevant BRCAness signature on PDAC and OC

6) Evaluation of antitumoral activity of novel chemotherapeutic drugs (CX-546 and PDS) alone and in combination on BRCA resistant tumors

7) Evaluation of antitumoral activity of combination strategies for overcoming resistance

8) Generation of preclinical models of resistance to platinum/PARPi

9) Validation of candidate biomarkers identified in AIM1 in resistant vs sensitive organoid models

10) RNA-seq and epigenomic ATAC-seq of resistant vs parental organoid models

11) Validation of identified biomarkers in clinical series

Milestones 18 month

Full analysis of the retrospective PDAC dataset.

Generation and characterization of OC and BC organoids/PDXs

Generation and characterization of in vivo-resistant models Characterization of G4 ligands' antitumor activity in PARPi-resistant models

Milestones 36 month

Definition of a clinically relevant BRCAness signature Validation of the signature in OC and BC series

Set up and preliminary analysis of the prospective mBRCA registry

Comprehensive characterization of gene expression and epigenomic profiles of resistant models Definition of resistance determinants in preclinical models and clinical validation

Identification of synergistic drug combinations

Identification of determinants of sensitivity/resistance to G4 ligands

Gantt chart

gantt chart Biroccio.pdf

Equipment and resources available

UO 1:The Translational Research Functional Area of the IRCCS Regina Elena National Cancer Institute of Rome, which is equipped with the following facilities: tissue culture room, fluorescence, optical, deconvolution and confocal microscopy, radioisotopy manipulation and molecular biology laboratory. The animal facility has an area of about 100 m2 and is equipped with the IVIS imaging system (200 series Caliper Life Sciences). The different animal strains are located in independent spaces controlled for both viral and bacterial contamination.

NGS-based analysis of genomic HRD will be carried out by Genoma laboratories.

UO 2:The medical oncology unit is a core part of the Comprehensive Cancer Center, at Fondazione Policlinico Universitario Gemelli, IRCCS, which includes clinicians, surgeons, pathologists, biotechnologists, molecular biologists and bioinformaticians. This integration and synergy between clinical practice and experimental research and the available facilities are all reliable prerequisites for the success of the present project. These state-of-the-art facilities have the appropriate infrastructure to carry out modern molecularly based research, including Tissue Lyser Instrument, automatic plate reader IMark (Biorad), cell culture and bacterial culture facilities, microscopy and flow-cytometry facilities, Real Time PCR, Next-Generation-Sequencing and XMap-Luminex platforms. Moreover we have space and access to the infrastructures of the animal facility at the CENtroRIcercaSperimentale (CENRIS), University Cattolica Sacro Cuore, which ensures healthy animals, technical care and veterinary support personnel and is equipped for veterinary surgery and molecular imaging of small animals including IVIS-System (PerkinElmer) and high-frequency ultrasound system VEVO3100 LT (Visualsonics).

UO 3:The ARC-Net Research Center at the University of Verona, encompasses three technological platforms for cancer molecular profiling and two biobanking platforms for tissues and patient-derived preclinical models (organoids, PDXs); ARC-Net is an active partner of national (AIOM, SIAPEC, Veneto region) and international (IARC, OMS) working groups on research biobanking. The Section of Oncology of the University of Verona is part of the Pancreas Institute and is a leading oncology referral center for pancreatic cancer and other solid tumors; ARC-Net and the Section of Oncology are founding members of the ICGC-Argo International Consortium.

Translational relevance and impact for the National Health System (SSN)

Targeting gBRCA mutations has opened new perspectives to patients affected by BC, OC, and PDAC. However, this imposes an additional burden to the NHS: clinical benefit is heterogeneous and the therapeutic implications of gBRCAmutations are challenging current screening paradigms, traditionally focused on risk management. Paradoxically, non-gBRCA HRD patients, who may derive the same degree of benefit, are currently excluded from treatment. Finally, treatment of advanced patients inevitably fails because of resistance. The proposed project aims at identifying the precise set of genomic alterations underlying sensitivity to platinum/PARPi, allowing for a more efficient selection of patients at highest probability to derive clinical benefit and informing national testing policies and resource allocation (e.g. testing vs treating); moreover, it will provide invaluable insights into molecular mechanisms of primary and acquired resistance and strategies to prevent/overcome them.

PRINCIPAL INVESTIGATOR PROFILE
Name Xxxxxxxx Xxxxxxxxx	Institution Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena Department/Unit Department of Research, Advanced Diagnostic and Technologies Innovation Position Title Principal investigator

Personal Statement

Dr. Xxxxxxxxx Xxxxxxxx will be the PI of the research proposal and coordinates the UO1. She will be the person in charge of the preclinical part of the AIM3 of the present research proposal. She will design, coordinateand supervise the experiments aimed at identify novel drugs and novel combination strategies for overcoming resistant to platinum/PARPi in mBRCA and BRCAness tumors. She will also contribute to result interpretation and manuscripts' preparation.

Education/Training - Institution and Location	Degree	Year(s)	Field of study
Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca - Roma	Qualification for a full professor	2004	She has been declared eligible for a full professorship in these Academic Area: 05/E1 biochemistry and clinical biochemistry 05/E2 molecular biology 05/G1 pharmacology
University of Messina - Messina	PhD	1994	Microbiology
University of Messina - Messina	Biological Sciences	1991	Virology

Positions
Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Xxxxx	Xxxxxxxxxxx and Epigenetic Unit	Rome, Italy	Senior Investigator	2016	2019
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena	Laboratorio di Chemioterapia Sperimentale Preclinica	Rome, Italy	Senior Investigator	2001	2015
Ecole Normale Superiéure de Lyon	Molecular and Cellular Biology Laboratory	Lyon, France	Visiting Scientist	2005	2005
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena	Laboratorio di Chemioterapia Sperimentale Preclinica	Rome, Italy	Junior Investigator	2000	2001
Xxxxxx Cancer Institute	Department of Microbiology and Immunology	Philadelphia, USA	Visiting Scientist	1999	1999
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena	Laboratorio di Chemioterapia Sperimentale Preclinica	Rome, Italy	AIRC Fellowship	1998	1998
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena	Laboratorio di Chemioterapia Sperimentale Preclinica	Rome, Italy	Researcher	1996	1997
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena	Laboratorio di Chemioterapia Sperimentale Preclinica	Rome, Italy	CNR Fellowship	1995	1995

Official H index: 34.0

( autocertificated )

Source: Scopus Scopus Author Id: 0000000000

ORCID ID: 0000-0003-3198-3532 RESEARCH ID: B-2861-2018

Awards and Honors:

Dr Xxxxxxxx is author of almost 93 papers published in international peer reviewed journals. She has gained several awards for her research since she was young from. She is Principal

Investigators of grants from AIRC (Italian Association for Cancer Research), Ministry of Health projects and Collaborator in European (FP7), PRIN, MIUR, CNR and she is Editorial Board member of international journals and, more importantly, she has been member of the Scientific Committee of AIRC from 2009 to 2016.

Other CV Informations:

Beside her research activity, Dr. Xxxxxxxx is teacher at Seminars Integrative in Organic Chemistry at the Sapienza University and she is tutor of undergraduates and graduate students at the Sapienza and Tor Vergata University of Rome. Moreover, in collaboration with the Chemical Department at the Sapienza University, she has the Patent n. 0001415337 Impiego degli emicoroneni come induttori selettivi di danno al DNA telomerico.

Selected peer-reviewed publications of the PI

Valid for PI minimum expertise level
Title	Type	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Chlorambucil targets BRCA1/2-deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance	Article	10.15252/emmm.201809 982	31273933	0	C
Cancer cells induce immune escape via glycocalyx changes controlled by the telomeric protein TRF2	Article	10.15252/embj.2018100 012	31000523	1	C
TRF2 positively regulates SULF2 expression increasing VEGF-A release and activity in tumor microenvironment	Article	10.1093/nar/gkz041	30698737	1	L
EMICORON: A multi-targeting G4 ligand with a promising preclinical profile	Review	10.1016/j.bbagen.2016.1 1.010	27838395	2	L
Targeting G-Quadruplex DNA Structures by EMICORON Has a Strong Antitumor Efficacy against Advanced Models of Human Colon Cancer	Article	10.1158/1535- 7163.MCT-15-0253	26304235	13	C
Evidence for G-quadruplex in the promoter of vegfr-2 and its targeting to inhibit tumor angiogenesis	Article	10.1093/nar/gkt1289	24335081	31	L
Exploring the chemical space of G-quadruplex binders: discovery of a novel chemotype targeting the human telomeric sequence	Article	10.1021/jm401185b	24256368	36	L
TRF2 inhibits a cell-extrinsic pathway through which natural killer cells eliminate cancer cells	Article	10.1038/ncb2774	23792691	58	F
Aromatic Core Extension in the Series of N-Cyclic Bay-Substituted Perylene G- Quadruplex Ligands: Increased Telomere Damage, Antitumor Activity, and Strong Selectivity for Neoplastic over Healthy Cells	Article	10.1002/cmdc.20120034 8	23097341	23	L
DNA damage persistence as determinant of tumor sensitivity to the combination of Topo I inhibitors and telomere-targeting agents	Article	10.1158/1078- 0432.CCR-10-3033	21355072	29	F
N-Cyclic Bay-Substituted Perylene G-Quadruplex Ligands Have Selective Antiproliferative Effects on Cancer Cells and Induce Telomere Damage	Article	10.1021/jm1013665	21280624	39	L
PARP1 is activated at telomeres upon G4 stabilization: possible target for telomere- based therapy	Article	10.1038/onc.2010.344	20802516	76	L
Stabilization of quadruplex DNA perturbs telomere replication leading to the activation of an ATR-dependent ATM signaling pathway	Article	10.1093/nar/gkp582	19596811	97	L
G-quadruplex ligand RHPS4 potentiates the antitumor activity of camptothecins in preclinical models of solid tumors	Article	10.1158/1078- 0432.CCR-08-0941	19010844	66	L
Telomere damage induced by the G-quadruplex ligand RHPS4 has an antitumor effect	Article	10.1172/JCI32461	17932567	152	L
TRF2 inhibition triggers apoptosis and reduces tumourigenicity of human melanoma cells	Article	10.1016/j.ejca.2006.03.0 10	16750909	52	F
Biological activity of the G-quadruplex ligand RHPS4 (3, 11-difluoro-6,8,13- trimethyl-8H-quino[4,3,2-kl]acridinium methosulfate) is associated with telomere capping alteration	Article	10.1124/mol.104.001537	15304549	101	L
Telomere dysfunction increases cisplatin and Ecteinascidin-743 sensitivity of melanoma cells	Article	10.1124/mol.63.3.632	12606771	27	F

Title	Type	DOI	PMID	Cit.**	P.*
Reconstitution of hTERT restores tumorigenicity in melanoma-derived c-myc low- expressing clones	Article	10.1038/sj.onc.1205415	12082531	28	F
c-Myb and Bcl-x Overexpression Predicts Poor Prognosis in Colorectal Cancer: Clinical and Experimental Findings	Article	10.1016/S0002- 9440(10)64080-1	11290547	97	F

* Position: F=First L=Last C=Corrispondent N=Not applicable

** Autocertificated

For evaluation CV
Title	Type	DOI	PMID	Cit.*
Bcl-2 overexpression and hypoxia synergistically act to modulate vascular endothelial growth factor expression and in vivo angiogenesis in a breast carcinoma line	Article	10.1096/fasebj.14.5.652	10744622	107
C-Myb and Bcl-x overexpression predicts poor prognosis in colorectal cancer: Clinical and experimental findings	Article	10.1016/S0002- 9440(10)64080-1	11290547	97
Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis: Requirement for Akt activation	Article	10.1124/mol.61.3.524	11854432	133
Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients treated with cisplatin chemotherapy	Article	10.1200/JCO.2003.05.1 39	12610195	215
Biological activity of the G-quadruplex ligand RHPS4 (3, 11-difluoro-6,8,13-trimethyl-8H- quino[4,3,2-kl]acridinium methosulfate) is associated with telomere capping alteration	Article	10.1124/mol.104.001537	15304549	101
c-Myc phosphorylation is required for cellular response to oxidative stress	Article	10.1016/j.molcel.2006.0 1.009	16483932	115
Telomere damage induced by the G-quadruplex ligand RHPS4 has an antitumor effect	Article	10.1172/JCI32461	17932567	152
ß-Arrestin links endothelin A receptor to ß-catenin signaling to induce ovarian cancer cell invasion and xxxxxxxxxx	Article	10.1073/pnas.08071581 06	19202075	120
Stabilization of quadruplex DNA perturbs telomere replication leading to the activation of an ATR-dependent ATM signaling pathway	Article	10.1093/nar/gkp582	19596811	97
TRF2 and Apollo Cooperate with Topoisomerase 2alpha to Protect Human Telomeres from Replicative Damage	Article	10.1016/j.cell.2010.05.0 00	00000000	00

* Autocertificated

Employment contract extension:

Name:

Xxxxxxx Xxxxxxxxx

Institution

Department/Unit

Position Title

Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore

Medical Oncology

Coordinator UO 2 - To identify novel mechanisms of resistance to platinum/PARPi

Biographical Sketch Contributors 1

Education/Training - Institution and Location	Degree	Year(s)	Field of study
Medical School, University of Xxxxxx Xxxxxxxx XX, Italy	Ph.D. in Molecular Biology and Pathology	1993	clinical research with novel agents
Medical School, University of Xxxxxx Xxxxxxxx XX, Italy	Medical specialty in Oncology (Summa cum Laude)	1987	discovery and translation into the clinics of biomarkers of sensitivity and resistance to treatment
Medical School, University of Xxxxxx Xxxxxxxx XX,Italy	MD Degree (Summa cum Laude)	1984	biology, physics, genetics and medical statistics, Human morphology: human anatomy and histology. Structure, function and metabolism of molecules of biological interest: biochemistry, molecular biology, etc. Biological functions of organs, systems and human systems: physiology; bioengineering
Scientific High School Xxxxx X. Xxxxx - Xxxxx (XX), Xxxxx	High school diploma in science	1978	mathematics, physics and natural sciences (such as biology and chemistry)

Personal Statement:

Xxxx. Xxxxxxxxx Xxxxxxx will coordinate the UO2 (AIM 2). He will contribute in designing, coordinating and supervising the preclinical studies on 3D organoids cultures of pancreatic cancer and the clinical part of the study. He will oversee results interpretation and contribute to prepare manuscripts.

Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Fondazione Policlinico Universitario X. Xxxxxxx, IRCCS	Clinical Division of Medical Oncology and Comprehensive Cancer Center	Rome, Italy	Director	2018	2019
Università Cattolica del Sacro Cuore	Medical School	Rome, Italy	Full Professor of Medical Oncology Director, Specialty and Residency School in Medical Oncology	2018	2019
University of Verona	Faculty of Medicine	Verona, Italy	Full Professor of Medical Oncology Director of Clinical Division of Medical Oncology Director of Specialty of Oncology, Medical School	2010	2018
University of Xxxxxx Xxxxxxxx XX	Medical Oncology at Department of Endocrinology and Molecular and Clinical Oncology	Naples, Italy	Associate Professor	2003	2010
University of Xxxxxx Xxxxxxxx XX	Department of Endocrinology and Molecular and Clinical Oncology	Naples, Italy	Assistant Professor	2001	2002

Awards and Honors

Official H index: 61.0

( autocertificated )

Source: Scopus Scopus Author Id: 7005488006

ORCID ID: 0000-0002-1378-4962 RESEARCH ID: AAA-1252-2019

Awards and Honors:

- November 2000: Winner of the biennial "Xxxxx Xxxxxxx" Award of the Italian Foundation for Cancer Research (FIRC) as best Italian researcher conferred by the President of the Italian Republic.

- June-Dec.1986: Fellowship from the Italian Association for Cancer Research (AIRC)

- May 1992: ICRETT Fellowship from International Union Against Cancer (UICC) conferred by the President of the Italian Republic for the "accomplishments achieved on studies on novel therapeutic strategies of cancer".

Name:

Xxxxxx Xxxx

Institution

Department/Unit

Position Title

Università degli Studi di Verona

Department of Pathology and Diagnostics Section of Pathology

Coordinator UO 3 -To identify novel biomarkers of response to platinum/PARPi

Biographical Sketch Contributors 2

Education/Training - Institution and Location	Degree	Year(s)	Field of study
University of Verona, Italy	Xx.X.xx molecular pathology	1988	Pathology
University of Parma, Italy	Registered Pathologist	1985	Pathology
University of Padua, Italy	M.D. degree	1980	biology, physics, genetics and medical statistics, Human morphology: human anatomy and histology

Personal Statement:

Xxxx Xxxx Xxxxxx will coordinate the UO3 (AIM1). He will coordinate biobanking of clinical samples and patient-derived models, NGS profiling efforts (in collaboration with Genoma), and genomic data analysis and clinical correlation studies. He will be in charge of analyzing genomic profiling data and will contribute to result interpretation and manuscripts' preparation.

Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
University and Hospital Trust of Verona	University and Hospital Trust of Verona	Verona, Italy	Director of the Department of Pathology	2016	2019
University and Hospital Trust of Verona	University and Hospital Trust of Verona	Verona, Italy	Founder and Director of the ARC- Net (Applied Research on Cancer - Network) centre	2008	2019
Università degli Studi di Verona	Department of Pathology and Diagnostics	Verona, Italy	Director of the University	2010	2015
Università degli Studi di Verona	Università degli Studi di Verona	Verona, Italy	Full Professor of Pathology	2005	2019
Università degli Studi di Verona	Università degli Studi di Verona	Verona, Italy	Associate Professor of Pathology	1992	2004
Università degli Studi di Verona	Università degli Studi di Verona	Verona, Italy	Assistant Professor of Pathology	1989	1992
Associazione Italiana Ricerca Cancro (AIRC)	molecular biology of cancer research	Verona	Fellow	1984	1988
Military Hospital of Verona	Clinical Pathology and Microbiology	Verona, Italy	Medical Lieutenant, vice-director	1982	0000
Xxxxxxxxxxx (Xxxxxx)	Xxxxxxxxxxx (Xxxxxx)	Xxxxxxxxxxx (Xxxxxx)	Family practitioner	1981	1982

Awards and Honors

Official H index: 80.0

( autocertificated )

Source: Scopus Scopus Author Id: 57208335775

ORCID ID: 0000-0003-1678-739X RESEARCH ID: K-6832-2016

Awards and Honors:

- 2015 Xxxxxx Xxxx Prize for Research Excellence in Pathology 2014 for the best scientific paper published in 2014 by the Journal of Pathology, top-ranked pathology research journal.

- 2014 The biobank of the ARC-Net Research Centre is among the resources listed from the WHO (xxxx://xxxxx.xxxx. fr/contactus/partners.php)

- 1990-1991 Invited Scientist at the Japanese National Cancer Center,Tokyo, Japan

Name:

Xxxxxxxx Xxxxx

Institution

Department/Unit

Position Title

Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena Department of Research, Advanced Diagnostic and Technologies Innovation

Co-PI Generation of preclinical model to identify

novel therapeutic strategies for HRD tumors

Biographical Sketch Contributors 3

Education/Training - Institution and Location	Degree	Year(s)	Field of study
Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca - Roma	Qualification for Associate Professorship in two areas	2014	05/F2 Biologia Molecolare 05/F1 Biologia Applicata
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"	Biological Sciences	1981	Virology

Personal Statement:

Dr. Xxxxx Xxxxxxxx will be the Co-PI within the UO1. He will be involved in designing, performing and evaluating the in vivo studies in Dr. Biroccio's Unit. Indeed, his research work employs advanced preclinical mouse models of cancer that can better predict the response to new therapies in humans.

Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Nazionale Tumori Regina Xxxxx	SAFU Unit	Rome, Italy	Permanent position as Senior Investigator	2016	2019
Commitee for Animal Welfare of Italian National Institute of Health	Commitee for Animal Welfare of Italian National Institute of Health	Rome, Italy	Scientific External Member	2015	2019
Institutional Commitee for animal Welfare	Institutional Commitee for animal Welfare	Rome, Italy	Member	2014	2019
Associazione Italiana Colture Cellulari	Associazione Italiana Colture Cellulari	Rome, Italy	Past-President	2015	2018
Associazione Italiana Colture Cellulari	Associazione Italiana Colture Cellulari	Rome, Italy	President	2011	2014
Associazione Italiana Colture Cellulari	Associazione Italiana Colture Cellulari	Rome, Italy	Consellor / Secretary	1996	2006
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Nazionale Tumori Regina Elena	Laboratorio Chemioterapia Sperimentale Preclinica	Rome, Italy	Permanent position as Senior Investigator	1991	2015
Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Nazionale Tumori Regina Elena	Laboratorio di Chemioterapia Sperimentale Preclinica	Rome, Italy	Research collaborator	1985	1991

Awards and Honors

Official H index: 36.0

( autocertificated )

Source: Scopus Scopus Author Id: 7004669245

ORCID ID: 0000-0002-3526-7827 RESEARCH ID: B-2860-2018

Awards and Honors:

1994: Responsible of participating unit in C.N.R. Italia/Usa project.

2001-2006 and 2008-2009: Responsible of participating units in Ministero della Salute projects.

2007-2011 Responsible of scientific agreement between Regina Elena Cancer Institute and Pharminox Co (UK). 2009-2011 and 2014-2019: Responsible of projects funded by AIRC.

2002-2004: Temporary chair Scuola di Specializzazione in Oncologia, II. University Sapienza, Rome. 2011-2014: President of Italian Association of Cell Culture.

Name:

Xxxxxxxxx Xxxxx

Institution

Department/Unit

Position Title

Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore

Medical Oncology

Medical Doctor - Clinical part of UO 2.

Biographical Sketch Contributors 4

Education/Training - Institution and Location	Degree	Year(s)	Field of study
University of Verona, Department of Oncology; Italy	PhD in Inflammation, Immunity and Cancer	2019	Inflammation, Immunity and Cancer.
University of Verona, Department of Oncology; Italy	Diploma Supplement in Breast Cancer	2017	Breast Cancer.
University of Verona, Department of Oncology, Verona, Italy	Medical Oncology residency	2016	Oncology.
University of Verona, Italy	Medical Full Degree	2010	Medicine and Surgery.

Personal Statement:

Dr. Xxxxx Xxxxxxxxx will be involved in generation of biobank, data analysis and interpretation of results from both retrospective and prospective cohorts of patients.

Institution	Division / Research group	Location	Position	From year	To year
Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx, IRCCS	Department of Woman and Child Health and Public Health, Division of Gynecologic Oncology	Roma, Italy	Medical Doctor	2018	2020
University of Verona	Department of Oncology	Verona, Italy	Diploma Supplement in Breast Cancer	2016	2017
University of Verona	Medical Oncology, Department of Oncology	Verona, Italy	Medical Oncology Fellow	2011	2016
University of Verona	Department of Medical Oncology	Verona, Italy	Pre-doctoral fellow	2008	2010
University of Verona	Department of Internal Medicine	Verona, Italy	Medical Student, Internal Medicine	2006	2008

Awards and Honors

Official H index: 10.0

( autocertificated )

Source: Scopus Scopus Author Id: 55798720300

ORCID ID: 0000-0003-3532-0963 RESEARCH ID: J-8171-2016

Awards and Honors:

- April 2018: Conquer Cancer Foundation of American Society of Clinical Oncology (ASCO) 0000 Xxxxx Xxxxx (Xxxxxxx, XXX).

- April 2019: European Society of Medical Oncology (ESMO) Breast Cancer 2019 Merit Award and "Travel Grant" (Berlin, Germany).

- February 2018: "Xxxxxxxx Xxxxx" Award for translational research on breast cancer (Udine, Italy).

- October 2016: ESMO Congress 2016 "Travel Grant" (Copenhagen, Denmark).

- December 2018: PhD Day Best Poster, University of Verona (Verona, Italy).

Expertise Research Collaborators

Selected peer-reviewed publications of the Research Group / Collaborators
Collaborato	Title	Type	DOI	PMID	Cit.*
Xxxxxxxx Xxxxx	In vitro and in vivo antitumor effect of c-myc antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotides on human melanoma	Article	10.1093/jnci/88.7.419	8618233	98
Xxxxxxxx Xxxxx	BCL-2 overexpression enhances the metastatic potential of a human breast cancer line	Article	10.1096/fasebj.11.12.93 37147	9337147	106
Xxxxxxxx Xxxxx	Systemic administration of GPI 15427, a novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor, increases the antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma, glioma, lymphoma	Article		14614022	171
Xxxxxx Xxxx	Pancreatic endocrine tumors: expression profiling evidences a role for AKT-mTOR pathway	Article	10.1200/JCO.2008.21.5 988	19917848	346
Xxxxxxx Xxxxxxxxx	Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes	Article	10.1038/nature11547	23103869	1007
Xxxxxxxxx Xxxxx	Impact of neoadjuvant single or dual HER2 inhibition and chemotherapy backbone upon pathological complete response in operable and locally advanced breast cancer: Sensitivity analysis of randomized trials	Article	10.1016/j.ctrv.2014.05.0 01	24877987	13
Xxxxxxx Xxxxxxxxx	Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer	Article	10.1038/nature14169	25719666	866
Xxxxxxx Xxxxxxxxx	Nab-paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: Long- term survival from a phase III trial	Article	10.1093/jnci/dju413	25638248	224
Xxxxxxxxx Xxxxx	Extra-nodal extension of sentinel lymph node metastasis is a marker of poor prognosis in breast cancer patients: A systematic review and an exploratory meta-analysis	Article	10.1016/j.ejso.2016.02.2 59	27005805	35
Xxxxxxxxx Xxxxx	Predictive and prognostic role of tumor-infiltrating lymphocytes for early breast cancer according to disease subtypes: Sensitivity analysis of randomized trials in adjuvant and neoadjuvant setting	Article	10.1634/theoncologist.2 015-0307	26865589	19
Xxxxxx Xxxx	Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer	Article	10.1038/nature16965	26909576	738
Xxxxxx Xxxx	Whole-genome landscape of pancreatic neuroendocrine tumours	Article	10.1038/nature21063	28199314	178

* Autocertificated

Total proposed budget ( Euro )
Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1a Staff Salary	221.244,00	221.244,00	not permitted	0,00
1b Researchers' Contracts	258.000,00	118.000,00	140.000,00	35,90
2 Equipment (Leasing - Rent)	83.000,00	83.000,00	0,00	0,00
3a Supplies	198.000,00	112.300,00	85.700,00	21,97
3b Model Costs	133.800,00	36.000,00	97.800,00	25,08
3c Subcontracts *	0,00	0,00	0,00	0,00
3d Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 IT Services and Data Bases	25.000,00	17.000,00	8.000,00	2,05
5 Publication Costs	14.000,00	8.500,00	5.500,00	1,41
6 Convegni	4.500,00	2.000,00	2.500,00	0,64
7 Travels	19.000,00	11.500,00	7.500,00	1,92
8 Overheads *	39.000,00	0,00	39.000,00	10,00
9 Coordination Costs	8.000,00	4.000,00	4.000,00	1,03
Total	1.003.544,00	613.544,00	390.000,00	100,00

* percentage calculated as average value between all the Operating Units.

Report the Co-Funding Contributor:

Genoma Group is co-founder of the research project and will cover the same costs as the funds granted by the Ministry of the Health (Euro 130.000/year for 3 years).

Funded grants of PI and collaborators will cover part of other direct costs of the proposal.

Budget Justification
1a Staff Salary	Salary staff of the PI UO 1, UO 2, UO 3 and one senior investigator UO 1.
1b Researchers' Contracts	Research contracts for one Post-Doc for three years UO 1 and one fellowship for first and second year UO 3.
2 Equipment (Leasing - Rent)	N/A
3a Supplies	Kits, reagents and plastics UO 1, UO 2 and UO 3.
3b Model Costs	Costs of immunosuppressed mice for in vivo experimets UO 1 and UO 2.
3c Subcontracts	N/A
3d Patient Costs	N/A
4 IT Services and Data Bases	NGS analysis UO3.
5 Publication Costs	Submission and publication costs of manuscripts UO 1 and UO 3.
6 Convegni	Funds are requested for meeting (registration fee) UO1 and UO 2.
7 Travels	Participation to national and international meetings UO 1, UO 2 and UO 3.
8 Overheads	IFO-IRE, Fondazione Policlinico Universitario Gemelli and University of Verona will charge 10%.
9 Coordination Costs	Organization costs of meetings between the components of the operative units and of the company.

Proposed total budget UO1 Institution: Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena (Euro)

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1a Staff Salary	100.000,00	100.000,00	not permitted	0,00
1b Researchers' Contracts	160.000,00	58.000,00	102.000,00	48,57
2 Equipment (Leasing - Rent)	43.000,00	43.000,00	0,00	0,00
3a Supplies	90.000,00	60.500,00	29.500,00	14,05
3b Model Costs	80.000,00	36.000,00	44.000,00	20,95
3c Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
3d Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 IT Services and Data Bases	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Publication Costs	7.000,00	3.000,00	4.000,00	1,90
6 Convegni	1.500,00	0,00	1.500,00	0,71
7 Travels	11.000,00	7.000,00	4.000,00	1,90
8 Overheads	21.000,00	0,00	21.000,00	10,00
9 Coordination Costs	8.000,00	4.000,00	4.000,00	1,90
Total	521.500,00	311.500,00	210.000,00	100,00

Report the Co-Funding Contributor:

Budget Justification
1a Staff Salary	Salary staff of the PI and one senior investigator.
1b Researchers' Contracts	Research contracts for one Post-Doc for three years.
2 Equipment (Leasing - Rent)	N/A
3a Supplies	Reagents (culture medium, FBS, trypsin, antibiotics, antibody, cytofluorimetric probes, radioisotope, primers, Taq polimerase, antineoplastic drugs, kit for NGS, kit for cytofluorimetric and immunohystochemical analyses), plastics.
3b Model Costs	Costs of immunosuppressed mice.
3c Subcontracts	N/A
3d Patient Costs	N/A
4 IT Services and Data Bases	N/A
5 Publication Costs	Submission and publication costs of manuscripts.
6 Convegni	Funds are requested for meeting (registration fee)
7 Travels	Participation to national and international meetings.
8 Overheads	IFO-IRE will charge 10% for Overheads.
9 Coordination Costs	Organization costs of meetings between the components of the operative units and of the company.

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1a Staff Salary	71.244,00	71.244,00	not permitted	0,00
1b Researchers' Contracts	60.000,00	60.000,00	0,00	0,00
2 Equipment (Leasing - Rent)	20.000,00	20.000,00	0,00	0,00
3a Supplies	50.000,00	15.000,00	35.000,00	34,31
3b Model Costs	53.800,00	0,00	53.800,00	52,75
3c Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
3d Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 IT Services and Data Bases	0,00	0,00	0,00	0,00
5 Publication Costs	2.000,00	2.000,00	0,00	0,00
6 Convegni	3.000,00	2.000,00	1.000,00	0,98
7 Travels	5.000,00	3.000,00	2.000,00	1,96
8 Overheads	10.200,00	0,00	10.200,00	10,00
9 Coordination Costs	not permitted	not permitted	not permitted	0,00
Total	275.244,00	173.244,00	102.000,00	100,00

Proposed total budget UO2 Institution: Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore (Euro)

Report the Co-Funding Contributor:

Budget Justification
1a Staff Salary	Co-fundings by Fondazione Policlinico Gemelli, IRCCS of 71244 Euros represent staff salary (3months/year) for the unit leader.
1b Researchers' Contracts	N/A
2 Equipment (Leasing - Rent)	N/A
3a Supplies	Therapeutic strategy: Costs include kits for biochemical/molecular biology reagents. Kits for proliferation/invasion assay, for DNA/RNA purification, genetic, epigenetic and gene-expression sequencing/analyses and antibodybased reagents.
3b Model Costs	Costs include materials for patient-derived organoid and mouse models establishment, maintenance and verification, including digestive enzymes, special medium, cytokines, matrigel, additives, special plastic and glassware.
3c Subcontracts	N/A
3d Patient Costs	N/A
4 IT Services and Data Bases	N/A
5 Publication Costs	N/A
6 Convegni	Funds are requested for one investigator to attend one international meeting (registration fee)
7 Travels	Costs for attending international meeting (accomodation and travel)
8 Overheads	Cost includes 10% overhead applied by Fondazione Policlinico Universitario Gemelli, IRCCS
9 Coordination Costs	N/A

Proposed total budget UO3 Institution: Università degli Studi di Verona (Euro)

Costs	TOTAL BUDGET	Co-Funding	List of costs proposed for funding to the MOH	Percentage of total proposed to the MOH
1a Staff Salary	50.000,00	50.000,00	not permitted	0,00
1b Researchers' Contracts	38.000,00	0,00	38.000,00	48,72
2 Equipment (Leasing - Rent)	20.000,00	20.000,00	0,00	0,00
3a Supplies	58.000,00	36.800,00	21.200,00	27,18
3b Model Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
3c Subcontracts	0,00	0,00	0,00	0,00
3d Patient Costs	0,00	0,00	0,00	0,00
4 IT Services and Data Bases	25.000,00	17.000,00	8.000,00	10,26
5 Publication Costs	5.000,00	3.500,00	1.500,00	1,92
6 Convegni	0,00	0,00	0,00	0,00
7 Travels	3.000,00	1.500,00	1.500,00	1,92
8 Overheads	7.800,00	0,00	7.800,00	10,00
9 Coordination Costs	not permitted	not permitted	not permitted	0,00
Total	206.800,00	128.800,00	78.000,00	100,00

Report the Co-Funding Contributor:

Budget Justification
1a Staff Salary	Salary staff of the PI.
1b Researchers' Contracts	One fellowship for first and second year.
2 Equipment (Leasing - Rent)	N/A
3a Supplies	Kits for biochemical/molecular biology reagents, plastics.
3b Model Costs	N/A
3c Subcontracts	N/A
3d Patient Costs	N/A
4 IT Services and Data Bases	NGS analysis.
5 Publication Costs	Submission and publication costs of manuscripts.
6 Convegni	N/A
7 Travels	Participation to national and international meetings.
8 Overheads	University of Verona will charge 10%.
9 Coordination Costs	N/A

Principal Investigator Data

Cognome: Biroccio Nome: Xxxxxxxxx

Codice fiscale: XXXXXX00X00X000X Documento: Patente, Numero: U15C32763L Data di nascita: 12/06/1969

Luogo di nascita: Reggio Calabria Provincia di nascita: RC

Indirizzo lavorativo: xxx Xxxx Xxxxxxxx 00 Città: Roma

CAP: 00144

Provincia: RM

Email: xxxxxxxxx.xxxxxxxx@xxx.xxx.xx Altra email: xxxxxxxxx.xxxxxxxx@xxx.xxx.xx Telefono: 0000000000

Altro telefono: 0000000000 Qualifica: dirigente biologo

Struttura: UOSD Oncogenomica ed Epigenetica Istituzione: IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Xxxxx Xxxxxx/ente di lavoro? Si

Datore/ente di lavoro SSN? Si

Nome datore/ente di lavoro non SSN:

Nome istituzione SSN: IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Xxxxx Tipo contratto: Lavoro Subordinato a Tempo Indeterminato

Project validation result

Warnings
*	Attention: possible retired personnel in the work team. This warning is not blocking, if you proceed you declare that you've read FAQs n. 18, 49 and 244

2000

DLD1 +BRCA2 DLD1 -BRCA2

Untreated Pyridostatin Biomarine

Untreated Pyridostatin Biomarine

1000

Figure 1

Tumor weight (mg)

1500

1000

500

800

Tumor weight (mg)

600

400

200

0

0 5 10 15

days of treatment

0

0 5 10 15

days of treatment

Tumor weight (mg)

2000

1500

1000

500

HCT116 +BRCA2 HCT116 -BRCA2

UNTREATED PYRIDOSTATIN

UNTREATED PYRIDOSTATIN

1200

Tumor weight (mg)

1000

800

600

400

200

0

0 5 10 15 20

days of treatment

0

0 5 10 15 20

days of treatment

3000

Tumor weight (mg)

2500

2000

1500

1000

500

0

BRCA1+/+

UNTREATED PYRIDOSTATIN BIOMARINE

0 5 10 15

days of treatment

Mouse tumor-derived cell lines

BRCA1-/- (olap-sens)

UNTREATED PYRIDOSTATIN BIOMARINE

3000

Tumor weight (mg)

2500

2000

1500

1000

500

0

0 5 10 15

days of treatment

3000

Tumor weight (mg)

2500

2000

1500

1000

500

0

BRCA1-/- (olap-res)

UNTREATED PYRIDOSTATIN BIOMARINE

0 5 10 15

days of treatment

Figure 1. Pyridostatin has an antitumor efficacy on BRCA1/2 deficient cells. CB17/scid mice were injected intramuscularly into the hind leg muscles with DLD1 or HCT116 BRCA2-proficient or -deficient cells. When a tumor mass of about 250 mg was evident, the mice were treated intravenously with Pyridostatin (7.5 mg/Kg) for five consecutive days for two cycles of treatment.

FVB mice were injected intramuscularly into the hind leg muscles with mouse tumor-derived cell lines BRCA1- proficient or – deficient (Olaparib sensitive or Olaparib resistant). When a tumor mass of about 250 mg was evident, the mice were treated intravenously with Pyridostatin (7.5 mg/Kg) for five consecutive days for two cycles of treatment, or orally by gavage with Biomarine (0.33 mg/Kg) for five consecutive days for two cycles of treatment.

Tumors were measured in two dimensions using a caliper at the time points indicated and tumor weight was calculated using the following formula: a×b2/2, where a and b are the long and short sizes of the tumor, respectively. Each experimental group included five mice.

Gantt diagram

	1rst year				2nd year				3rd year
Months of the project	1-3	4-6	7-9	10- 12	13- 15	16- 18	19- 21	22- 24	25- 27	28- 30	31- 33	34- 36
Banking of PDAC, OC, BC
Set-Up of molecular and functional assays (NGS, IHC) suitable to identify mBRCA and/or BRCAness tumors
Generation of organoids, PDTC and PDX from mBRCA and/or BRCAness tumors
NGS analysis on retrospective PDAC dataset
Definition of a clinically relevant BRCAness signature on PDAC and OC
Evaluation of antitumoral activity of novel chemotherapeutic drugs (CX-546 and PDS) alone and in combination on BRCA resistant tumors
Evaluation of antitumoral activity of combination strategies for overcoming resistance
Generation of preclinical models of resistance to platinum/PARPi
Validation of candidate biomarkers identified in AIM1 in resistant vs sensitive organoid models
RNA-seq and epigenomic ATAC-seq of resistant vs parental organoid models
Validation of identified biomarkers in clinical series

Ministero della Salute Direzione generale della ricerca e dell’innovazione in sanità BANDO RICERCA FINALIZZATA 2019 fondi esercizio finanziario 2018-2019	Titolo progetto: BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance
Codice progetto: CO-2019-12369662	Destinatario Istituzionale: Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena

DATI DEL PRINCIPAL INVESTIGATOR E DEI RESPONSABILI DELLE UNITA’ OPERATIVE

PRINCIPAL INVESTIGATOR

Nome	Cognome	Data di nascita	Codice Fiscale
Xxxxxxxxx	Xxxxxxxx	12/06/1969	BRCNMR69H52H224O

RIFERIMENTI PROFESSIONALI

Datore di Lavoro	Istituti Fisioterapici Ospitalieri
Sede Datore di lavoro	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
Posizione presso Datore di Lavoro	dirigente sanitario
Istituzione SSN	Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena
Posizione Contrattuale nel SSN	Di Ruolo
Tipo Contratto nel SSN	Lavoro Subordinato a Tempo indeterminatoFULL TIME
Indirizzo lavoro	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
Sede di svolgimento del Progetto	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
	Telefono	Fax	E-mail	Cellulare
	0000000000	////////	xxxxxxxxx.xxxxxxxx@xxx.xxx.xx	3495556758

CO-PI

Nome	Cognome	Data di nascita	Codice Fiscale
Xxxxx	Xxxxxxxx	03/01/1954	LNTCRL54A03A285Z

Nessuna Posizione nel SSN

Nessun Contratto nel SSN

RIFERIMENTI PROFESSIONALI

Datore di Lavoro	Istituti Fisioterapici Ospitalieri
Sede Datore di lavoro	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
Posizione presso Datore di Lavoro	dirigente sanitario
Istituzione SSN	Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena
Posizione Contrattuale nel SSN	Di Ruolo
Tipo Contratto nel SSN	Lavoro Subordinato a Tempo indeterminatoFULL TIME
Indirizzo lavoro	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
Sede di svolgimento del Progetto	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
	Telefono	Fax	E-mail	Cellulare
	0000000000	////////	xxxxx.xxxxxxxx@xxx.xxx.xx	3287964165

1

Ministero della Salute Direzione Generale della ricerca e dell’Innovazione in sanità BANDO RICERCA FINALIZZATA 2019 fondi esercizio finanziario 2018-2019	Titolo progetto: BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance
Codice progetto: CO-2019-12369662	Destinatario Istituzionale: Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena

SPERIMENTAZIONE ANIMALE

Il progetto prevede sperimentazione animale? (SI/NO) SI

(Se SI specificare)

Titolo Progetto Autorizzato Sperimentazione Animale	Studio del profilo BRCAness per superare la resistenza alle terapie
Nominativo del responsabile sperimentazione animale	Xxxxxxxxx Xxxxxxxx
Ente responsabile sperimentazione animale	Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena
Data Decreto autorizzazione sperimentazione animale
Numero autorizzazione sperimentazione animale	/////
Durata in mesi sperimentazione animale	36
Tipo animali sperimentazione animale	Nod Scid Gamma (NGS)
Numero animali sperimentazione animale	672
Ulteriori Enti finanziatori del progetto di sperimentazione animale	No
Numero identificativo univoco e data di richiesta autorizzazione alla Direzione generale competente del Ministero della salute	AC0DD.38 16/12/2020

Allegare al presente modulo il decreto autorizzativo alla sperimentazione animale, ovvero autodichiarazione di impegno a trasmettere l’atto finale di approvazione contestualmente alla comunicazione di inizio attività del progetto, pena decadenza del progetto dal finanziamento.

Nel caso in cui la denominazione del progetto sia diversa dal titolo del progetto da finanziare, si deve allegare autodichiarazione del responsabile del Benessere Animale attestante che l’autorizzazione presentata è valida per il progetto in questione.

Allegata autodichiarazione del responsabile del benessere animale sulla sperimentazione animale? (SI/NO) NO

Ministero della Salute Direzione Generale della ricerca e dell’Innovazione in sanità BANDO RICERCA FINALIZZATA 2019 fondi esercizio finanziario 2018-2019	Titolo progetto: BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance
Codice progetto: CO-2019-12369662	Destinatario Istituzionale: Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena

COMITATO ETICO

Il progetto di ricerca prevede il parere del Comitato Etico? (SI/NO) SI

(Se SI specificare)

Titolo Progetto sottomesso al Comitato etico	Studio del profilo BRCAness per superare la resistenza alle terapie
Comitato Etico di riferimento principale	Comitato Etico Centrale IRCCS Lazio Sezione IFO – Fondazione Bietti
Data parere del Comitato Etico Principale	12/02/2021
Eventuale Comitato Etico Locale di riferimento	////
Eventuale Data parere del Comitato Etico Locale di riferimento
Parere Comitato Etico	Progetto approvato: senza modifiche con modifiche
Nominativo del responsabile presentazione progetto al Comitato Etico	Xxxxxxxxx Xxxxxxxx
Istituzione di Appartenenza del responsabile presentazione progetto al Comitato Etico	Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena
Data ed estremi identificativi della richiesta al CE	Numero Registro CEI RS1462/21(2436) RF - Prot.Uff. No. 619 del 19/01/2021

Allegare al presente modulo il parere del Comitato Etico, ovvero autodichiarazione di impegno a trasmettere l’atto finale di approvazione contestualmente alla comunicazione di inizio attività del progetto, pena decadenza del progetto dal finanziamento

UNITA’ OPERATIVE

U.O.1-Istituzione	Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena
Unità operativa	UOSD Oncogenomica ed Epigenetica
Responsabile U.O. del progetto	Xxxxxxxxx Xxxxxxxx
Datore di Lavoro	Istituti fisioterapici ospitalieri
Sede lavoro	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
Posizione presso Datore di Lavoro	dirigente sanitario
Istituzione SSN	Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena
Posizione Contrattuale nel SSN	Di Ruolo
Tipo Contratto nel SSN	Lavoro Subordinato a Tempo indeterminatoFULL TIME
U.O.C SSN dove sarà svolto il progetto	UOSD Oncogenomica ed Epigenetica
Indirizzo lavoro	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
Sede di svolgimento del Progetto	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
Indirizzo lavoro	xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx
	Telefono	Fax	E-mail
	0000000000	////	xxxxxxxxx.xxxxxxxx@xxx.xxx.xx

U.O.2-Istituzione	Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS
Unità operativa	Oncologia Medica
Responsabile U.O. del progetto	Xxxxxxxxx Xxxxxxx
Datore di Lavoro	UNIVERSITA CATTOLICA DEL SACRO CUORE
Sede lavoro	XXXXX XXXXXXXXX XXXX 0, 00000 XXXX
Posizione presso Datore di Lavoro	Professore Ordinario
Istituzione SSN	Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS
Posizione Contrattuale nel SSN	Convenzionato
Tipo Contratto nel SSN	Convenzionato Università con distacco presso SSN (no contratto individuale) con obbligo di almeno
Indirizzo lavoro	XXXXX XXXXXXXXX XXXX 0, 00000 XXXX
Sede di svolgimento del Progetto	XXXXX XXXXXXXXX XXXX 0, 00000 XXXX

Indirizzo lavoro	XXXXX XXXXXXXXX XXXX 0, 00000 XXXX
	Telefono	Fax	E-mail
	0000000000	////	xxxxxxxxx.xxxxxxx@xxxxxxxxxxxxxxxxxx.xx

U.O.3-Istituzione	Università degli Studi di Verona
Unità operativa	Centro Ricerca ARC-Net
Responsabile U.O. del progetto	Xxxx. Xxxx XXXXXX
Datore di Lavoro	Università degli Studi di Verona
Sede lavoro	Policlinico G.B. Xxxxx, Xxxxxxxx Xxxxx 00, 00000 Xxxxxx
Posizione presso Datore di Lavoro	Professore di Anatomia Patologica, Direttore del Centro di Ricerca ARC-NET
Istituzione SSN	Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona - Direttore UOC Anatomia Patologica
Posizione Contrattuale nel SSN	Convenzionato
Tipo Contratto nel SSN	Professore Universitario con contratto art.6 comma 11 legge 240/2010 con obbligo di 16 ore
Indirizzo lavoro	Policlinico G.B. Xxxxx, Xxxxxxxx Xxxxx 00, 00000 Xxxxxx
Sede di svolgimento del Progetto	Centro Ricerca Applicata sul Cancro ARC-Net
Indirizzo lavoro	Policlinico G.B. Rossi, Xxxxxxxx Xxxxx 00, 00000 Xxxxxx
	Telefono	Fax	E-mail
	0458127431	0458127432	xxxx.xxxxxx@xxxxx.xx

DICHIARAZIONE DEL RAPPRESENTANTE LEGALE

SULLA POSIZIONE LAVORATIVA DEL PRINCIPAL INVESTIGATOR

Il/La sottoscritto/a Xxxxxxxxx Xxxx di Meana

nato/a a Roma

il 02/05/1951

in ossequio agli adempimenti di cui al Bando Ricerca Finalizzata 2018, in qualità di Rappresentante legale del Destinatario Istituzionale Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena ai sensi degli artt. 12 e 12bis D.Lgs 502/92, dichiara sotto la propria responsabilità quanto segue :

- Il Principal Investigator (PI) del progetto sopra indicato è: Xxxxxxxxx Xxxxxxxx

- Il PI svolge la propria attività lavorativa presso: UOSD Oncogenomica ed Epigenetica

con la qualifica di: dirigente sanitario

- Il PI svolgerà il progetto presso la seguente struttura del SSN afferente a questo Destinatario Istituzionale: Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena

Unità operativa dove sarà svolta la ricerca: UOSD Oncogenomica ed Epigenetica

Indirizzo dell’unità operativa: xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx

Nel caso in cui il PI svolga la ricerca presso una struttura del SSN o di altro Destinatario Istituzionale, non facendo parte del personale di ruolo di detta struttura, specificare: la tipologia del contratto ////

del rapporto sottoscritto il

il/la ////

tra il Destinatario Istituzionale/Struttura SSN ////

regolativo

e

della durata di mesi:

//

La ricerca verrà svolta da P.I. con rapporto di esclusività.

Firma del rappresentante legale del destinatario istituzionale

Xxxxxxxxx Xxxx di Meana

BUDGET SINTETICO – FINANZIAMENTO A CARICO DEL MOH

VOCI DI SPESA	RIPARTIZIONE FINANZIAMENTO
1. Personale a Contratto (Personell‐Researcher Contracts)	€136.500,00
2. Attrezzature (Leasing‐Affitto) (Equipment)	€15.000,00
3. Xxxxxxx (Consumables)	€162.300,00
4. Elaborazione Dati (IT Services and Data Bases)	€20.700,00
5. Pubblicazioni (Publication Costs)	€4.000,00
6. Convegni	€2.500,00
7. Missioni (Travels)	€6.000,00
8. Spese Generali (Overheads)	€39.000,00
9. Spese di Coordinamento (Coordination Costs)	€4.000,00
TOTALE	€390.000,00

BUDGET ANALITICO TOTALE

COSTI	BUDGET TOTALE	COFINANZIAM ENTI (1)	COSTI COMPLESSIVI A CARICO DEL MOH		U.O.2 COSTI A CARICO DEL MOH	U.O.3 COSTI A CARICO DEL MOH
1a. PERSONELL‐ Staff Salary	€221.244,00	€221.244,00	NOT PERMITTED	NOT PERMITTED	NOT PERMITTED	NOT PERMITTED
1b. PERSONELL ‐ Researchers Contracts	€254.500,00	€118.000,00	€136.500,00	€102.000,00	€0,00	€34.500,00
2. Equipment (Leasing‐ Rent)	€120.000,00	€105.000,00	€15.000,00	€0,00	€0,00	€15.000,00
3a. CONSUMABLES‐ Supplies	€173.000,00	€108.500,00	€64.500,00	€29.500,00	€35.000,00	€0,00
3b. CONSUMABLES Model Costs	€133.800,00	€36.000,00	€97.800,00	€44.000,00	€53.800,00	€0,00
3c. CONSUMABLES Subcontracts	€0,00	€0,00	€0,00	€0,00	€0,00	€0,00
3d. CONSUMABLES Patient costs	€0,00	€0,00	€0,00	€0,00	€0,00	€0,00
4. IT Services and Data Bases	€22.600,00	€1.900,00	€20.700,00	€0,00	€0,00	€20.700,00
5. Publication Costs	€10.900,00	€6.900,00	€4.000,00	€4.000,00	€0,00	€0,00
6. Convegni (2)	€4.500,00	€2.000,00	€2.500,00	€1.500,00	€1.000,00	€0,00
7. Travels (3)	€16.000,00	€10.000,00	€6.000,00	€4.000,00	€2.000,00	€0,00
8. Overheads	€39.000,00	€0,00	€39.000,00	€21.000,00	€10.200,00	€7.800,00
9. Coordination Costs (4)	€8.000,00	€4.000,00	€4.000,00	€4.000,00	NOT PERMITTED	NOT PERMITTED
Total	€1.003.544,00	€613.544,00	€390.000,00	€210.000,00	€102.000,00	€78.000,00

Co‐Funding Contributor/s (1)

Genoma Group is co-founder of the research project and will cover the same costs as the funds granted by the Ministry of

the Health (Euro 130.000/year for 3 years).

Funded grants of PI and collaborators will cover part of other direct costs of the proposal.

1 Report the Co‐Funding Contributor/s

2 sono considerate eleggibili sui fondi ministeriali solo le spese di iscrizione a convegni, conformi a quanto indicato al punto 1.3 delle sezioni A, B, C del bando ricerca finalizzata 2019. Quanto specificato vale anche per i programmi di rete di cui alla sezione E.

3 A tale voce vanno imputate le spese di viaggio e soggiorno sostenute dai ricercatori per la partecipazione a convegni. Tali spese saranno considerate eleggibili solo se, rispondenti ai requisiti di cui al punto 1.3 delle sezioni A, B, C del bando RF2019, ciò vale anche per i programmi

di rete - sezione E.

4 limitatamente all’U.O.1, a tale voce di costo devono essere ricondotte: le spese sostenute per l’organizzazione di eventuali convegni finalizzati alla diffusione della ricerca; le spese di viaggio effettuate dai ricercatori da e verso le diverse unità operative; le spese a supporto delle procedure amministrative.

FINANZIAMENTO MOH – UTILIZZO ‐ UO1‐ Istituzione

Istituti fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena

1b. Researchers Contracts:

Expertise: Research contracts for one Post-Doc for three years.

2. Equipment (Leasing‐Rent):

N/A

3a. Supplies:

Reagents (culture medium, FBS, trypsin, antibiotics, antibody, cytofluorimetric probes, radioisotope, primers, Taq polimerase, antineoplastic drugs, kit for NGS, kit for cytofluorimetric and immunohystochemical analyses), plastics.

3b. Model Costs:

Costs of immunosuppressed mice.

3c. Subcontracts:

N/A

3d. Patient costs:

N/A

4. IT Services and Data Bases:

N/A

5. Publication Costs:

Submission and publication costs of manuscripts.

6. Convegni (2):

Funds are requested for meeting (registration fee).

7. Travels (3):

Participation to national and international meetings.

8. Overheads:

IFO-IRE will charge 10% for Overheads.

9. Coordination Costs (4):

Organization costs of meetings between the components of the operative units and of the company.

FINANZIAMENTO MOH – UTILIZZO – UO2‐ Istituzione:

Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS Università Cattolica del Sacro

1b. Researchers Contracts:

Expertise:

N/A

2. Equipment (Leasing‐Rent):

N/A

3a. Supplies:

35.000,00 Euros; Therapeutic strategy: Costs include kits for biochemical/molecular biology reagents. Kits for proliferation/invasion assay, for DNA/RNA purification, genetic, epigenetic and gene-expression sequencing/analyses and antibody based reagents.

3b. Model Costs:

53.800,00 Euros; Costs include materials for patient-derived organoid and mouse models establishment, maintenance and verification, including digestive enzymes, special medium, cytokines, matrigel, additives, special plastic and glassware.

3c. Subcontracts:

N/A

3d. Patient costs:

N/A

4. IT Services and Data Bases:

N/A

5. Publication Costs:

N/A

6. Convegni (2):

1.000,00 euros: Funds are requested for one investigator to attend one international meeting (registration fee)

7. Travels(3):

2.000, 00 Euros; Costs for attending international meeting (accomodation and travel)

8. Overheads:

10.200, euros; Cost includes 10% overhead applied by Fondazione Policlinico Universitario Gemelli, IRCCS

9. Coordination Costs(4): NON PERMITTED

FINANZIAMENTO MOH – UTILIZZO – UO3 Istituzione:

Università degli Studi di Verona

1b. Researchers Contracts:

Expertise:

Recruitment of 33% time / man of a figure with administrative / secretarial profile for

data systematization.

2. Equipment (Leasing‐Rent):

Acquisition of a newly available new instrumentation that allows the automation of the construction of genomic libraries to be subjected to massive sequencing (next generation sequencing).

3a. Supplies:

N/A

3b. Model Costs:

N/A

3c. Subcontracts:

N/A

3d. Patient costs:

N/A

4. IT Services and Data Bases:

Massive NGS sequencing of the genomic libraries produced. The use of the internal service at the University of Verona is cheaper than the execution at home and eliminates the cost of renting the sequencers.

5. Publication Costs:

N/A

6. Convegni(2):

N/A

7. Travels(3):

N/A

8. Overheads:

University of Verona will charge 10%.

9. Coordination Costs(4): NON PERMITTED

AUTOCERTIFICAZIONE

ATTIVITA’ LAVORATIVA DEL PRINCIPAL INVESTIGATOR

(Art. 46 - lettera b - D.P.R. 28 dicembre 2000, n. 445)

La Sottoscritta Xxxxxxxxx Xxxxxxxx, in qualità di Principal Investigator del progetto (codice e titolo) CO- 2019-12369662 “BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resi stance” nata a Reggio Calabria Prov. RC il 12/06/1969, residente a Xxxx Xxxx. XX, xx xxx Xxxxxxx xx 00 C.F. BRCNMR69H52H224O consapevole che chiunque rilascia dichiarazioni mendaci è punito ai sensi del codice penale e delle leggi speciali in materia, ai sensi e per gli effetti dell'artt. 75 e 76 D.P.R. n. 445/2000

DICHIARA

Di svolgere attualmente la seguente attività lavorativa presso la struttura del SSN (Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena) nella posizione di dirigente biologo:

e che il suo rapporto di lavoro con l’ente SSN sopra citato è (barrare la casella di interesse):

❑

Dipendente a tempo indeterminato dell’Ente SSN sopracitato Istituti Fisioterapici Ospitalieri - Istituto Regina Elena, xxx Xxxx Xxxxxxxx 00, 00000 Xxxx (specificare datore di lavoro/azienda/ente e dati sede legale), con il seguente contratto di lavoro Dirigente Sanitario nel ruolo profilo ricercatore biologo, per un numero di ore pari a 7,36 al giorno per numero 5 giorni a settimana, per un totale di numero 38 ore a settimana, a partire dalla data del 01/04/2001;

❑ Dipendente a tempo determinato dell’Ente SSN sopracitato               (specificare datore di lavoro/azienda/ente e dati sede legale), con il seguente contratto di lavoro                                   (nel ruolo/mansione di

                               , per un numero di ore pari a     al

giorno per numero     giorni a settimana, per un totale di numero      ore a settimana, a partire dalla data del        fino alla data del        (indicare la data di conclusione del contratto);

❑ Dipendente para-subordinato dell’Ente SSN sopracitato         

(specificare datore di lavoro/azienda/ente e dati sede legale), con il seguente contratto di

lavoro (specificare la

tipologia: ad es. contratto a progetto, xx.xx.xx., ecc.), nel ruolo/mansione di

                               , che svolge la propria attività professionale presso la sede della struttura SSN della durata media complessiva di numero

    ore/settimana e numero         giorni/settimana; a partire dalla data del        (indicare la data di inizio dell’attività lavorativa e dati sede legale), fino alla data del        (indicare la data di conclusione del contratto) e dichiara di (barrare la casella di interesse):

o non avere in atto altro rapporto di lavoro anche di tipo autonomo

o di avere in atto altro rapporto di lavoro con                      (riportare Ente) nella posizione di                       

o di svolgere lavoro autonomo come                 

❑ Dipendente di altro ente             (specificare datore di lavoro/azienda/ente e dati sede legale)) con la qualifica di                  operante presso l’Ente del SSN sopra sopracitato                        a seguito di Convenzione Quadro sottoscritta tra l’Ente di appartenenza e l’Ente del SSN in data           che prevede il distacco presso l’Ente SSN (allegare convenzione da cui risulti il nominativo del ricercatore in convenzione) e che:

▪ prevede la posizione di clinicizzazione (SI/NO)

▪ che non prevede la posizione di clinicizzazione (SI/NO)

per un numero minimo di ore pari a     al giorno, per un numero     giorni a settimana, per un totale di numero      ore a settimana, a partire dalla data del        , fino alla data del

    .

❑ Dipendente di altro ente             (specificare datore di lavoro/azienda/ente e dati sede legale)) con la qualifica di                  operante presso l’Ente del SSN sopra

sopracitato   a seguito di Contratto di collaborazione

scientifica ai sensi            sottoscritto previa autorizzazione dell’ente di appartenenza, per un numero minimo di ore pari a     al giorno, per un numero     giorni a settimana, per un totale di numero      ore a settimana, a partire dalla data del        , fino alla data del       .

❑ Lavoratore autonomo   (specificare tipologia di attività

svolta), per un numero di ore presso l’Ente del SSN pari a     al giorno per numero     giorni a settimana, per un totale di numero      ore a settimana, a partire dalla data del        (indicare la data di inizio dell’attività lavorativa), numero di partita IVA del lavoratore e dell’eventuale Ente presso cui svolge l’attività lavorativa        

Informativa ai sensi dell’art. 13 del decreto legislativo 30 giugno 2003, n. 196 e s.m.i.: il/la sottoscritto/a dichiara di essere informato/a che i dati personali raccolti saranno trattati con strumenti cartacei e/o informatici, esclusivamente nell’ambito del procedimento per il quale la presente dichiarazione viene resa.

Roma, data della firma digitale

Firmato digitalmente dal principal xxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxx Xxxxxxxx

Firmato digitalmente

Il Legale Rappresentante Istituti Fisioteerapici Ospitalieri Xxxxxxxxx Xxxx di Meana

Roma, 15/02/2021

Oggetto: Auto dichiarazione di impegno

La sottoscritta, Dr.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx, responsabile del progetto " BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance " codice CO-2019-12369662, dichiara di aver richiesto alla Direzione Generale competente del Ministero della Salute in data 16 Dicembre 2020 la necessaria autorizzazione alla sperimentazione animale con numero identificativo univoco AC0DD.38, poiché tale progetto prevede sperimentazione su animali.

La sottoscritta si impegna a trasmettere appena possibile l'atto finale di approvazione per tale sperimentazione, contestualmente alla comunicazione di inizio attività del progetto

Il Responsabile del progetto

Dr.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx

UOSD Oncogenomica ed Epigenetica - Area Dipartimentale Funzionale di Ricerca Traslazionale – Dipartimento della Ricerca, Diagnostica Avanzata e Innovazione Tecnologica

Xxx Xxxx Xxxxxxxx, 00 - 00000 Xxxx Tel. x00 00 0000 0000 xxxxxxxxx.xxxxxxxx@xxx.xxx.xx xxx.xxx.xx

ifo_000.XXX_XXX.XXXXXXXX UFFICIALE.U.0001767.12-02-2021

COMITATO ETICO CENTRALE I.R.C.C.S. LAZIO

Sezione IRCCS I.F.O. – Fondazione G.B. Bietti

Dr.ssa Xxxxxxxxx Xxxxxxxx

UOSD Oncogenomica ed Epigenetica IRE

e p.c. Alla Direzione Scientifica IRE

OGGETTO: Comitato Etico Centrale IRCCS Lazio – Estratto verbale n. 01 del 26.01.2021

Parere Progetto Ministero Salute (Rif.CO-2019-12369662) Registro Sperimentazioni N.1462/21

Il giorno 26 gennaio, alle ore 16,00, presso gli I.F.O., sito in Roma in Xxx Xxxxx Xxxxxxxx x. 00, xx riunisce il Comitato Etico Centrale IRCCS Lazio - Sezione IRCCS I.F.O. – IRCCS Fondazione G.B. Xxxxxx, individuato con DGR n. 146 del 12 giugno 2013 e nominato con delibera degli IFO n. 591 del 15 luglio 2013 succ. modificato ed integrato con provvedimenti n.799 del 18 ottobre 2013, n. 895 del 15 novembre 2013, n. 808 del 12 novembre 2014 e n. 104 del 24 febbraio 2015. Rinnovato per un ulteriore triennio con delibera n. 727 del 12 agosto 2016 ed integrato con delibera 253 del 27 marzo 2019.Prorogato per ulteriori sei mesi, fino al 31 dicembre 2019, secondo quanto disposto dalla Determinazione della Regione Lazio n. GO7729 del 6 giugno 2019. Ulteriormente prorogato con Deliberazione n.86 del 21 gennaio 2020 fino al riordino a livello nazionale, secondo quanto previsto dalla Determinazione della Regione Lazio n. G17833 del 17 dicembre 2019.

In ottemperanza a quanto stabilito dal DPCM del 18 ottobre 2020 per l’emergenza coronavirus, la riunione si svolge in videoconferenza utilizzando la piattaforma Teams

Con nota Prot. 761 del 21.01.2021 sono stati convocati i seguenti componenti:

Prof. Xxxxxxxxx D’Xxxxxxxx (Presidente) Presidente Onorario della Commissione di Bioetica Nazionale Prof.ssa Xxxxx Xxxxx Xxxxxxxxxx (Vice Presidente) - Prof. Ordinario di Filosofia del Diritto Facoltà di Giurisprudenza Univ. ”Tor Vergata”

Avv. Xxxxxxxxxx Xxxxxxxx - Vicepresidente AIMAC

Prof.ssa Xxxxxxxx Xxxxxx - Prof. Ordinario di Statistica Medica Università “La Sapienza” Dr. Xxxxxxxx Xxxxx - Dirigente Medico Oncologo Pediatra - Ospedale Bambino Gesù Dr.ssa Xxxxxx Xxxxxxxxxx - Direttrice Farmacia INMI - IRCCS Xxxxxxx Xxxxxxxxxxx

a.g. Dr.ssa Xxxxx Xxxxxxxxx- Infermiera coordinatrice degli I.F.O.

Xxxx. Xxxx Xxxxxxx - Direttore Scientifico Istituto Dermatologico San Gallicano

Xxxx. Xxxxxxx Xxxxxxxxx - Direttore Scientifico Istituto Regina Elena

Xxxx. Xxxxxxxx Xxxx – Esperto di Genetica

Prof.ssa Xxxxx Xxxxx – Esperta di Farmacologia

Dr.ssa Xxxxxxx Xxxxxx La Malfa - Direttrice Farmacia Istituti Fisioterapici Ospitalieri

Xxxx. Xxxxx Xxxxxxx - Medico chirurgo rappresentante medici di base

Dr.ssa Xxxxxx Xxxxx Xxxxxxxxxxxx – Direttore Sanitario IRCCS Fondazione Bietti Dr.ssa Xxxxxx Xxxxxxx - Direttrice U.O.C. Oncologia Medica Osp. Xxxxxx Xxxxxxx - Roma Dr.ssa Xxxxxxxxx Xxxxx - Farmacista esperto in dispositivi medici

Dr.ssa Xxxxxx Xxxxxx- Direttrice Scientifica Fondazione Bietti

a.g. Dr.ssa Xxxxxx Xxxxxxx– Direttrice Sanitaria Aziendale IFO

Xxxx. Xxxxxxx Xxxxxxxx – Esperto in Dermatologia

a.g. Dr. Xxxxx Xxxxxx – Direttore U.O.C. Oncologia Az. Ospedaliera San Camillo-Forlanini

Componente a chiamata:

Dr. Xxxx Xxxxxxx - Resp. U.O. Patologia Vitreo-Retinica Ospedale X. Xxxxxx

E’ inoltre presente Xxxx X’Xxxxxxxx – Funzionario degli I.F.O. e Segretario del Comitato Etico Centrale IRCCS Lazio – Sezione IFO Fondazione Bietti.

a.g. = assente giustificato a = assente

. . . o m i s s i s . . .

Registro Sperimentazioni N.1462/21

Progetto Ministero Salute (Rif.CO-2019-12369662)

“STUDIO DEL PROFILO BRCANESS PER SUPERARE LA RESISTENZA ALLE TERAPIE”

"BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance" RESPONSABILE Dr.ssa X. Xxxxxxxx – UOSD Oncogenomica ed Epigenetica IRE PROMOTORE: IFO-IRE studio no-profit

DOCUMENTAZIONE:

❑ Trasmissione per email chiarimenti e modifiche da parte del PI Dr.ssa X. Xxxxxxxx datato il 11.02.21

❑ Lettera di trasmissione datata 19.01.2021 pervenuta il 19.01.2021

❑ Proposal Form MdS – versione in inglese e versione in italiano

❑ Sinossi in italiano del progetto (versione 11.01.2021)

❑ Dichiarazione sostitutiva di consenso (parte retrospettiva) e Modulo di Consenso Informato (Versione CI - n. 1 – 11.01.2021) modificata in Versione CI n.1.1 – 11.02.2021

❑ Altro: dichiarazione natura oss.

. . o m i s s i s .. .

Il Comitato Etico Centrale IRCCS Lazio, Sezione IFO - Fondazione Bietti, esprime all’unanimità

Parere Favorevole

Il Presidente del Comitato Etico Centrale IRCCS Lazio

Sezione IFO – Fondazione Bietti Prof. Xxxxxxxxx D’Xxxxxxxx

CUP ASSEGNATO AL PROGETTO	H89C21000340001
--DESCRIZIONE DEL PROGETTO--
Localizzazione	Comune di ROMA (RM)
Descrizione sintetica del progetto	ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI - ISTITUTO NAZIONALE TUMORI REGINA XXXXX*RICERCA FINALIZZATA CO-2019-12369662 MINISTERO DELLA SALUTE
Anno di decisione	2021
Descrizione intervento	RICERCA FINALIZZATA CO-2019-12369662 MINISTERO DELLA SALUTE
Strumento di programmazione	ASSENTE
Legge Obiettivo	N
Ente	ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI - ISTITUTO NAZIONALE TUMORI XXXXXX XXXXX
Denominazione del progetto	BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance
Altro	RICERCA FINALIZZATA CO-2019-12369662 PI DR.SSA XXXXXXXXX XXXXXXXX
--CARATTERISTICHE DEL CUP--
Cumulativo	No
Provvisorio	No
Tipologia relativa allo stato Master (Nomale: non è Master né è associato ad alcun Master, Master: progetto Master, Collegato: progetto associato ad un Master)	Normale
Stato	Attivo
--ANAGRAFICA DEL SOGGETTO--
Soggetto Richiedente	IRCCS - ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI - ROMA
Concentratore	N
Soggetto Titolare	IRCCS - ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI - ROMA
Categoria Soggetto Titolare	ENTI PRODUTTORI DI SERVIZI SANITARI
Unità Organizzativa	SERVIZIO AMMINISTRATIVO DELLA RICERCA
--CLASSIFICAZIONE DEL PROGETTO--
Natura	ACQUISTO O REALIZZAZIONE DI SERVIZI
Tipologia	PROGETTI DI RICERCA
Settore	RICERCA SVILUPPO TECNOLOGICO ED INNOVAZIONE
Sottosettore	PROGETTI DI RICERCA PRESSO UNIVERSITA' E ISTITUTI DI RICERCA

Categoria	PROTEZIONE E PROMOZIONE DELLA SALUTE UMANA
--DATI FINANZIARI DEL PROGETTO--
Sponsorizzazione	NO
Finanza di progetto	NO
Costo totale del progetto (in euro)	390.000,00
Importo in lettere in euro	trecentonovantamila
Tipologia copertura finanziaria	STATALE
Importo del finanziamento pubblico richiesto/assegnato (in euro)	390.000,00
Importo in lettere in euro	trecentonovantamila
--ALTRI DATI--
Data generazione completo	05/02/2021

--INDICATORI--
Codice indicatore	Descrizione	Tipologia indicatore
00	da assegnare	FISICO

ALLEGATO 1)

CUP UNITA’ OPERATIVE

IISTITUTO (D.I.): ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI – ISTITUTO NAZIONALE TUMORI REGINA XXXXX

CODICE PROGETTO: CO-2019-12369662

TITOLO PROGETTO: BRCA and beyond: Dissecting BRCAness and overcoming therapeutic resistance

Principal Investigator: PI DR.SSA XXXXXXXXX XXXXXXXX

	ISTITUZIONE	CODICE CUP
UO 1	Istituti Fisioterapici Ospitalieri	H89C21000340001
UO2	Fondazione Policlinico Universitario Xxxxxxxx Xxxxxxx IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore	C59C20000930001
UO3	Università degli Studi di Verona	B39C21000370001

* firmata digitalmente PDF.p7m

Il Legale Rappresentante* Xxxxxxxxx Xxxx di Meana

ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI

Xxx Xxxx Xxxxxxxx, 00 - 00000 Xxxx Tel. 00 0000 0 - C.F. 02153140583 P.IVA 01033011006 xxx.xxx.xx