홈페이지[(www.mfds.go.kr) → 법령․자료 → 입법/행정예고]를 참조하 시기 바랍니다.

식품의약품안전처 공고 x0000 - 00x

의약품 xx 및 품질xx에 관한 xx xx고시(안)

2015. 1. 30

식품의약품안전처

식품의약품안전처 공고 x0000 - 00x

의약품 xx 및 품질xx에 관한 xx을 xx함에 있어 국민에게 x x 알려 xx을 xx하고자 그 취지, xx이유 및 주요 xx을 「 xx절 차법 」 제46조에 따라 다음과 같이 공고합니다.

2015년 1월 30일 식품의약품안전처장

의약품 xx 및 품질xx에 관한 xx xx고시(안) xx예고

1. xx이유

식품의약품안전처는 미국, 일본, 유럽 등 xxx 43개국을 회원국으 로 하는 의약품실사xx협력xx(의약품 xx 및 품질xx xx 및 x x의 국제 조화를 목적으로 하는 xxx 국제협의체)에 가입하였고, 이에 따라 의약품 xx 및 품질xx xx 실시에 관한 세부사항과 그 위상을 최소 43개국 이상에서 xx하게 국제 조화된 의약품실사xx 협력xx의 xx에 부합xxx 함으로써 보다 xxx 품질의 의약품 을 소비자에게 공급하고 국내 제약산업의 국제신인도 제고 및 xx경 쟁력을 xx하기 위함.

2. 주요xx

가. xx 및 품질xx 실시xx 평가자료 xx xx(x x2조)

(1) 품질xx상 보다 많은 주의를 요하는 의약품에 대하여 사전에 품

목허가(신고) 단계에서 의약품 xx 및 품질xxxx 실시xx 평가를 받도록 함으로써 안전 xx를 철저히 하기 위함

(2) 의약품 xx 및 품질xxxx 적합판정서가 있는 제조소에서 x x하는 의약품임에도 사전에 품목허가(신고) 단계에서 의약품 x x 및 품질xxxx 실시xx 평가를 받아야 하는 xx 의약품에

「 의약품 등의 안전에 관한 규칙 」 (총리령)에서 xx한 주사제 등 외에 xx원료의약품, 관류제, 복막투석제, 점안제 및 안연고 제를 추가 xx하여 보다 안xxx 확보된 의약품을 공급할 수 있도록 함

나. xx 및 품질xxxx 적합판정서의 xxx간(x x3조)

(1) 의약품 제조업체를 xx으로 발급하는 적합판정서의 xxx간 관 리가 국제 조화될 수 있도록 하기 위함

(2) xx 발급 적합판정서는 xxx간 기산일을 발급일로 하고 있는 바, 이후 발급하는 적합판정서의 xxx간 기산일을 의약품 xx 및 품질xxxx 실시xx 평가 실태조사 종료일로 하고, 적합판 xx의 xxx간 중의 xx(예: xx 추가) 등에 따라 적합판정을 다시 받는 xx 그 xxx간은 기존대로 xxx도록 하는 등 적 합판xx xxx간을 국제 조화된 xx에 맞추고 의약품 제조업 체에 xx 실태조사가 원활하게 xx되도록 함으로써 국내 제약 산업의 해외 xx xx 및 xx경쟁력이 xx될 수 있도록 함

다. xx 및 품질xx xx 실시에 관한 세부사항(x x4조 및 안 별표1부터 별표16)

(1) 의약품 xx 및 품질xx xx 실시에 관한 세부사항과 그 위상 을 최소 43개국 이상에서 xx하게 국제 조화된 의약품실사xx 협력xx의 xx에 부합xxx 하기 위함

(2) 2개의 본문 xx과 20개의 부속서로 구성된 의약품실사xx협력 xx의 xx중 xx 총리령으로 xx한 것과 식품의약품안전처 xx이 아닌 것을 제외한 ‘xx의약품 xx’ 등 16개 부속서 xx (대부분 그간 식품의약품안전처에서 안내서, 가이드라인 등 권고 사항으로 xx하여 운영해 왔음)을 의약품실사xx협력xx의 xx 위상에 맞추어 고시로 xx함으로써 보다 xxx 품질의 의 약품을 소비자에게 공급하고 국내 제약산업의 국제신인도 제고 및 xx경쟁력을 강화할 수 있도록 함.

3. xxxx

의약품 xx 및 품질xx에 관한 xx xxxxx(붙임)에 대하여 의 견이 있는 단체 또는 개인은 2015년 3월 31일까지 다음 사항을 xx한 의견서를 식품의약품안전처장(우편번호 : 363-700, 주소 : 충청북도 청 주시 흥덕구 xx읍 xx생명2로 187 오xxx의료xx타운 식품의약품 안전처, 참조 : 의약품품질과, 팩스 043-719-2750, 전화 043-719-2781) 에게 xx하여 xxx 바라며, 그 밖에 자세한 사항은 식품의약품안전처

홈페이지[(xxx.xxxx.xx.xx) → 법령․자료 → 입법/xx예고]를 참조하 xx 바랍니다.

가. 예고사항에 대한 xx(찬·반 여부와 그 사유)

나. xx(단체인 xx 단체명과 그 대표자 xx), 주소 및 전화번호 다. 기타 참고사항

식품의약품안전처 고시 제2015 - 호

「약사법」제31조, 제34조, 제38조제1항,「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제2xx2호, 제30조제1xx9호, 제48조제5호가목부터 마목 까지 및 같은 조 제9호, 제48조의2제2항, 별표1 제15.4호나목, 별표 1의2 제19.4호나목 및 별표4의2 제13.3호,「마약류 xx에 관한 법률」제57조 xx에 의한 의약품 xx 및 품질xx xx에 관한 xx을 다음과 같이 xx고시 합니다.

2015년 x x 식품의약품안전처장

의약품 xx 및 품질xx에 관한 xx 제정안

제1조(목적) 이 xx은 「약사법」제31조, 제34조, 제38조제1항,「의약 품 등의 안전에 관한 규칙」(이하 “규칙”이라 한다)제4조제2xx2

호, 제30조제1xx9호, 제48조제5호가목부터 마목까지 및 같은 조 제9호, 제48조의2제2항, 별표1 제15.4호나목, 별표 1의2 제19.4호나목 및 별표4의2 제13.3호,「마약류 xx에 관한 법률」제57조 xx에 따라, 품목허가를 xxx는 품목이 규칙 제48조의2에 따른 xx 및 품질xxxx 적합판정서가 있는 xx에도 규칙 제4조제1xx6호에 해당하는 자료를 xxxxx 하는 의약품, 적합판정서의 xxx간에 xx 세부사항 및 규칙 별표 1, 별표 1의2, 별표 4의2 xx의 실시

에 관한 세부사항을 각각 정함으로써 의약품 xx 및 품질xx에 적정을 기함을 목적으로 한다.

제2조(xx 및 품질xx 실시xx 평가자료 xxxx 의약품) 규칙

제4조제2xx2x x ‘그 밖에 식품의약품안전처장이 고시하는 의약 품’은 다음 각 호의 어느 xx와 같다.

1. 대xxxxx xx총칙 제4.1.1호 복막투석제, 제4.2호 관류제, 제 6.1호 점안제 및 제6.2x x연고제

2. xx원료의약품

제3조(xx 및 품질xxxx 적합판정서의 xxx간) ① 최초로 적 합판xx를 발급하는 xx 그 xxx간은 발급한 날부터 3년으로

한다.

② 최초로 발급된 적합판정서의 xxx간 연장을 위한 xx 및 품질x x xx 적합판정을 하는 xx에는 그 xxx간을 의약품 xx 및 품 질xxxx 실시xx 평가 실태조사 종료일로부터 3년으로 한다.

③ 적합판정서의 xxx간 중의 xx(예: xx 추가) 등에 따라 xx 및 품질xx xx 적합판정을 다시 받는 xx에는 기존의 xxx간에 xx을 미치지 않는다.

제4조(xx 및 품질xx xx 실시에 관한 세부사항) ① 규칙 별표

1 제15.4호나목, 별표 1의2 제19.4호나목 및 별표 4의2 제13.3호에 따른 xx 및 품질xx xx 실시에 관한 세부사항x x 고시 별표 1 부터 별표 16까지와 같다.

② 별표 1부터 별표 16까지에서 xx한 사항 중 “재시험 xx”, “매개 xxx반 출하” 및 “방사선 처리”는 의약품 xx판매품목허가증 또 는 의약품 xx판매품목신고(xxx고)증 또는 원료의약품등록증의 해당 xx(예: 저장방법 및 xx(xx)기간, xx방법)에 기재된 경 우에 한하여 적용할 수 있다.

③ 규칙 별표 1 제6호(밸리데이션)의 실시에 관한 세부사항x x 고 시 별표 13 및 다음 x x와 같다.

1. 시험방법 밸리데이션 방법 등

가. 시험방법 밸리데이션을 실시xxx 하는 시험방법은 다음과 같 다.

1) 확인시험

2) xx시험 중 불순물의 xx 및 한도시험

3) xxx분 또는 기타 특정 xx에 xx 함량 또는 역가시험, 함 량xx성 시험, xx시험 중 분석법

나. 시험방법 밸리데이션 파라미터(Parameter)로는 특이성, 정확성, 정밀성, 검출xx, xxxx, 직선성, 범위 및 완xx이 있고 각 시험방법의 목적에 맞는 밸리데이션 파라미터를 xx·평가 xxx 한다.

다. xxx의 제조원, 원료약품의 xx방법, xx의 조성 및 시험방법 이 xx되는 xx에는 재밸리데이션을 실시xxx 한다.

라. 다음 사항의 xx 별표 13의 적격성 평가 및 밸리데이션에 따른

시험방법 밸리데이션을 생략할 수 있다.

1) 대xxxxx에 실려 있는 품목

2) 식품의약품안전처장이 xx하는 xxx 및 의약품집에 실려 있 는 품목

3) 식품의약품안전처장이 xx 및 시험방법을 고시한 품목

4) 밸리데이션을 실시한 품목과 xx 및 시험방법은 xxxx 주 xx의 함량만 다른 품목

5) 원개발사의 시험방법 밸리데이션 자료, 시험방법 이전을 받았 음을 증빙하는 자료 및 제조원의 실험실과의 비교시험 자료가 있는 품목

2. xx 밸리데이션

가. 부득이한 사유로 예측적 밸리데이션을 실시하지 못하는 xx에 동시적 밸리데이션을 실시할 수 있는 xx는 다음과 같다.

1) 적용xx이 드물고 대체의약품이 없어 긴급한 도입이 xx되는 의약품인 xx

2) 희귀질환자치료용 의약품인 xx

3) 연간 생산하는 xx단위가 1개 이하 의약품인 xx

4) 마약

5) 제조소 이전으로 인하여 xx 밸리데이션을 실시한 의약품의 공급 차질이 우려되는 xx. 다만, xx적 조작이 필요한 xx (xx 멸균을 하지 않는 xx) 및 생물학적xx등은 제외한다.

6)「국xxx보험 xx급여의 xx에 관한 규칙」제13조제4xx7 호에 따라 xx복지부장관이 지정한 의약품 등 기타 식품의약 품안전처장이 xx하는 xx

나. 비xxxx로서 밸리데이션을 실시한 품목과 xx, xxx, 제 xxx 및 제xxx이 동일한 품목의 xx xx밸리데이션을 생 략할 수 있다.

3. 위․xx xx 및 시험

가. 위․xx 계약에 의하여 xx·시험되는 품목의 xx에는 xx 업체가 실시하는 제xxx, 시험 및 세척 등에 대해서는 xx업 체가 밸리데이션을 실시xxx 한다.

나. xx업체는 xx업체가 실시한 밸리데이션에 대하여 xx․감 독을 철저히 xxx 한다.

제5조(xx의 재검토) 「 행xxx기본법 」 제8조 및 「 xx·xx 등의

발령 및 xx에 관한 xx」(대통령xx 제248호)에 따라 2015년 7 월 1일을 xx으로 매 3년이 되는 시점(매 3년째의 6월 30일까지를 말한다)마다 그 타당성을 검토하여 개선 등의 조치를 xxx 한다.

부 칙

제1조(시행일) 이 고시는 2015년 7월 1일부터 xx한다.

제2조(다른 고시의 폐지) 「의약품등 밸리데이션 실시에 관한 xx」

(식품의약품안전처 고시)은 이를 폐지한다.

제3조(경과조치) 이 고시 xx 전에 xx의 xx에 따라 의약품등의 xx판매ㆍ수입 품목허가 또는 신고를 xxx거나 이 고시 xx 당 시 의약품등의 xx판매ㆍ수입 품목허가 또는 신고 절차가 xx 중 인 xx에 대해서는 제2조의 xx에도 불구하고 xx의 xx에 따 른다.

[별표 1]

xx의약품 xx

1. 원칙

xx의약품 xx에는 미생물․미립자․발열성 물질로 인한 xx의 위험을 최 xx하기 위하여 특별한 xx이 적용된다. xx 작업원의 숙련도, xx, 태도가 많은 부분에 xx을 미친다. 품질보증체계가 특히 중요하며, xxxx xx는 주의깊게 xx되고 검증된 xx 방법과 절차가 엄격하게 xx되어야 한다. xx xxx 기타 품질 측면은 xxxxx나 완제품 시험에만 의존해서는 안 된다 (이 별표는 공기, 표면 등의 미생물 및 미립자 청정도를 결정하는 구체적인 방 법을 제시하지 않는다. 이에 xx 사항은 EN/ISO xx과 같은 다른 문서를 참 고한다.).

2. 일반사항

가. xx의약품의 xx는 작업원 및 설비․xxx 또는 각각의 출입 시 에어락 (airlock)을 통해 xxx는 xx구역에서 xxxxx 한다. xx구역은 적절한 xx도 xx에 맞게 유지되어야 하며 적절한 효율의 필터를 통과한 공기가 공급되어야 한다.

나. xxx의 xx, 의약품의 조제와 xx 작업은 xx구역 내 분리된 구역에서 xxxxx 한다. xx 작업은 의약품을 xx 멸균하는 xx와 xx 단계 전 부 또는 일부 단계를 xx적으로 xx하는 두 가지로 구분된다.

다. xx의약품 xx를 위한 xx구역은 xx되는 xx적 특성에 따라 분류된 다. 취급되는 제품xx xxx의 미립자 또는 미생물 xx 위험성을 xxx 하기 위해 각 xx 작업은 작업이 이루어지는 xx에서 적절한 xx xx도 xx이 xx된다.

1) xx구역이 “작업 시” xx를 만족시키기 위해서는, 이 구역을 “비작업 시” 에 명시된 xxx정도 xx에 맞xx 설계xxx 한다. “비작업 시” xx란

생산설비의 설치가 완료되고 작업원 없이 설비가 xx되는 xx를 말한다. “작업 시” xx란 명시된 xx 작업원이 작업하고 있는 xx에서 xxx 바에 따라 생산설비가 xx되고 있는 xx를 말한다.

2) “작업 시”와 “비작업 시”는 각 xx작업실별 또는 xx작업실 그룹별로 정 xxx 한다.

3) xx의약품의 xx는 4등급으로 구분할 수 있다.

가) A등급: 고위험 작업 지역[예: xx지역, 스토퍼바울(stopper bowl), 앰플 및 바이알 개봉, xx연결조작 등] 일반적으로 층류 작업대(laminar air flow work station)에 의해 이런 조건을 확보한다. 층류 시스템은 개방 xx작업실 내의 작업 위치에서 0.36 ～ 0.54m/s(참고치) 범위 내 균질한 풍속을 제공xxx 한다. 층류의 유지는 xx되고 검증되어야 한다. 폐쇄 형 아이솔레이터 및 글로브 박스에서는 저속 단일방향 공기의 흐름을 사 용할 수 있다.

나) B등급: xx 조제 및 xx작업을 위한 A등급 지역의 주변 xx

다) C등급 및 D등급: xx의약품 xx에 있어 중요도가 낮은 작업단계를 수 행하는 xx구역

3. xx작업실 및 xx공기장치 분류

가. xx작업실 및 xx공기장치는 EN/ISO 14644-1에 따라 분류한다. 분류는 작업 xx xx 모니터링과 분명하게 구분되어야 한다. 각 등급에 따른 부유 입자 최대허용농도는 다음 표와 같다.

등급	㎥ 당 최대 허용 미립자 수 (미립자의 크기는 표에 명시된 각 미립자의 크기와 같거나 더 크다.)
	비작업 시		작업 시
	0.5㎛	5.0㎛	0.5㎛	5.0㎛
A	3,520	20	3,520	20
B	3,520	29	352,000	2,900
C	352,000	2,900	3,520,000	29,000
D	3,520,000	29,000	-	-

나. A등급 지역의 xx도 분류 시 검체 채취 위치별로 최소 1㎥의 검체를 취하 xx 한다. A등급인 xx에는 부유입자 xx이 5.0㎛이상의 미립자 xxx준 을 적용한 ISO 4.8 이다. B등급(비작업 시)인 xx에는 부유입자 xxx x 가지 미립자 크기 xx에 대하여 ISO 5 이다. C등급(비작업 시 및 작업 시) 인 xx에는 부유입자 xx이 각각 ISO 7 과 ISO 8 이다. D등급(비작업 시) 의 xx에는 부유입자 분류 xx을 ISO 8 로 적용한다. 등급 분류 목적으로, EN/ISO 14644-1은 최대 미립자 크기의 등급 xxx준 및 수집한 자료x x 가 방법에 근거하여 최소 검체 채취 위치 수와 검체량x xxxx 한다.

다. 등급 분류 시에는 검체 튜빙의 길이가 짧은 휴대용 미립자 xx 장치를 x x한다. 긴 튜빙을 구비하여 먼 거리에서 검체를 취하는 시스템인 xx에는 5.0㎛이상 입자의 침전률이 상대적으로 높아지기 때문이다. 단일층류 시스템 에서는 등속성 샘플 헤드를 xx한다.

라. “작업 시”로 분류하기 위해서는 최악조건 모의가 xx되므로 xx 작업, 모 의 작업 또는 xxx전 중에 xx될 수 있다. 분류된 xx등급을 지속적으로 xx하고 있음을 xx하는 시험법에 xx xx는 EN/ISO 14644-2를 참고할 수 있다.

4. xx작업실과 xx공기장치 모니터링

가. xx작업실과 xx공기장치는 정기적으로 모니터링 xxx 하며, 모니터링 위치는 xx작업실 및 xx공기장치 또는 각각의 등급 분류 중에 얻은 결과 와 공식적인 위험 분석 조사 결과에 근거xxx 한다.

나. A등급 지역에서는 설비 조립을 포함한 중요 xx 중 전체 기간에 대해 미 립자 모니터링을 xxxxx 한다. 단 xx 중에 미립자 계수기를 xx시키 거나 살아있는 유기체 및 방사성 위해와 같이 위해를 발생시키는 xx물질이 있는 xx는 제외한다. 이러한 xx xx적인 설비 설치 시 모니터링은 위험 에 xx되기 전에 xxxxx 한다. 모의 작업 도중에도 모니터링을 xx하 xx 한다. A등급 지역은 모든 간섭(intervention), 일시적 사건 및 시스템 저 하가 포착되고 경고 xx(alert limit)을 초과하는 xx xx가 발생할 수 있 을 xx의, 적절한 검체량 및 빈도로 모니터링을 xx한다. xx 작업이 xx

중인 xx에서는 제품 자체에서 발생하는 미립자 또는 물방울로 인해 xx 시점에서 5.0 ㎛ 이상 미립자가 낮은 수준임을 xx하는 것이 xx 가능하지 않을 수도 있다.

다. 검체 채취 빈도는 감소시킬 수 있지만 B등급 지역에도 유사한 시스템의 사 용이 권고된다. 미립자 모니터링 시스템의 중요성은 인접한 A등급과 B등급 지역 간 구획의 효과성에 의해 결정되어야 한다. B등급 지역은 오xxx의 변화 및 모든 시스템 저하를 포착하고 경고 xx을 초과하면 xx가 발생할 수 있을 xx의, 적절한 검체량 및 빈도로 모니터링을 xx한다.

라. 부유입자 모니터링 시스템은 독립된 미립자 계수기, 매니폴드를 xxx 순 차적으로 연결된 검체채취 지점을 xx의 미립자 계수기로 연결한 네트워크, 또는 이 둘의 조합으로 xx할 수 있다. 선택된 시스템은 해당 미립자 크기 에 적절xxx 한다. 원격 검체 채취 시스템을 xx하는 xx 튜빙 내 xx 자 xx의 가능성이 있으므로, 튜빙의 길이와 튜빙에서 구부러진 부분의 반 경을 고려xxx 한다. 모니터링 시스템 xx 시에는 살아 있는 유기체 또는 방사성의약품을 포함하는 물질과 같이 xx 작업에 xx되는 물질들에 의해 발생하는 모든 위험을 고려xxx 한다.

마. 자동화 시스템을 xxx여 모니터링을 목적으로 채취하는 검체량은 일반적 으로 그 시스템의 검체 채취 속도(sampling rate)와 xx가 있다. 검체량은 xx작업실과 xx공기장치의 공식적인 분류 시에 채취했던 검체량과 xx할 필요는 없다.

바. A등급과 B등급 지역에서 5.0 ㎛ 이상의 미립자 농도에 xx 모니터링은 해당 지역에 xx 이상을 초기에 감지할 수 있는 중요한 진단 방법이라는 점에서 특별한 xx를 갖는다. 전자적 잡음(electronic noise), xx(stray light), xx 적 요소 등으로 인해 5.0 ㎛ 이상 미립자의 수가 잘못 측정될 수도 있다. 그러 나 연속적으로 또는 정기적으로 낮은 xx이 나타나면 이는 xx의 징후일 가능성이 있으므로 조사를 xxxxx 한다. 이러한 사례들은 xxx화장치 시스템의 초기 이상, xx 설비 이상을 나타내는 징후x x 있으며 혹은 x x 설치 및 xx 작업 중의 문제점을 xx할 수 있다.

사. 표의 “비작업 시” 미립자는 작업 종료 후 사람이 없는 xx에서 15 ～ 20분 (참고치) xx 짧게 “xx” 기간을 거친 후 기준치에 xxxxx 한다.

아. 작업 시에 C등급과 D등급 구역 모니터링은 품질위험xx(QRM, Quality Risk Management) 원칙에 따라 xx되어야 한다. 경고 및 조치 xx과 xx 은 xx되는 작업의 특성에 따라 다르지만, 권장되는 “xx 기간”은 지켜져 야 한다.

자. 온도나 xx습도와 같은 기타 특성은 제품과 xx되는 작업의 특성에 따라 다르다. 이러한 xx가 xxx xx도 xx에 지장을 주어서는 안 된다.

차. xx도 등급별 작업의 예는 다음과 같다(제7호가목 ～ 제8호마목 참조).

등급	xx멸균제품 작업의 예 (제7호가목 ～ 제7호xx 참조)
A	제품	xx(특히 위험한 xx)
C	용액	조제(특히 위험한 xx), 제품 xx
D	후속	xx 작업을 위한 용액 조제 및 xxx xx

등급	xx조작 xx 작업의 예 (제8호가목 ～ 제8호마목 참조)
A	xx조작 및 xx
C	여과할 용액 조제
D	세척 후 xxx 취급

카. xx작업이 실시되는 곳에서는 낙하균(settle plate), 부유균(volumetric air), 표면균(surface)[예: 스왑(swab), 콘택트 플레이트] 검체채취 등과 같은 방법 을 xx하여 모니터링을 자주 xxxxx 한다. 작업 중에 실시하는 검체 채 취의 방법은 해당 지역의 xx도 xx에 지장을 주어서는 안 된다. 완제품 출하를 위해 xx단위 문서 검토 시에 모니터링 결과를 고려xxx 한다. 중 요 작업이 끝난 뒤에는 표면과 작업원을 점검xxx 한다. 시스템 밸리xx 션, 청소 및 소독과 같은 생산 작업 이외의 xx에도 추가적인 미생물 모니 터링이 필요하다.

타. 작업 중 청청구역 미생물 모니터링 권장 xxx준

등급	미생물 xx에 xx 권장 xxx준1)
	부유균 cfu/m3	낙하균 (지름 90mm), cfu/4hours2)	표면균 (지름 55mm), cfu/plate	글로브 프린트 다섯 xxx cfu/glove
A	<1	<1	<1	<1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

주1) 이 값은 평균값이다.

주2) 각 낙하균은 4시간 미만으로 xx시킨다.

파. 부유입자 및 미생물 모니터링 결과에 xx 적절한 경고 및 조치 xx을 x xxxx 한다. 이러한 xxx준을 초과한 xx에 xx 조치 사항을 작업 절 차에 xxxxx 한다.

5. 아이솔레이터 xx

가. xx작업 구역 내 사람의 개입을 xxx하는 아이솔레이터 xx을 xx하면 xx xx 의약품이 제xxx에서 기인하는 미생물에 의해 xx될 위험성을 상당히 감소시킬 수 있다. 아이솔레이터와 이송장치는 다양하게 설계할 수 있다. 아이솔레이터와 주변 xxx x 해당 지역에 xx되는 품질의 공기가 되도록 설계되어야 한다. 아이솔레이터는 다소 구멍이 나거나 xx 쉬운 다 양한 재질로 만들어진다. 이송장치는 단일문에서 xxx, 멸균 xx을 통합하 는 xx 밀폐형 시스템에 이르기까지 다양하다.

나. 아이솔레이터에 물품을 반입하거나 반출할 때가 xx이 발생할 가능성이 가 장 높은 xx 중의 하나이다. 아이솔레이터 작업 지역에 층류의 공기 흐름이 없을 수도 있지만, 일반적으로 아이솔레이터 내부 구역은 위험성이 xx 높 은 작업을 위한 국소 지역이다.

다. 아이솔레이터 주변의 xx 등급은 아이솔레이터의 설계와 그 xx에 따라 다르다. 그러나 주변 xx은 xx되어야 하며 xx xx의 xx 최소한 D등

급은 되어야 한다.

라. 적절한 밸리데이션을 거친 후 아이솔레이터를 xxxxx 한다. 밸리데이션 은 아이솔레이터 xx의 모든 중요한 요소, 예를 들어 아이솔레이터의 내부 및 외부(주변)의 공기 품질, 아이솔레이터의 소독, 이송 xx과 아이솔레이터 의 완전성 등을 xx 고려xxx 한다.

마. 모니터링은 정기적으로 xxxxx 하며 아이솔레이터와 xx 및 소매 시스 템(glove/sleeve system)에 xx 누출시험을 자주 xxxxx 한다.

6. 블로우/xx/밀봉(Blow/Fill/Seal) xx

가. 블로우/xx/밀봉(이하 x x에서 ‘장치’라 한다.)는 xx의 자동 xx를 사 용하여 열가소성입자로 xx를 만들고 제품을 충xx 후 밀봉하는 연속 작업 을 xx하는 목적을 xx xx이다. 효과적인 A등급 에어 샤워가 장착된 x x제조용 장치는 A등급 또는 B등급 작업복을 착용하는 xx, 최소한 C등급 xx에 설치할 수 있다. 작업 xxx x작업 시에서의 미생물 및 미립자 x xx준과 작업 시에서의 미생물 xxx준에 적합xxx 한다. xx멸균제품 제조용 장치는 최소한 D등급의 xx에 설치xxx 한다.

나. 기술적 특수성 때문에 최소한 다음 사항에 대하여 특별한 주의가 xx된다.

1) 장치 설계 및 적격성 평가

2) 자동세척장치(cleaning-in-place) 및 자동멸균장치(sterilisation-in-place)의 재현성과 밸리데이션

3) 장치가 위치한 xx작업실의 주변 xx

4) 작업원 xx 및 작업복

5) xx 작업 개시 전 모든 xx 조립을 포함한 중요 지역에서의 장치의 개입

7. xx멸균제품

가. xxx와 제품 대부분의 xx작업은 미생물 및 미립자로 인한 xx 위험을 줄이기 위해 최소한 D등급의 xx에서 xxxxx 하며 여과 및 멸균에 적 절xxx 한다. 제품의 미생물 xx 위험이 높거나 비정상적으로 존재하는 xx(예를 들어, 제품이 미생물 성장을 촉진시키거나 멸균될 때까지 오랜 기 간 xxxxx 하거나 반드시 밀폐 xx 내에서 처리xxx 하는 것이 아닌 xx)에는 xx작업을 C등급 xx에서 xxxxx 한다.

나. xx멸균제품의 xx작업은 최소한 C등급 xx에서 xxxxx 한다.

다. 예를 들어 xx 작업이 느리거나, xx 입구가 넓거나, 밀봉되기까지 몇 초 이상 반드시 xx되는 xx와 같이 제품에 비정상적 xx 위험이 있는 xx, xx은 A등급 지역에서 xxxxx 하며, 주변 xx은 최소한 C등급이어야 한다. 연고제, 크림제, xxx, xx의 조제 및 xx은 일반적으로 xx멸균 단계 이전에 C등급 xx에서 xxxxx 한다.

8. xx조작

가. 세척 후 xxx는 최소한 D등급 xx에서 취급xxx 한다. xx 출발물질 과 xxx는 이후 xx에서 멸균되거나 미생물 제거 필터를 xx하여 여과되 지 않는다면 주변 xx이 B등급인 A등급 xx에서 취급xxx 한다.

나. 멸균 여과 xx을 거치는 용액의 조제는 C등급 xx에서 xxxxx 한다. xx 여과하지 않는 xx 물품 및 제품의 xx는 주변 xx이 B등급인 A등 급 하에서 xx하여야 한다.

다. 무균조작 제품의 취급 및 충전은 주변 환경이 B등급인 A등급 환경에서 수 행하여야 한다.

라. 동결 건조에서 이용되는 바와 같이, 마개로 완전히 막기 이전의 반밀전된 용기는 주변 환경이 B등급인 A등급 환경에서 이송하거나, B등급 환경에서 밀폐(seal) 이송 트레이로 이송하여야 한다.

마. 제품이 노출되고 이후에 여과를 거치지 않는 경우, 무균 연고, 크림, 현탁액, 유제의 조제 및 충전은 주변 환경이 B등급인 A등급 환경에서 수행한다.

9. 작업원

가. 청정구역 내에는 최소한의 필수 작업원이 있어야 하며 이는 무균조작 공정 의 경우 특히 중요하다. 검사 및 관리는 가능한 한 청정구역 외부에서 수행 하여야 한다.

나. 청정구역에서 일하는 모든 작업원(청소 및 유지관리 업무에 종사하는 작업 원 포함)은 무균 의약품의 올바른 제조와 관련된 사항에 대하여 정기적인 훈 련을 받아야 한다. 훈련은 위생 및 미생물학의 기초지식과 관련된 사항을 포 함하여야 한다. 이러한 훈련을 받지 않은 외부인(예: 건물 또는 유지관리 수 탁자)이 들어가야 할 경우, 지시 및 감독에 특별한 주의를 기울여야 한다.

다. 현 제조공정에 사용되는 것 이외의 동물세포물질 또는 미생물 배양 작업에 관계된 작업원은 엄격하고 명확히 정해진 출입 절차를 준수하지 않으면 무균 의약품 구역에 들어갈 수 없다.

라. 높은 수준의 개인위생 및 청결이 필수적이다. 무균제제 제조에 관계된 작업 원은 비정상적인 수 또는 유형의 오염물질을 발생시킬 수 있는 모든 상태를 보고하도록 지시받아야 한다. 주기적인 건강 검진 실시가 바람직하다. 부적절 한 미생물 위해를 일으킬 소지가 있는 작업원에 대해 취할 조치사항은 지정 된 담당자가 결정하여야 한다.

마. 손목시계, 장신구를 착용하거나 화장을 한 상태로 청정구역에 들어가서는 안 된다.

바. 청정구역 작업복의 오염 및 청정구역으로의 오염물질 반입을 최소화하기 위 해 갱의와 세척은 정해진 절차에 따라 수행하여야 한다.

사. 작업복과 그 품질은 공정 및 작업 구역의 등급에 적절하여야 한다. 작업복 은 제품을 오염에서 보호할 수 있도록 착용하여야 한다.

아. 청정등급별로 요구되는 작업복에 대한 설명은 다음과 같다.

1) D등급: 머리카락 및 해당되는 경우 턱수염을 가려야 한다. 일반적인 보호 복장과 적절한 신발 또는 덧신을 착용하여야 한다. 청정구역 외부에서 들어 오는 모든 오염을 피하기 위한 적절한 조치를 취하여야 한다.

2) C등급: 머리카락 및 해당되는 경우 턱수염과 콧수염을 가려야 한다. 목 부 분이 길고 손목 부분을 묶을 수 있는 원피스 또는 투피스형 작업복과 적절 한 신발 또는 덧신을 착용하여야 한다. 이들은 섬유나 미립자를 발생시키지 않아야 한다.

3) A등급 및 B등급: 모자는 머리카락 및 해당되는 경우 턱수염과 콧수염을 완 전히 가려야 하며 작업복의 목 부분으로 밀어 넣어야 한다. 체액(droplet)이 날리는 것을 방지하기 위해 얼굴에 마스크를 써야 한다. 적절히 멸균된 비 분말형 고무 또는 플라스틱 장갑 및 멸균 또는 소독된 신발을 착용하여야 한다. 바지 하단은 신발 안으로 밀어 넣고 소매는 장갑 안으로 밀어 넣어야 한다. 이러한 보호복은 섬유질이나 미립자를 발생시키지 않아야 하며 몸에 서 떨어진 미립자가 보호복 바깥으로 배출되지 않도록 하여야 한다.

자. 일상복을 B등급 및 C등급 작업실로 이어지는 갱의실에 반입하여서는 안 된 다. A등급 및 B등급 또는 각각의 구역에서 일하는 모든 작업원에게는 매 작 업 시 마다(each work session) 청결한 무균(멸균되거나 적절하게 소독 처리 한) 보호복을 제공하여야 한다. 작업 중에는 주기적으로 장갑을 소독하여야 한다. 마스크와 장갑은 최소한 매 작업 시 마다 교체하여야 한다.

차. 청정구역 작업복을 세탁하고 취급할 때에는, 오염물질이 작업복에 붙어 있 다가 나중에 떨어지는 일이 생기지 않도록 하여야 한다. 이러한 작업은 문서 화된 절차에 따라 수행하여야 한다. 별도의 세탁 시설을 갖추는 것이 바람직 하다. 작업복을 부적절하게 취급하면 섬유에 손상을 입혀 입자가 떨어질 위 험을 높일 수 있다.

10. 시설

가. 청정구역의 모든 노출 표면은 미생물 또는 미립자의 방출 또는 축적을 최소

화하고 세척제 및 소독제를 반복적으로 사용할 수 있도록 매끈하고 불침투성 이며 파손된 부분이 없어야 한다.

나. 먼지가 쌓이는 것을 막고 청소를 용이하게 하기 위해 청소하기 어려운 후미 진 부분이 없도록 하고 돌출된 부분, 선반, 벽장 및 설비를 최소화하여야 한 다. 문도 청소하기 어려운 후미진 부분이 없도록 설계하여야 하며 이러한 이 유로 미닫이문은 바람직하지 않을 수 있다.

다. 가천정(false ceiling)은 그 위 공간에서 오염물질이 떨어지는 것을 방지하기 위하여 밀폐하여야 한다.

라. 배관, 덕트 및 기타 제조지원설비는 후미진 부분, 밀폐되지 않은 틈, 청소하 기 어려운 표면이 없도록 설치하여야 한다.

마. 무균제조에 사용되는 A 및 B등급 구역에 싱크대와 배수시설을 설치해서는 안 된다. 기타 구역 내 기계 또는 싱크대와 배수시설 사이에 에어브레이크 (air break)를 설치하여야 한다. 낮은 등급 청정작업실 내 바닥 배수시설에는 역류 방지를 위해 트랩 또는 수밀봉(water seal)을 설치하여야 한다.

바. 갱의실은 에어락 방식으로 설계하여야 하며, 미생물 및 미립자에 의한 보호 복의 오염을 최소화할 수 있도록 갱의 단계에 따라 물리적으로 분리하여 사 용하여야 한다. 갱의실은 여과된 공기로 효과적으로 씻어 내야 한다. 갱의실 의 마지막 단계는 갱의실을 통해 들어가는 구역의 비작업 시 청정등급과 동 일한 등급이어야 한다. 청정구역에 들어갈 때와 나올 때, 별도의 갱의실을 사 용하는 것이 바람직할 때도 있다. 일반적으로 수세 시설은 갱의실 첫 단계에 만 설치하여야 한다.

사. 에어락이 설치된 양쪽문은 동시에 열려서는 안 된다. 양쪽문이 동시에 열리 는 것을 방지하기 위하여 인터락 시스템(interlocking system) 또는 시각적 및 청각적 또는 각각의 경보장치가 가동되어야 한다.

아. 모든 작업 조건 하에서 여과된 공기는 주위의 낮은 등급 구역에 대해 양압 상태의 공기 흐름이 유지되어야 하며, 효과적으로 그 구역을 씻어낼 수 있어 야 한다. 등급이 다른 인접한 작업실 간에는 10 ～ 15파스칼(참고치) 정도의 차압을 유지하여야 한다. 고위험 지역, 즉 제품 및 제품과 접촉하는 세척된

원자재가 노출되는 구역 보호에 특별한 주의를 기울여야 한다. 예를 들어 병 원성, 고독성, 방사능 또는 생바이러스 또는 세균성 물질 또는 제품과 같은 특정 물질을 포함하게 되는 작업실의 경우 공기의 공급 및 차압과 관련한 권 고사항이 다양하게 조정될 수 있다. 작업에 따라 시설의 정화작업 및 청정구 역에서 배출되는 공기에 대한 처리가 필요할 수 있다.

자. 공기의 흐름 패턴으로 인한 오염 위험성이 없다는 점을 증명하여야 한다. 예를 들어 공기의 흐름으로 인해 작업원, 작업 또는 기계로부터 발생하는 미 립자가 제품 위험성이 큰 지역으로 퍼지지 않는다는 것을 보증할 수 있도록 주의를 기울여야 한다.

차. 공기의 공급에 이상이 발생했을 경우에 이를 알려 주는 경보 장치가 설치되 어 있어야 한다. 차압이 중요한 곳에서는 구역 간에 차압계를 설치하여야 한 다. 차압은 정기적으로 기록되거나 다른 방식으로 문서화되어야 한다.

11. 설비

가. 컨베이어 벨트는 벨트 자체가 연속해서 멸균되는 경우(예: 멸균 터널)가 아 니면, A또는 B등급 작업 구역과 이보다 낮은 공기청정도 작업 구역 사이를 통과해서는 안 된다.

나. 설비, 부품(fittings) 및 기타 시설은, 실행 가능한 범위에서 가동, 유지관리, 수리를 청정구역 외부에서 수행할 수 있도록 설계하고 설치하여야 한다. 멸 균이 필요한 경우에는 가능하면 완전히 재조립한 후에 수행한다.

다. 설비 유지관리를 청정구역 내에서 수행한 경우, 작업 중 청정구역에 요구되 는 청정도 및 무균상태 또는 각각이 유지되지 않았다면 공정을 다시 시작하 기 전에 해당 구역에 대하여 청소, 소독 및 적절한 멸균 또는 각각을 수행하 여야 한다.

라. 제조용수처리 시설 및 분배시스템은 적절한 품질의 제조용수 공급을 보증할 수 있도록 설계, 시공 및 유지관리 되어야 한다. 이러한 시설을 설계 용량을 초과해서 가동시켜서는 안 된다. 주사용수는 예를 들어 70℃이상에서 연속 순환과 같은 미생물 성장을 방지할 수 있는 방식으로 생산, 저장 및 분배되

어야 한다.

마. 멸균기, 공조 및 여과 시스템, 배기 및 가스 필터, 제조용수 처리․생산․ 저장․분배 시스템과 같은 모든 설비에 대하여 밸리데이션을 수행하고, 계획 에 따라 유지관리하여야 한다. 이들 설비를 다시 사용하기 위해서는 승인을 받아야 한다.

12. 위생

가. 청정구역의 위생은 특히 중요하다. 청정구역은 문서화된 프로그램에 따라 철저히 청소하여야 한다. 소독제를 사용하는 경우 한 가지 보다 많은 종류를 사용하여야 한다. 내성균 발생여부를 발견하기 위하여 주기적으로 모니터링 하여야 한다.

나. 소독제와 세척제의 미생물 오염 여부를 점검하여야 한다. 희석액은 미리 세 척한 용기에 보관하여야 하며 멸균하지 않은 경우 정해진 기간 동안만 보관 하여야 한다. A등급 및 B등급 구역에서 사용하는 소독제와 세척제는 사용 전에 멸균하여야 한다.

다. 청정구역 내 접근이 어려운 곳의 미생물 오염을 감소시키는 방법으로 훈증 이 유용할 수 있다.

13. 공정작업

가. 멸균 이전 단계를 포함한 전 공정에서 오염을 최소화하기 위한 주의를 기울 여야 한다.

나. 미생물 유래 제제는 다른 의약품의 공정작업에 사용된 구역에서 제조하거나 충전하여서는 안 된다. 다만 불활화 단계를 거친 사백신이나 세균백신은 다 른 무균 의약품과 동일 시설에서 충전할 수 있다.

다. 무균 공정의 밸리데이션은 영양배지를 사용한 공정 모의시험(배지충전)을 포함하여야 한다. 영양배지는 해당 제품의 제형 및 선택성, 투명도, 농도와

영양배지의 멸균적합성을 근거로 선택하여야 한다.

라. 공정 모의시험은 일상적인 무균 제조공정에 최대한 가까워야 하며 중요 제 조 단계를 모두 포함하여야 한다. 시험은 최악 조건은 물론 일반 제조 중에 발생할 수 있는 다양한 간섭도 고려하여야 한다.

마. 공정 모의시험은 최초 밸리데이션으로는 교대조별로 3회 연속 실시해 적합 한 결과가 나와야 하며, 정해진 주기로 반복하여야 하고 공기조화장치, 설비, 공정, 교대조의 수에 중대한 변경이 있은 후에도 실시하여야 한다. 일반적으 로 공정 모의시험은 교대조 및 공정별로 연 2회 수행하여야 한다.

바. 배지충전에 사용된 용기 개수는 유효한 평가를 할 수 있을 만큼 충분하여야 한다. 소규모 제조단위의 경우 배지충전 용기 개수는 최소한 제품 제조단위 규모와 동일하여야 한다. 제로(zero) 성장을 목표로 하여야 하며 다음 사항을 적용하여야 한다.

1) 충전량이 5,000개 미만인 경우, 오염이 검출되어서는 안 된다.

2) 충전량이 5,000 ～ 10,000개인 경우:

가) 1개의 오염이 확인되면 조사를 실시하고, 배지 충전 반복을 고려한다. 나) 2개의 오염이 확인되면 조사를 실시한 다음, 재밸리데이션을 고려한다.

3) 충전량이 10,000개를 초과하는 경우:

가) 1개의 오염이 확인되면 조사를 실시하여야 한다.

나) 2개의 오염이 발견되면 조사를 실시한 다음, 재밸리데이션을 고려한다. 사. 작업 규모와 상관없이 간헐적인 미생물 오염 사건은 낮은 수준의 오염 징후

로 볼 수 있고 조사를 실시하여야 한다. 중대한 이상을 조사할 때는 마지막 으로 배지충전이 성공적으로 끝난 시점 이후 제조된 제조단위의 무균성 보장 에 대한 잠재적 영향을 포함하여야 한다.

아. 밸리데이션으로 인해 해당 공정에 영향이 미치지 않도록 주의하여야 한다.

자. 원수, 제조용수처리 설비, 처리된 제조용수에 대해서 화학적, 생물학적 및 적절한 경우 엔도톡신 오염 가능성을 정기적으로 점검하여야 한다. 모니터링 결과 및 조치사항에 대한 기록이 유지되어야 한다.

차. 청정구역 내에서, 특히 무균 작업이 진행 중일 때에는 활동을 최소화하여야 하며 과도한 활동으로 인한 미립자 및 미생물의 지나친 발생을 막기 위하여 작업원의 움직임은 통제되고 조직적이어야 한다. 착용하는 작업복의 특성을 감안하여 주변 온도 및 습도는 불편함을 줄 정도로 높아서는 안 된다.

카. 출발물질의 미생물 오염을 최소화하여야 한다. 모니터링 결과에 따라 필요 한 경우, 출발물질의 규격에 미생물의 품질 요건을 포함시켜야 한다.

타. 청정구역 내에서는 섬유를 발생시키기 쉬운 용기 및 물질을 최소화하여야 한다.

파. 적절한 경우, 최종제품의 미립자 오염을 최소화하기 위한 조치를 취하여야 한다.

하. 원자재, 용기, 설비를 최종 세척한 이후에는 다시 오염되지 않도록 취급하여 야 한다.

거. 원자재, 용기, 설비의 세척, 건조, 멸균 사이의 간격과 멸균 후 사용까지의 간격을 최소화하여야 하며 이러한 간격은 보관 조건에 적절한 기한을 고려하 여야 한다.

너. 용액의 조제 시작부터 멸균 또는 미생물 제거 필터를 사용하는 여과까지의 시간을 최소화하여야 한다. 제품의 조성과 지정된 보관방법을 고려하여 제품 별로 최대 허용시간을 설정하여야 한다.

더. 멸균공정 전에 바이오버든을 점검하여야 한다. 사용하는 멸균방법의 효율성 을 감안하여 멸균 직전 오염 정도에 대한 한계기준을 설정하여야 한다. 바이 오버든 시험은 무균충전제품과 최종멸균제품 모두 각 제조단위마다 수행하여 야 한다. 최종멸균제품의 경우 오버킬(overkill) 멸균 변수가 설정되어 있다

면, 적절히 계획된 주기에만 바이오버든을 점검할 수 있다. 매개변수기반 출 하 시스템(parametric release system)을 사용하는 경우 바이오버든 시험은 제조단위 별로 실시하여야 하며 이는 공정검사로 간주되어야 한다. 적절한 경우에는 엔도톡신 수치를 점검하여야 한다. 모든 용액, 특히 대용량 수액제 의 경우 미생물 제거 필터를 통과하여야 하며 이는 가능하면 충전 직전에 수 행한다.

러. 무균 작업을 수행하는 청정구역에서 사용할 원자재, 용기, 설비 및 기타 모 든 물품은 멸균되어야 하고 벽에 설치된 이중문 구조의 멸균기를 통과하거나 오염물질 유입을 차단할 수 있는 절차를 거쳐 청정구역으로 반입하여야 한 다. 불연성 가스는 미생물 제거 필터를 통과하여야 한다.

머. 모든 새로운 절차는 그 유효성이 검증되어야 하며, 이러한 검증은 수행 이 력에 근거하여 설정된 주기에 따라 또는 공정이나 설비의 중대한 변경이 있 는 경우 입증되어야 한다.

14. 멸균

가. 모든 멸균공정은 검증되어야 한다. 채택된 멸균 방법이 현재 유효한 공정서 에 기술되어 있지 않은 경우 또는 제품이 단순한 수성 또는 유성 용액이 아 닌 경우에는 특별한 주의를 기울여야 한다. 가능하면 가열 멸균 방법이 적절 하다. 어떠한 경우라도 멸균공정은 의약품품목허가(신고)증과 일치하여야 한 다.

나. 멸균공정을 채택하기 전에 물리적 측정 방법 및 적절한 생물학적 지표를 사 용하여 각 적재 유형별로 모든 부분에서 기대한 만큼의 멸균 상태가 달성되 는지에 대한 유효성과 제품의 적합성이 증명되어야 한다. 공정의 타당성은 최소한 1년에 한번 씩 주기적으로 입증하여야 하며, 설비의 중요 변경이 있 을 때마다 입증하여야 한다. 결과에 대한 기록을 보존하여야 한다.

다. 효과적인 멸균을 위해 모든 원자재에는 필요한 처리를 하여야 하고 멸균공 정은 이를 보증할 수 있도록 설계하여야 한다.

라. 모든 멸균공정에 대하여 검증된 적재 유형을 수립하여야 한다.

마. 생물학적 지표를 멸균공정 모니터링을 위한 부가적 방법으로 고려하여야 한 다. 생물학적 지표는 제조자 설명서에 따라 보관하고 사용하며 그 품질은 양 성 대조군으로 확인하여야 한다. 생물학적 지표를 사용하는 경우 이로 인해 미생물 오염이 발생하지 않도록 엄격한 주의를 기울여야 한다.

바. 멸균되지 않은 제품과 멸균된 제품을 구분할 수 있는 명확한 방법이 있어야 한다. 제품 또는 원자재의 기타 운반 용구, 트레이, 바구니에는 원자재명, 제 조번호, 멸균 여부를 명확하게 표시하여야 한다. 제조단위가 멸균공정을 거쳤 는지 여부를 나타내기 위해 적절한 경우 오토클레이브 테이프(autoclave tape)와 같은 지표를 사용할 수 있으나 그 지표는 제조단위가 실제로 무균인 지를 나타내는 신뢰할만한 표시라고 볼 수는 없다.

사. 매 멸균 작업 마다 멸균 기록서를 작성하여야 한다. 멸균 기록서를 제조단 위 출하 절차의 일부로서 승인하여야 한다.

15. 가열 멸균

가. 모든 가열 멸균 주기는 충분한 크기의 시간 및 온도 차트에 기록하거나 적 합한 정확도 및 정밀도를 지닌 적절한 설비를 사용하여 기록하여야 한다. 제 어 및 기록 또는 각각에 사용하는 온도계 탐침의 위치는 밸리데이션을 거쳐 결정되어야 하며 필요한 경우 동일 위치에 별도의 온도계 탐침을 두어 확인 하여야 한다.

나. 화학적 또는 생물학적 지표를 사용할 수 있으나 물리적 측정을 대체할 수 없다.

다. 적재물 전체가 요구되는 온도 수준에 도달한 다음에 멸균시간 측정을 시작 하도록 충분한 시간을 두어야 한다. 적재 유형별로 이 시간을 결정하여야 한 다.

라. 가열 멸균 주기의 고온 단계 이후에는, 냉각 기간 동안에 멸균된 적재물이 오염되지 않도록 주의하여야 한다. 누출되는 용기의 사용이 승인되지 않는다 는 점을 증명할 수 없다면, 제품과 접촉하는 모든 냉각용 액체 또는 가스는

멸균되어야 한다.

16. 습열

가. 공정을 모니터링 하기 위하여 온도와 압력이 사용된다. 조절 장치는 일반적 으로 모니터링 장치 및 기록 차트와 독립되어 있어야 한다. 이러한 장치에 사용하는 자동 조절 및 모니터링 시스템은 중요공정 요건에 충족되는지 보증 할 수 있도록 검증되어야 한다. 시스템 및 주기 이상은 시스템에 의하여 기 록되고 작업원이 확인하여야 한다. 멸균 작업 중 별도의 온도 표시장치 기록 과 차트 기록을 일상적으로 대조 확인하여야 한다. 챔버 하단에 배수장치가 있는 멸균기의 경우, 전체 멸균 기간 동안 이 부분의 온도를 기록하여야 할 필요가 있다. 주기 중 진공 단계가 있는 경우 챔버에 대하여 누출시험을 자 주 실시하여야 한다.

나. 밀봉용기에 담긴 제품을 제외한 멸균처리 대상 물품은 공기 제거와 증기 침 투가 용이하지만 멸균공정 이후 재오염을 방지할 수 있는 재질로 감싸야 한 다. 적재되는 물품 전체는 요구된 시간 동안 요구된 온도에서 멸균 인자 (sterilising agent)와 접촉하여야 한다.

다. 멸균에 사용되는 증기가 적합한 품질이며 제품 또는 설비를 오염시킬 수준 의 첨가제가 포함하지 않는다는 것을 보증할 수 있도록 주의를 기울여야 한 다.

17. 건열

이 멸균 방법을 사용하는 경우에는 챔버 내 공기는 순환하여야 하고 비무균 공기의 유입을 방지하기 위해 양압을 유지하여야 한다. 공기는 헤파필터를 통해 서만 유입되어야 한다. 이 공정을 통해 발열성 물질 제거도 하고자 하는 경우 밸리데이션의 일부로 엔도톡신을 사용한 챌린지 시험(challenge tests)을 실시하 여야 한다.

18. 방사선 멸균

가. 방사선 멸균은 주로 열에 민감한 원자재 및 제품에 사용한다. 많은 의약품 과 일부 포장재는 방사선에 민감하므로 방사선 멸균법은 제품에 유해한 영향 을 미치지 않는다는 점이 실험적으로 확증되었을 경우에만 사용할 수 있다. 자외선 조사는 일반적으로 적절한 멸균방법이 아니다.

나. 멸균공정 중 방사선 조사량을 측정하여야 한다. 이를 위해 선량률(dose rate)과는 별도의 선량계 지표(dosimetry indicator)를 사용하여야 하며, 이는 제품 자체가 받는 선량을 정량적으로 측정할 수 있도록 한다. 방사선조사장 치 안에 항상 선량계가 있음을 보증할 수 있도록 충분한 수의 선량계를 적재 물에 삽입하여야 하며 선량계 간 서로 가깝게 위치시켜야 한다. 플라스틱 선 량계를 사용하는 경우 정해진 교정기한 내에서만 사용하여야 한다. 방사선에 노출된 이후 단시간 내에 선량계에 흡수된 방사선량을 측정하여야 한다.

다. 부가적으로 생물학적 지표(Biological indicators)를 사용할 수 있다.

라. 밸리데이션 절차는 포장재의 밀도에 따른 영향이 반드시 고려된다는 것을 보증하여야 한다.

마. 원자재 취급 시에는 방사선 처리된 것과 처리되지 않은 것 사이에 혼동을 방지하여야 한다. 방사선 처리된 포장물과 처리되지 않은 포장물을 구별하기 위해 각 포장물에 방사선에 민감한 유색디스크(radiation sensitive colour disk)도 사용하여야 한다.

바. 총 방사선량은 사전에 정해진 시간 이내로 조사하여야 한다.

19. 에틸렌 옥사이드(EO) 멸균

가. 이 방법은 다른 멸균 방법을 사용할 수 없는 경우에만 적용한다. 공정 밸리 데이션을 수행할 때, 제품에 전혀 영향이 없다는 것과 잔류 가스 제거 조건 및 시간이 해당 제품이나 물품 종류 별로 정해진 허용 한계기준 이내로 잔류 가스와 반응 산물을 제거할 수 있다는 것을 증명하여야 한다.

나. 가스와 미생물 세포 간 직접 접촉은 필수적이다. 결정이나 건조 단백질과

같은 물질에 둘러싸여 있을 수 있는 미생물이 없도록 주의를 기울여야 한다. 포장재의 특성과 양이 이 공정에 중대한 영향을 미칠 수 있다.

다. 가스에 노출시키기 전에 물품을 에틸렌 옥사이드 멸균공정에 필요한 습도 및 온도에 일치하여야 한다. 이에 필요한 시간과 멸균 처리 이전까지 시간의 최소화라는 상반된 필요성이 상호 균형을 이루도록 하여야 한다.

라. 멸균 주기마다 적합한 생물학적 지표로 점검하고, 적재물 전체에 걸쳐 적절 한 수의 시험도구(test pieces)를 사용하여야 한다. 이 과정에서 얻은 정보는 제조기록서에 기재하여야 한다.

마. 멸균 주기마다 주기 완료에 소요된 시간, 공정 중 챔버 내의 압력, 온도, 습 도 그리고 사용된 가스의 농도 및 총량을 기록하여야 한다. 압력과 온도는 주기 전체에 걸쳐 차트에 기록하여야 한다. 이러한 기록은 제조기록서에 기 재하여야 한다.

바. 멸균 이후, 잔류 가스와 반응산물을 정해진 수준 이하로 감소시킬 수 있는 환기 조건에서 적재물을 보관하여야 한다. 이 공정은 검증되어야 한다.

20. 최종 용기에 담긴 상태에서 멸균할 수 없는 의약품의 여과

가. 최종 용기에 담긴 상태로 멸균이 가능한 경우에는 여과공정만으로 충분하지 않은 것으로 간주된다. 현재 적용가능한 방법 중에는 증기 멸균이 가장 바람 직하다. 최종 용기에 담긴 상태로 멸균할 수 없는 경우의 용액 또는 액체는 공극 크기(pore size)가 0.22㎛(또는 미만) 또는 최소한 이와 동등한 미생물 제거 능력을 지닌 멸균 필터로 여과하여 미리 멸균한 용기에 충전할 수 있 다. 이러한 필터는 세균과 진균 대부분을 제거할 수 있으나 모든 바이러스나 마이코플라즈마를 제거할 수는 없다. 어느 정도의 열처리로 여과공정을 보완 할 필요가 있다.

나. 다른 멸균공정에 비해 여과방법은 잠재적인 추가 위험이 있으므로, 충전 직 전에 추가적으로 멸균된 미생물 제거 필터를 통한 2차 여과를 하는 것이 바 람직하다. 최종 멸균 여과는 충전 지점에서 가능한 가까운 곳에서 수행되어 야 한다.

다. 필터는 섬유를 최대한 적게 발생시키는 것을 사용하여야 한다.

라. 멸균 필터의 완전성은 사용 전에 입증되어야 하며, 사용 직후에는 버블포인 트(bubble point), 확산흐름(diffusive flow) 또는 압력유지(pressure hold) 시 험 같은 적절한 방법을 통해 완전성을 확증하여야 한다. 밸리데이션을 실시 할 때에는 정해진 양의 용액을 여과하는데 걸리는 시간 및 필터 전후 압력 차이를 확인하여야 하며 실제 제조 시 이들에 유의한 차이를 인지하면 조사 를 실시하여야 한다. 이러한 확인 결과는 제조기록서에 기재하여야 한다. 중 요 가스 및 공기의 배출 필터에 대한 완전성은 사용 후에 확증하여야 한다. 기타 필터의 완전성은 적절한 주기로 확증하여야 한다.

마. 밸리데이션으로 사용 가능 기간을 검증하지 않은 경우에는, 1 작업일(one working day)을 초과하여 동일 필터를 사용해서는 안 된다.

바. 필터는 제품의 성분을 제거하거나 필터 자체의 물질을 제품으로 방출하여 제품에 영향을 미쳐서는 안 된다.

21. 무균 제품의 최종 공정

가. 반밀전된 동결건조바이알은 마개(stopper)를 완전히 삽입할 때까지 항상 A 등급 조건에서 유지관리되어야 한다.

나. 용기는 적절하게 검증된 방법으로 닫아야 한다. 유리 또는 플라스틱 앰플과 같이 용융으로 닫는 용기는 100% 완전성 시험을 실시하여야 한다. 다른 종 류의 용기는 검체를 채취하여 적절한 절차에 따라 완전성을 확인하여야 한 다.

다. 무균충전 바이알의 용기 마개 시스템은 알루미늄 캡을 타전된 바이알에 씌 울 때까지는 완전하지 않다. 따라서 마개(stopper) 삽입 작업 이후 가능한 신 속하게 알루미늄 캡을 씌워야 한다.

라. 바이알 캡을 씌우는데 사용하는 설비는 다량의 미립자를 발생시킬 수 있으 므로 적합한 공기 배출 장치를 구비한 별도의 작업대에 설치하여야 한다.

마. 바이알 캡핑은 멸균캡을 사용하는 무균공정으로 실시하거나 무균 핵심 지역 밖에서 청정공정(clean process)으로 실시할 수 있다. 무균 핵심 지역 밖에서 청정공정으로 작업하는 경우, 바이알은 무균공정 구역을 벗어나는 시점까지 A등급 조건을 유지하여 바이알을 보호하여야 하고, 이후 캡핑작업이 완료될 때까지 A등급 공기를 공급하여 타전된 바이알을 보호하여야 한다.

바. 마개(stopper)가 없거나 마개(stopper)의 위치가 잘못된 바이알은 캡핑작업 전에 부적합 처리하여야 한다. 캡핑 작업대에서 작업원이 개입하여야 하는 경우에는 바이알과 직접 접촉을 막고 미생물 오염을 최소화하기 위해 적절한 기술을 적용하여야 한다.

사. 랍스(RABS, Restricted Access Barrier System)와 아이솔레이터는 필요한 조건을 보장하고 캡핑 작업에 작업원의 직접 간섭을 최소화 하는데 유용할 수 있다.

아. 진공상태에서 밀봉된 용기는 적절하게 미리 설정된 기간 이후에 해당 진공 상태의 유지여부를 시험하여야 한다.

자. 충전이 완료된 주사제 용기는 외부에서 기인하는 오염 또는 기타 이상 여부 를 개별적으로 검사하여야 한다. 육안으로 검사하는 경우 적합하게 관리되는 조명과 배경 하에서 실시하여야 한다. 검사 작업원은 정기적인 시력 검사에 합격하여야 하며 안경을 착용하는 경우 안경을 착용한 상태로 실시하여야 한 다. 검사 도중 자주 휴식을 취하여야 한다. 다른 검사 방법이 사용되는 경우 공정에 대해 검증하여야 하며 설비의 성능을 주기적으로 확인하여야 하고 그 결과를 기록하여야 한다.

22. 품질관리

가. 완제품에 대한 무균시험은 무균성 보장을 위한 일련의 관리 조치 중 최종 조치로 간주하여야 한다. 무균시험은 해당 제품에 대하여 검증되어야 한다.

나. 매개변수기반 출하(parametric release)를 규제 당국으로 부터 승인 받은 경 우에는, 전 제조 공정의 밸리데이션과 모니터링에 특별히 주의를 기울여야

한다.

다. 무균시험용 검체는 전체 제조단위를 대표할 수 있어야 하고, 특히 다음의 경우와 같이 오염 위험이 가장 높은 부분에서 채취한 검체가 포함되어야 한 다. 예를 들면 다음과 같다.

1) 무균 충전 방식을 적용하는 제품의 경우, 충전공정의 초기 및 말기, 그리고 중대한 간섭 발생 후 충전된 제품에서 검체를 채취하여야 한다.

2) 최종 용기 충전 후 가열멸균한 제품의 경우, 적재물 중 온도가 가장 낮을 수 있는 지점에서 검체채취를 고려하여야 한다.

[별표 2]

생물유래의약품의 원료 및 완제의약품 제조

1. 적용범위

가. 생물유래의약품의 원료 및 완제의약품의 제조 방법은 적절한 규제관리에 있 어 중요한 요소이므로 생물유래의약품의 원료 및 완제의약품의 제조방법과 관련된 많은 참고자료를 적용할 수 있다. 이 별표는 생물유래의약품으로 정 의된 모든 의약품 원료 및 완제의약품의 제조에 적용된다.

나. 이 별표는 두 부분으로 구분한다.

1) 첫 번째는 시드 로트와 세포 은행 또는 출발물질의 관리부터 완제작업 및 시험에 이르기까지 생물유래의약품의 원료 및 완제의약품의 제조와 관련된 지침 부분이다.

2) 두 번째는 생물유래의약품 원료 및 완제의약품의 유형에 관한 추가적인 지 침 부분이다.

다. 이 별표는 이 고시의 일부 다른 별표와 동일하게 「의약품 등의 안전에 관 한 규칙」[별표 1] 및 이 고시 [별표 15]를 보충하는 것이다. 이 별표는 두 가지 측면의 적용범위가 있다.

1) 제조 단계: 주성분의 경우 무균 제조 이전 단계까지는 이 고시 [별표 15]에 따르고 이후의 제조 단계에는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」[별표 1]을 따른다. 일부 생물유래의약품[(예: 첨단제제(ATMP, Advanced Therapy Medicinal Products)]의 모든 제조 단계는 무균적으로 이루어져야 한다.

2) 제품 유형: 이 별표는 생물유래의약품으로 정의된 모든 범위의 의약품 원료 및 완제의약품의 제조에 관한 것이다.

라. 이러한 두 가지 측면을 표 1에 설명하고 있다. 이 표는 단지 예시로서 정확 한 범위를 의미하지 않는다. 또한 이 표와 연관된 이 고시 [별표 15]의 내용

에 따라, 의약품 제조 및 품질관리기준의 적용수준은 제조의 초기 단계부터 최종 단계까지 점진적으로 구체화되어야 하지만 의약품 제조 및 품질관리기 준에 대한 원칙은 항상 지켜져야 한다. 이 별표의 적용 범위가 일부 초기의 제조 단계를 포함하더라도 이러한 단계가 식품의약품안전처의 통상적인 실태 조사의 대상이 되는 것은 아니다. 항생제는 생물유래의약품으로 분류되거나 포함되지 않지만 생물학적 공정이 있는 경우 이 별표가 적용될 수 있다. 사 람의 혈액 또는 혈장에서 유래한 의약품에 대한 안내는 이 고시 [별표 12]를 따르고, 비형질전환식물(non-transgenic plant)은 이 고시 [별표 5]를 따른다.

마. 아래의 생물유래의약품의 출발물질의 경우 별도의 관련 법령이 적용될 수 있다.

1) 의약품과 같은 상업용 제품에 사용되는 조직과 세포의 공여, 채취, 시험은 별도의 관련 법령이 적용될 수 있다.

2) 첨단제제(ATMP)의 원료로 사용되는 혈액 또는 혈액 성분의 공혈자 선정, 혈액과 혈액 성분 수집 및 시험에 관한 요건은 별도의 관련 법령이 적용될 수 있다.

3) 유전자변형생물체의 제조 및 관리는 관련 기준을 준수하여야 하며, 유전자 변형 미생물체를 다루는 경우에는 시설 내에 적절한 차폐 시설을 설치하고 유지하여야 한다. 또한 관련 규정에 따라 교차 오염을 방지하기 위한 조치 를 포함하여 적합한 생물 안전 수준을 정립하고 유지하여야 하며, 의약품 제조 및 품질관리기준의 요구사항과 상충되어서는 안된다.

표 1. 이 별표 적용범위의 제조활동(예시)

물질의 기원 및 종류	제품 예시	별표 적용 제조 단계(회색 부분)
1. 동물 또는 식물 원료 (비형질전환)	헤파린, 인슐린, 효소, 단백질, 알러젠 추출물, 첨단제제, 면역 혈청	식물, 장기, 조직 또는 체액의 수집	절단, 혼합 또는 초기 가공	분리 및 정제	제형화, 충전
2. 바이러스 또는 세균/발효/ 세포 배양	바이러스 또는 세균 백신; 효소, 단백질	마스터세포은행 (MCB), 제조용세포은행 (WCB), 마스터바이러스 시드(MVS), 제조용바이러스 시드(WVS) 구축 및 유지	세포 배양 또는 발효	불활화(해당하는 경우), 분리, 정제	제형화, 충전
3. 생명공학 발효/세포 배양	유전자재조합의약품, 단클론항체(MAb), 알러젠, 백신, 유전자치료제 (바이러스 및 비바이러스성 벡터, 플라스미드)	마스터세포은행, 제조용세포은행, 마스터시드로트 (MSL), 제조용시드로트 (WSL) 구축 및 유지	세포 배양 또는 발효	분리, 정제, 변형	제형화, 충전
4. 동물원료 (형질전환)	재조합 단백질, 첨단제제	마스터 및 제조용 형질전환은행	수집, 절단, 혼합 또는 초기 가공	분리, 정제, 변형	제형화, 충전
5. 식물원료 (형질전환)	재조합 단백질, 백신, 알러젠	마스터 및 제조용 형질전환은행	재배, 수확	초기 추출, 분리, 정제, 변형	제형화, 충전
6. 사람원료	소변 유래 효소, 호르몬	체액 수집	혼합 또는 초기 가공	분리, 정제	제형화, 충전
7. 사람 동물 원료	유전자 치료제: (유전자 변형 세포)	출발 조직 세포에 대한 공여, 조달, 시험	벡터 생산과 세포 정제 및 가공	세포의 체외 유전적 변형, 구축 (마스터세포은행, 제조용세포은행 또는 단일세포계)	제형화, 충전
	체세포 치료제	출발 조직 세포에 대한 공여, 조달, 시험	마스터세포은행, 제조용세포은행 또는 단일세포계 또는 세포수집물(pool) 구축	세포 분리, 배양, 정제, 비세포 성분과의 배합	제형화, 배합, 충전
	조직공학제제	출발 조직 세포에 대한 공여, 조달, 시험	초기 가공, 분리, 정제, 구축 [마스터세포은행, 제조용세포은행, 단일세포계 또는 세포수집물(pool)]	세포 분리, 배양, 정제, 비세포 성분과의 배합	제형화, 배합, 충전

의약품 제조 및 품질관리 기준 요건 상승

2. 원칙

가. 생물유래의약품의 제조는 제품 및 제조 공정의 특성을 고려하여야 하며, 생 물유래의약품의 제조, 관리, 투여에 특별한 주의가 필요하다.

나. 물리화학적 기술을 사용하여 제조하는 전통적인 의약품이 높은 수준의 일관 성을 유지할 수 있는 것과는 달리, 생물유래의약품의 원료 및 완제의약품의 제조에는 생물학적 공정 및 물질을 사용하므로(세포 배양 또는 생물유래물질 의 추출 등) 본질적인 편차가 나타날 수 있어 부산물의 범위 및 특성도 차이 가 있을 수 있다. 따라서 모든 제조 단계에서 편차를 최소화하고 오염을 방 지하기 위하여 품질위험관리(QRM, Quality Risk Management) 원칙에 따른 관리 대책을 마련하여야 한다.

다. 배양공정에 사용되는 물질과 공정조건이 특정 세포와 미생물의 증식을 위한 조건이 되므로 외래성 미생물 오염물질도 성장할 수 있는 가능성이 있다. 또 한 많은 제품들이 외래성 바이러스 오염물질을 불활화 또는 제거하기 위하여 특별히 설계된 광범위한 정제 기술을 적용하는 데는 한계가 있으므로 배양공 정 등 공정에서의 오염을 최소화하기 위해 공정, 장비, 시설, 제조지원설비, 완충제 및 시약의 조제 및 첨가 조건, 검체 채취, 작업자 훈련과 관련하여 방 안을 마련하여야 한다.

라. 제품과 관련된 규격(공정서, 품목허가증 등)에 공정의 각 단계에서 사용되는 성분 및 물질의 바이오버든 수준과 멸균 필요 여부를 정하고, 멸균(예: 여과) 이 불가능한 생물학적 물질의 경우에는 오염물질 유입을 최소화하기 위하여 반드시 무균환경에서 공정을 실시하여야 한다. 이 경우 적절한 환경 관리 및 모니터링 그리고 가능한 경우 밀폐식 시스템과 함께 제자리(in-situ) 세척 및 멸균 시스템을 사용하면 의도치 않은 오염 및 교차오염의 위험을 현저히 감 소시킬 수 있다.

마. 품질관리에는 일반적으로 생물학적 분석기술이 사용되며 이는 물리화학적 분석방법에 비해 편차가 크다. 따라서 생물유래의약품의 원료 및 완제의약품 의 제조공정은 완건성을 갖추어야 하며 제조공정관리를 수행하여야 한다.

바. 첨단제제와 같이 인체 조직이나 세포를 포함하는 생물유래의약품은 공여, 채취, 시험 단계에서 관련 규정을 준수해야 하며, 이러한 물질의 수집과 시험

은 반드시 적절한 품질 시스템을 갖추고 관련 규정에 따라 실시되어야 한다. 또한 추적관리 관련 규정은 공여자 기밀을 유지하면서 공여자로부터 조직이 나 세포 구축 기관에서 적용할 수 있는 단계에 이르기까지 그리고 더 나아가 의료법 하에서 해당 품목이 사용되는 기관까지 적용한다.

사. 생물유래의약품 원료 및 완제의약품은 동물의 전염성해면상뇌증(TSE, transmitting animal spongiform encephalopathy) 인자의 인체 및 동물용 의 약품을 통한 전이 위험을 최소화하기 위하여 관련 규정을 준수하여야 한다.

3. 일반사항

3.1 작업원

가. 생물유래의약품을 생산 및 시험하는 구역의 작업원(청소, 유지관리 또는 품 질관리 관련 작업원 포함)은 제품, 작업원, 환경 보호 방법을 포함한 제품과 작업에 대한 교육 및 정기적인 재교육을 받아야 한다.

나. 제품의 안전성을 위해 해당 작업원의 건강 상태를 고려하여야 하며, 필요시 생산, 유지관리, 시험, 동물관리 및 검사에 종사하는 모든 작업원은 적절한 백신을 접종 받고 정기적으로 건강검진을 받아야 한다.

다. 작업원이 제품 품질에 부정적 영향을 미칠 수 있는 건강상의 문제가 있는 경우, 생산구역의 작업에서 배제하여야 하며 관련 기록을 보관하여야 한다. 비씨지(BCG) 백신 및 투베르쿨린 제제의 제조에는 면역 상태에 대한 정기적 검진을 받거나 흉부 엑스레이 검사를 받은 작업원만 참여할 수 있도록 제한 하여야 한다. 또한 직원의 건강 모니터링은 위험도를 고려하여 실시하여야 하며, 위해한 유기체를 다루는 작업원에 대한 의학적 진단도 실시해야 한다.

라. 교차 오염 가능성을 최소화해야 할 필요가 있는 경우에는 품질위험관리 (QRM) 원칙에 따라 모든 작업원(품질 관리, 유지보수, 세척 작업원 포함)의 이동에 제한을 두어 관리하여야 한다. 일반적으로 작업원들은 살아있는 미생 물, 유전자변형생물체, 독소 혹은 동물에 노출된 구역에서 다른 제품이나 불 활화된 제품 또는 다른 유기체를 다루는 구역으로 이동해서는 안되며, 이러 한 이동이 불가피한 경우에는 품질위험관리(QRM) 원칙에 따라 오염 관리

대책을 마련하여야 한다.

3.2 시설 및 설비

가. 제조시설의 미립자 및 미생물 오염에 대한 환경관리 수준은 출발물질의 오 염정도와 제품에 미치는 위험도를 고려하여 제품과 제조 단계에 따라 조정하 여야 한다. 환경 모니터링 프로그램은 이 고시 [별표 1]에 추가적으로 품질위 험관리(QRM) 절차에 따라 제시된 곳에서 특정 미생물(예: 숙주 유기체, 혐 기성 미생물 등)의 존재 여부를 감지하는 방법을 포함하여야 한다.

나. 제조 및 보관시설, 공정, 청정등급은 제품에 대한 외부 오염을 방지하도록 설계되어야 한다. 오염은 발효나 세포 배양과 같은 공정 중에 발생할 가능성 이 있지만 이를 감지하고 제거하는 것보다는 예방하는 것이 더 적절하며, 환 경 모니터링과 원자재 바이오버든(bioburden) 시험 등을 통해 관리 상태를 입증할 수 있다. 폐쇄식 공정이 아닌 제품이 환경에 직접 노출되는 경우(예: 첨가제, 배지, 완충제, 가스 등의 첨가 공정, 첨단제제의 제조)에는 품질위험 관리(QRM) 원칙을 기반으로 한 기술적, 환경적 관리 대책을 마련하여야 한 다. 또한 이러한 품질위험관리(QRM) 원칙은 청정등급 결정과 관련 관리 방 식을 정할 때 이 고시 [별표 1]의 관련 원칙 및 요건을 고려하여야 한다.

다. 제조 환경에 잔존할 수 있는 살아있는 세포의 불활화 완료 전까지는 전용의 작업소에서 취급하여야 하며, 사람에게 심각한 질병을 야기시킬 수 있는 병 원체를 이용한 제조도 전용의 작업소에서 이루어져야 한다.

라. 다품목 제조 시설에서의 제조는 품질위험관리(QRM) 원칙에 따라 교차 오 염을 방지하기 위해 다음의 사항이 전제되거나 관련 제품 유형에 따라 이와 동등한 수준의 효과적인 대책을 마련한다면 허용된다.

1) 동일 시설 내의 모든 세포, 유기체, 모든 외래 인자[예: 병원성, 검출도 (detectability), 잔류성, 불활화에 대한 감수성]의 주요 특성에 대한 지식

2) 각기 다른 출발물질에서 유래한 다양한 소규모 배치가 특징인 제조(예: 세 포치료제)에서의 관리방안 마련 시 동시작업의 허용여부는 공여자의 건강 상태와 특정 환자들로 인한 제품의 총 손실 위험과 같은 요인 고려

3) 살아있는 유기체 및 포자는 관련 작업 구역에서 그렇지 않은 구역이나 장 비로 유입되지 않도록 하여야 하고, 다른 제품의 제조 전에 유기체와 포자 를 제거하기 위한 관리 대책으로 공기조화시스템도 함께 고려하여야 하며 유기체와 포자의 제거를 위한 세척 및 오염 제거 검증

4) 미생물이 제조에 사용되는 경우 제조 공정 중과 세척 및 오염 제거 완료 후에 인접한 구역에도 환경 모니터링을 실시하여야 하며, 생물체 및 포자 형성균을 다루는 구역에서는 특정 모니터링 장비(예: 부유 입자 모니터링) 의 사용으로 발생할 수 있는 오염에도 주의

5) 제품, 장비, 보조 장치(예: 교정 및 밸리데이션용) 및 일회용품은 다른 구역, 다른 제품 및 여러 다른 제품 단계에 대한 오염을 방지(예: 불활화 된 제품 또는 톡소이드 제품이 불활화되지 않은 제품으로 오염되는 것을 방지)할 수 있도록 해당 구역 내에서만 이동하고 폐기하여야 한다.

6) 캠페인(campaign-based) 생산 후에는 밸리데이션된 세척 및 오염 제거 절 차에 따라야 한다.

마. 완제 작업(제형화, 충전, 포장)에서의 전용 시설 필요 여부는 위의 각 목의 사항과 해당 생물유래의약품에 특별히 요구되는 사항에 따라 결정하거나, 동 일한 시설에서 제조되는 다른 모든 제품의 특성을 고려하여 결정한다. 완제 작업에 대한 기타 관리 조치에는 특정한 추가 순서, 혼합 속도, 시간 및 온도 관리, 빛에 대한 노출 제한, 유출이 발생하는 경우를 대비한 차폐 및 세척 절 차 등이 포함될 수 있다.

바. 환경 및 작업원의 안전 등을 위한 차폐에 필요한 조치 및 절차는 제품의 안 전성을 위한 조치 및 절차와 상충되어서는 안 된다.

사. 공기조화장치는 각기 다른 제조구역 간의 교차 오염 위험을 최소화하기 위 하여 설계, 시공, 유지되어야 하며, 특정 구역에 특별히 요구되는 것이 있을 수 있다. 품질위험관리(QRM) 원칙에 근거하여 단방향 공기시스템 사용을 고 려해야 한다.

아. 무균제품의 제조 시에는 양압을 유지하여야 하나 병원체가 노출되는 특정 구역에서는 차폐 목적으로 음압을 사용할 수 있다. 특정 위험 물질(예: 병원

체)의 무균공정에 음압 또는 안전 작업대를 사용하는 경우 그 주변 구역은 양압의 적절한 청정 등급을 유지하여야 한다. 차압 흐름은 명확하게 규정되 고 적절한 알람장치를 갖추어 지속적으로 점검하여야 한다.

자. 살아있는 유기체와 세포를 취급할 때 사용하는 장비(검체 채취 목적 포함) 는 공정 중에 살아있는 유기체와 세포에 대한 오염을 예방할 수 있도록 설계 해야 한다.

차. 1차 차폐는 생물학적 요소가 바로 인접한 작업 환경으로 유출되는 것을 막 을 수 있도록 설계되어야 하며 정기적으로 검증하여야 한다.

카. 가능한 경우 ‘자동세척장치(clean in place)' 및 ’자동멸균장치(sterilization in place)' 시스템을 사용하고 발효용기의 밸브는 완전히 증기 멸균할 수 있어야 한다.

타. 배기 필터는 소수성이어야 하며 품질위험관리(QRM) 원칙에 근거하여 설정 한 적절한 주기에 따라 완전성 시험(integrity test)을 실시하여 예상수명을 검증하여야 한다.

파. 배수 시스템은 폐수가 효과적으로 중화 또는 정화될 수 있도록 설계되어야 하며 교차 오염의 위험을 최소화할 수 있어야 한다. 폐기 물질이 지닌 생물 위해 특성 관련 위험성을 고려하여 외부 환경의 오염을 최소화할 수 있도록 관련 규정을 따라야 한다.

하. 생물유래의약품 또는 공정의 편차로 인해, 공정과 관련이 있는 중요한 첨가 제 또는 성분은 생산 공정 중에 측정하거나 칭량할 수 있으며 이 경우 해당 물질의 재고는 제조단위나 캠페인생산 기간 등과 같은 정해진 기준에 따라 규정된 기간 동안 생산구역에 보관할 수 있으나 보관조건에 따라 적절하게 보관되어야 한다.

3.3 동물

가. 다수의 생물유래의약품이나 출발물질의 제조에는 광범위한 동물종이 사용되 며 크게 두 가지 유형으로 분류한다.

1) 살아있는 동물류: 예를 들어 소아마비 백신(원숭이), 뱀독소 및 파상풍에 대 한 면역 혈청(말, 양, 염소), 알러젠(고양이), 광견병 예방백신(토끼, 생쥐, 햄스터), 형질전환 제품(염소, 소)

2) 죽은 동물에서 유래된 동물의 조직 및 세포와 도축장과 같은 시설로부터 얻어진 동물의 조직 및 세포: 예를 들어 동물 조직 또는 세포에서 나온 이 종 세포, 일부 첨단제제 성장을 뒷받침하기 위한 배양보조세포 및 효소·혈 액응고방지제·호르몬을 위한 도축원(양, 돼지)이 있다. 또한, 동물은 발열원 성과 같은 일반적인 시험 또는 백일해 백신(생쥐), 발열원성(토끼), 비씨지 (BCG) 백신(기니피그)의 특정 역가 시험과 같은 품질관리에 사용될 수 있 다.

나. 전염성해면상뇌증(TSE) 관련 규정을 준수하고, 우려가 되는 다른 외래성 인자(동물원성 감염성 질병, 기원 동물의 질병)에 대해 전문가의 조언을 받아 보건 대책을 수립하여 지속적으로 점검하고 기록하여야 한다. 기원 동물이 병에 걸렸을 경우에는 제조 시 출발물질의 공급원으로써 또는 품질 관리 등 에 해당 동물을 사용 시 그 동물과 접촉한 다른 동물 및 해당 동물의 적합성 에 대해 조사를 실시하고 조사 결과는 반드시 문서화해야 하며, 해당 원료가 사용되거나 포함되어 있는 의약성분들 또는 의약품들의 지속적인 적합성 여 부 결정에 정보를 제공할 수 있는 룩백(look-back) 절차를 마련하여야 한다. 이러한 의사결정 과정에는 해당되는 경우 마지막으로 음성 반응을 보인 시점 을 규명하기 위해 동일한 기원동물로부터 수집하여 보관하고 있던 이전 검체 에 대한 재시험이 포함될 수도 있다. 치료제를 사용하여 기원 동물을 치료한 기간은 문서화하여 정해진 기간 동안의 특정 사용에 있어 이러한 동물들의 제외 여부를 결정하는데 이용하여야 한다.

다. 공급·시설·사육·생물안전절차·시험체계·깔짚 및 사료물질 관리에 관한 사항 을 포함하여 공급되는 동물의 감염 방지 및 점검 대책을 수립하여야 하며, 특히 특정 병원체미감염(SPF) 동물의 경우 공정서의 각조에서 정한 요건이 충족되어야 한다. 그 외 다른 유형의 동물들의 사육시설과 건강 모니터링도 규정되어야 한다.

라. 형질전환 동물로부터 제조된 제품의 경우, 기원 동물부터 해당 형질전환 동 물을 만드는 과정 전체에 걸쳐 추적관리 되어야 한다.

마. 동물의 사육장, 관리 및 격리에 대하여는 관련 규정에 따라야 하며, 생물유 래의약품의 제조 및 품질관리에 사용되는 동물의 사육시설은 제조 및 품질관 리 구역에서 분리되어야 한다.

바. 각기 다른 동물 종에 대한 동물의 연령, 무게, 건강 상태 등의 주요 기준을 정하고, 이를 점검 및 기록하여야 한다.

사. 동물, 생물학적 인자, 수행된 시험들을 적절히 확인하여 서로 혼동되지 않게 하고 모든 위해 요소들을 적절히 관리하여야 한다.

3.4 문서 관리

가. 생물유래의약품의 출발물질에 대한 규격에는 해당 물질의 미생물학적 품질 등에 대해 적절히 관리될 수 있도록 공급처, 기원, 공급망, 제조 및 관리 방 법에 대한 문서화가 추가적으로 필요하다.

나. 일부 유형의 제품에서는 어떠한 물질이 제조단위를 구성하고 있는지, 특히 첨단제제의 경우에는 어떠한 체세포로 구성되어 있는지에 대하여 명확히 할 필요가 있다. 자가 이식 및 공여적합자(donor-matched) 이식의 경우 제조된 제품은 하나의 제조단위로 보아야 한다.

다. 인체 세포나 조직 공여자가 관련된 경우, 개인의 사생활과 건강 관련 정보 에 관한 기밀은 유지하되 모든 성분을 포함한 출발물질로부터 해당 제품의 사용 시점까지 전체 기간 추적관리가 필요하다. 추적관리가 필요한 경우, 추 적관리기록은 제품의 유효기한 종료 후 30년 동안 보존한다. 다만, 관련 규정 에 따로 정한 경우는 그에 따른다. 공여적합자 세포와 같이 특별한 사용을 위한 경우에는 제품의 추적성을 유지하기 위하여 특별한 주의를 기울여야 한 다. 혈액유래 성분이 의약품 제조 공정에서 보조 물질이나 원재료로서 사용 되는 경우에는 관련 규정을 적용하고, 첨단제제의 경우, 조혈 세포를 포함한 인체 세포와 관련된 추적관리는 관련 규정을 준수하여야 한다. 또한 추적관 리 및 보관 기관 설정에 필요한 조치들을 담당부서간에 명확히 문서화하여야 한다.

3.5 제조 관리

가. 생물유래의약품 원료 및 완제의약품 전주기의 각기 다른 단계에서 공정 편 차를 줄이고 재현성을 증가시킴으로써 공정의 완건성을 증가시키는 조치들은 제품품질평가(PQR, Product Quality Review) 시 재평가하여야 한다.

나. 배양 조건, 배지, 시약이 세포 및 미생물 성장을 위한 것이므로, 특히 무균 조건에서, 의도치 않은 바이오버든이나 관련 대사 산물 및 엔도톡신의 발생 을 방지 또는 최소화하기 위한 적절한 관리대책이 필요하다. 작은 제조단위 로 빈번하게 생산되는 세포 기반 첨단제제에 있어 다양한 건강상태를 가진 서로 다른 공여자로부터의 세포 준비 과정에서 일어날 수 있는 교차오염 위 험성을 방지할 수 있는 적절한 절차를 마련하여야 한다.

3.6 출발물질의 관리

가. 생물학적 출발물질과 원료물질(예: 동결방지제, 배양보조세포, 시약, 배지, 완충제, 혈청, 효소, 사이토카인, 성장 인자)의 공급처, 기원 및 적합성은 명 확하게 규정하여야 한다. 필요한 시험을 완료하는 데 오랜 시간이 걸리는 경 우 결과가 확보되기 전에 출발물질을 공정에 사용할 수 있으나 결과가 부적 합한 경우의 잠재적 위험성과 다른 제조단위에 미치는 잠재적 위험성을 품질 위험관리 원칙에 따라 평가하여야 한다. 이 경우 시험 결과 적합을 조건부로 완제품 출하를 승인할 수 있다. 모든 출발물질에 대한 확인은 제조의 각 단 계에서 정한 조건들을 충족하여야 한다.

나. 출발물질의 유통 중 오염 위험성을 평가하여야 하며, 특히 전염성해면상뇌 증(TSE)에 주의한다. 제조 장비나 제품과 직접적으로 접촉하는 물질(배지 충 전 시험에 사용되는 배지 및 제품과 접촉할 수 있는 윤활제 등)은 반드시 평 가하여야 한다.

다. 오염으로 인한 위험과 그에 따라 제품에 야기되는 결과가 제조 단계와 관계 없이 동일하다면, 제품과 용액, 완충제, 기타 첨가제의 조제를 보호하기 위한 대책은 이 고시 [별표 1]의 해당 부분에 포함되어 있는 원칙과 지침을 근거 로 마련하여야 한다. 출발물질에 대한 품질 관리는 무균 제조 공정, 특히 세 포치료제와 같이 최종 멸균이 일반적으로 가능하지 않으며 제품에 따라 미생 물 제거에 한계가 있는 경우 매우 중요하다. 품목허가 및 임상시험승인 시, 주원료 단계 등에서 허용 가능한 바이오버든의 유형 및 수준을 인정할 경우, 규정된 한계기준 내로 관리할 수 있는 관리대책을 제시해야 한다.

라. 출발물질을 멸균해야 할 경우 가능하면 가열 멸균을 수행하여야 하며, 필요 시 방사선 조사 및 여과와 같은 생물학적 물질의 불활화에 적절한 다른 방법 도 수행할 수 있다.

마. 살아있는 조직과 세포의 채취와 관련된 바이오버든을 감소시키기 위해 제조 초기 단계에서 항생제 처리 등의 별도의 조치가 필요할 수 있다. 이 경우 필 요하다면 해당 조치에 대한 타당성을 증명하고 주의 깊게 관리해야 하며, 품 목허가증 또는 임상시험계획승인서 상에 규정된 단계의 제조 공정에서 제거 하여야 한다. 항생제를 사용하는 경우에는 사용의 적정성을 증명하여야 하고 일반적으로 사람에게 사용되는 항생제의 경우 내성 균주의 발생 가능성 때문 에 그 사용을 피해야 한다. 또한 항생제의 사용은 미생물 오염의 조절에 효 과적이지 않다.

바. 다음은 생물유래의약품 제조에 사용되는 출발물질인 인체 조직 및 세포에 관한 사항들이다.

1) 사람의 조직 및 세포의 채취, 공여, 시험과 관련해서는 관련 규정에 따르며, 출발물질 공급업체로써 사람의 조직 및 세포의 채취, 공여, 시험을 적합하 게 수행함을 입증해야 한다.

2) 사람의 세포나 조직이 수입되는 경우에는 품질과 안전성에 관한 국내의 기 준을 반드시 충족해야 한다. 그리고 추적관리와 중대한 약물이상반응 및 중 대한 이상사례 통지 의무는 관련 규정에 따른다.

3) 마스터 세포은행(Master Cell Bank)이 확립되기 이전의 초기 세포주나 세 포 은행 구축 등 생물유래의약품의 출발물질로 사용되는 세포 및 조직 가 공이 세포 및 조직 구축 기관에서 실시되는 경우가 있을 수 있다.

4) 조직 및 세포는 조직 및 세포 구축 기관의 책임자가 출하한 후 의약품 제 조업자에게 운송하며, 그 후에는 일반적인 의약품 출발물질로서 관리한다. 조직 및 세포 구축 기관에서 공급하는 모든 조직 및 세포에 대한 시험 결 과는 의약품 제조업자에게 제공되어야 하며, 해당 정보를 원료의 적절한 격 리, 보관 결정시 고려하여야 한다. 시험 결과를 받기 이전에 제조를 시작하 여야 하는 경우, 조직과 세포의 교차 오염을 방지가 관리될 수 있는 경우에

한하여 의약품 제조업자에게 출고할 수 있다.

5) 인체 조직과 세포의 제조소로의 운송은 책임 당사자 간의 서면으로 된 계 약서에 따라 관리되어야 하며, 제조소는 규정된 보관 및 운송 조건 준수 여 부에 대한 근거 자료를 보관하여야 한다.

6) 세포 또는 조직과 접촉하는 물질들을 포함하여, 조직·세포 채취부터 수여자 (recipient)까지 그 반대의 경우에도 연속적으로 추적관리되어야 한다.

7) 책임 당사자 간의 기술계약서에는 책임자를 포함한 각 책임자들의 의무 사 항이 명시되어야 한다.

사. 다음은 유전자치료제에 관한 사항이다.

1) 바이러스 벡터로 구성된 제품의 출발물질은 패키징 세포(packaging cell)와 패키징 세포(packaging cell) 마스터 세포은행을 감염시켜 바이러스 벡터가 얻어지는 마스터 바이러스시드 또는 플라스미드와 같은 것이다.

2) 플라스미드, 비바이러스성 벡터 그리고 바이러스나 바이러스 벡터 이외의 유전자변형 미생물로 구성된 제품의 출발물질은 생산세포를 제조하는데 사 용되는 것으로 플라스미드, 숙주세균, 재조합 미생물 세포의 마스터 세포은 행(Master Cell Bank)을 말한다.

3) 유전자변형 세포의 출발물질은 유전자 변형 세포를 얻는데 사용하는 성분 들로 벡터 및 사람이나 동물의 세포 제제를 제조하는 출발물질들이다.

4) 의약품 제조 및 품질관리 기준은 유전자 이식용으로 사용되는 벡터 또는 플라스미드 제조를 위한 은행 시스템부터 적용한다.

아. 사람 또는 동물 세포가 제조 공정에서 배양보조세포로 사용되는 경우 공급 처, 시험, 운송, 보관에 대한 적절한 관리 방안을 마련하여야 하며, 사람 세포 의 경우 관련 규정을 준수하여야 한다.

3.7 시드 로트(seed lot)와 세포은행 시스템 관리

가. 반복적인 계대배양이나 세대변화(multiple generation)로 인한 특성변화를 막기 위하여, 미생물 배양이나 세포 배양 또는 배아 및 동물에서의 증식을 통한 생물유래의약품의 원료 및 완제의약품 생산은 마스터 및 제조용 바이러 스 시드로트 및 세포은행 시스템을 기본으로 하여 이루어져야한다. 다만, 이 러한 시스템이 모든 종류의 첨단제제에도 적용되는 것은 아니다.

나. 시드로트 또는 세포은행, 의약품 원료와 완제의약품 사이의 세대 수[배가(倍加), 계대]는 품목허가사항 및 임상시험계획승인사항과 일치해야 한다.

다. 제품전주기관리(product lifecycle management)의 일환으로, 마스터 및 제조 용 포함하여 시드로트와 세포은행의 제조는 적절한 조건에서 실시하여야 하 며, 시드로트와 세포은행 및 작업원을 보호하기 위한 적절한 환경관리도 포 함되어야 한다. 시드로트와 세포은행의 제조 중에는 동일 구역에서 또는 동 일 작업원이 다른 생물체나 감염성 물질(예: 바이러스, 세포주 등)을 동시에 취급해서는 안된다. 또한 의약품 제조 및 품질관리기준 원칙 부분만 적용되 는 마스터 시드 또는 세포 은행의 제조 이전 단계에서는 개발되는 동안 제품 의 안전성에 잠재적 영향을 미칠 수 있는 사용 성분(예: 생물학적 기원의 시 약)들과 관련된 사항을 포함하여 추적관리 할 수 있도록 관련 문서를 마련하 여야 한다. 백신의 경우에는 공정서 각조의 요구 사항을 적용한다.

라. 마스터 및 제조용 세포은행과 마스터 및 제조용 시드로트 제조 후에는 격리 및 출하절차에 따라야 한다. 이 때 오염물질에 대한 적합한 특성분석 (characterization) 및 시험을 실시해야 하며, 연속 제조단위의 품질과 특성의 일관성을 확인함으로써 세포은행과 시드로트의 지속적인 사용 적합성을 증명 하여야 한다. 또한 시드로트와 세포은행의 안정성과 회수율에 대한 근거자료 를 문서화하고 경향평가가 가능하도록 하여야 한다.

마. 시드로트와 세포은행은 오염 또는 변질의 위험을 최소화하도록 보관하고 사 용하여야 한다(예: 밀봉용기 내 액체질소의 기화상태에서 보관). 서로 다른 시드 및 세포를 같은 구역에 보관하거나 동일한 장비를 사용하여 보관하는 경우, 섞이지 않게 보관하고 감염성을 고려하여 교차 오염 방지 대책을 마련 하여야 한다.

바. 세포치료제는 한정된 계대수에서 생성된 세포 원액(cell stock)으로부터 만 들어진다. 마스터 및 제조용 세포은행의 두 단계 시스템의 경우와는 달리, 세

포원액으로부터의 생산 횟수는 세포원액을 배양확장한 다음 얻어진 분할한 세포액의 개수에 따라 결정되고, 이는 제품 전주기에 사용할 수는 없다. 세포 치료제에 있어서의 세포 원액(cell stock)의 변경은 밸리데이션 계획서에 포 함되어야 한다.

사. 보관용기는 밀봉하여 정확하게 표시하고 적절한 온도에서 보관하여야 한다. 재고는 엄격하게 관리하여야 하며, 보관 온도를 지속적으로 기록하고, 액체 질소가 사용되는 경우 그 양을 모니터링하여야 한다. 또한 기준 일탈과 그에 따른 시정 및 예방 조치 사항을 기록하여야 한다.

아. 원액(stock)을 분할하고 분할된 원액은 서로 다른 곳에 보관하여 전체가 손 실될 위험을 최소화하는 것이 바람직하며, 그 관리는 사목에 따른다.

자. 원액(stock)의 보관 및 취급은 동일한 절차 및 조건에 따라 이루어져야 하 며, 일단 보관 용기를 시드로트 또는 세포은행 관리 시스템에서 꺼내면 해당 용기를 다시 재고로 반환해서는 안된다.

3.8 작업원칙

가. 변경관리는 축적된 변경사항이 완제품의 품질에 미치는 영향(예: 공정의 변 경)을 포함해 주기적으로 변경의 영향을 검토하여야 한다.

나. 중요 작업(공정) 변수 또는 제품의 품질에 영향을 미치는 기타 변수들은 확 인, 밸리데이션, 문서화되어야 하며, 조건 내에서 유지되는지 확인되어야 한 다.

다. 작업소 내부로 물품 및 원료들을 반입 시에는 오염의 위험을 최소화하기 위 해 품질위험관리(QRM) 원칙을 근거로 하여 관리대책을 마련해야 한다. 무균 공정에서는 청정 구역이나 청정 폐쇄 구역으로 반입되는 내열성 물품 및 원 료들은 가급적 양방향 개폐형 오토클레이브(autoclave) 또는 오븐(oven)을 통 하는 것이 바람직하며, 열에 불안정한 물품 및 원료들은 표면을 효과적으로 소독할수 있는 인터락 도어가 설치된 전실을 통해 반입하여야 한다. 마찬가 지로 물품 및 물질에 대한 멸균은 해당 물품 및 물질이 청정 구역 반입 단계 수에 따라 적절히 포장되어 있고 표면에 대한 적절한 위생 예방 조치가 가능 한 전실을 통하여 반입되는 경우에 한하여 허용된다.

라. 배양 배지의 특성(growth promoting properties)이 사용 목적에 적합한지 증명하여야 하며, 가능하면 배지는 그 상태로 멸균하여야 한다. 가스, 배지, 산 또는 알칼리, 소포제 등을 발효기에 추가할 때에는 가능한 인라인(in-line) 제균 필터를 사용하여야 한다.

마. 발효기 및 기타 용기(vessel)에 원료나 배양액을 추가하는 작업과 검체 채 취는 오염 예방이 가능한 조건 하에서 이루어져야 하며, 해당 작업 시 용기 가 정확히 연결되어 있는지 주의깊게 확인하여야 한다.

바. 일부 생산 공정(예: 발효)은 지속적으로 모니터링하여야 하며 그 결과를 제 조기록서에 기재하여야 한다. 연속 배양의 경우 해당 제조방법으로 인한 품 질관리 요건을 특별히 고려하여야 한다.

사. 제품의 원심분리 및 혼합과정에서 에어로졸이 생성될 수 있으므로 교차 오 염을 최소화하기 위하여 해당 작업을 차폐 조건에서 실시할 필요가 있다.

아. 사고로 인한 유출, 특히 살아 있는 유기체의 유출시에는 반드시 신속하고 안전하게 처리하여야 하며, 각 유기체나 관련 유기체군에 대한 밸리데이션 된 오염제거 방법을 마련하여야 한다. 단일 종의 여러 균주 및 매우 유사한 바이러스들이 연관되어 있는 경우, 관련 제제에 대한 내성에 유의한 차이가 없다면 오염 제거 공정은 하나의 대표균으로서 밸리데이션할 수 있다.

자. 쏟아진 액체 또는 에어로졸 등에 의한 오염이 명백하거나 잠재적으로 위해 유기체가 관련된 경우에는 문서를 포함한 생산 및 관리 물질들을 적절하게 소독하거나 해당 정보를 다른 방법을 통해 외부로 전달하여야 한다.

차. 멸균, 소독, 바이러스 제거 또는 불활화에 사용되는 방법은 반드시 밸리데이 션하여야 한다.

카. 제조공정 중 바이러스 불활화 또는 제거 공정을 실시하는 경우 불활화 또는 제거 공정 이전의 제품에 의해 처리된 제품이 재오염되지 않도록 방지 대책 을 마련하여야 한다.

타. 시약을 첨가하여 불활화한 제품의 경우, 살아있는 유기체가 완전히 불활화

되었다는 것을 입증하여야 한다. 배양액과 불활화 시약을 완전히 혼합하는 경우뿐 아니라 생배양액(live culture)에 노출되는 모든 제품의 접촉면과 필요 시 이차 용기(vessels)로의 이송에도 주의를 기울여야 한다.

파. 크로마토그래피에는 다양한 장치가 사용된다. 연속생산과 다품목 제조환경 에서 크로마토그래피 장치가 사용될 경우 품질위험관리 원칙에 따라 충진재 (matrix), 하우징 그리고 관련 장비에 대한 관리 전략을 마련하여야 하며, 다 른 공정 단계에서 동일한 충진재(matrix)를 재사용하는 것은 바람직하지 않 다. 또한 칼럼의 허용 기준, 작업 조건, 재생 방법, 수명과 소독 또는 멸균 방 법을 정하여야 한다.

하. 의약품 제조에 전리방사선을 사용하는 경우 추가로 이 고시 [별표 10]를 참 고한다.

거. 완제품이나 반제품 충전 이후의 누출로 인한 위험성과 처리 절차를 평가하 는데 필요한 용기의 완전성과 봉함 여부를 보증하는 시스템을 갖추어야 하 며, 제품의 충전 및 포장공정은 규정된 시간 및 온도 등의 한계기준 내에서 수행하도록 한다.

너. 살아 있는 생물학적 인자가 담긴 용기를 취급할 때에는 반드시 다른 제품에 대한 오염을 방지하고 살아있는 인자가 작업 환경이나 외부 환경으로 유출되 지 않도록 하여야 한다. 이러한 위험 평가 시에는 해당 유기체의 생존 능력 과 생물학적 분류를 고려하여야 한다.

더. 직접용기 및 2차 포장은 환자 맞춤형 제품 관련 특별한 기재사항을 포함한 정보 등이 기재될 수 있도록 준비, 인쇄, 보관하여야 한다. 자가치료용으로 사용되는 제품의 경우, 고유 환자 식별 기호 및 “자가치료에 한함”이라는 문 구를 직접용기의 라벨에 표시하여야 한다.

러. 초저온 저장 온도에서도 표시기재의 적합성을 입증하여야 한다.

머. 세포 등의 채취 이후 제품의 품질에 영향을 미치는 공여자 또는 동물의 건 강 정보가 있는 경우 회수 절차를 검토하여야 한다.

3.9 품질 관리

가. 생물유래의약품의 경우 전통적인 의약품보다 품질의 일관성을 보증하기 위 해서 공정 관리가 더 중요하다. 완제품의 품질에 중요한 조건들을 관리하기 위해서 적절한 공정 단계에서 공정 관리 시험을 실시하여야 한다.

나. 반제품의 보관 기간을 연장하고자 하는 경우, 최대 기간 동안 보관된 원료 로 제조된 완제품 제조단위를 시판 후 안정성시험 계획에 포함하는 것을 고 려하여야 한다.

다. 첨단제제에 사용되는 자가 유래 세포와 같이 특정 유형의 세포는 사용량이 한정되므로, 품목허가증 및 임상시험계획승인서 상에서 허용한 경우 이를 반 영한 시험 및 검체 보관 계획을 마련하고 문서화할 수 있다.

라. 세포기반 첨단제제의 경우 미생물 및 곰팡이로 인한 오염과 동정이 어려운 유기체가 없다는 것을 입증하기 위해 적절한 경우 세포 또는 세포 은행의 무 항생제 배양액에 대하여 무균시험을 실시하여야 한다.

마. 일부 세포치료제와 같이 유효기간이 짧아 완제품의 모든 품질관리시험(예: 무균시험) 완료전에 제조단위의 승인이 필요한 경우, 적절한 관리방안이 반 드시 수립되어야 한다. 이러한 품질관리는 제품과 공정 수행에 대한 폭넓은 이해를 바탕으로 투입된 원료의 관리와 특성을 고려하여야 하며, 생산 및 분 석자료의 평가 담당자들 각각의 책임을 포함하여 전체 출하절차를 정확하고 구체적으로 정해야 한다. 또한 경향 평가를 통해 품질 보증 시스템의 효과에 대해 지속적으로 평가해야 하며, 유효기간이 짧아 완제품에 대한 시험을 수 행할 수 없을 경우 제조단위 승인을 위해서는 동등한 수준의 결과를 얻을 수 있는 대체 시험법(예: 미생물 신속검사방법)을 고려하여야 한다. 이 경우 최 종 시험결과가 나오기 전후의 제조단위 승인과 출하절차는 아래와 같이 두 가지 이상의 단계를 거칠 수 있다.

1) 책임자에 의한 검토 및 조건부 승인을 위해서는 제조 조건을 확인할 수 있 는 제조기록서 및 환경모니터링 결과, 일반적 공정에서의 모든 일탈사항들 그리고 가능한 시험분석 결과에 대한 지정 담당자의 평가

2) 책임자에 의한 완제품 승인을 위하여 최종 제품 출고 전에 최종 분석시험 및 가능한 기타 정보에 대해 평가

3) 제품 출고 이후 시험의 기준일탈 결과가 확인된 경우에 대한 조치(의료진과 의 연락 포함) 절차 마련과 철저한 기준 일탈 조사 및 재발 방지를 위한 시 정 및 예방 조치의 문서화

4) 출고 이후에 확인된 시험 결과가 부적합한 경우 책임자가 취해야 하는 조 치 절차 마련

4. 제품 유형 별 상세 지침

4.1 동물 유래 제품

가. 이 지침은 동물성 물질에 적용되며 여기에는 도축장과 같은 시설에서 나온 물질도 포함된다. 공급망이 광범위하고 복잡할 수 있기 때문에 품질위험관리 (QRM) 원칙을 기반으로 한 품질관리가 요구되며 특정 단계에서의 추가시험 필요성을 포함하여 적절한 공정서도 참고한다. 구체적이고 현재 사용되는 공 정도를 포함하여, 공급망에 대한 추적가능성 및 공급 담당자의 명확한 역할 을 문서화하여야 한다.

나. 사람의 건강에 영향을 미칠 수 있는 동물의 질병을 모니터링하는 프로그램 이 마련되어 있어야 한다. 관련 기관들은 위험 요소와 완화 요소에 대한 평 가를 취합할 때, 국가의 질병 유병율 및 관리 조치에 관하여 신뢰성 있는 출 처로부터 얻은 보고서를 고려하여야 한다. 해당 기관에는 국제수역사무국 [World Organization for Animal Health(OIE, Office International des Epizooties)]도 포함된다. 국가 및 지역 수준에서 실시하는 건강 모니터링 및 관리 프로그램들에 관한 정보로 상기 내용을 보완하여야 하며, 지역 수준에 는 동물을 공급하고 도축장까지의 운송할 때 적용 가능한 관리 절차가 마련 되어 있는 공급처(예: 농장 또는 가축 사육장)를 포함된다.

다. 동물의 조직을 취급하는 도축장은 엄격한 기준으로 관리되어야 한다. 식품, 안전성, 품질, 동물과 식물 건강 법령에 관한 요건 준수 여부를 검증하는 해 당 기관에서 작성한 보고서를 참고하여야 한다.

라. 도축장과 같이 의약품 원료물질을 취급하는 곳은 작업자 훈련, 물질의 추적

성, 관리, 일관성 등의 조건이 충족됨을 보증하기 위해 품질관리시스템을 갖 추거나 동등한 관리 수준을 갖추고 있음을 보증하여야 한다.

마. 원료물질이 제조 단계를 거쳐 공급망까지의 과정을 거치는 동안 원료물질의 품질에 영향을 미칠 수 있는 요소를 방지하거나, 적어도 그러한 요소에 대한 증거를 제공할 수 있는 원료물질 관리 대책을 마련하여야 한다. 최초 수집, 부분적, 최종적 정제 장소, 보관소, 물류센터(hub), 중개인 간의 이동도 공급 망에 포함된다. 이와 관련된 모든 상세 사항은 추적 체계 내에서 기록하고 위반사항에 대해서도 기록하여 필요한 조사와 조치를 취하여야 한다.

바. 각 제조공정에 사용되는 원료물질의 관리기준 준수여부를 입증하기 위해 정 기적인 공급업체 평가를 수행하여야 하며, 발생한 문제점은 중요도에 따라 적절한 수준으로 조사하여 관련 자료를 문서화하여야 한다. 또한 효과적인 시정 및 예방 조치가 가능한 시스템을 마련하여야 한다.

사. 이종 세포 기반 의약품 제조용 세포, 조직, 장기는 해당 목적에 따라 격리된 시설에서 키워진 동물에서 얻어야 하며, 야생 동물이나 일반 도축장에서 입 수한 세포 등을 사용해서는 안 된다. 기원 동물의 조직도 사용해서는 안 된 다. 또한 동물의 건강 상태를 모니터링하여 문서화하여야 한다.

아. 이종 세포치료제의 경우 동물 세포 채취 및 시험과 관련된 적절한 절차에 따라야 한다.

4.2 알러젠 유래 제품

가. 천연물에서 추출하거나 재조합 유전자(DNA) 기술을 사용하여 원료를 제조 할 수 있다.

나. 기원 원료 공급의 일관성을 보증하기 위하여 원료의 일반명 및 학명, 기원, 특성, 오염 물질 한계, 수집 방법등 원료에 대한 정보를 충분히 상세하게 기 술하여야 한다. 동물성 원료는 건강한 개체로부터 유래하여야 한다. 알러젠 추출에 사용되는 개체군(예: 진드기, 동물)에 관한 적절한 생물보안 관리 방 안을 마련하여야 한다. 알러젠은 변패를 최소화하기 위하여 정해진 조건에서 보관하여야 한다.

다. 전처리, 추출, 여과, 투석, 농축, 동결건조 단계를 포함하는 제조공정 단계는 상세히 기술되고 검증되어야 한다.

라. 변형 알러젠 추출물(예: 알레고이드, 접합체)의 제조를 위해 변경된 공정은 반드시 기술되어야 한다. 제조 단계에서의 반제품은 반드시 확인되고 관리되 어야 한다.

마. 알러젠 추출 혼합물은 단일 기원 원료로부터 추출한 개별 추출물로 조제되 어야 한다. 개별 추출물은 하나의 유효성분으로 간주되어야 한다.

4.3 동물 면역혈청 제품

가. 생물학적 기원의 항원에 대한 품질, 일관성, 외래성 인자가 존재하지 않음을 보증하기 위해서는 특별한 주의를 기울여야 한다. 기원동물의 면역성 강화를 위한 물질[예: 항원, 합텐 캐리어(hapten carrier)와 면역 증강제(adjuvant), 안정제]의 사용과 이러한 물질의 보관은 예방접종(immunisation) 전에 문서 화된 절차를 따라야 한다.

나. 예방접종, 시험 방혈(test bleed) 및 채취 방혈(harvest bleed) 계획은 임상시 험계획승인서 또는 품목허가증에 따른다.

다. 항체의 분절[예: Fab 또는 F(ab')2] 조제 및 모든 추가 변경 사항의 제조 조건은 반드시 검증되고 승인된 변수와 일치하여야 하며, 몇가지 성분으로 구성된 효소들의 경우 일관성이 입증되어야 한다.

4.4 백신

가. 유정란을 사용하는 경우에는 유정란을 생산하는 모든 원료 동물류의 건강 상태[특정병원체미감염(SPF) 또는 건강 상태 양호]를 보증하여야 한다.

나. 반제품 보관에 사용하는 용기의 완전성과 보관시간은 반드시 검증하여야 한 다.

다. 불활화공정을 거친 제품을 담은 용기는 살아있는 생물학적 인자가 보관된 곳에서 개봉하거나 검체 채취를 해서는 안 된다.

라. 반제품 또는 완제품에 주성분, 면역증강제(adjuvants), 부형제를 투입하는 순서는 반드시 제조지시서 또는 제조기록서에 따른다.

마. 더 높은 수준의 생물학적 안전성이 요구되는 유기체(예: 대유행성 백신 균 주)가 제조 또는 시험에 사용되는 경우 적절한 봉쇄 조치를 마련하여야 한 다. 이는 적절한 식품의약품안전처의 평가를 받아야 하며, 이를 입증하기 위 한 문서를 구비하여야 한다.

4.5 유전자재조합의약품

가. 규정된 범위의 불순물을 가진 일관성 있는 제품을 보증하기 위하여 반드시 검증된 변수 내에서 세포 성장, 단백질 발현, 정제 공정 조건을 유지하여야 한다. 생산에 사용되는 세포 유형의 경우, 바이러스가 존재하지 않음을 보증 하기 위하여 강한 대책이 필요하다. 여러 번에 걸친 회수 방식 생산의 경우, 지속적인 배양 기간은 규정된 한계기준을 초과하지 않아야 한다.

나. 원치 않은 숙주유래 단백질, 숙주유래 DNA, 탄수화물, 바이러스, 기타 불순 물 제거를 위한 정제 공정은 정해진 검증 한계기준을 초과하지 않아야 한다.

4.6 단클론항체 제품

가. 단클론항체는 하이브리도마[뮤린(Murine) 또는 사람의 하이브리도마 (hybridoma)]또는 유전자재조합 기술로 제조된다. 제품의 안전성과 품질을 보증하기 위하여 하이브리도마나 종세포(배양보조세포 포함) 및 생산세포주 구축에 사용되는 원료에 대한 적합한 관리대책을 마련하여야 하며, 허용기준 내에 있음을 검증(verification)해야 한다. 또한 바이러스가 존재하지 않도록 특별히 주의하여야 한다. 동일한 제조공정으로 생산된 제품의 자료를 기반으 로 적합성을 증명해야 한다.

나. 생산 주기의 완료 및 조기 종료를 위한 기준이 허용 한계기준 내에 있다는 것이 검증되어야 한다.

다. 항체 절편[예: Fab, F(ab')2, scFv] 제조 및 기타 추가 변형(예: 방사능 표 시, 접합, 화학결합)의 제조조건은 반드시 밸리데이션된 변수에 따라야 한다.

4.7 형질전환 동물 제품

가. 형질전환된 기원물질에서 유래한 출발물질의 일관성은 일반적으로 비형질전 환 생명공학 원천물질의 경우보다는 문제의 소지가 더 높으므로 모든 측면에 있어 제품의 제조단위 간 일관성을 증명하기 위한 강화된 요건이 필요하다.

나. 다양한 생물 종이 생물유래의약품 제조에 사용될 수 있고, 이는 수집 및 정 제를 위하여 체액(예: 우유)으로 발현될 수 있다. 동물들은 명확하고 고유하 게 식별되어야 하며 일차 표지인자가 손실되는 경우에 대비하여 보조 장치가 마련되어 있어야 한다.

다. 동물의 사육 및 관리조치는 동물들이 병원균과 동물원성 감염 인자에 노출 되는 것을 최소화하여야 한다. 외부 환경을 보호하기 위한 적절한 조치를 설 정하여야 한다. 건강 모니터링 프로그램을 수립하고 모든 결과는 문서화해야 하며, 모든 사안을 조사하고 그것이 동물의 연속성과 제품의 이전 제조단위 에 미칠 영향을 확인하여야 한다. 동물 치료에 사용한 모든 치료제로 인하여 제품이 오염되지 않는다는 것을 보증해야 한다.

라. 기원 동물에서 생산 동물에 이르기까지의 혈통도는 반드시 문서화하여야 한 다. 형질전환세포주는 하나의 유전적 기원 동물에서 유래되므로, 서로 다른 형질전환세포주에서 유래한 원료들을 혼합하여서는 안된다.

마. 제품의 회수 조건은 품목허가증 또는 임상시험계획승인서에 따라야 한다. 회수 일정과 생산에서 동물을 배제하는 조건들은 승인된 절차와 허용 한계에 따라 수행되어야 한다.

4.8 형질전환 식물 제품

가. 형질전환된 기원물질에서 유래한 출발물질의 일관성은 일반적으로 비형질전 환 생명공학 기원물질의 경우보다는 문제의 소지가 더 높다. 따라서 모든 측 면에 있어서 제품의 제조단위 간 일관성을 증명하기 위한 강화된 요건이 필 요하다.

나. 외래성 식물 원료와 관련 외래 인자에 의한 마스터 및 상용 형질전환 세포

은행의 오염을 방지하기 위하여 제3호(일반사항)에서 언급된 조치에 더하여 추가적인 조치가 필요할 수도 있다. 정해진 세대수 내에서의 유전자 안정성 을 점검하여야 한다.

다. 식물은 명확하고 고유하게 식별되어야 하고, 작물 간 수율의 일관성을 보증 하기 위하여 재배 기간에 걸쳐 정해진 간격 마다 작물 전체에 걸쳐 건강 상 태를 포함한 식물의 주요 특징을 검증하여야 한다.

라. 가능하다면 항상 작물을 보호하기 위한 보안 조치를 마련하여 미생물 인자 로 인한 오염과 관련이 없는 식물과의 교차오염에 대한 노출을 최소화하도록 한다. 농약 및 비료와 같은 물질로 인한 제품의 오염을 방지하기 위한 조치 를 마련하여야 한다. 모니터링 프로그램을 설정해야 하며 모든 결과는 문서 화 하고, 발생하는 어떤 사건이라도 조사를 실시하여 사건이 생산 프로그램 의 작물 지속성에 미치는 영향을 파악하여야 한다.

마. 식물이 제조단계에서 제외되는 조건이 규정되어야 한다. 정제 공정을 저해 할 수 있는 물질(예: 숙주 단백질)에 대한 허용 한계를 설정하여야 한다. 모 든 결과가 승인된 한계 내에 존재한다는 것이 입증되어야 한다.

바. 재식(planting) 시기부터 재배를 거쳐 수확 및 수확물의 중간저장까지 재조 합 단백질 산출과 품질 속성에 영향을 미칠지 모르는 환경 조건들(온도, 비) 은 문서화하여야 한다. 이러한 기준을 정립할 때 “우수 한약(생약) 생산 관리 지침(Guildeline on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal Origin)”과 같은 문서의 원칙을 고려하여야 한다.

4.9 유전자치료제

가. 유전자치료제에는 두 가지 유형(벡터와 유전자변형세포)이 있으며 모두 이 별표가 적용된다. 세포 기반 유전자치료제의 경우, 제4.10호의 일부 내용이 적용될 수 있다.

나. 유전자치료제의 제조에 사용되는 세포들은 사람(자가 또는 동종) 또는 동 물(이종) 둘 중 하나에서 얻어져 외래성 인자로 인한 잠재적 오염 위험이 있 기 때문에 감염된 공여자로부터 얻어진 자가원료를 분리하는 데에는 특별한 주의를 기울여야 한다. 이러한 출발물질, 동결방지제, 배양배지, 세포, 백터에

관한 관리 및 시험 조치의 완건성은 허가 사항에 따라 품질위험관리(QRM) 원칙에 기반을 두어야 하며, 바이러스 벡터 생산에 사용되는 세포주와 그에 대한 관리 및 시험 조치도 품질위험관리(QRM) 원칙에 기반을 두어야 한다. 해당되는 경우 바이러스 시드로트와 세포 은행 시스템을 사용하여야 한다.

다. 유전 물질의 특성, 백터의 유형, 세포 유형과 같은 요소는 위험을 최소화하 기 위한 전략 마련을 위해 고려하여야 하는 잠재 불순물, 외래성 인자, 교차 오염 전반과 관계가 있으며, 이러한 전략은 공정 설계, 제조 및 보관 시설과 장비, 세척, 오염제거 절차, 포장, 표시, 유통의 근거로 사용되어야 한다.

라. 유전자치료제의 제조 및 시험의 경우, 완제품의 안전성 및 품질과 관련된 문제, 그리고 수여자(recipient)와 의료진에 대한 안전성 문제가 제기되므로, 생물학적 위해 등급에 기반한 작업자, 환경 및 환자 안전성에 대한 위험 기 반 접근 방식을 적용하여야 한다. 관련 규정을 적용하여야 하고 가능한 경우 국제적인 안전성 조치를 적용하여야 한다.

마. 작업원(품질관리와 유지관리 담당자를 포함)와 물품[보관 및 시험(예: 원료, 공정 중 검사 및 완제품 검체, 환경 모니터링 검체 등)을 포함]의 동선은 품 질위험관리(QRM) 원칙에 따라 이루어져야 하며, 가능한 단방향으로 관리되 어야 한다. 서로 다른 유전자 변형 유기체가 있는 구역과 비 유전자 변형 유 기체가 있는 구역 간의 이동 또한 고려해야 한다.

바. 취급하는 유기체에 따라 요구되는 특별한 세척 및 오염제거 방법을 시설 및 장비 설계에서 고려하여야 한다. 가능한 경우, 배양되고 있는 특정 유기체의 유무를 확인할 수 있는 방법을 환경 모니터링 프로그램에 포함시켜야 한다.

사. 복제가 제한된 벡터를 사용하는 경우, 복제능이 있는 재조합 벡터 생성을 유도할 수 있는 야생형 바이러스의 유입을 방지할 수 있는 조치를 마련하여 야 한다.

아. 살아있는 유기체가 유출되는 비상사태에 대비하기 위한 비상계획이 있어야 하며, 차폐, 작업자 보호, 세척, 오염 제거, 안전하게 사용할 수 있는 상태로 의 회복 등에 관한 방법 및 절차를 마련하여야 한다. 또한 영향이 미친 구역 에 있는 인접한 제품 및 다른 모든 제품에 미치는 영향을 평가하여야 한다.

자. 바이러스 벡터의 제조시설은 특수한 대책에 따라 다른 시설과 분리되어야 하며, 분리 조치가 효과적이라는 것을 증명하여야 한다. 가능한 폐쇄식 시스 템을 사용하고, 추가적인 검체 채취 및 이송 시 바이러스성 물질의 유출을 방지해야 한다.

차. 서로 다른 바이러스 유래 벡터를 사용하는 유전자치료제를 동일한 구역에서 동시에 제조해서는 안되며, 비바이러스성 벡터를 동일한 구역에서 동시적으 로 생산할 때는 품질위험관리(QRM) 원칙을 기반하여 관리하여야 한다. 또한 캠페인 생산 간 제품 전환 절차가 유효하다는 것을 증명하여야 한다.

카. 제품의 추적성을 보장하기 위하여 출발물질[플라스미드, 관심유전자(gene of interest) 및 조절 염기 서열, 세포 은행, 바이러스성 또는 비바이러스성 벡터 원액(stock)]부터 최종 제품에 이르기까지의 벡터와 유전자 변형 세포의 제조 에 관한 사항을 상세하게 기술하여야 한다.

타. 유전자변형생물체를 포함하는 제품 및 유전자변형생물체로 구성된 제품을 운송시에는 관련 규정을 준수하여야 한다.

파. 수여세포로의 체외 유전자 이식에 적용 시 필요한 요건은 다음과 같다.

1) 적절한 폐쇄 조치가 되어 있는 전용 시설에서 실시하여야 한다.

2) 서로 다른 환자에서 유래한 세포 간 교차 오염 및 혼합 가능성을 최소화하 기 위한 대책이 필요하며 밸리데이션된 세척 절차를 포함하여야 한다. 또한 서로 다른 바이러스 벡터의 동시 사용은 품질위험관리(QRM) 원칙에 기반 하여 관리해야 한다. 일부 바이러스 벡터[예: 레트로바이러스 또는 렌티바이 러스(Lenti-virus)]는 복제능이 있는 오염 벡터가 없는 것으로 확인되기 전 까지는 유전자 변형 세포 제조 공정에 사용할 수 없다.

3) 추적성과 관련된 조건들은 반드시 유지관리되어야 하며, 세포 원료에서 완 제품 용기에 이르기까지 제조단위에 관해 명확히 규정되어 있어야 한다.

4) 유전자 이식에 비생물학적 방법을 사용하는 제품의 경우, 물리화학적 특성 을 문서화하고 시험하여야 한다.

4.10 체세포 및 이종세포 치료제와 조직공학제제

가. 유전자치료제로 분류되지 않은 유전자변형 세포 기반 제품의 경우 제4.9호 (유전자치료제)의 일부 내용이 적용될 수 있다.

나. 가능한 추가 원료(예: 세포 제품, 생체 분자, 생체접합 물질, 스캐폴드, 매트 릭스 등)는 허가(신고)된 제품(의약품 또는 의료기기)을 사용하여야 한다.

다. 주문 제작한 기기를 포함하여 의료기기가 제품의 일부분으로 포함되는 경우 는 아래의 사항을 준수하여야 한다.

1) 의약품 제조업자와 의료기기 제조업자 간에는 문서화된 계약서가 있어야 하며, 해당 계약서에는 첨단제제의 제조 시 의료기기의 특성이 변형되지 않 도록 해당 의료기기에 대한 충분한 정보가 기술되어 있어야 한다. 또한 해 당 계약서에는 의료기기의 변경 관리 조건도 포함해야 한다.

2) 기술 계약서 상에 의료기기 제조에서의 일탈에 대한 정보 교환 내용을 포 함하여야 한다.

라. 체세포는 사람(자가 또는 동종) 또는 동물(이종) 둘 중 하나에서 얻어지므로 외래성 인자로 인한 잠재적 오염 위험이 있다. 따라서 감염된 공여자 등으 로부터 얻어진 자가원료의 분리에 특별한 주의를 기울여야 한다. 또한 이러 한 기원물질에 대한 관리 및 시험 방법에 대한 완건성이 보장되어야 한다. 조직 및 세포 수집을 위한 동물들은 관련 규정에서 정해진 원칙에 따라 사 육 및 처리되어야 한다.

마. 세포동결보존 단계에는 동결 또는 해동 시 온도 변화율과 같은 특정 조건에 각별한 주의를 기울여야 하며, 보관 챔버의 종류, 위치, 입출고 절차는 교차 오염의 위험을 최소화하고 제품의 품질을 유지시키며, 정확한 입출고가 용 이하도록 하여야 한다. 양성 혈청학적 표시(marker)가 포함된 제품의 안전 한 취급 및 보관을 보장하기 위하여 문서화된 절차가 있어야 한다.

바. 세균 및 진균 오염이 없음을 입증하고 동정하기 어려운 유기체를 고려하여 세포 또는 세포은행의 무항생제 배지에 무균시험을 실시하여야 한다.

사. 필요시 추가 검사가 가능하도록 충분한 양의 표준 검체 및 보관 검체와 함 께 안정성 모니터링 프로그램을 갖추어야 한다.

5. 용어

이 별표에서 사용되는 용어만 해당되며 타 법령에 이미 정의된 용어의 경우 병 행하여 참고한다.

가. “고의 방출(Deliberate release)”이란 유전적 변형 유기체를 의도적으로 환경 으로 방출하는 것을 말한다.

나. “구역(Area)”이란 공조기를 공동으로 사용하며 하나 혹은 여러 제품을 제조 하는 건물 내의 일련의 작업실 전체를 말한다.

다. “다품목 제조 시설(Multi-product facility)”이란 동시적 또는 캠페인 방식으 로 각기 다른 생물유래의약품 원료 및 완제의약품을 제조하는 시설로서 해당 시설 내의 일련의 장비는 특정 원료나 제품에 전용으로 사용될 수도 있고 그 렇지 않을 수도 있다.

라. “동물원성감염증(Zoonosis)”이란 사람에게 전염될 수 있는 동물 질병을 말 한다.

마. “룩백(Look-back)”이란 동물 또는 사람에서 유래한 오염물질이 명백하거나 이러한 오염물질로 인해 출하시험에서 부적합한 원료를 사용하여 제조한 부 적합 생물유래의약품 원료 및 완제품을 추적할 수 있도록 문서화된 절차를 말한다.

바. “마스터세포은행(MCB, Master Cell Bank)”이란 특성이 규명된 세포주를 동 일한 조건에서 단일 배양으로 얻은 균질한 세포 부유액을 여러 개의 용기에 같은 양으로 분주한 것을 말하며, 마스터 세포은행은 모든 제조용 세포은행 을 만드는 데 사용된다. “마스터바이러스시드(MVS, Master virus seed)”는 마스터 세포은행과 같은 의미이나 바이러스와 관련 있는 것을 말하며, “마스 터형질전환은행(Master Transgenic Bank)”은 위와 같으나 형질변환 식물 또 는 동물과 관련 있다.

사. “면역증강제(Adjuvant)”란 항원에 대항하는 면역 반응을 강화시키는 화학 또는 생물학적 성분을 말한다.

아. “모노셉시스(무균)[Monosepsis (axenic)]”이란 기타 다른 유기체로 오염되지 않은 배양액 내 단일 유기체를 말한다.

자. “밀폐식 사용(Contained use)”이란 유전자변형생물체의 배양, 보관, 사용, 운 송, 폐기 또는 처분과 관련된 작업에 있어 물리적, 화학적, 생물학적 장벽을 사용하여 그 외 구역 및 환경과 유전자변형생물체들의 접촉을 제한하는 것 을 말한다.

차. “바이러스 벡터(Viral vector)”란 바이러스에서 유래되었으며, 전부는 아니지 만 일부 모(母)바이러스 유전자를 보유할 수 있도록 분자생물학적 기술로 변 형된 벡터를 말한다. 만일 바이러스 복제 능력을 갖는 유전자가 제거되는 경 우, 벡터는 복제 능력을 잃게 된다.

카. “바이오버든(Bioburden)"이란 원자재, 배지, 생물학적 성분, 반제품 또는 완 제품 내의 미생물 수준 및 유형으로 각각의 미생물 수준과 유형이 기준을 초 과하면 오염으로 간주된다.

타. “배양기(Fermenter)"란 포유류(mammalian) 세포주에서는 생물반응기(bioreactor) 를 말한다.

파. “배양보조세포(Feeder cells)”란 주세포를 유지시키기 위해 함께 배양에 사 용되는 세포로, 인간 배아줄기세포 배양의 경우 세포분열이 방지된 마우스 섬유아세포(MEFs) 혹은 인간의 배아 섬유아세포 등을 사용할 수 있다.

하. “벡터(Vector)”란 플라스미드, 리포좀, 바이러스 등 하나의 세포 또는 유기 체에서 다른 개체로 유전 정보를 전달하는 전달자를 말한다.

거. “생물안전등급(BSL, Biosafety level)”이란 BSL1(최저 위험, 사람에게 질병 을 유발시킬 가능성이 없는 경우)부터 BSL4(최고 위험, 심각한 질병을 유발 시키고 전염될 가능성이 있으며 효과적인 예방 또는 치료 방안이 없는 경우) 까지의 각기 다른 위험을 지닌 유기체를 안전하게 다루는 데 필요한 차폐수

준을 말한다.

너. “생물유래의약품(Biological medicinal product)”이란 생물학적 원료에 의해 생산되거나 생물학적 원료에서 추출된 생물학적 물질을 유효성분으로 하는 의약품을 말한다.

더. “생체 내(In-vivo)”란 살아있는 유기체 내에서 이루어지는 절차를 말한다. 러. “스캐폴드(Scaffold)”란 지지체, 운반체 또는 기질을 말하며, 세포 및 생체활

성분자의 이동, 결합, 운송을 위한 구조물로 사용되거나 이를 용이하게 한다.

머. “알레고이드(Allergoids)”란 면역글로불린E(IgE) 반응을 감소시키기 위하여 화학적으로 변형된 알러젠을 말한다.

버. “유전자(Gene)”란 DNA의 배열로 하나(혹은 하나 이상)의 단백질(들)을 만 들어내기 위한 암호이다.

서. “유전자 이식(Gene transfer)”이란 바이러스 또는 비바이러스에서 유래한 벡 터라고 알려진 전달 시스템이 포함된 세포내에 있는 유전자를 이식하는 과정 을 말한다. 유전자 이식 후, 유전적으로 변형된 세포는 형질도입세포 (transduced cells)라고도 한다.

어. “유전자변형생물체(Genetically modified organism)”란 유전 물질이 교배 및 자연적 또는 각각의 재조합 등에 의하여 자연 발생적이지 않은 방식으로 변 형된 유기체로서 인간은 제외한다.

저. “일차세포계(Primary cell lot)”란 한정된 수의 이용으로 충분한 수를 얻기 위해 최소한으로 확장된 단일세포의 집합체를 말한다.

처. “제조용 세포 은행(WCB, Working cell bank)”이란 마스터세포은행으로부터 일정한 계대수까지 추가로 배양한 세포은행을 말한다. “제조용 바이러스 시 드(WVS, Working virus seed)”란 제조용 세포 은행과 같은 의미이나 바이 러스와 관련 있는 것을 말하며, “제조용 형질전환 은행(Working transgeic bank)”은 위와 같으나 형질변환 식물 또는 동물과 관련 있다.

커. “책임자(RP, Responsible Person)”란 (생물학적) 주성분 및 완제의약품의 각 제조단위가 현행 법령을 준수하고, 규격 및 품목허가에 따라 제조 또는 점검 되고 있다는 것을 보증하는 책임을 지닌 자로 제조 및 품질관리책임자를 포 함한다.

터. “첨단제제(ATMP, Advanced Therapy Medicinal Products)”란 사람에게 사 용되는 유전자치료제, 세포치료제 등의 의약품을 말한다.

퍼. “체세포(Somatic cells)”란 사람 혹은 동물의 몸을 구성하는 생식 세포(생식 계) 외의 세포를 말한다. 이 세포들은 자가(환자 자신으로부터 유래)이거나 동종(다른 사람으로부터 유래) 또는 이종(동물에서 유래)의 살아 있는 체세포 로서 치료, 진단 또는 예방 효과를 얻기 위한 목적으로 사람에게 투여될 수 있도록 체외에서 조작된 것이다.

허. “체외(Ex-vivo)”란 생체 외부에서 처리된 조직 또는 세포를 생체로 다시 되 돌려 놓는 절차가 수행되는 장소를 말한다.

고. “캠페인 생산(Campaigned manufacture)”이란 다른 제품으로 교체하기 전까 지 적절한 관리 조치를 엄격하게 수행하고 주어진 기간 안에 동일한 제품의 일련의 배치를 차례로 제조하는 것을 말하며, 다양한 제품들이 동일한 설비 를 이용할 수는 있으나 동시에 사용하지는 않는다.

노. “특정병원체미감염(SPF, Specified pathogen free)”이란 특정병원체(SPF)가 없는 동물 집단에서 유래된 생물유래의약품의 생산 또는 품질 관리에 사용되 는 동물 자원(예: 닭, 배아 또는 세포 배양물)을 말한다. 그러한 동물 집단들 은 동일한 환경을 공유하며 비 SPF 집단과는 접촉하지 않는 관리자가 전담 하여 돌본다.

도. “폐쇄식 시스템(Closed system)”이란 원료 또는 제품이 제조되는 동안 작업 소 환경에 직접적으로 노출되지 않는 제조 시스템을 말한다.

로. “플라스미드(Plasmid)”란 일반적으로 세균세포에서 염색체와 별도로 존재하 는 원형의 DNA이다. 분자생물학적 기술로 변형이 가능하고 세균 세포에서 분리할 수 있으며 유전자를 다른 세포로 이식하는 데 사용되기도 한다.

모. “하이브리도마(Hybridoma)”란 원하는 (단클론)항체를 지속적으로 생산할 수 있는 세포로, 단클론항체는 보통 암세포와 B-림프구를 융합하여 얻는다.

보. “합텐(Hapten)”이란 저분자량 분자이며, ‘운반체(carrier)’ 분자로 접합되지 않는 한 그것 자체로 항원의 역할을 할 수 없는 것을 말한다.

소. “항원(Antigens)”이란 특정 면역 반응을 유도해내는 성분(예: 독소, 외래 단 백질, 세균, 조직 세포)을 말한다.

오. “항체(Antibody)”란 B림프구에서 생성된 특정 항원에 결합하는 단백질을 말 하며, 제조 방법에서의 주요 차이점에 따라 다음의 2가지 유형으로 나뉠 수 있다.

1) “단클론항체(MAb, Monoclonal antibodies)”란 림프구의 단일 클론 또는 유 전자재조합 기술로 생성되며, 단일 항원결정부위에 결합하는 동질의 항체를 말한다.

2) “다클론항체(Polyclonal antibodies)”란 대부분 ‘비자가(non-self)’ 분자에 대 한 항원결정부위에 반응하여 사람 및 동물에서 생성되는 다양한 림프구 클 론에서 유래되는 항체를 말한다.

조. “혈액 또는 조직 책임자(Responsible Person (RP) for blood or tissue establishment)”는 상기의 “책임자”와 동등한 의미를 지닌다.

초. “형질전환(Transgenic)”이란 생물유래의약품의 원료로서 발현되는 일반적인 유전 성분 내에 외래 유전자를 포함하고 있는 유기체를 말한다.

[별표 3]

방사성의약품 제조

1. 원칙

가. 방사성의약품의 제조는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」[별표 1], [별표3 의2] 및 이 고시 [별표 15]의 원칙에 따라 수행되어야 한다. 이 별표는 방사 성의약품의 특성에 따라 적용될 수 있는 사항을 구체적으로 다루고 있다.

나. 이 별표는 임상시험에 사용되는 방사성의약품에도 적용된다.

다. 방사성의약품의 운송은 국제원자력기구(IAEA) 및 방사선 방호와 관련된 규 정에 따른다.

라. 이 별표에서 정하지 않았으나 품질보증의 원칙을 달성할 수 있는 다른 수용 가능한 방법이 있을 수 있다. 이러한 방법은 검증되어야 하며 이 별표에 규 정된 품질보증의 수준과 동등 이상의 수준을 제공하여야 한다.

2. 개요

가. 방사성의약품의 제조와 취급에는 잠재적 위해 요소가 있다. 위험의 수준은 특히 방사선의 종류, 방사선 에너지 및 방사성 동위원소의 반감기에 따라 다 르다. 교차오염 방지, 방사성 핵종 오염물질의 잔류 및 방사성 폐기물 처리에 특별한 주의를 기울여야 한다.

나. 방사성 핵종은 보관기간이 짧기 때문에 품질관리시험을 완전히 마치기 전에 출하되는 방사성의약품이 있을 수 있다. 이런 경우, 담당 작업원의 책임 및 품질보증시스템의 효과성에 대한 지속적인 평가를 포함한 전체 출하 절차를 정확하고 상세하게 기술해 놓는 것이 필수적이다.

다. 이 별표는 다음과 같은 종류의 제품을 제조하고 품질 관리하는 제조업체, 핵 센터 또는 핵 기관과 양전자 단층촬영(PET)센터에서 사용하는 제조 절차

에 적용된다.

1) 방사성의약품

2) 양전자 단층촬영(PET)용 방사성의약품

3) 방사성의약품 제조를 위한 방사성 전구물질

4) 방사성핵종 제너레이터

제조의 유형	의약품 제조 및 품질관리 기준 1) 비적용 대상	의약품 제조 및 품질관리 기준 적용 대상
방사성의약품	반응기/사이클로트론 생산	화학 합성	정제 단계	공정처리 ,제형화 및 분주	무균공정 또는 최종멸균
양전자 단층촬영용 방사성의약품
방사성 전구물질
방사성핵종 제너레이터	반응기/사이클로트론 생산	공정처리

주1) 사이클로트론으로부터 합성장치로 방사성핵종 이송을 위한 타겟 및 운송 시스 템은 활성물질 제조의 첫 단계로 간주할 수 있다.

라. 최종 방사성의약품의 제조업자는 활성물질과 완제품의 제조단계 및 특정 공 정과 제조단계에 적용된「의약품 등의 안전에 관한 규칙」[별표 1] 및 [별표 3의2] 또는 이 고시 [별표 15]를 기술하고 그 타당성을 입증해야한다.

마. 방사성의약품의 제조 시에는 방사선 방호와 관련된 규정을 따라야 한다.

바. 비경구로 투여되는 방사성의약품은 비경구의약품에 대한 무균요건을 준수하 여야 하며 해당되는 경우 이 고시 [별표 1]의 무균의약품 제조에 규정되어 있는 무균 작업 조건을 준수하여야 한다.

사. 가장 광범위하게 사용되는 방사성의약품에 대한 규격과 품질관리 시험 절차 는 공정서 또는 의약품품목허가(신고)증에 따른다.

아. 임상시험에 사용될 임상시험용 방사성의약품은 추가적으로「의약품 등의 안 전에 관한 규칙」[별표 1], [별표 4의2] 및 이 고시 [별표 11]의 임상시험용의 약품 제조의 원칙에 따라 제조하여야 한다.

3. 품질보증

가. 방사성의약품은 특별한 특성이 있고, 소량이며 특정 상황에서는 시험이 완 료되기 전에 투여할 필요가 있기 때문에 제조에 있어 품질보증은 보다 더 중 요하다.

나. 모든 의약품과 마찬가지로, 방사성의약품은 오염과 교차오염을 방지하기 위 하여 반드시 잘 보호하여야 한다. 환경과 작업원도 방사선으로부터 반드시 보호되어야 한다. 이는 효과적인 품질보증 시스템이 가장 중요한 역할을 한 다는 것을 의미한다.

다. 시설과 공정 모니터링에 따른 자료를 철저히 기록하고 평가하는 것이 출하 과정의 일부로서 중요하다.

라. 방사성의약품의 제조에 적격성평가와 밸리데이션의 원칙을 적용하여야 하 며, 의약품 제조 및 품질관리 기준과 방사선 방호에 종합적인 중점을 두고 위험 관리 접근법에 따라 적격성평가 및 밸리데이션 또는 각각의 정도를 결 정하여야 한다.

4. 작업원

가. 모든 제조 작업은 방사선 방호에 추가적인 역량이 있는 작업원의 책임 하에 이루어져야 한다. 방사성의약품의 제조, 시험관리 및 출하에 관여하는 작업원 은 품질관리시스템의 방사성의약품의 특징적 측면에 대해 적절한 훈련을 받 아야 한다. 권한있는 자는 제품의 출하에 대하여 전반적인 책임을 져야한다.

나. 방사성의약품이 제조되는 구역에 종사하는 모든 작업원(세척과 유지관리에 종사하는 작업원 포함)은 이러한 제품에 대해 적절한 추가적 훈련을 받아야 한다.

다. 제조시설을 연구 기관과 함께 사용하는 경우, 연구 인력은 의약품 제조 및 품질관리 기준에 대해 적절한 훈련을 받아야 하고 품질보증 부서는 연구 활 동을 검토하고 승인하여 이들이 방사성의약품 제조에 어떠한 위해도 끼치지 않는다는 것을 보증하여야 한다.

5. 시설 및 설비

5.1 일반사항

가. 방사성의약품은 관리(환경 및 방사능)구역에서 제조하여야 한다. 모든 제조 단계는 방사성의약품 전용의 자체 봉쇄 시설에서 이루어져야 한다.

나. 작업원, 원자재, 방사성핵종 등으로부터 교차오염을 방지하기 위한 조치를 수립하고 이행하여야 한다. 필요한 경우 밀폐 혹은 봉쇄 설비가 사용되어야 한다. 개방형 설비가 사용되는 경우 또는 설비가 개방되어 있는 경우 오염의 위험을 최소화하기 위해 주의를 기울여야 한다. 위험 평가를 통해 설정된 환 경 청정도가 제조되는 제품의 유형에 적합한지 증명하여야 한다.

다. 제조 구역 출입 시에는 갱의실을 거쳐야 하며 권한있는 작업원만이 출입할 수 있다.

라. 작업장소와 그 환경은 성능적격성평가에서 수립된 바와 같이 방사능, 미립 자 및 미생물품질의 측면에서 점검되어야 한다.

마. 방사성의약품 제조에 사용되는 모든 시설 및 설비가 적절하고 검증되었음을 보증하기 위하여 예방 관리, 교정 및 적격성평가 프로그램을 운영하여야 한 다. 이러한 활동은 역량이 있는 작업원이 수행하여야 하며 기록과 기록대장 이 유지관리 되어야 한다.

바. 시설 내 방사능 오염을 피하기 위해 주의를 기울여야 한다. 모든 방사능 오 염을 탐지하기 위하여 방사선 검출기 사용을 통해 직접적으로 또는 정기적인 스왑(swab)을 이용하여 간접적으로 적절하게 관리하여야한다.

사. 방사성의약품의 품질이 변하지 않도록 제품과 접촉하는 설비의 표면은 반응 성, 침착성, 흡수성이 없도록 만들어야 한다.

아. 방사성의약품을 취급하는 구역에서 나온 공기의 재순환은 타당성이 입증되 지 않는 한 피하여야 한다. 공기 배출구는 방사능 미립자와 가스로 인한 환 경오염을 최소화할 수 있도록 설계하여야 하며 미립자와 미생물 오염으로부 터 관리 구역을 보호하기 위해 적절한 조치를 강구하여야 한다.

자. 방사능 미립자를 봉쇄하기 위하여 주변 구역에 비해 제품이 노출되는 곳의 공기압을 낮출 필요가 있다. 제품을 주변 환경의 오염으로부터 보호할 필요 도 여전히 있다. 이는 예를 들어 압력 싱크로 작동하는 방호벽 기술 또는 에 어락(airlock)을 이용하여 달성할 수 있다.

5.2 무균 제조

가. 무균 방사성의약품은 무균공정을 통해 제조되는 제품과 최종 멸균하는 제품 으로 나눌 수 있다. 제조시설은 수행되는 작업의 유형에 맞는 적절한 환경청 정도를 유지하여야 한다. 제품 또는 용기가 환경에 노출될 수 있는 작업지역 에서 무균제품을 제조하기 위한 청정도 요건은 이 고시 [별표 1]의 무균의약 품 제조를 준수하여야 한다.

나. 방사성의약품의 제조에 있어 적절한 차압, 공기의 흐름 방향 및 공기의 품 질을 결정하기 위하여 위험 평가를 적용할 수 있다.

다. 밀폐 및 자동 시스템 [화학합성, 정제, 온라인(on-line) 무균여과]을 사용하 는 경우 C등급 환경(일반적으로 "핫셀")이 적절하다. 핫셀은 밀폐 상태일 때 여과된 공기가 공급되고 높은 등급의 공기 청정도를 만족시켜야 한다. 무균 작업은 반드시 A등급 구역에서 수행하여야 한다.

라. 제조를 시작하기 전에 무균설비와 소모품(튜빙, 무균 필터 및 무균 밀폐, 무 균 밀폐 바이알)의 조립은 반드시 무균 조건에서 수행하여야 한다.

6. 문서화

가. 방사성의약품의 제조와 관련된 모든 문서는 문서화된 절차에 따라 작성, 검 토, 승인 및 배포되어야 한다.

나. 원료약품, 표시재료 및 포장재료, 중간체 및 완제품의 규격을 설정하고 문서 화하여야 한다. 제조공정에서 사용되는 기타 중요 물품 중 공정보조물, 개스 킷(gasket), 무균 여과 키트 등 품질에 중대한 영향을 미칠 수 있는 중요 물 품에 대해서도 규격을 설정하여야 한다.

다. 출하 및 사용(유효)기간에 대한 기준(예: 동위원소의 화학적 성질, 방사능 농도, 순도, 비방사능)을 포함한 방사성의약품에 대한 허용기준을 설정하여야 한다.

라. 주요 설비사용, 세척, 소독 또는 멸균 및 유지관리의 기록에는 날짜 및 시간 과 작업을 실시한 사람의 서명과 함께 적절한 경우 제품명과 제조번호가 있 어야 한다.

마. 모든 기록(전자기록을 포함한다)은 해당 제품의 사용(유효)기한 이후 1년간 보존하여야 한다. 다만 별도로 규정하는 경우 그 사유와 보존기한을 명확하 게 정하여야 한다.

7. 제조

가. 교차오염 또는 혼동의 위험을 최소화하기 위해 동일한 작업구역(즉, 핫셀, 층류 유닛)에서 서로 다른 방사성 제품을 동시에 제조하지 않아야 한다.

나. 이 고시 [별표 9]의 컴퓨터화 시스템을 준수하여 수행되어야 하는 컴퓨터화 시스템 밸리데이션을 포함한 밸리데이션에 특별한 주의를 기울여야 한다. 새 로운 제조공정에 대해서는 예측적 밸리데이션을 수행하여야 한다.

다. 중요 변수는 일반적으로 밸리데이션 이전 또는 중간에 확인하여야 하며 재 현성 있는 작업에 필요한 범위를 규정하여야 한다.

라. 무균충전 제품에 대해서는 방사선 방호와 필터 무균성 유지관리의 필요성을 고려하여 멤브레인 필터의 완전성 시험을 수행하여야 한다.

마. 방사선 노출 때문에 직접 용기의 표시작업 대부분을 제조 이전에 할 수 있 다. 표시작업이 무균성을 훼손하지 않고 충전된 바이알을 육안으로 관리하는 데 방해되지 않는다면 무균상태의 빈 밀폐 바이알에는 충전 작업 이전에 부 분적인 정보를 기재할 수 있다.

8. 품질관리

가. 일부 방사성의약품은 모든 화학적 및 미생물학적 시험이 완료되기 전에 제 조단위 문서에 대한 평가를 기반으로 유통 및 사용해야 할 수 있다. 방사성 의약품의 출하는 전 항목 시험 전과 이후로 2개 이상의 단계에서 수행될 수 있다.

나. 격리 상태의 방사성의약품을 임상 부문으로 이동시키는 것을 승인하기 전에 생산 조건과 지금까지 실시한 시험을 포함하는 제조기록서에 대한 지정 담당 자의 평가

다. 권한있는 자가 문서로서 승인하기 전에 정상적인 절차에서 벗어난 모든 일 탈이 문서화되고 타당성이 입증되고 적절히 처리되었는지 보증할 수 있는 최 종 자료에 대한 평가. 제품을 사용하기 전에 시험결과가 도출되지 않은 경우 권한있는 자는 제품이 사용되기 전에 조건부 승인을 하고, 모든 검사 결과가 나온 이후 최종적으로 승인하여야 한다.

라. 대부분의 방사성의약품은 단기간 내에 사용하여야 하며 방사능의 수명 (Shelf-life)과 관련하여 유효하게 유지되는 기간을 명확하게 표시하여야 한 다.

마. 반감기가 긴 방사성핵종이 있는 방사성의약품은 출하 및 권한있는 자의 승 인 이전에 모든 관련된 허용기준을 만족하고 있는지 확인하기 위해 시험을 실시하여야 한다.

바. 시험을 실시하기 전에 검체는 충분한 방사능 감쇠가 허용되도록 보관될 수 있다. 무균시험을 포함한 모든 시험은 가능한 한 빨리 수행하여야 한다.

사. 제조단위가 발송되기 전에 고려하여야 할 제조 및 분석 자료평가의 세부사 항에 대한 문서화된 절차를 수립하여야 한다.

아. 허용기준을 만족하지 못한 제품은 부적합 처리하여야 한다. 이를 재가공하 는 경우 사전에 수립된 절차에 따라야 하며, 완제품은 출하되기 이전에 허용 기준을 만족시켜야 한다. 반품된 제품을 재가공해서는 아니 되며 반드시 방 사성 폐기물로 보관하여야 한다.

자. 출하 후 사용(유효)기한이 만료되기 전에 부적합한 시험결과(기준 일탈)가 나오는 경우 권한있는 자가 취해야 할 조치를 절차로 마련해야 한다. 기준일 탈이 있는 경우 조사를 실시하여야 하며 추후의 사건을 방지하기 위하여 관 련 시정 및 예방 조치를 취해야 한다. 이러한 과정은 반드시 문서화되어야 한다.

차. 필요한 경우 의료 책임자에게 정보를 제공하여야 한다. 이를 위하여 방사성 의약품에 대한 추적 시스템을 이행하여야 한다.

카. 출발물질의 품질을 입증하는 시스템이 있어야 한다. 공급업체 승인에는 원 자재가 지속적으로 규격을 만족시키고 있다는 것을 적절히 보증하기 위한 평 가가 포함되어 있어야 한다. 출발물질, 포장자재, 중요 공정 보조물은 승인된 공급업체로부터 구입하여야 한다.

9. 참조검체 및 보관검체

가. 방사성의약품의 경우, 위험관리를 통해 별도로 입증되지 않았다면 벌크 상 태 제품의 각 제조단위에 대한 충분한 검체를 완제품의 사용(유효)기한 이 후 최소 6개월 동안 보관하여야 한다.

나. 제조에 사용되는 용매, 가스나 제조용수를 제외한 출발물질의 검체는 별도 로 규정한 경우를 제외하고 제품출하 이후 최소한 2년간 보관하여야 한다. 관련 규격에 명시되어 있는 물질의 안정성 기간이 이보다 더 짧은 경우 보관 기간은 단축될 수 있다.

다. 출발물질 및 개별 또는 소량 제조되는 제품 혹은 보관이 특별한 문제를 일

으킬 수 있는 제품의 검체 채취와 보관에 대한 기타 조건은 타당성이 입증되 는 경우에 한하여 제조업체가 별도로 정할 수 있다.

10. 유통

방사성의약품의 경우, 지정 담당자가 적합한 시험결과를 받아 평가할 때까지 제품을 받은 기관에서 환자에게 제품을 투여하지 않는 한, 모든 적합한 시험 결 과가 나오기 전에 관리 조건 하에서 완제품을 유통시킬 수 있다.

11. 용어

가. “권한있는 작업원(Authorized person)”이란 필요한 기본적인 과학적, 기술적 배경 및 경험을 갖춘 자를 말한다.

나. “제조(Manufacturing)”란 활성물질과 출발물질로부터 방사성의약품을 제조, 품질관리, 출하 및 배송하는 것을 말한다.

다. "조제(Preparation)"란 의료기관 내에서 방사성 전구물질 또는 제너레이터로 부터 추출한 방사성핵종을 이용하여, 키트에 방사성 동위원소를 표지하고 취 급하는 것을 말한다.

라. “핫셀(Hot-cell)”이란 방사성물질을 제조하고 취급하는 차폐 작업 장소를 말 한다. 핫셀을 아이솔레이터로 설계할 필요는 없다.

[별표 4]

의료용 고압가스 제조

1. 원칙

가. 이 별표는 주성분 가스 및 의료용 고압가스의 제조 및 품질관리 기준을 정 하는 것을 목적으로 한다.

나. 주성분의 제조와 의약품 제조에 대하여는 각각의 의약품품목허가(신고)증에 명확하게 정의되어야 한다. 일반적으로, 가스의 생산 및 정제 단계는 주성분 제조 영역에 속한다. 이러한 용도를 위한 가스는 가스의 최초 저장 단계부터 의약품 영역으로 구분된다.

다. 주성분 가스의 제조는 「 의약품 등의 안전에 관한 규칙 」 [별표 3의3], 이 별 표의 해당 항목, 이 고시 [별표 15] 및 관련 있는 경우 이 고시의 관련 다른 별표를 준수하여야 한다.

라. 의료용 고압가스의 제조는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 [별표 1] 및 [별표 3의3], 이 별표의 해당 항목 및 관련 있는 경우 이 고시의 관련 다른 별표를 준수하여야 한다.

마. 예외적으로, 주성분의 제조 및 의약품의 제조 중에 가스의 중간 저장이 불 가능한 연속 공정의 경우, 전체 공정(주성분의 출발물질로부터 완제의약품에 이르기까지)은 의약품 제조 영역에 포함되는 것으로 간주되어야 한다. 이러 한 사항은 의약품품목허가(신고)증에 명시되어야 한다.

바. 이 별표는 산업용 제제 또는 제조로 간주되는 경우를 제외하고 의료기관에 서의 의료용 고압가스의 제조 및 취급은 포함하지 않는다. 다만 이러한 활동 을 위하여 이 별표의 관련 부분을 의료기관 내 활동의 기초자료로 사용할 수 있다.

1.1 주성분 가스의 제조

가. 주성분 가스는 화학적 합성 또는 천연 자원을 정제하여 제조할 수 있다.

1) 주성분 가스를 제조하는 이러한 두 가지 방법에 해당되는 공정들은 「의약 품 등의 안전에 관한 규칙」[별표 3의3] 및 이 고시 [별표 15]를 준수하여 야 한다. 다만 다음의 경우에는 적용하지 아니한다.

가) 주성분의 출발물질에 대한 사항(이 고시 [별표 15] 제7호)은 공기 분리에 의한 주성분 가스 생산에는 적용하지 않는다(단, 제조업자는 외부 공기의 품질이 확립된 공정에 적합하며, 외부 공기의 품질 변화가 주성분 가스의 품질에 영향을미치지 않는다는 것을 입증하여야 한다).

나) 저장조건과 사용(유효)기한 또는 재시험일자(이 고시 [별표 15] 제11.6호) 를 확인하기 위한 시판후 안정성 시험에 대한 사항(이 고시 [별표 15] 제 11.5호)은 최초 안정성 시험을 문헌자료로 대체한 경우에는 적용하지 않 는다.

다) 보관검체에 대한 사항(이 고시 [별표 15] 제11.7호)은 별도로 규정된 경우 를 제외하고 주성분 가스에는 적용하지 않는다.

2) 연속공정으로 주성분 가스를 생산할 경우 품질을 위하여 연속적으로 모니 터링 한다. 이러한 모니터링의 결과는 경향 평가를 수행할 수 있도록 보관 되어야 한다.

3) 추가적으로 다음을 준수하여야 한다.

가) 주성분 가스를 운송하는 경우에는 이 별표 제5.1호의 의료용 고압가스에 관한 사항을 따른다.

나) 주성분 가스를 실린더나 이동식 초저온 용기에 충전하는 경우에는 이 별 표 제5.2호가목부터 제5.2호더목까지의 의료용 고압가스에 관한 사항 및 이 고시 [별표 15] 제9호를 따른다.

1.2 의료용 고압가스의 제조

가. 의료용 고압가스는 일반적으로 밀폐된 설비에서 제조하므로 환경에 의한 오 염 가능성은 낮다. 그러나 특히 용기 재사용으로 인한 오염 위험(또는 다른 가스와의 교차 오염)이 발생할 수 있다.

나. 실린더에 적용되는 사항은 실린더 번들에도 적용한다(덮개를 덮은 후 저장 및 운송하는 경우는 제외한다).

2. 작업원

가. 의료용 고압가스의 제조 및 공급에 관여하는 모든 작업원은 이러한 유형의 제품에 특별히 적용되는 적절한 제조 및 품질관리 기준 교육․훈련을 받아야 한다. 작업원은 해당 제품이 잠재적인 위해가 있다는 것과 환자에게 매우 중 요한 측면이 있다는 점을 파악하고 있어야 한다.

나. 의료용 고압가스의 품질에 영향을 줄 수 있는 수탁업체의 작업원(예: 실린 더 또는 밸브의 유지보수를 담당하는 작업원)도 적절하게 교육․훈련을 받아 야 한다.

3. 시설 및 설비

3.1 시설

가. 실린더와 이동식 초저온 용기는 비의료용 고압가스와 분리된 구역에서 검 사, 준비, 충전, 저장되어야 한다. 다만, 비의료용 고압가스가 의료용 고압가 스의 규격을 따르고 제조 작업이 이 기준에 따라 수행되는 경우에는 그러하 지 않을 수 있다.

나. 혼동의 위험을 피하기 위하여 시설 내에 제조, 시험, 저장을 위한 충분한 공 간을 마련하여야 하며, 시설은 다음 사항을 충족하여야 한다.

1) 가스 종류별로 별도의 표시가 된 구역

2) 다양한 공정 단계마다 실린더, 이동식 초저온 용기의 명확한 식별 및 구획

(예: 검사 대기, 충전 대기, 시험 대기, 적합, 부적합, 출하 대기)

다. 이러한 다양한 수준에서의 구획를 위해 사용되는 방법은 전체 작업의 특성, 범위 및 복잡성에 따라 달라질 수 있다. 바닥에 구획 표시, 칸막이, 벽, 표지 판, 라벨 또는 기타 적절한 방법을 사용할 수 있다.

라. 분류 또는 유지보수 작업 후 빈 실린더ㆍ가정용 초저온 용기 및 충전된 실 린더ㆍ가정용 초저온 용기는 부적절한 외부 조건으로부터 보호하기 위하여 덮개를 덮은 상태로 보관하여야 한다. 충전된 실린더ㆍ이동식 초저온 용기는 사용할 환경에 적합한 청결한 상태로 운송될 수 있도록 적절한 방법으로 보 관하여야 한다.

마. 의약품품목허가(신고)증에 따른 특정 보관 조건이 마련되어야 한다(예: 냉동 시 상 분리가 일어나는 가스 혼합물에 대한 저장 조건).

3.2 설비

가. 설비는 적합한 가스가 적합한 용기에 충전될 수 있도록 설계되어야 한다. 일반적으로 다른 가스들을 이동시키는 배관 간에 교차연결은 없어야 한다. 다만, 교차연결이 필요한 경우(예: 혼합물 충전 설비)는 교차 오염의 위험이 없다는 것을 보증하여야 한다. 또한, 매니폴드에는 특정 연결장치가 갖추어져 있어야 한다. 이러한 연결장치는 관련 기준을 준수하여야 한다. 동일한 충전 장소에서 여러 가지 다른 표준을 충족시키는 연결장치의 사용은 주의하여야 하며, 특수한 충전 연결 시스템을 우회하기 위해 특정 상황에서 요구되는 어 댑터의 사용도 주의하여야 한다.

나. 탱크와 탱커는 규정된 품질의 단일 가스 전용으로 사용하여야 한다. 다만, 비의료용 가스의 품질이 의료용 가스와 최소한 동등 이상이고 의약품 제조 및 품질관리 기준에 따를 경우에는 의료용 가스는 비의료용 가스와 동일한 탱크, 중간체 저장에 사용되는 다른 용기 또는 탱커에 넣어 보관 및 운송이 가능하다. 이러한 경우 품질위험관리(QRM, Quality Risk Management)를 수 행하고 문서화하여야한다.

다. 의료용 고압가스와 비의료용 고압가스의 매니폴드에 가스를 공급하는 시스 템을 공유할 경우에는 비의료용 고압가스 배관에서 의료용 고압가스 배관으

로의 역류가 방지됨을 검증하여야 한다.

라. 충전 매니폴드는 단일 의료용 고압가스나 특정 혼합 의료용 고압가스 전용 으로 사용되어야 한다. 예외적으로, 다른 의료용 목적에 사용되는 가스를 의 료용 고압가스 전용 매니폴드에 충전하는 것은 타당성이 입증되고 관리될 경 우 허용될 수 있다. 이러한 경우, 비의료용 고압가스의 품질이 의료용 고압가 스와 최소한 동등이상이고 의약품 제조 및 품질관리 기준에도 부합되어야 한 다. 이 경우 충전은 캠페인 생산에 의해 수행되어야 한다.

마. 설비의 수리 및 유지보수 작업(세척 및 퍼지 포함)이 의료용 가스의 품질에 부정적인 영향을 주어서는 안 된다. 특히 시스템 완전성을 저해할 수 있는 것과 관련한 수리 및 유지보수 작업 후 조치방법을 문서화하여야 한다. 구체 적으로는, 사용 목적으로 출하하기 전에 완제품의 품질에 부정적인 영향을 줄 수 있는 오염이 설비에 없음을 입증하고 이를 기록하여 보관하여야 한다.

바. 탱커가 비의료용 고압가스의 운송(제3.2호나목에 규정) 후 또는 유지보수 작 업 이후에 다시 의료용 고압가스의 작업에 사용될 경우 시험을 포함한 조치 방법을 문서화하여야 한다.

4. 문서

가. 실린더, 이동식 초저온 용기의 제조단위별 기록서 자료를 통하여 충전된 각 각의 실린더에 대해 이와 관련된 주요 충전작업은 추적 가능하여야 하며, 다 음 사항을 포함하여야 한다.

1) 제품명

2) 제조번호

3) 충전작업 연월일 및 작업시간

4) 각각의 주요 단계(예: 배관 청소, 입고, 충전 전 준비, 충전 등)를 수행하는 작업원

5) 충전작업에 사용된 가스들의 제조단위에 대한 정보(제5.2호가목 참조)

6) 사용설비(예: 충전용 매니폴드)

7) 개별 식별정보, 내용적(water capacity) 및 충전 전 실린더, 이동식 초저온 용기의 수량

8) 충전 사전작업(제5.2호차목 참조)

9) 기준 조건에서 적정 충전 확인을 위한 주요지표

10) 충전완료에 대한 점검결과

11) 표시기재 견본

12) 완제품에 대한 규격서와 시험 결과(시험설비의 교정 상태에 대한 정보 포 함)

13) 부적합 판정된 실린더, 이동식 초저온 용기의 수량, 개별 식별정보, 부적합 사유

14) 문제 또는 특수한 상황에 대한 세부사항, 충전 지시사항 대비 일탈에 대한 서명이 기재된 기록

15) 제조관리자의 승인서, 날짜 및 서명

나. 의료기관 탱크로 운송하는 가스의 경우 제조단위별로 기록서를 유지관리하여 야 한다. 기록서에는 다음 사항이 적절하게 포함되어야 한다.

1) 제품명

2) 제조번호

3) 탱크(탱커)에 대한 식별 정보

4) 충전작업 일자 및 시간

5) 탱크(탱커) 충전 작업원

6) 공급탱크(공급탱커)에 대한 정보, 해당되는 경우 원료 가스에 대한 정보

7) 충전 작업과 관련한 세부사항

8) 완제품에 대한 규격서와 품질관리시험 결과(시험설비의 교정 상태에 대한 정보 포함)

9) 문제 또는 특수한 상황에 대한 세부사항, 충전 지시사항 대비 일탈에 대한 서명이 기재된 기록

10) 제조관리자의 승인서, 날짜 및 서명

5. 제조

5.1 초저온 가스 및 액화가스의 이송 및 운송

가. 이송 전 관리 단계를 비롯하여 일차 저장용기에서 초저온 가스 또는 액화 가스로의 이송은 모든 오염을 피할 수 있도록 검증된 절차에 따라야 한다. 이송배관에는 역류방지밸브 또는 기타 적절한 장치가 있어야 한다. 유연성 있는 연결장치, 연결 호스 및 커넥터는 사용 전에 관련된 가스로 씻어내려야 한다.

나. 탱크와 탱커를 충전하는데 사용하는 이송 호스는 특정가스 전용의 연결장치 를 갖추어야 한다. 탱크 및 탱커의 연결에 사용되는 연결장치가 동일한 가스 전용이 아닐 경우 적절히 관리하여야 한다.

다. 운송된 가스를 동일한 가스를 담고 있는 탱크에 추가할 경우 가스의 품질을 확인하기 위하여 검체를 채취하여 시험하여야 한다. 검체는 운송되는 가스에 서 채취하거나 운송 후 수용 탱크에서 채취할 수 있다(사용자가 보유하고 있 는 사용자 시설 내의 탱크 충전에 대해서는 제6호바목의 상세 내용을 참조한

다).

5.2 실린더 및 이동식 초저온 용기의 충전 및 표시기재

가. 실린더 및 이동식 초저온 용기를 충전하기 전에 가스의 제조단위를 정하고, 규격에 따라 관리하고, 충전을 승인하여야 한다.

나. “원칙”에 기재된 바와 같이 연속공정의 경우 가스가 정해진 규격에 적합하 도록 적절한 공정 중 관리를 하여야 한다.

다. 실린더, 이동식 초저온 용기, 밸브는 적절한 기술 규격 및 의약품품목허가 (신고) 사항에 적합하여야 한다. 실린더, 이동식 초저온 용기, 밸브는 단일 의 료용 가스나 특정 혼합 의료용 고압가스 전용으로 사용하여야 한다. 실린더 는 관련 기준에 따른 색상으로 도색되어야 한다. 실린더에는 오염을 적절히 방지하기 위하여 되도록이면 역류방지 기능이 있는 최소 압력 유지 밸브를 설치하여야 한다.

라. 실린더, 이동식 초저온 용기, 밸브는 생산에서 최초로 사용하기 전에 점검하 고, 적절히 유지관리하여야 한다. 적합성평가 과정을 거친 의료기기의 경우, 유지관리 절차서에 의료기기 제조업자의 사용설명서가 포함되어야 한다.

마. 점검 및 유지관리 작업이 의약품의 품질과 안전성에 영향을 미쳐서는 아니 된다. 실린더 수압 시험(hydrostatic pressure testing)에 사용되는 용수는 최 소한 먹는물 수질 이상이어야 한다.

바. 점검 및 유지관리 작업의 일환으로, 실린더가 물 또는 기타 오염물질에 오 염되지 않았음을 확인하기 위하여 밸브를 설치하기 전에 실린더 내부 육안검 사를 실시하여야 한다. 이는 다음의 경우에 수행되어야 한다.

1) 새로운 실린더이거나 실린더가 최초로 의료용 고압가스에 사용되는 경우

2) 밸브가 제거되는 경우에 관련 법령에 규정된 실린더 수압 시험 또는 이와 동등한 시험 이후

3) 밸브가 교체될 때 마다

사. 실린더에 밸브를 설치한 후에는 실린더 내의 오염을 방지하기 위하여 잠금 상태를 유지하여야 한다. 실린더의 내부 조건이 의심되는 경우, 밸브를 제거 하고 실린더 내부를 검사하여 오염되지 않은 상태임을 확인하여야 한다.

아. 실린더, 이동식 초저온 용기 및 밸브의 유지관리와 수리 작업은 의약품 제 조업자의 책임이다. 이러한 작업을 위탁하는 경우, 작업은 승인된 수탁업체에 의해서만 수행되어야 하며 기술계약을 포함한 계약을 체결하여야 한다. 수탁 업체가 적절한 기준을 유지하고 있는지 평가하여야 한다.

자. 실린더, 이동식 초저온 용기 및 밸브의 추적성을 보증할 수 있는 시스템이 있어야 한다.

차. 충전하기 전에 다음 사항을 점검하여야 한다.

1) 실린더의 경우, 각각의 실린더에 잔류 양압이 존재하는지 확인하기 위하여 정해진 절차에 따라 수행되는 점검

가) 실린더에 최소 압력 유지 밸브가 설치되어 있는 경우, 잔류 양압이 있음 을 나타내는 징후가 없다면 밸브의 정확한 기능 수행 여부를 검사하여야 하며, 밸브가 적절하게 기능을 수행하지 않는 것으로 확인된 경우 실린더 를 유지관리하여야 한다.

나) 실린더에 최소 압력 유지 밸브가 설치되어 있지 않고, 잔류 양압이 없는 경우물이나 다른 오염물질에 오염되지 않은 상태인지 확인하기 위해 실 린더에 추가적인 조치를 취하여야 한다. 추가적인 조치는 내부 육안 검사 를 수행한 후 검증된 방법을 사용하여 세척하는 과정으로 이루어질 수 있다.

2) 이전의 제조단위와 관련된 표시사항 제거 확인 검사

3) 훼손된 표시사항 제거 및 교체 확인 검사

4) 찌그러짐(dent), 아크번(arc burn), 잔해물, 기타 손상 및 기름이나 윤활유에 의한 오염에 대한 실린더, 이동식 초저온용기 및 밸브의 육안 외관검사. 필

요한 경우 세척하여야 한다.

5) 관련된 특정 가스에 적절한 유형인지 결정하기 위한 실린더 또는 이동식 초저온용기의 토출구 연결장치 점검

6) 밸브에 대하여 수행하여야 하는 다음 시험 일자 점검(주기적으로 시험이 필 요한 밸브의 경우)

7) 관련 기준에서 요구되는 시험(예: 실린더 수압 시험 또는 이와 동등한 시 험)이 수행되었고 시험결과가 여전히 유효한 상태인지 확인하기 위한 실린 더 또는 이동식 초저온 용기 점검

8) 관련 기준에 따른 색상 표시 체계에 따라 각각의 용기가 도색되어 있는지 점검

카. 충전 작업을 위한 제조단위를 정하여야 한다.

타. 재충전을 목적으로 회수된 실린더는 오염 위험을 최소화하기 위하여 관련 법령에 따라 주의하여 준비하여야 한다. 이러한 절차에는 배기 및 퍼지 또는 각각의 작업을 포함하고 검증되어야 한다.

파. 재충전을 목적으로 회수된 이동식 초저온 용기는 관련 법령의 절차에 따라 오염 위험을 최소화하기 위하여 주의하여 준비하여야 한다. 특히 잔류 압력 이 없는 이동식 용기는 검증된 방법을 사용하여 준비하여야 한다.

하. 실린더 및 이동식 초저온 용기 또는 각각이 적절히 충전되었다는 것을 보증 하기 위한 적절한 점검을 하여야 한다.

거. 충전된 각각의 실린더는 훼손 방지용 봉인 또는 장치(제5.2호너목 참조)를 장착하기 전에 적절한 방법으로 누출 시험을 하여야 한다. 시험방법으로 인 하여 밸브 토출구로 오염물질이 유입되어서는 안 되며, 해당되는 경우 시험 은 품질 검체 채취 후에 수행되어야 한다.

너. 충전 이후 실린더 밸브에는 토출구의 오염 방지를 위하여 덮개를 씌워야 한 다. 실린더 및 이동식 초저온 용기는 훼손 방지용 봉인 또는 장치를 장착하

여야 한다.

더. 각각의 실린더 또는 이동식 초저온 용기에는 표시사항을 부착하여야 한다. 제조번호와 사용기한은 별도로 표시할 수 있다.

러. 두 가지 이상의 다른 종류의 가스를 혼합(충전하기 전 연결 또는 실린더에 직접)하여 제조한 의료용 고압가스의 경우, 가스가 모든 실린더에서 적절하 게 혼합되고 혼합물이 균질하다는 것을 보증하기 위하여 혼합공정이 검증되 어야 한다.

6. 품질관리

가. 의료용 고압가스(실린더, 이동식 초저온 용기, 의료기관 탱크)의 각각의 제 조단위는 의약품품목허가(신고) 사항에 따라 시험 및 승인되어야 한다.

나. 실린더의 경우 의약품품목허가(신고)증에서 별도로 정하지 않는 한 검체 채 취 계획 및 시험은 다음의 요건을 따라야 한다.

1) 다중 실린더 매니폴드를 통해 충전되는 단일 의료용 고압가스의 경우, 각각 의 매니폴드 충전주기 마다 최소한 하나 이상의 실린더에서 나오는 가스에 대하여 매니폴드의 실린더가 교체될 때 마다 확인 및 함량시험을 실시하여 야 한다.

2) 단일 의료용 가스를 한 번에 하나의 실린더에 충전하는 경우 각각의 중단 되지 않는 충전주기마다 최소한 하나 이상의 실린더에서 나오는 가스에 대 하여 확인 및 함량 시험을 실시하여야 한다. 중단되지 않는 충전주기에 대 한 예로서는 한교대조에서 동일한 작업원, 설비, 충전할 가스의 제조단위를 이용하여 생산하는 것이 있다.

3) 동일한 매니폴드로 실린더에 두 가지 이상의 가스를 혼합하여 제조한 의료 용 고압가스의 경우에는 각각의 실린더의 가스는 각 구성 가스에 대하여 함량 및 확인시험을 하여야 한다. 첨가제가 있는 경우 매니폴드 충전 주기 마다(또는 한 번에 하나의 실린더에 충전하는 경우 중단되지 않는 충전 주 기마다) 하나의 실린더에 대해 첨가제 확인시험을 수행할 수 있다. 검증된

자동 충전 시스템의 경우보다 적은 수의 실린더에 대해 시험을 수행할 수 있다.

4) 사전 혼합된 가스는 충전되는 혼합물에 대한 인라인 시험(in-line testing)을 하는 경우에는 단일 의료용 고압가스와 동일한 기준을 따라야 한다. 충전되 는 혼합물에 대한 연속 직렬식 시험을 하지 않는 경우에는 실린더 내에서 혼합하여 생산되는 의료용 고압가스와 동일한 원칙을 따라야 한다.

다. 별도로 타당성을 입증한 경우를 제외하고는 함수량 시험을 수행하여야 한 다.

라. 최소한 동등 이상의 품질 수준이 보증되는 경우 다른 검체 채취 및 시험 방 법 절차를 사용할 수 있다.

마. 의약품품목허가(신고)증에서 별도로 정하지 않는 한 이동식 초저온 용기의 최종시험은 각각의 용기별 함량 및 확인시험을 포함하여야 한다. 제조단위별 시험은 재충전 전에 각각의 용기에 남아 있는 가스의 중요 속성이 유지되고 있음이 입증된 경우에만 수행되어야 한다.

바. 전용의 탱커로부터 재충전되는 사용자가 보유하는 초저온 용기(의료기관 탱 크 또는 가정용 초저온 용기)는 탱커의 내용물에 대한 시험성적서가 운송 시 함께 제공될 경우에는 충전 후 검체채취를 하지 않을 수 있다. 단, 이러한 경 우 계속적인 재충전에 걸쳐 용기 내 가스의 규격이 유지된다는 것을 입증하 여야 한다.

사. 참조검체 및 보관검체는 별도로 정하지 않은 경우 보관하지 아니한다.

아. 최초 안정성 시험을 문헌자료로 대체한 경우 시판 후 안정성 시험은 요구되 지 않는다.

7. 포장된 가스의 운송

충전된 실린더 및 가정용 초저온 용기는 사용자가 사용할 환경에 적합한 청결 한 상태로 사용자에게 전달될 수 있도록 보호하여 운송하여야 한다.

8. 용어

가. “가스(Gas)”란 1.013바아(bar)와 섭씨 20도에서 완전히 기체 상태이거나 섭 씨 50도에서 3바아(bar)를 초과하는 증기압을 가진 모든 물질을 말한다.

나. “가정용 초저온 용기(Home Compressed vessel)”란 환자의 가정에서 액화 산소를 보유하고 기화 산소를 사용할 수 있도록 설계된 이동식 초저온 용기 를 말한다.

다. “공기 분리(Air separation)”란 초저온에서 분별 증류를 이용하여 대기를 성 분가스로 분리시키는 것을 말한다.

라. “매니폴드(Manifold)”란 동시에 하나 이상의 가스 용기를 비우거나 충전할 수 있도록 설계된 설비나 장치를 말한다.

마. “배기(Evacuate)”란 진공 시스템을 이용하여 용기 및 시스템 또는 각각에서 잔류 가스를 1.013바아(bar) 미만의 압력까지 제거하는 것을 말한다.

바. “밸브(Valve)”란 용기를 열고 닫기 위한 장치를 말한다.

사. “벤트(Vent)”란 용기 및 시스템 또는 각각을 대기에 개방하여 용기 및 시스 템 또는 각각으로부터 잔류 가스를 1.013바아(bar)까지 제거하는 것을 말한 다.

아. “수압시험(Hydrostatic pressure test)”이란 압력용기가 용기의 설계 압력까 지 압력을 견딜 수 있다는 것을 보증하기 위하여 관련 규정에 따라 수행하는 시험을 말한다.

자. “실린더(Cylinder)”란 압축, 액화 또는 용해된 가스에 적합한 원통형 용기로 서 대기압과 실온에서 가스의 자연적인 유출을 조절하기 위한 장치가 설치되 어 있는 것을 말한다.

차. “실린더 번들(Cylinder Bundle)”이란 실린더를 매니폴더로 서로 연결하여

함께 고정한 것으로서 하나의 장치로 운반 및 사용되는 실린더의 집합체를 말한다.

카. “압축가스(Compressed gas)”란 가압 포장 시 섭씨 영하 50도 이상의 온도 에서 완전한 기체 상태인 가스를 말한다.

타. “액화 가스(Liquefied gas)”란 운송을 위하여 포장된 경우, 섭씨 영하 50도 이상의 온도에서 일부 액체(혹은 고체) 상태인 가스를 말한다.

파. “역류방지 밸브(Non-return valve)”란 단일 방향의 흐름만 가능하도록 설계 된 밸브를 말한다.

하. “용기(Container)”란 초저온 용기(탱크, 탱커 또는 기타 이동식 초저온 용기 형), 실린더, 실린더 번들 또는 가스와 직접적으로 접촉하는 기타 용기를 말 한다.

거. “의료용 고압가스(Medicinal gas)”란 의약품에 해당하는 가스 또는 가스의 혼합물을 말한다.

너. “이동식 초저온 용기(Mobile Cryogenic Vessel)”란 이동식 단열용기로서 액 체 상태에서 내용물을 유지할 수 있도록 설계된 것을 말하며, 탱커는 이에 해당되지 않는다.

더. “주성분 가스(Active substance gas)”란 의료용 고압가스의 주성분이 되는 가스를 말한다.

러. “초저온 가스(Cryogenic gas)”란 섭씨 영하 15도 이하의 온도와 1.013바아 (bar)에서 액화되는 가스를 말한다.

머. “최대 이론적 잔류 불순물(Maximum theoretical residual impurity)”이란 충 전 전에 실린더 전처리 후 남아있는 발생 가능한 역류로부터 야기되는 가스 불순물을 말한다. 최대 이론적 잔류 불순물의 계산은 압축가스만 해당하며, 이 가스가 완전 기체라고 가정한다.

버. “최소 압력 유지 밸브(Minimum pressure retention valve)”란 실린더의 내

부 오염을 막기 위하여 사용 후 가스 실린더 내부가 대기압 이상으로 양압을 유지하는 실린더 밸브를 말한다.

서. “탱커(Tanker)”란 단열용기로서 액화 또는 초저온 가스의 운송을 위하여 차 량에 고정 설치된 용기를 말한다.

어. “탱크(Tank)”란 고정된 단열용기로서 액화 또는 초저온 가스의 저장을 위 하여 설계된 것을 말하며, “고정식 초저온 용기”라고도 한다.

저. “퍼지(Purge)”란 사용한 가스에 압력을 가한 후 벤트함으로써 용기 및 시스 템 또는 각각에서 잔여 가스를 제거하는 것으로, 1.013바아(bar)가 될 때까지 퍼지 한다.

[별표 5]

한약(생약)제제 제조

1. 원칙

가. 한약(생약)제제는 대부분 복잡하고 다양한 특성을 지니고 있어, 한약(생약) 제제 제조 과정에서 출발물질의 관리, 보관 및 처리는 특히 중요하다.

나. 원생약이나 생약(한약), 또는 생약 추출․분획물 등(한약분말, 한약엑스 등) 이 한약(생약)제제 제조에서의 “출발물질”이 될 수 있다. 생약(한약)은 품질 이 적합해야 하며, 한약추출물 등(한약분말, 한약엑스 등)과 한약(생약)제제 제조업자에게 이에 대한 근거자료가 제공되어야 한다. 생약(한약)의 품질을 일관성 있게 유지하기 위해서는 재배에 대한 상세한 정보가 필요할 수 있다. 종자 선별, 재배, 수확 조건은 생약(한약)의 품질에 중요한 요소이며 완제품 의 균질성에도 영향을 미칠 수 있다. 한약 기원의 출발물질에 대한 적절한 품질보증 시스템에 대한 권고사항은 국내 또는 국제적으로 발행된 ‘우수 한 약(생약) 생산 관리 지침’에서 제공되고 있다.

다. 이 별표는 원생약, 생약(한약) 또는 생약 추출․분획물 등(한약분말, 한약엑 스 등) 모든 출발 물질에 적용한다.

표 1. 한약(생약)제제 제조 및 품질 관리 기준 적용주1)

활동 또는 작업	우수 한약(생약) 생산 관리지침	원료의약품의 제조 및 품질관리기준	완제의약품의 제조 및 품질관리기준
식물, 조류, 균류, 지의류의 재배, 수확, 채집 및 삼출물 채집
식물, 조류, 균류, 지의류 및 삼출물의 건조 및 절단
생약(한약)의 압착 및 증류
생약(한약)의 분쇄, 삼출물 처리, 추출, 분획, 정제, 농축 또는 발효
의약품으로서 포장을 포함하는 제형까 지의 추가적인 공정

주1) 의약품품목허가(신고)를 받은 자의 한약원료 사용에 따라 한약(생약)제제 제조 및 품질 관리 기준 적용이 달라진다. 활성 물질이나 중간체 또는 완제품에 따라 분류될 수도 있다. 적절한 한약(생약)제제 제조 및 품질 관리 기준을 적용될 수 있도록 하는 것은 의약품 제조업자의 책임이다.

제조업자들은 이러한 표 1의 단계들이 의약품품목허가(신고)증에 따라 수행될 수 있도록 해야 한다. 의약품품목허가(신고)증에 규정된 경우, 산지에서의 초기 단계에서 한약 기원의 출발물질에 대한 국내 또는 국제적으로 발행된 ‘우수 한약 (생약) 생산 관리 지침’이 적용될 수 있다. 이후 절단 및 건조 단계는 의약품 제 조 및 품질관리기준이 적용된다.

만약, 표 1의 ‘생약(한약)의 압착 및 증류’ 활동 또는 작업들이 허가(신고)된 기준 에 적합하게 품질을 유지하기 위하여 산지의 생산활동에 포함되어야 한다면, ‘우수 한약(생약) 생산 관리 지침’을 준수하고 있는 경우에 산지에서 수행되는 것 이 허용된다. 이는 품목 특성 등 타당한 사유가 있는 예외적인 사항으로 간주하 여야 하며, 관련 허가(신고)서에 기재되어야 한다. 산지에서 수행되는 활동들의 경우 (원료)의약품 제조 및 품질관리기준 원칙에 따른 적합한 문서화, 관리 및 밸 리데이션이 실시되어야 하며, 식품의약품안전처장은 준수 활동을 평가하기 위하 여 실태조사를 실시할 수 있다.

2. 시설

2.1 보관소

가. 생약(한약)은 구별된 장소에서 보관하여야 한다. 보관소는 곤충이나 동물, 특히 설치류의 출입을 막을 수 있는 시설을 갖추어야 한다. 효과적인 조치를 취하여, 원생약 등으로 인한 동물 및 미생물의 확산을 방지하고 발효 혹은 곰팡이 증식, 교차 오염을 방지한다. 입고된 생약(한약) 및 시험 승인된 생약 (한약)을 보관하기 위하여 별도의 구역이 있어야 한다.

나. 보관소는 통풍이 잘 되어야 하며, 컨테이너는 공기 순환이 원활하도록 배치 하여야 한다.

다. 보관소는 특히 먼지가 발생하는 경우에는 청결과 유지보수를 위하여 특별한 주의를 기울여야 한다.

라. 생약(한약) 및 생약 추출․분획물 등(한약분말, 한약엑스 등)을 보관할 때는

습도, 온도, 차광과 같은 특별한 조건이 필요할 수 있으며, 해당 조건에 맞는 환경을 조성하고 점검하여야 한다.

2.2 작업소

생약(한약)과 생약 추출․분획물 등(한약분말, 한약엑스 등)의 검체 채취, 칭량, 혼합, 가공작업 동안 먼지가 발생하는 조건에서는 항상 교차오염을 방지하고 세 척을 용이하게 하기 위해, 예를 들어 집진설비 또는 전용시설 등과 같은 특정 조치를 취하여야 한다.

2.3 장비

제품에 영향을 미치는 물질이 빠져나오거나 의도치 않게 흡수되는 것을 방지 하기 위하여, 제조 공정에서 사용되는 여과기와 같은 장비에는 적합한 용매를 사용하여야 한다.

3. 문서화

3.1 출발물질 기준

가. 한약(생약)제제 제조업자는 반드시 (원료)의약품 제조 및 품질관리 기준과 의약품품목허가(신고)증에 따라 제조된 출발물질만을 사용해야 한다. 한약(생 약)제제 제조업자는 출발물질의 공급업체를 평가하고 관련문서를 갖추어야 한다. 원생약 또는 생약(한약)의 감사 추적은 출발물질 품질의 기본이다. 제 조업자는 필요한 경우 원생약 또는 생약(한약)의 공급업체들이 우수 한약(생 약) 생산 관리 지침을 준수하고 있는지를 확인하거나, 품질위험관리(QRM, Quality Risk Management)에 따라 적절하게 관리하여야 한다.

나. 생약(한약) 또는 생약 추출․분획물 등(한약분말, 한약엑스 등)의 문서관리 에 관한 상세사항에는 다음을 포함하여야 한다.

1) 원생약의 기원(학명(과, 종, 변종 및 명명자) 포함)와 필요한 경우 재래 품 종명 및 화학형 등과 같은 관련 정보도 제공하여야 한다.

2) 원생약의 원산지 상세 정보(원산국 또는 원산지, 필요한 경우 재배, 수확시 기, 채집 절차, 사용한 농약, 방사능 오염 가능성 등)

3) 사용되는 원생약의 부위

4) 건조된 식물을 사용하는 경우, 건조 시스템에 대한 정보

5) 생약(한약)에 대한 설명과 육안 및 현미경 검사

6) 필요한 경우 약효성분 또는 지표성분을 포함하는 확인시험. 생약(한약)에 불순물이 섞였을 가능성이 있거나, 다른 것으로 대체되었다고 의심되는 경 우에는 특정 구별시험이 필요하다. 확인을 위해서는 기준표본이 있어야 한 다.

7) 기타 관련 공정서 또는 허가(신고)된 한약원료의 기준 및 규격 등 가) 약효성분 또는 지표성분에 대한 함량시험

나) 관련 공정서에 따른 농약 오염 가능성 및 시험 허용한도. 다만 공정서에 해당 내용이 없고 다른 근거로 규정되지 않은 경우, 적절하게 검증된 시 험방법에 따른다.

다) 생약(한약)의 건조감량

라) 진균시험 및 미생물시험 또는 각각의 시험은 필요한 경우 아플라톡신, 기 타 마이코톡신, 해충 오염 및 허용한도를 포함한다.

마) 독성 금속, 가능오염원 및 불순물 등에 대한 시험 바) 필요한 경우 이물시험

사) 생약(한약)에 있어 필요한 경우 관련 공정서의 일반 또는 특정 조항에 따 른 시험

아) 진균 및 미생물 또는 각각의 오염이나 기타 감염을 줄이기 위한 조치를

문서화 하여야 한다. 규격서와 절차서를 구비하고, 공정, 시험 및 잔류물 한도에 관한 상세 내용을 포함하여야 한다.

3.2 공정 지시서

가. 공정 지시서에는 세척, 건조, 분쇄, 선별과 같이 생약(한약)으로 수행되는 다 른 작업에 대한 내용이 기재되어 있어야 하며, 건조 시간과 온도, 절단 크기 나 입자 크기 관리 방법에 대해서도 기재되어야 한다.

나. 특히, 각 생약(한약)의 용기는 문서화된 지시서와 기록서를 마련하여, 불순 물, 대체물 또는 금속이나 유리조각, 동물 부위 혹은 배설물, 돌, 모래 등의 이물질, 또는 부패나 부식의 징후를 확인하기 위하여 주의깊게 조사되었음을 기록하여야 한다.

다. 공정 지시서에는 승인된 생약(한약)을 보관하거나 제조를 시작하기 전에 이 물질을 제거하기 위해 체를 치는 방법이나 기타 방법, 또는 원생약의 세척 및 선별 또는 각각에 사용하는 적합한 절차가 기재되어야 한다.

라. 생약 추출․분획물 등(한약분말, 한약엑스 등)의 생산을 위한 지시서에는, 사용하는 용매에 대한 상세 정보, 농축 단계와 사용한 방법에 대한 세부 내 용, 추출 시간 및 온도 등이 포함되어야 한다.

4. 품질관리

4.1 검체채취

가. 원생약 또는 생약(한약)은 균질하지 않은 특성을 갖고 있기 때문에, 검체 채 취는 전문 지식을 가진 작업자가 특별한 주의를 기울여 수행하여야 한다. 각 제조단위별로 문서를 구비하여야 한다.

나. 식물 원료는 대조검체가 필요하며, 특히 생약(한약)이 관련 공정서에 수재되 어 있지 않은 경우에는 더욱 필요하다. 분말을 사용하는 경우에는 분쇄되지 않은 식물 원료의 검체가 필요하다.

다. 품질관리담당자는 입고된 원료물질 내에서 진균의 증식, 감염 및 불균일성 등의 여부와 불순물을 인지하고 확인시험을 수행할 수 있도록, 생약(한약), 생약 추출․분획물 등(한약분말, 한약엑스 등) 및 한약(생약)제제 또는 각각 에 대한 전문 지식 및 경험을 보유하여야 한다.

라. 생약(한약), 생약 추출․분획물 등(한약분말, 한약엑스 등) 및 한약(생약)제 제의 확인과 품질은 한약(생약)제제의 품질과 규격에 관한 관련 규정과 공정 서에 따라 결정되어야 한다.

[별표 6]

출발물질 및 포장자재 검체 채취

1. 원칙

완제의약품의 출발물질 검체채취는 1개 제조단위 중의 일부를 취하는 중요한 작업이다. 대표성이 없는 검체를 시험하여 얻은 결과를 근거로 전체에 대하여 유효한 결론을 내릴 수는 없다. 그러므로 올바른 검체 채취는 품질보증 시스템 의 필수적인 부분이다.

2. 작업원

검체 채취자는 올바른 검체 채취 방법에 대하여 훈련을 받고 이후에도 지속적 으로 정기적 훈련을 받아야 한다. 훈련 내용은 다음을 포함해야 한다.

가. 검체채취 계획

나. 문서화된 검체채취 절차

다. 검체채취 방법 및 검체채취용 기구 라. 교차 오염의 위험성

마. 불안정하거나 무균인 출발물질의 취급과 관련한 주의 사항 바. 출발물질, 용기 및 표시재료의 외관 검토의 중요성

사. 예상하지 못하거나 비정상적인 상황에 대한 기록의 중요성

3. 출발물질

가. 모든 용기에서 개별 검체를 채취하고 각 검체에 대하여 확인시험을 실시하 는 경우에만 출발물질 제조단위에 대한 확인이 되었다고 보증할 수 있다. 모 든 출발물질용기가 표시재료 기재사항으로 정확하게 확인된다는 것을 보증하 는 밸리데이션된 절차가 있다면 일부 용기에서만 검체를 채취하는 것도 허용 된다.

나. 이러한 밸리데이션에서는 최소한 다음 사항을 고려하여야 한다.

1) 제조업자 및 공급업체의 특성, 현황 및 의약품 제조 및 품질관리 기준에 대 한 이해도

2) 출발물질 제조업자의 품질보증 체계

3) 출발물질의 제조관리 조건

4) 출발물질과 그 출발물질이 사용되어 제조되는 완제의약품의 특성

다음의 경우에는, 검증된 절차에 따라 입고된 출발물질의 용기별 확인시험을 생략할 수 있다.

1) 단일 제품 제조업자 또는 제조소에서 공급되는 출발물질

2) 출발물질제조업자로부터 직접 공급되는 출발물질 또는 출발물질제조업자가 봉한 상태로 공급되는 출발물질. 단, 동 출발물질제조업자는 완제의약품 제 조업자에 의해 주기적으로 품질보증 체계에 대해 평가가 이루어지고 신뢰 성이 확보되어야 한다.

다음의 경우에는 절차가 충분히 검증되었다고 할 수 없다.

1) 제조업자를 알 수 없거나, 평가되지 않은 제조업자의 출발물질

2) 주사제용 출발물질

다. 출발물질 1개 제조단위의 품질은 대표 검체를 채취하고 시험하여 평가할 수 있다. 확인시험용 검체를 이 목적에 사용할 수 있다. 대표 검체의 준비를 위

해 채취하는 개별 검체의 수를 통계적으로 결정하고 검체채취 계획에 규정하 여야 한다. 혼합 검체를 만들기 위해 혼합할 수 있는 개별 검체의 수 역시 물질의 특성, 공급업체의 지식, 혼합 검체의 균질성을 고려하여 규정하여야 한다.

4. 포장자재

포장자재의 검체채취 계획 시 입고 수량, 품질 요건, 물질의 특성(예: 1차 포장 자재 및 인쇄 포장자재 등), 제조 방법, 포장자재 제조소 평가를 통한 품질보증 시스템 수준 등을 고려해야 한다. 채취하는 개별 검체의 수를 통계적으로 결정 하고 검체채취 계획에 규정하여야 한다.