TASK FORCE COVID THERAPEUTICS
TASK FORCE COVID THERAPEUTICS
ADVIES M.B.T. DE AANKOOP VAN MOLNUPIRAVIR VIA EEN BILATERALE OVEREENKOMST
1 DECEMBER 2021
INHOUDSTAFEL
1 PRODUCT EN STAND VAN ZAKEN OMTRENT MARKTAUTORISATIE
2
2 WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN HET PRODUCT
2
3 AANKOOP VAN LAGEVRIO DOOR ANDERE LANDEN
3
5
6
LIJST MET TABELLEN
Tabel 2 – Overzicht van publiekelijk aangekondigde aankopen van Lagevrio 4
1 PRODUCT EN STAND VAN ZAKEN OMTRENT MARKTAUTORISATIE
Lagevrio (molnupiravir) is een oraal antiviraal geneesmiddel dat de replicatie van SARS-CoV-2 in het lichaam vermindert. Het wordt ontwikkeld door Merck Sharp & Dohme in samenwerking met Ridgeback Biotherapeutics. Op 19 november 2021 heeft het comité voor humane geneesmiddelen van EMA een advies geformuleerd over het gebruik van Lagevrio op basis van interimresultaten van de fase 3 klinische studie voor de behandeling van volwassenen met COVID-19 die geen bijkomende zuurstof behoeven en die een verhoogd risico lopen om een ernstige vorm van COVID-19 te ontwikkelen. De behandeling dient zo snel als mogelijk na de diagnose en binnen de 5 dagen na het opzetten van de symptomen te worden opgestart. Een behandeling bestaat uit 800 milligram molnupiravir tweemaal daags gedurende 5 dagen.
Het geneesmiddel heeft momenteel geen marktautorisatie in de Europese Unie. De marketing authorisation assessment werd door EMA opgestart op 23 november 2021. Op 4 november 2021 keurde de geneesmiddelenregulator van het Verenigd Koninkrijk als eerste Lagevrio goed voor gebruik bij mensen met een milde tot matige vorm van COVID-19 met ten minste één risicofactor op het ontwikkelen van ernstige ziekte zoals obesitas, leeftijd (>60 jaar), diabetes of hartziektea.
Op 30 november 2021 stemde een expertenpanel van de FDA met 13 tegen 10 voor de aanbeveling van Lagevrio voor de behandeling van COVID-19b.
2 WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN HET PRODUCT
De interimresultaten van de fase-3 klinische studie toonden een absolute risicoreductie van 6,8% en een relatieve risicoreductie van 48% voor hospitalisatie en sterfte in de groep behandeld met Xxxxxxxx in vergelijking met de placebo-arm.
Op 26 november werd een actualisatie van de resultaten van de fase-3 studie bekend gemaakt met daarin de data vervat van alle geïncludeerde patiënten. De absolute en relatieve risicoreductie werden daarbij respectievelijk naar beneden bijgesteld tot 3% en 30%c (Tabel 1).
a MHRA (2021). First oral antiviral for COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approved by MHRA
b Reuters (2021). U.S. FDA panel narrowly backs Xxxxx'x at-home COVID-19 pill
c MSD (2021). Merck and Ridgeback Biotherapeutics Provide Update on Results from MOVe-OUT Study of Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, in At Risk Adults With Mild-to-Moderate COVID- 19
Tabel 1 – Vergelijking van de werkzaamheid van Lagevrio (molnupiravir) op moment van de interimanalyse (n=775) en de analyse van de volledige dataset (n=1433).
Primary analyses (n=775) | Update 26 November (n=1433) | |||
MOV Placebo | MOV Placebo | |||
Proportion hospitalised | and/or | 7,3% 14,1% | 6,8% 9,7% | |
died | ||||
Absolute | risk | 6,8% (2,4-11,3; p=0,0012) | 3% (0,1-5,9; p=0,0218) | |
reduction | ||||
Relative | risk | 48% | 30% | |
reduction | ||||
All cause mortality | 0 | 8 | 1 | 9 |
De FDA heeft volgende aandachtspunten geïdentificeerd omtrent Lagevriod:
• Correcte selectie van patiënten, in het bijzonder omwille van de niet-significante resultaten bij een subgroepanalyse van patiënten met positieve serostatus
• Mutageniciteit, waarvan het risico laag wordt ingeschat
• Mogelijke impact op bot- en kraakbeenvorming naar aanleiding van vastgestelde malformaties bij dierenproeven
• Reproductieve toxicologie Mogelijke mitigatiestrategieën:
• Limiteren van het gebruik van Lagevrio bij zwangere vrouwen en gebruik van anticonceptie
tijdens de behandeling met Lagevrio
• Beperken van het gebruik met Lagevrio tot de volwassen populatie (>18 jaar)
3 AANKOOP VAN LAGEVRIO DOOR ANDERE LANDEN
Tabel 2 geeft een overzicht van de publiekelijk aangekondigde aankopen van Lagevrio. Deze verbintenissen werden aangegaan vóór de bekendmaking van de geüpdatete resultaten en zijn dus gebaseerd op de informatie uit de interimanalyse waarvan de resultaten achteraf naar beneden werden bijgesteld.
Frankrijk is het enige land binnen de Europese Unie dat reeds is overgegaan tot het afsluiten van een bilateraal contract en dit voor een volume van 50.000 behandelingen.
In het Verenigd Koninkrijk zal Lagevrio gebruikt worden voor zowel gevaccineerde als niet- gevaccineerde patiënten in het kader van een nationale studie met 10.000 personene die erop gericht is om extra data rond de werkzaamheid van het product te genereren alvorens wordt overgegaan tot de aankoop van meer doses.
Het is niet bekend of de gecommuniceerde cijfers zowel de bindende als de niet-bindende volumes uit het contract omvatten.
d FDA (2021). U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research FDA Briefing Document Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting November 30, 2021
e Bloomberg (2021). U.K. set to deploy Merck’s Covid pill in 10,000-person study
Tabel 2 – Overzicht van publiekelijk aangekondigde aankopen van Lagevrio
Land molnupiravir PF-07321332/ritonavir
Absoluut | Per capita | 1000 | Absoluut | Per capita | 1000 | |
Frankrijkf | 50.000 | ~0,8 | ||||
Verenigde Stateng h | 3.100.000 | ~9,3 | 10.000.000 | ~30,1 | ||
Verenigd Koninkrijki j | 480.000 | ~7,3 | 250.000 | ~3,8 | ||
Australiëk l | 300.000 | ~11,8 | 500.000 | ~19,6 | ||
Singaporem | Not disclosed | - | ||||
Zuid-Korean o | 20.000 | ~0,4 | 70.000 | ~1,4 | ||
Maleisiëp | 150.000 | ~4,6 |
g Pfizer (2021) h Merck (2021) i BBC (2021)
k Prime Minister of Australia (2021)
l Ministers Department of Health (2021)
m Reuters (2021) n Reuters (2021) o Reuters (2021)
4 DISCUSSIE
De leden van de Task Force identificeren volgende aandachtspunten voor het gebruik van Lagevrio in België:
• Lagevrio werd bestudeerd in een eerder jonge populatie met een verhoogd risico op een ernstige vorm van COVID-19. De mediane leeftijd van de deelnemers was 43 jaar (range 18-90) en 17% was ouder dan 60 jaar. Er is onvoldoende gekend over de werkzaamheid bij ouderen, in het bijzonder mensen boven de 75 jaar. Het aantal mensen met een verhoogd risico betrof voornamelijk mensen met obesitas (75%) maar relatief weinig high- risk patiënten zoals actieve oncologische morbiditeit, chronisch nierlijden, COPD, cardiale pathologie of diabetes mellitus.
• Lagevrio werd bestudeerd in een populatie die niet gevaccineerd werd tegen COVID-19. Baseline antibodies werden bij 20% van de patiënten gedetecteerd.
• Een subgroepanalyse uitgevoerd door de FDAq suggereert dat er geen meerwaarde afkomstig is van behandeling met Lagevrio van personen die seropositief waren omwille van een voorgaande of huidige infectie.
• Lagevrio werd over het algemeen goed verdragen door de deelnemers aan de klinische studie. Toch zijn er de elementen rond reproductieve toxologie en bot- en kraakbeenvorming die moeten worden meegenomen bij het positioneren van dit geneesmiddel.
• De NNTr was reeds hoog op basis van de resultaten uit de interim-analyse en is op basis van de volledige dataset verder naar boven bijgesteld tot ~34 (n=1.433). Er dienen m.a.w. gemiddeld 34 personen behandeld te worden om één hospitalisatie of sterfte te vermijden. Soortgelijke studies uit het verleden leren dat het gangbaar is om de NNT met een factor tien te vermeerderen om tot een realistische inschatting te komen die rekening houdt met het reële gebruik in de klinische praktijk. Bovendien zal de NNT bij gevaccineerden nog hoger liggen waardoor de klinische meerwaarde van Lagevrio in vraag wordt gesteld gezien de hoge vaccinatiegraad in België. Het betrouwbaarheidsinterval van de absolute risicoreductie is breed (0,1% - 5,9%) waardoor de NNT zich ergens tussen 17 en 1000 kan bevinden. Ook de statistische significantie van de resultaten is nipt (p=0,02) en het is onmogelijk om mogelijke vormen van bias te beoordelen gegeven niet alle details van de studie bekend werden gemaakt.
• Het tijdsvenster van 5 dagen om de behandeling met Lagevrio op te starten is beperkt gegeven er nood is aan een confirmatie van de besmetting (PCR-test, wat ook extra belasting legt op de testcapaciteit) en het gaat om hoogrisico-patiënten waarvan een deel met mobiliteitsproblemen kampt.
• Hoe een brede uitrol van Lagevrio naar de eerstelijn geoperationaliseerd kan worden, is onduidelijk, vooral op het vlak van distributie.
• Een mogelijke positionering voor Lagevrio is het gebruik ervan bij uitbraken in woonzorgcentra en op ziekenhuisafdelingen omdat het infecties betreft bij hoogrisico- patiënten die gepaard gaan met een snelle bevestigde diagnose en een vlotte toegang tot het geneesmiddel kan worden gegarandeerd. Er zijn momenteel onvoldoende studies die de werkzaamheid van Lagevrio in deze setting hebben onderzocht.
q FDA Center for Drug Evaluation and Research (2021). FDA Briefing Document Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting November 30, 2021
r NNT: number needed to treat. Gedefinieerd als 1/absolute risicoreductie
• Paxlovid is eveneens een oraal antiviraal middel tegen COVID-19 ontwikkeld door Pfizer. De voorlopige resultaten van de klinische studies wijzen op een gunstigere effectiviteit van Paxlovids i.v.m. Lagevrio maar er is geen rechtstreeks vergelijkende data beschikbaar.
• De resultaten van de discussies van het FDA panel zijn slechts zeer recent gepubliceerd en konden nog niet volledig worden geïntegreerd bij de adviesvorming binnen de Task Force d.d. 30 november 2021.
5 ADVIES VAN DE TASK FORCE
Gelet op de onzekerheid over de afwezigheid van bias, de onnauwkerigheid van de resultaten, de contradictorische interimanalyse, de recent beschikbare nieuwe informatie van de FDA en de vele onzekerheden omtrent het goed gebruik van Lagevrio enerzijds en de huidige epidemiologische situatie en druk op het zorgsysteem anderzijds, adviseert de Task Force COVID Therapeutics
de Belgische Staat om over te gaan tot de aankoop van een beperkt volume van 10.000 behandelingen via een bilateraal contract. De Task Force zal de financiële en operationele haalbaarheid nagaan van het inzetten van de behandelingen binnen een klinische studie waarvan de onderzoeksobjectieven zo veel mogelijk aansluiten op de noden van de nationale en Europese instanties bevoegd voor health technology assessments (HTA). Op deze manier kan ervaring met het product worden opgedaan en kan additionele bewijslast worden verzameld in afwachting van de marketing autorisatie van het geneesmiddel en eventuele verdere aankopen via bilaterale contracten of joint procurement op niveau van de Europese Commissie. Dit advies kan onderhevig zijn aan updates in functie van nieuwe informatie die beschikbaar wordt gesteld.
s Pfizer (2021). Xxxxxx’x novel COVID-19 oral antiviral treatment candidate reduced risk of hospitalization or death by 89% in interim analysis of phase 2/3 EPIC-HR study
Colophon
Title: Task Force COVID Therapeutics – Advies m.b.t. de aankoop van molnupiravir via een bilaterale overeenkomst
Composition of the Task Force
Xxxxxxx Xxxxxx (XXXXX-XXXXX), Xxxx Xxxx (Sciensano), Xxxxxxxx Xxxxxxxx (ITG), Xxxxxx Xxxxxxx (UZ Gent), Xxxx Xxxxx (RIZIV-INAMI), Xxxxxx Xx Xxxxxx (FAGG-AFMPS), Xxxx Xx Xxxxxx (UZ Leuven), An De Sutter (Universiteit Gent), Xxxxxxxxx Xxxxxxx (UCL Mont Godinne), Xxxx-Xxxxxx Xxxxx (Université Namur), Xxxxxxx Xxxxxx (KCE), Xxxxxxx Xxxxx (SPF Santé Publique), Xxxxx Xxxxxxxxx (KCE), Xxxx Xxxxx (ULB), Xxxx Xxxxxxxxx (Regeringscommissariaat Corona), Xxx Xxx xxx Xxxxx (KULeuven)
CoreTX: Xxxxxxx Xxxxxx (KCE), Xxxxx Xxxxxxxxx (KCE), Xxxx Xxxxxxxxx (Regeringscommissariaat Corona), Xxxxxxxxx Xxxxxxxxxx (KCE), Xxxxx Xxx Xxxxxxxx (Regeringscommissariaat Corona)
Publication date: 01 December 2021
Copyright: De rapporten worden gepubliceerd onder de Licentie Creative Commons « by/nc/nd » xxxx://xxx.xxxx.xx/xx/xxxxxxx/xx-xxxxxxxxxx-xxx-xx-xxx-xxxxxxxxxxx.
Legal depot: D/2021/10.2733/40