Vimizim (elosulfas alfa)

Underlag för beslut i regionerna

Vimizim (elosulfas alfa)

Koncentrat till infusionsvätska

Utvärderad indikation

Vimizim är avsett för behandling av Morquios sjukdom som är en ämnesomsättningssjukdom. Symtomen vid Morquios sjukdom domineras av påverkan på skelett och komplikationer från nervsystemet.

Skrivning enligt produktresumén: Vimizim är avsett för behandling av patienter i alla åldrar med mukopolysackaridos typ IVA (Morquio A-syndrom, MPS IVA).

Datum för expediering av underlag: 2020-04-30

Klinikläkemedelsuppdraget

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) genomför hälsoekonomiska bedömningar av utvalda klinikläkemedel, läkemedel som används inom slutenvården. Inom ramen för detta arbete tar TLV fram hälsoekonomiska underlag för beslut i regionerna.

NT-rådet (Nya terapier) initierar vilka läkemedel som ska bedömas och ger rekommendat- ioner till regionerna baserat på TLV:s underlag.

TLV:s underlag är framtaget i enlighet med TLV:s allmänna råd och andra hälsoekonomiskt etablerade metoder.

Xxxxx Xxxxxxxxxx TF generaldirektör

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV)

Arbetsgrupp: Xxxxxxx Xxxxxxxx (hälsoekonom), Xxxxxx Xxxxxx (medicinsk utredare) och Xxxx Xxxx (jurist) Företag: BioMarin Pharmaceutical

Diarienummer: 1877/2019

Postadress: Box 225 20, 104 22 Stockholm

Besöksadress: Xxxxxxxxxxxx 00, 0 xxxxxx, Xxxxxxxxx

Telefon: 00 000 000 00 xxx.xxx.xx

Pris- och kostnadsbegrepp som används av TLV Inom förmånen

Ansökt/fastställt AIP eller AUP	Dessa begrepp anges alltid om det gäller ett pris som TLV ska fastställa eller ett pris som TLV har fastställt. Begreppet listpris används inte.
Kostnaden för läkemedlet ef- ter återbäring	Begreppet används när TLV beskriver kostnaden för an- vändning av en produkt efter återbäring, då en sidoöver- enskommelse har tillförts ärendet. Begreppen nettokostnad, behandlingskostnad/läkeme- delskostnad efter återbäring används inte.
Pris för läkemedel/ pris för förbrukningsartikel	Begreppet används när TLV talar om pris per förpack- ning/pris per enhet.
Läkemedelskostnad/ kostnad för förbrukningsartikel	Begreppet används när TLV talar om förbrukningen för en viss period/cykel.
Behandlingskostnad	Används detta begrepp bör det framgå vad som ingår i begreppet, exv. läkemedelskostnad + administrerings- kostnad. Begreppet används inte om TLV endast talar om läkemedelskostnaden.

Receptbelagda läkemedel utan förmån/receptfria läkemedel

Apotekens försäljningspris Begreppet används när TLV talar om receptfria läkeme- del samt receptbelagda läkemedel som inte ingår i för- månen och som då inte har ett av TLV fastställt pris.
Begreppen listpris, offentligt pris, grundpris eller offici- ellt pris används inte.

Klinikläkemedel och medicinteknik

Avtalat pris	Begreppet används när regionerna har upphandlat en produkt och då det avtalade priset är tillgängligt för TLV (ej sekretessbelagt). Begreppen nettopris, avtalspris eller anbudspris an- vänds inte.
Företagets pris	Begreppet används för de produkter som inte har upp- handlats eller då det avtalade priset är sekretessbelagt. Begreppen företagets listpris/grundpris, offentligt pris, grundpris eller officiellt pris används inte.

TLV:s bedömning och sammanfattning

 Morquios sjukdom, som även betecknas MPS IVA, är en mycket sällsynt lysosomal in- lagringssjukdom med gradvis tilltagande symtom i form av bland annat kortväxthet, skelettdeformationer, ledproblem, hjärtpåverkan, neurologisk påverkan, smärta samt nedsatt syn, hörsel, lungfunktion och livskvalitet. Symtombilden varierar mellan indi- vider. Förväntad livslängd är cirka 30 år.

 Vimizim (elosulfas alfa) är ett infusionsläkemedel som godkänts för behandling av pa- tienter i alla åldrar med MPS IVA.

 Svårighetsgraden bedöms vara mycket hög på gruppnivå.

 Relevanta jämförelsealternativ till Vimizim är inget tillägg till bästa understödjande be- handling.

 Behandling med elosulfas alfa under 24 veckor har i kliniska studier visats ha bättre effekt än bästa understödjande behandling avseende fysisk uthållighet uppmätt med sex minuters gångtest. Effektfördelen hos elosulfas alfa stödjs av att patienterna vid behandling påvisats få minskad keratansulfatnivå i blodet vilket indikerar minskad lysosomal inlagring. Studier har visat en ihållande behandlingseffekt i upp till 120 veckor. De vanligaste biverkningarna som observerades i studierna var infusionsreakt- ioner såsom huvudvärk, kräkningar och feber.

 Vimizim administreras intravenöst och tillhandahålls i en vial som innehåller 5 mg elosulfas alfa. Doseringen av Vimizim är beroende av patientens kroppsvikt vilket på- verkar läkemedelskostnaderna i en stor utsträckning. Den rekommenderade dosen är 2 mg per kilo kroppsvikt en gång i veckan.

 Företagets pris, som används i den hälsoekonomiska analysen, är 7 885 kronor per vial. Baserat på en viktkurva för patienter med standardbehandling som inte har musku- loskeletala symtom, resulterar en genomsnittlig vikt på 20 till 40 kilo i en läkemedels- kostnad per år på cirka 3,3 till 6,6 miljoner kronor.

 Företagets hälsoekonomiska analys utvärderar nyttan med Vimizim efter att sjukdo- men har progredierat. I företagets grundscenario skattas kostnaden per vunnet kvali- tetsjusterat levnadsår, QALY, till cirka 10,7 miljoner kronor.

 TLV bedömer att osäkerheten i hälsoekonomiska underlaget är mycket hög och beror främst på antagandet om behandlingseffekt för patienter med Vimizim. Vidare råder det osäkerheter i hur väl patienterna i företagets analys överensstämmer med svenska MPS IVA patienter och livskvaliteten som företaget antar för symtomfria och svårt sjuka patienter.

 Eftersom TLV finner att det råder mycket hög osäkerhet i underlaget redovisar TLV inget grundscenario utan istället två scenarioanalyser med kompletterande känslig- hetsanalyser.

o TLV redovisar ett scenario som utgår från en uppskattad genomsnittlig ålder för patienter i Sverige med MPS IVA och den initiala försämring i sjukdomen som används i företagets grundscenario.

o För att illustrera nyttan av behandling innan sjukdomen har hunnit progrediera redovisar TLV även ett scenario där alla patienter är symtomfria och tre år gamla när behandling påbörjas.

 Det drivande i TLV:s och företagets analyser är läkemedelskostnaden för Vimizim och hur mycket Vimizim kan bromsa upp sjukdomsförloppet i jämförelse med standardbe- handlingen.

 I TLV:s första scenarioanalys när behandling med Vimizim påbörjas efter att sjukdo- men har progredierat, uppgår kostnaden per vunnet QALY till cirka 14,5 miljoner kro- nor. I den andra scenarioanalysen när behandling påbörjas vid tre års ålder, är kostnaden per vunnet QALY cirka 12,8 miljoner kronor.

Slutsatserna i underlaget kan komma att ändras om förutsättningarna som ligger till grund för den utvärderingen förändras på ett avgörande sätt.

Innehållsförteckning

1 Bakgrund 1

2 Medicinskt underlag 1

2.1 Morquios sjukdom/MPS IV 1

2.2 Läkemedlet 2

2.3 Behandling och svårighetsgrad 3

2.4 Klinisk effekt och säkerhet 4

3 Hälsoekonomi 12

3.1 Effektmått 13

3.2 Kostnader och resursutnyttjande 23

4 Resultat 28

4.2 TLV:s analyser 29

4.3 Budgetpåverkan 34

5 Utvärdering från myndigheter i andra länder 36

6 Den etiska plattformen 37

7 Referenser 38

8 Bilaga 1 40

9 Bilaga 2 45

10 Bilaga 3 47

11 Bilaga 4 50

12 Bilaga 5 51

1 Bakgrund

TLV utförde 2015 en hälsoekonomisk utvärdering av Vimizim för behandling av Xxxxxxxx sjukdom på uppdrag av NT-rådet.

I underlaget för beslut hos landstingen (nu regioner) som expedierades den 16 mars 2015 fram- gick följande:

Kliniska studier visade att behandlingen efter 24 veckor signifikant förbättrade resultat på sex- minuters gångtest och den initiala förbättringen i uthållighet och keratansulfatnivå i urinen kunde upprätthållas i upp till 156 veckor vid kontinuerlig behandling. Dock saknades studier av hur tillståndet påverkar livskvalité.

Sjukdomens svårighetsgrad bedömdes vara medelhög till hög.

Ett pris per injektionsflaska à 5 mg på 7 885 kronor, en dosering på 2 mg/kg kroppsvikt och vecka, en följsamhet på 95 procent, samt en antagen genomsnittlig kroppsvikt på 25 kg antogs innebära en läkemedelskostnad på cirka 3,8 miljoner kronor per patient och år.

Det som skiljer det nu aktuella underlaget från det tidigare är att företaget har kommit in med ytterligare kliniska studier, skattningar om hur patienternas livskvalitet påverkas av sjukdo- men samt en hälsoekonomisk analys som skattar kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat lev- nadsår.

2 Medicinskt underlag

2.1 Morquios sjukdom/MPS IV

Delar av nedanstående medicinska sammanfattning är hämtad i sin helhet från Socialstyrel- sens text om sjukdomen i databasen för ovanliga diagnoser [1].

Morquios sjukdom är en ärftlig sjukdom som tillhör sjukdomsgruppen mukopolysackaridoser (MPS-sjukdomar) där sju olika former ingår. Morquios sjukdom räknas som den fjärde formen och betecknas därför MPS IV. MPS-sjukdomar är sällsynta ämnesomsättningssjukdomar som beror på en brist på olika lysosomala enzymer, ämnen som deltar i nedbrytningen av olika substanser i kroppen. Bristen leder till att det ämne som normalt bryts ner av enzymet ansam- las i kroppen och skadar olika organ.

I Sverige har sex barn med MPS IV fötts under en 20-årsperiod. Uppskattningsvis finns sjuk- domen hos cirka en person per miljon invånare i landet.

MPS IV finns i typerna A och B, varav typ A är vanligast. Båda typerna orsakas av enzymbrist till följd av genetiska mutationer. Vid typ A är det brist på enzymet galaktos-6-sulfatas och vid typ B är det brist på enzymet betagalaktosidas. Båda enzymen behövs för nedbrytning av mukopolysackariderna keratansulfat och kondroitin-6-sulfat. Dessa är långa kolhydratkedjor som tillhör gruppen glykosaminoglykaner (GAG) som är vanligt förekommande byggstenar i kroppens vävnader. GAG bryts normalt ner i lysosomerna som finns i kroppens samtliga celler förutom röda blodkroppar. Enzymbristen vid MPS IV gör att keratansulfat (KS) och kondroitin-6-sulfat gradvis ansamlas i cellernas lysosomer utan att brytas ned. Ansamlingen ger upphov till fortskridande skador på flera olika organ och vävnader i kroppen.

MPS IV nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att den drabbade fått sjukdomsanlag från båda föräldrarna. De med enbart en uppsättning av sjukdomsanlaget är friska bärare.

MPS IV typ A och B varierar i symtom och svårighetsgrad. Symtomen domineras av skelettför- ändringar, men ofta finns symtom även från andra vävnader och organ. Sjukdomen benämns svår eller lindrig utifrån personens slutlängd, det vill säga efter graden av skelettförändringar. Slutlängden vid svår form är oftast 100–105 cm. Barn och ungdomar med den svåra sjukdoms- formen behöver oftast använda rullstol när de kommer upp i tonåren eller tidigare.

Vid en genomgång av det internationella Morquio A-registret som publicerades 2007 bedöm- des 68 procent av de ingående patienterna ha den svåra sjukdomsformen baserat på längd och tio procent den milda formen [2]. Hos patienter som var över 18 år var genomsnittlig längd och vikt 122 cm och 43 kg hos män respektive 116 cm och 37 kg hos kvinnor. Drygt 30 procent använde rullstol med en genomsnittlig startålder på 14 år.

Livslängden vid de svåraste formerna har ökat under senare år vilket bland annat tillskrivs stabiliserande operationer i nackkotpelaren som började utföras runt 1990. Personer med svår form kan leva upp till yngre medelåldern och längre, ibland upp i 70-årsåldern. I en studie av Xxxxxx och Xxxxxxxx som undersökte livslängden hos patienter med MPS IVA i Storbritannien som dött mellan 1975 och 2010 observerades variation i livslängd från 3-75 år med ett genom- snitt på 25 år i hela materialet som omfattade 27 patienter och 30 år hos de som dött på 2000- talet [3]. Mer än hälften av patienterna dog av andningssvikt, medan andra dödsorsaker var kirurgiska komplikationer, organsvikt efter trauma, hjärtstopp eller hjärtinfarkt.

Barn med MPS IV verkar friska vid födseln men uppvisar symtom mellan ett och tre års ålder i form av avvikande gång med kobenthet, krökningar i ryggraden samt långsam längdtillväxt med kort bål och kort hals. Skelettförändringarna ger kortväxthet med kort och framskjutande bröstben samt mycket kort hals. Med tiden tilltar kutryggighet i bröstryggen och svankryggig- het i ländryggen, liksom deformering av handleder, armbågar och knäleder. Höftlederna är underutvecklade och höftledskulan kan med stigande ålder glida ur led. Lederna är överrörliga. Dåligt utvecklade halskotor med svaga, instabila ligament ger en ökad risk för livshotande för- skjutningar mellan nackkotan och översta halskotan. Tryckskador på halsryggmärgen kan ge förlamningssymtom från armar, ben och urinblåsa.

Sjukdomen kan påverka hjärtfunktionen – dels genom inlagring av GAG-molekyler i hjärtklaf- farna och dels genom en ökad hjärtbelastning på grund av deformation av bröstkorgen och försämrad lungfunktion. Hörsel- och synnedsättningar är vanliga. Underutvecklade tänder ger en förhöjd kariesrisk.

Symtomen vid MPS IV varierar mellan patienterna. Vid de lindrigaste formerna kan längdtill- växten vara i det närmaste normal, och de enda symtomen är underutvecklade höftleder och en grumling av hornhinnan. Sannolikt finns det personer med lindriga former av sjukdomen som inte diagnostiserats.

MPS-sjukdomar spåras genom att undersöka förekomsten av förhöjda GAG-nivåer i urinprov. Därefter fastställs den exakta enzymbristen genom analys av blodprov. Diagnosen MPS IV kan preciseras när halten av något av de två enzymerna galaktos 6-sulfatas eller beta-galaktosidas i blodceller eller hudceller (fibroblaster) är låg och nivån av keratansulfat i urinen är förhöjd.

2.2 Läkemedlet

Vimizim innehåller den aktiva substansen elosulfas alfa och tillhandahålls som koncentrat till infusionsvätska, lösning 1 mg/mL. Förpackningen består av en injektionsflaska à 5 mL. Läke- medlet erhöll marknadsföringsgodkännande 28 april 2014 via den centrala proceduren.

Indikation

Vimizim är avsett för behandling av patienter i alla åldrar med mukopolysackaridos typ IVA (Morquio A-syndrom, MPS IVA).

Verkningsmekanism

Elosulfas alfa är en syntetisk version av det endogena enzymet N-acetylgalaktosamin-6-sulfa- tas som det är brist på hos patienter med MPS IVA. När elosulfas alfa tillförs exogent tas det upp i lysosomerna och ökar nedbrytning av GAG-molekylerna keratansulfat och kondroitin-6- sulfat vars inlagring är centrala i MPS IV patogenes.

Dosering/administrering

Den rekommenderade dosen elosulfas alfa är 2 mg/kg kroppsvikt administrerat en gång i veckan. Den totala infusionsvolymen ska ges under ca fyra timmar. Om patienten väger under 25 kg är den rekommenderade infusionsvolymen 100 mL och vid en kroppsvikt på 25 kg eller högre rekommenderas en infusionsvolym på 250 mL.

2.3 Behandling och svårighetsgrad

Aktuella behandlingsrekommendationer

NT-rådet utfärdade 2015 en rekommendation som avrådde från användning av Vimizim på grund av svårbedömd effekt, avsaknad av kostnadseffektivitetsanalys, avsaknad av data om inverkan på livskvalitet och mycket hög behandlingskostnad. NT-rådet bedömde att oavsett hur läkemedlet påverkar överlevnad eller livskvalitet är det osannolikt att Vimizim skulle kunna betraktas som kostnadseffektivt även när sjukdomens höga svårighetsgrad och mycket låga prevalens tagits i beaktande [4].

Det finns ingen botande behandling av MPS IV och gängse behandling består av understöd- jande vård med inriktning på att motverka medicinska komplikationer och försöka underlätta i vardagsmiljön. Synnedsättning till följd av grumlingar i hornhinnan kan avhjälpas med horn- hinnetransplantation. Hjärtsymtom kan behandlas farmakologiskt eller kirurgisk vid till ex- empel klaffel. Vid alla MPS-sjukdomar finns en risk för komplikationer vid narkos på grund av trånga förhållanden i luftvägarna samt avvikande skelett och kroppsbyggnad som också kan påverka andningsfunktionen. Vid instabila halskotor bör en förebyggande stabiliserande op- eration övervägas redan i förskole- eller tidiga skolåldern. Smärtlindrande och inflammations- dämpande läkemedel kan behövas mot ledinflammationer. Habiliteringsinsatser såsom samtalsstöd, hjälpmedelsutprovning och rörlighetsträning ska erbjudas.

Jämförelsealternativ

Företaget anger att relevant jämförelsealternativ är bästa understödjande vård i form av sym- tomlindrande läkemedel och kirurgi. Läkemedlen kan till behövas mot infektioner, inflammat- ion/smärta och syrgas för patienter med andningsbesvär. Företaget menar att Vimizim skulle användas som tillägg till denna stödjande vård.

TLV:s bedömning: TLV bedömer, liksom företaget, att bästa understödjande vård utan till- lägg av Vimizim utgör relevant jämförelsealternativ. Nedan kallas detta för ”standardbehand- ling”.

Svårighetsgrad för tillståndet

TLV:s bedömning: TLV bedömer att den svåra formen av MPS IVA har mycket hög svårig- hetsgrad då tillståndet är obotligt och progredierande samt medför nedsatt livskvalitet. Vidare ger tillståndet en betydligt förkortad livslängd och läkemedel som bromsar sjukdomsförloppet saknas. TLV bedömer att den milda formen av sjukdomen har medelhög svårighetsgrad då detta tillstånd har lägre inverkan på livskvalitet och livslängd. Sammanvägt bedöms har MPS IVA har mycket hög svårighetsgrad eftersom den svårare sjukdomsformen är mest vanligt fö- rekommande.

2.4 Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska studier

Företaget ha kommit in med resultat från sju kliniska studier som undersökte behandling av patienter med MPS IV med elosulfas alfa, samt en observationsstudie för att beskriva sjuk- domsförloppet hos obehandlade patienter.

Tabell 1 Summering av kliniska studier

Studie	Design (primärt utfallsmått understruket)	Behandling	Population	Resultat
MOR-CAP1 / MOR- 001 [4-6]	Två års internationell longitudinell observationsstudie av naturalföloppet vid MPS IV.	Bästa under- stödjande vård	N=353 Patienter med MPS IVA diagnos bekräftad med ge- netiskt test eller enzymaktivitet.	Resultat visar sjukdomens negativa inverkan på tillväxt, uthållighet, rör- lighet, andningsfunktion och livskva- litet. Över 70% av patienterna hade haft kirurgiska ingrepp och infekt- ioner var vanliga.
	Utfallsmått: 6MWT, 3MSCT, FVC, MVV, urin KS
MOR-002 [8]	48 veckors icke- blindad doseringsstudie (Fas 1/2). Utfallsmått: 6MWT, 3MSCT, FVC, MVV, urin KS och biverk- ningar	Olika doser av Elosulfas alfa per vecka över tid: (1) 0,1 mg/kg (vecka 1–12), (2) 1 mg/kg (vecka 13–24), (3) 2 mg/kg (vecka 25–36).	N=20 5–18 år	Resultaten i både 6MWT och 3MSCT var oförändrade över tid från baslinjen. Urin KS minskade över tid på ett dosberoende sätt. Resultat av lungfunktionstest var även stabila över tid och uppvisade inget dos- samband. Frekvensen av oönskade händelser verkade inte vara dosberoende. De vanligaste var feber, huvudvärk och förhöjda IgE-nivåer. De vanligaste läkemedelsrelaterade allvarliga oönskade händelserna (SAE) var reaktioner vid injektions- stället, feber och överkänslighetsre- aktioner. Opublicerade långtidsdata för fem års uppföljning av 17 patienter indi- kerar på gruppnivå [----------------------
MOR-100 [8]	72 veckors icke- blindad förlängningsstudie med patienter från MOR-002. Utfallsmått: 6MWT, 3MSCT, FVC, MVV, urin KS, biverkningar och biomarkörer för skelett- och brosk- metabolism.	Elosulfas alfa 2,0 mg/kg per vecka	N=18 5–18 års ålder.
				].

1 MOR-CAP=Morquio A Clinical Assessment Program.

Studie	Design (primärt utfallsmått understruket)	Behandling	Population	Resultat
MOR-004 [9]	24 veckors randomiserad, dubbelblind, placebo- kontrollerad fas 3- studie. Utfallsmått: 6MWT, 3MSCT, urin KS, lungfunktion, MPS HAQ och längdtill- växt,	(1) Elosulfas alfa 2,0 mg/kg per vecka, (2) Elosulfas alfa 2,0 mg/kg varannan vecka, eller (3) Placebo	N=176 Ålder ≥5 år 6MWT-resultat vid baslinjen på mel- lan 30 och 325 meter (medel- värde 210 m).	Den beräknade skillnaden i föränd- ring i 6MWT från baslinjen till vecka 24 mellan elosulfas alfa 2,0 mg/kg/v och placebo var 22,5 meter (P=0,017 ANCOVA). Inga statistiskt signifikanta skillnader påvisades i sekundära utfallsmått, men numeriska förbättringar för elosulfas alfa jämfört med placebo vid vecka 24 förelåg bland annat för 3MSCT, urin KS, lungkapacitet, längdtillväxt och några livskvalitets- domäner. Oönskade händelser hade generellt mild till måttlig intensitet. Allvarliga oönskade händelser var oftast infus- ions- eller överkänslighetsreakt- ioner. Samtliga patienter utvecklade neutraliserande antikroppar men an- tikroppstitern korrelerade inte med effektresultaten. Långtidsuppföljningen påvisade ge- nerellt fortsatt förbättring i 6MWT, 3MSCT, lungfunktion, urin KS och livskvalitet över tid.
MOR-005 [10-12]	Upp till 120 veckors öppen förlängningsstudie med patienter from MOR-004. Utfallsmått: biverk- ningar (antal och svå- righetsgrad), 6MWT, 3MSCT, urin KS och biomarkörer för ske- lett- och brosk- metabolism.	Elosulfas alfa 2,0 mg/kg per vecka.	N=173 Ålder ≥5 år
				Efter 120 veckors behandling med elosulfas alfa i denna studie rappor- terade 40 % av patienterna sig vara mindre beroende av rullstol jämfört med 17 % efter två år i observations- studien MOR-001.
MOR-006 [13]	48 veckors icke- blindad fas 2-studie med patienter med nedsatt rörlighet (6MWT<30 m). Utfallsmått: FDT, GPT, 25FWT, BPI-short, APPT, PODCI, SF-36, lungfunktion, söm- napné, KS koncent- ration, hjärtfunktion, längdtillväxt, skelett- parametrar, smärtme- dicinering, uthållighet, träningsförmåga, bio- markörer för skelett- och broskmetabolism.	Elosulfas alfa 2,0 mg/kg per vecka.	N=13 Ålder ≥5 år.	Förbättring i urin KS uppmättes. Ingen förbättring sågs avseende till- växt och skelettstatus. Lungfunkt- ionen var generellt stabil under studien. Resultat i livskvalitetsmät- ningarna visade generellt sämre ut- gångsnivåer jämfört med normalpopulation, men ingen tydlig förbättring på gruppnivå under stu- dien. Patienter rapporterade oftast förbätt- ring i andningsförmåga, rörlighet (FDT) och uthållighetstest (T25FW). Oönskade händelser var generellt av mild till måttlig intensitet. De vanlig- aste allvarliga oönskade xxxxxx- serna var infusionsrelaterade eller överkänslighetsreaktioner. Samtliga patienter utvecklade neutraliserande antikroppar mot läkemedlet under studien.

Studie	Design (primärt utfallsmått understruket)	Behandling	Population	Resultat
MOR-007 [14]	52-veckors icke- randomiserad fas-2 studie med unga barn.	Elosulfas alfa 2,0 mg/kg per vecka.	N=15 Ålder <5 år.	Biverkningsprofilen i studien var i linje med resultat i studier med äldre patienter.
	Utfallsmått: Säkerhet, urin KS och längdtill- växt (Z-score).			Förbättring i genomsnittlig nivå av urin KS uppmättes efter två veckor och upprätthölls fram till vecka 52 med en minskning i nivå med den som uppmättes i studien MOR-005.
				Studien påvisar en längdtillväxt mätt i Z-score vilken är bättre än utfallet i observationsstudien MOR-001.
MOR-008 [15, 16]	27-veckors dubbelblind doseringsstudie. Utfallsmått: Säkerhet, ansträngningsför- måga (kardiopulmonal be- lastningstest [CPET]), lungfunktion, smärta, muskelstyrka.	Elosulfas alfa 2,0 mg/kg per vecka, eller elosulfas alfa 4,0 mg/kg per vecka	N=25 Ålder ≥7 år. Relativt friska indi- vider (6MWT >200 m vid studi- estart).	Samtliga biverkningar var av mild till måttlig intensitet. Inga patienter av- slutade deltagandet på grund av lä- kemedelsrelaterade oönskade händelser. De oönskade xxxxxx- serna var generellt i linje med vad som observerats i andra studier och inga tydliga skillnader observerades mellan de olika doserna.

Förkortningar: FDT= functional dexterity test; MVV= max volountary ventilation (lungkapacitet), FVC= forcerad vitalkapacitet (lungkapacitet); GPT= grip and pinch test; 25FWT= 25 foot walk test; PODCI= pediatric outcomes data collection instrument; 6MWT= six minute walk test; 3MSCT= three minute stair climb test; BPI short= brief pain inventory short form; APPT= adolescent pediatric pain tool; KS= keratinsulfat; EQ-5D-5L= euroqol five dimen- sion five level, HAQ= health assessment questionaire.

Metod

Fas 3-studien består av två delar där den första delen, MOR-004, är en blindad, randomiserad 24-veckors parallellgruppsstudie som jämförde effekt och säkerhet hos elsoulfas alfa och pla- cebo hos patienter med Morquios sjukdom typ A (MPS IVA). Elosulfas alfa gavs i två olika doseringar i studien, antingen 2,0 mg per kg kroppsvikt varje vecka (2,0 mg/kg/vecka) eller 2,0 mg per kg kroppsvikt varannan vecka (2,0 mg/kg/varannan vecka). EMA samtyckte till att ha två olika doseringar i fas 3-studien baserat på erfarenhet från andra enzymersättningstera- pier [18]. Fas 3-studien andra del, MOR-005, är en oblindad förlängningsstudie där patien- terna från MOR-004, oavsett vilken behandling de randomiserades till i MOR-004, samtliga erhöll elosulfas alfa 2,0 mg/kg/vecka i upp till 120 veckor efter den första studiedelens start. De huvudsakliga inklusionskraven var minst fem års ålder vid studiestart, en klinisk MPS IV- diagnos som bekräftats med enzymaktivitets- eller genetiska tester, samt 6MWT-resultat vid screening på 30 till 325 meter, samt att inte ha genomgått hematopoietisk stamcellstransplan- tation. Syftet med en övre och undre gräns för 6MWT var att selektera patienter med god för- bättringsprognos genom att undvika patienter som redan vid studiestart har nått ett irreversibelt sjukdomsstadium avseende gångförmåga alternativt patienter med en så bra gångförmåga att den inte kan förbättras.

Utöver fas 3-studien så har företaget kommit in med en dostitreringstudie (MOR-002/MOR- 100), en öppen studie där effekt och säkerhet av elosulfas alfa undersöktes hos patienter med begränsad gångförmåga (MOR-006), en studie som undersökte elosulfas alfas effekt på urin KS och säkerhet hos patienter under fem år, samt en studie som jämför elosulfas alfas säkerhet och effekt vid två olika doseringsintervall (MOR-008).

Dessa fem kliniska studier omfattar sammanlagt 196 patienter med en uppföljningslängd av behandling på upp till 240 veckor. Doseringen av elosulfas alfa mellan 0,1–2,0 mg/kg per vecka. Den rekommenderade dosen, 2,0 mg/kg per vecka, användes i fas 3-studien och i ma- joriteten av övriga studier.

Studierna inkluderade patienter med MPS IV av båda könen och åldern vid behandlingsstart var fem år eller äldre i samtliga studier utom en, MOR-007, där patienterna var yngre än fem år.

Studiernas effektparametrar är i huvudsak sex minuters gångtest (6MWT) och tre minuters trappklättringstest (3MSCT) som båda testar rörlighet och uthållighet, urin keratansulfat (KS) som mått på behandlingens farmakodynamiska effekt, samt mått på lungfunktion som vanli- gen gradvis försämras med sjukdomsprogression. I EMA:s EPAR framgår att myndigheten, i de tidiga diskussionerna om fas 3-studiens design, ifrågasatte huruvida behandlingen kunde förväntas ge urskiljbar effekt på 6MWT redan efter 24 veckor men effektparametern godtogs i avsaknad av bättre alternativ.

Resultat

Fas 3-studien MOR-004 och MOR-005 [9-11]

I studiens första del, som kallas MOR-004, randomiserades 176 patienter i förhållandet 1:1:1 till de tre studiearmarna och erhöll studiebehandling. En patient avbröt studiedeltagandet un- der den randomiserade fasen med ”återkallat samtycke” som angiven anledning. De randomi- serade grupperna var överlag balanserade gällande baslinjekarakteristika med en medianålder vid studiestart på cirka tolv år (intervall 5–57 år) och en genomsnittlig kroppslängd på 101– 105 cm i grupperna. Baslinjevärdet för 6MWT var i genomsnitt 210 meter (intervall 36–322). Andelen patienter som använde gånghjälpmedel var något högre i gruppen med elosulfas alfa varannan vecka (27 procent jämfört med 19 och 16 i övriga grupper) men grupperna har ändå likvärdiga baslinjevärden för 6MWT.

Generellt var det endast doseringen 2 mg en gång per vecka som uppvisade effektmässiga för- delar jämfört med placebo varför endast resultat för denna dosering redovisas nedan.

Den primära effektvariabeln var förändring i 6MWT från baslinjen till vecka 24. Resultatet var

+36,5 m och +13,5 m för elosulfas alfa2 respektive placebo. Den relativa effektskillnaden vid vecka 24 mellan elosulfas alfa1 och placebo beräknades till 22,5 meter (ANCOVA, p=0,017). I denna analys justerades för kovariaterna åldersgrupp och 6MWT-kategori vid baslinjen.

De sekundära effektmåtten var förändring från baslinjen till vecka 24 i 3MSCT (trappklätt- ringstest) och urin-KS. För 3MSCT var förändring från baslinjen i generellt liten och ingen skillnad kunde påvisas mellan elosulfas alfa1 och placebo. För urin-KS beräknades den relativa effekten jämfört med placebo till en genomsnittlig procentuell förändring på -40,7 respektive

-30,2.

Långtidsuppföljningen i av patienterna (MOR-005) visade en ihållande förbättring sett till ge- nomsnittlig förändring från baslinjevärdet i 6MWT. Av de patienter som randomiserades till elosulfas alfa1 var den genomsnittliga förbättringen från baslinjen 31,8 m efter 72 veckors be- handling (n=54) och 32,1 m efter 120 veckors behandling (n=50). Långtidsresultaten jämförs i publikationer mot resultat från en longitudinell tvärsnittsstudie (MOR-001, se avsnitt 2.4.2 nedan).

Resultat i urin keratansulfat (KS) efter 24 veckors behandling påvisade en statistiskt signifi- kant och dosberoende minskning för elosulfas alfa1 jämfört med placebo. Minskningen i nivån urin KS sker snabbt mellan behandlingsstart och 12 veckor och minskar sedan takten gradvis. Vid slutet av fas 3-studiens långtidsuppföljning hade patienterna i placebogruppen som efter 24 veckor bytt till elosulfas alfa 2,0 mg/kg per vecka nått samma genomsnittliga nivå som de som erhållit aktiv behandling under 120 veckor (en minskning med cirka 60 procent från bas- linjen). Enligt EMA så indikerar farmakodynamikresultaten för urin KS att elosulfas alfa kan bryta ner inlagrat keratansulfat [18].

2 Doseringen 2mg/kg/vecka

Lungfunktionen hos patienter med elosulfas alfa-behandling, uppmätt som genomsnittlig for- cerad vitalkapacitet3 (FVC), forcerad utandningsvolym under 1 sekund (FEV1) och maximal volontär ventilation (MVV), påvisade ingen statistisk signifikant skillnad mot placebo efter 24 veckors behandling men en numerisk förbättring vid vecka 24 ökade succesivt fram till och med vecka 72 i uppföljningsdelen och planade sedan ut.

Patienternas livskvalitet uppmättes med hjälp av instrumentet ”MPS-health assessment quest- ionnaire” (HAQ) som täcker livskvalitetsdomänerna rörlighet, egenvård och vårdgivarhjälp. Vid vecka 24 förelåg en liten numerisk skillnad till Vimizims fördel över placebo avseende ge- nomsnittlig förbättring från baslinjen i domänerna för rörlighet och vårdgivarhjälp. Förbätt- ringen från baslinjen var statistiskt signifikanta för samtliga MPS-HAQ domäner efter 72 och 120 veckors behandling. I en post-hoc analys för att utvärdera graden av rullstolsanvändning, vilket ingår i MPS-HAQ, var det numeriskt sett fler i placebogruppen än i gruppen med elosul- fas alfa [ ] av de som vid baslinjen inte använde rullstol som började använda rullstol under

studiens randomiserade fas. Motsvarande antal som slutade använda rullstol samma period var [-----] i placebogruppen och [ ] patienter i gruppen med elosulfas alfa varje vecka.

Resultat i andra kliniska studier

MOR-006 är en 48-veckors fas 2-studie där femton patienter med MPS IVA över fem års ålder och 6MWT vid baslinjen på maximalt trettio öppet behandlades med elosulfas alfa med dose- ringen 2,0 mg/kg per vecka. Resultaten visade på en förbättring av urin-KS över tid men re- sultat i övriga effektparametrar var svårtolkade på grund av att patienter hade fysiska svårigheter med att utföra vissa av testerna, ett litet patientunderlag samt stor variation i utfall mellan patienter. [13]

MOR-007 är en 52-veckors fas 2-studie där femton patienter med MPS IVA under fem års ålder behandlades öppet med elosulfas alfa i doseringen 2,0 mg/kg per vecka. Vid studiestart var patienterna i genomsnitt 3,1 år och sju av patienterna var under 3 år fyllda. Trots den unga åldern hade patienterna hunnit utveckla avsevärda symtom vid baslinjen, såsom muskoske- letala symtom (93 procent), knädeformationer (67 procent), pectus carinatum (67 pocent), ky- fos (60 procent) och dövhet (53 procent). Hos patienter med ålder på två år eller över var kroppslängden svårt påverkad – cirka hälften av patienterna låg under den tredje percentilen i längden hos samma ålderskategori i normalpopulationen. Studien påvisade inga nya eller oväntade säkerhetsresultat och patienterna uppvisade sänkning av urin KS och vid jämförelse mot longitudinella data från MOR-001 indikerar att elosulfas alfa vid insättning tidigt i sjuk- domsförloppet kan ha potential att förbättra patienters längdtillväxt. [14]

MOR-008 är en 27 veckors randomiserad, dubbelblind fas 2-studie som jämförde två olika doser av elosulfas alfa – 2,0 mg eller 4,0 mg per kg och vecka vid behandling av 25 patienter över sju års ålder med en gångförmåga på minst 200 meter på 6MWT. Farmakokinetiska data på urin KS indikerade avsaknad av linjärt dosberoende i dosintervallet 2,0 mg 0ch 4,0 mg per kg kroppsvikt. Inga skillnader observerades angående dosernas säkerhet och effekt på rörelse- förmåga och muskelstyrka. Studiens sekundära effektmått inkluderade smärta i form av det patientskattade formuläret ”Adolescent Pediatric Pain Tool” (APPT) som är till för att skatta smärta hos barn, ungdomar och unga vuxna och som innehåller en visuell analog skala för skattning av smärtintensitet och en schematisk bild av kroppen för att fånga smärtans lokali- sering. Medianen för den procentuella förändringen i smärta från baslinjen till vecka 24 var - 30,6. [15]

MOR-CAP (Morquio A Clinical Assessment Program) är ett initiativ där 326 patienter med MPS IVA genomgick kliniska undersökningar i syfte att kartlägga sjukdomens naturalförlopp med bästa understödjande vård. Studien var inledningsvis tänkt som en tvärsnittsstudie som

3 Forcerad vitalkapacitet är ett mått på den volym, mätt i liter, som en person kan andas ut med full kraft efter en maximal inand- ning.

med kliniska undersökningsresultat som komplement till det redan existerande internation- xxxx Xxxxxxx-registret där patientskattade uppgifter registreras, men man lade till uppfölj- ningsundersökningar efter ett och två år för att få longitudinella data och kallade då studien för ”MOR-001”. I avsaknad av data mot placebo bortom 24 veckor använder företaget data från MOR-001 för att utvärdera den relativ effekten av elosulfas alfa. Denna jämförelse är beskriven i avsnitt 2.4.2 nedan. För att ingå i studien skulle patienterna MPS IVA som bekräftats enzy- matiska eller genetiska tester och inte ha genomgått stamcellstransplantation. De undersök- ningar som inkluderades i MOR-CAP/MOR-001 var 6MWT, 3MSCT, andningsfunktionstester inklusive FVC, FEV1 och MVV.

Oönskade händelser i de kliniska studierna

De vanligaste oönskade händelserna i studierna som bedömts vara relaterade till elosulfas alfa är överkänslighetsreaktioner i samband med infusionen med symtom som huvudvärk, kräk- ningar och feber. Majoriteten av patienter i studierna utvecklade neutraliserande antikroppar som var specifika för elosulfas alfa och cirka tio procent producerade IgE mot elosulfas alfa. Dock sågs inget samband mellan detta och försämrad läkemedelseffekt, överkänslighetsreakt- ioner eller utsättande av läkemedlet.

Systematiska översikter, metaanalyser och indirekta jämförelser

Eftersom fas 3-studiens förlängningsdel, MOR-005, saknade jämförelsearm utan elosulfas alfa inkluderades resultat från den longitudinella tvärsnittsstudien MOR-001 i vilken patienter från det internationella Morquio A-registret följdes över två år för att kartlägga patienternas mående och sjukdomens progressionstakt vid bästa understödjande vård [4-6]. För att öka jämförbarheten mellan populationerna i jämförelsen användes enbart patienter från MOR-001 som uppfyllde urvalskriterierna från studien MOR-004 vilket gav jämförelsegrupper från MOR-001 på 80 patienter vid ett års uppföljning respektive 40 patienter vid två års uppfölj- ning. Resultaten i jämförelsen återfinns i (Tabell 2) nedan och indikerar att resultat i tester av uthållighet och rörelseförmåga i form av gång- och trapptest tenderar att förbättras över två års behandling med elosulfas alfa medan de under en motsvarande tidsrymd försämras hos obehandlade patienter. Resultaten för lungkapacitet visar överlag en trend i samma riktning (se även bilaga 5 för företagets sent inlämnade förtydligande). Resultaten i patientskattad funktionsförmåga, uppmätt med MPS-HAQ, påvisar statistiskt signifikanta förbättringar från baslinjen i flera domäner i gruppen som behandlades med elosulfas alfa i 120 veckors tid.

Tabell 2 Jämförelse mellan resultat i gruppen från MOR-005 med 120 veckors behandling med elosulfas alfa och patienter i MOR-001 som matchar urvalskriterierna i MOR-004. Värden inom parentes anger stan- dardfel. [6, 10, 11, 18]

	Utan elosulfas alfa År 1 MOR-001	Med elosulfas alfa Vecka 72 MOR-005	Utan elosulfas alfa År 2 MOR-001	Med elosulfas alfa Vecka 120 MOR-005
6MWT	-8,4 (8,9)	+31,8 (10,9)	-16,4 (12,5)	+32,1 (11,8)
		p=0,0046		p=0,0050
3MSCT	-0,7 (1,5)	+5,0 (1,7)	-1,1 (2,3)	+5,3 (2,1)
		p=0,0129		p=0,0407
Urin-KS	+32,7 (7,6)	-57,6 (9,1)	+5,6 (6,7)	-63,8 (6,6)
		p <0,0001		p <0,0001
FVC	+2,2%	+7,6%	-2,6%	+8,8%
FEV1	-0,9%	+6,3%	-0,6%	+8,5%
MVV	-0,8%	+9,6%	-7,0%	+7,3%
MPS-HAQ	-0,5 (0,6)	-1,8 (1,0)	-0,5 (0,8)	-1,9 (1,0)
Vårdgivarassistans	p=0,4067	p=0,0676	p=0,5123	p=0,0617
MPS-HAQ	-0,5 (0,2)	-0,7 (0,2)	+0,3 (0,3)	-0,6 (0,2)
Rörlighet	p=0,0216	p=0,0061	p=0,3782	p=0,0161
MPS-HAQ	-0,2 (0,2)	-0,5 (0,2)	+0,4 (0,2)	-0,7 (0,2)
Egenvård	p=0,2291	p=0,0190	p=0,1024	p=0,0018

Förkortningar: 6MWT=6 minuters gångtest, 3MSCT= 3 minuters trappklättringstest, KS=keratansulfat, FVC= forcerad vitalkapacitet, FEV= forcerad utandningsvolym under 1 sekund, MVV= maximal volontär utandning, MPS-HAQ= hälsoskattningsformulär för MPS.

Resultat från användning av elosulfas alfa utanför ramen för kliniska studier (real world data)

Företaget har i sin ansökan inkommit med uppföljningsresultat från ett så kallat ”managed access program” (MAA) som bedrivits i England sedan 2015. I slutet av 2019 hade 66 patienter enrollerats och behandlats med elosulfas alfa och av dessa hade 46 patienter behandlats i mer än två år och 26 hade ingått i de kliniska studierna. Bland dessa 46 patienter var medianåldern vid behandlingsstart var 9 år (intervall 3–48 år) och mediantid för behandling var 6 år (2–9 år). Från baslinjen till sista undersökningstillfället hade nivån keratansulfat i urinen [---------

].

Sett till gångförmåga mätt i 6MWT så var medelvärdet på gruppnivå [----------------------------

----------------]. Företaget menar att detta påvisar att förbättring i gångförmåga kvarstår efter upp till sju års behandlingstid och att en stabilisering av gångförmågan är ett kliniskt relevant resultat för patienterna eftersom sjukdomsförloppet i normal klinisk praxis innebär en årlig försämring av gångförmågan baserat på resultaten i MOR-001.

Resultaten i MAA-programmet påvisar även en [-----------------------------------------------------

].

Samtliga patienter [

].

Resultat för livskvalitet mätt med EQ-5D-5L instrumentet visar att patienternas livskvalitet på gruppnivå [

].

Resultat för patientskattad smärta visade [

].

Resultat från Delphi-panel

Företaget har kommit in med resultat från en så kallad Delphi-panel som utfördes i Storbri- tannien 2013 i syfte att ta fram värden för vissa parametrar i den hälsoekonomiska modellen alternativt validera vissa antaganden som görs i modelleringen. Frågorna gällde sjukdomspro- gression, kirurgier, mortalitet, livskvalitet, resursanvändning och kostnader. Panelen bestod av sju brittiska läkare med erfarenhet av att behandla patienter med MPS IVA. Frågorna ställ- des initialt i en internetenkät i två omgångar där deltagarna var ovetandes om de övrigas svar i den första omgången och medvetna om övrigas svar i den andra omgången. Mellan första och andra omgången fick deltagarna chans att revidera frågornas formulering. Frågor kring vilka konsensus uppnåddes i första omgången var inte med i andra omgången. Efter andra om- gången hölls ett fysiskt diskussionsmöte där panelen skulle försöka nå konsensus i samtliga frågor. Företagets beskrivning av Delphipanelen och dess utfall återfinns i Bilaga 1.

Diskussion

Studierna visar sammantaget att behandling av MPS IVA med elosulfas alfa på kort sikt har bättre effekt än placebo avseende fysisk uthållighet mätt i sex minuters gångtest (6MWT). Den kliniska effekten stödjs av påvisad sänkning av keratansulfat i urinen samt en gradvis förbätt- ring i lungfunktionen över tid.

Den naiva jämförelsen mellan resultaten från fas III-studiens förlängningsdel och resultat från MOR-001 indikerar att behandling med elosulfas alfa bromsar sjukdomsprogressionen över en tvåårsperiod. Resultaten är tydligast för gångförmåga och keratansulfat, men samma trend kan skönjas för lungkapacitet och patientskattad funktionsförmåga, om än med en större osä- kerhet i resultaten. På grund av begränsade studiedata bortom två år är behandlingens effekt på morbiditet och mortalitet bortom denna tidshorisont förknippad med osäkerhet, men av resultaten från ”managed access”-programmet i England och den opublicerade långtidsupp- följningen av patienterna i studien MOR-100 att döma skulle en gynnsam behandlingseffekt kunna vara ihållande. Företaget har även kommit in med ytterligare material i ett sent skede för att styrka behandlingens ihållande effekt (se bilaga 5).

Data indikerar att insättning av elosulfas alfa tidigt i sjukdomsförloppet potentiellt kan ha en gynnsam effekt på längdtillväxten men underlaget bygger på ett litet patientantal (n=15) med begränsad uppföljningstid (52 veckor, MOR-007). Trots den låga åldern i studien hade majo- riteten av patienterna utvecklat avsevärda symtom varför resultaten inte svarar på hur behand- ling med elosulfas alfa påverkar symtomfria patienter.

Behandlingens effekt på graden av rullstolsanvändning beskrivs inte i studiepublikationerna och även om en koppling mellan gångförmåga och rullstolsanvändning är denna inte beskriven i studiepublikationerna.

Mätningar av hälsorelaterad livskvalitet har utförts inom ramen för ”managed access”-pro- grammet i England. [

].

TLV:s bedömning: Behandling av MPS IVA med elosulfas alfa bedöms ha bättre effekt än standardbehandling avseende gångförmåga. Den kliniska effekten stödjs av påvisad sänkning av keratansulfat i urinen samt en gradvis förbättring i lungfunktionen över tid.

Behandlingens effekt på graden av rullstolsanvändning bedöms vara osäker eftersom man inte studerat sambandet mellan gångförmåga och de kategorier för rullstolsanvändning som före- taget använder i sin hälsoekonomiska modell.

TLV bedömer att det råder osäkerhet kring behandlingens långtidseffekt på morbiditet, livs- kvalitet och mortalitet och förväntad livslängd, eftersom de flesta studierna inte omfattat mer drygt två års behandling och erfarenheten av längre behandling är begränsad. Den opublice- rade långtidsuppföljning som finns av [

].

Likaså finns begränsade resultat för hur en tidig insättning av behandlingen påverkar sjuk- domsförloppet varför vinsten med detta förfarande är oklar.

3 Hälsoekonomi

Företaget har kommit in med en hälsoekonomisk analys i form av en markovmodell som jäm- för Vimizim mot bästa understödjande vård (standardbehandling). Att behandlas med Vimizim i jämförelse med standardbehandling resulterar i att sjukdomsrelaterade symtom för- bättras och att progressionen av sjukdomen går långsammare. Detta resulterar i att en större andel patienter är i ett hälsotillstånd som förknippas med en ökad fysisk rörlighet vilket ger upphov till högre livskvalitet och lägre vårdrelaterade kostnader.

I modellen skattas kostnader och hälsoeffekter i form av kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) för en genomsnittlig patient. Patienten kan förflyttas mellan sex olika hälsotillstånd och ett tillstånd som motsvarar död. Fyra av hälsotillstånden definieras utifrån grad av rullstolsan- vändning och symtom av muskuloskeletala komplikationer för att återspegla den naturliga progressionen av MPS IVA, Tabell 3. Det femte tillståndet motsvarar förlamning (paraplegi4) till följd av ett kirurgiskt ingrepp och i det sista tillståndet behöver patienten assisterad venti- lation. Hälsotillstånden där sjukdomen försvåras förknippas med ökade kostnader för kirur- giska ingrepp, ökad dödlighet och sämre hälsorelaterad livskvalitet i jämförelse med ett friskare hälsotillstånd.

Patientkaraktäristika används från MOR-001 studien vilket var en internationell longitudinell observationsstudie för standardbehandling med en uppföljningstid på två år [5]. Patienterna som deltog i studien var i genomsnitt 14,5 år och hade försämrats i sjukdomen i olika grad innan studien påbörjades. Företaget använder data på rullstolsanvändning från inledningsfa- sen i MOR-001 för att fördela patienterna i hälsotillstånden. Cirka hälften av patienterna bör- jar i hälsotillståndet ”Ingen rullstol”, 34 procent i ”Ibland rullstol”, 13 procent i ”Alltid rullstol” och fem procent i det symtomfria hälsotillståndet. I hälsotillståndet ”Symtomfri” har patienten inga muskuloskeletala symtom, däremot milda symtom i mjuka vävnader. Patientens start- ålder och vikt skiljer sig mellan hälsotillstånden för att återspegla patientpopulationen i stu- dien.

Tabell 3. Andel patienter i varje hälsotillstånd, startålder och vikt i modellens början

Hälsotillstånd	Andel	Beskrivning	Ålder	Vikt
Symtomfri	5 %	Avsaknad av allvarligt utvecklade muskuloskeletala kom- plikationer. Milda symptom i mjuka vävnader vilket ger upphov till hörselsvårigheter och en något begränsad and- ning.	<1 år	12 kg
Ingen rullstol	48 %	Delvis utvecklade muskuloskeletala komplikationer och begränsad uthållighet	12 år	23 kg
Ibland rullstol	34 %	Markant utvecklade muskuloskeletala komplikationer, be- gränsad uthållighet, smärta och trötthet	17 år	28 kg
Alltid rullstol	13 %	Fullständig begränsning i rörelseförmåga, uttalad smärta, trötthet och skelettkomplikationer	19 år	27 kg
Föxxxxxxxx0	0 %	Förlorad funktion i bål, bäckenorgan och/eller ben till följd av ett kirurgiskt ingrepp	-	-
Slutstadiet1	0 %	Fullständig rullstollsbundenhet och behov av assisterad ventilation	-	-

1 Inga patienter var förlamade eller behövde assisterad andning i MOR-001.

Tidshorisonten i modellen är 80 år. Kostnader och effekter diskonteras med tre procent. Mo- dellen är halvcykelkorrigerad och varje modellcykel motsvarar ett år.

TLV:s diskussion

Företagets grundscenario illustrerar nyttan av Vimizim för patienter där sjukdomen har hun- nit progrediera innan behandlingen påbörjas. Det finns inget dataunderlag på grad av rull- stolsanvändning för svenska patienter som idag har standardbehandling eller som har

4 Paraplegi innebär förlorad funktion i bål, bäckenorgan och/eller ben med fullständigt bibehållen funktion i armarna.

behandlats med Vimizim. Det är därför osäkert om fördelningen av patienter i hälsotillstånden utifrån MOR-001 motsvarar aktuell patientpopulation i Sverige. Enligt företaget finns det [--] patienter i Sverige som har MPS IVA varav [--] av dessa har en genomsnittlig ålder på 18 år. Resterande [--] patienter är över 18 år. Svenska MPS IVA patienter är alltså i genomsnitt några år äldre i jämförelse med patienterna i MOR-001. TLV redovisar i en analys ett scenario där patienterna är 18 år innan behandling påbörjas.

Företaget har redovisat en registerstudie av Montano m.fl. där MPS IVA patienter utvecklade symtom vid tre års ålder [2].För att illustrera nyttan med Vimizim för patienter när sjukdomen inte har hunnit progrediera, är det relevant att studera ett scenario när patienter börjar be- handlas i en tidigare ålder än 18 år. TLV redovisar en scenarioanalys när alla patienter börjar i hälsotillståndet ”Symtomfri” och är i genomsnitt tre år gamla. Denna analys illustrerar nyttan med Vimizim för patienter när muskuloskeletala symtom har utvecklats.

TLV anser att det är rimligt att utgå från en tidshorisont som är längre än 80 år. Detta för att återspegla nyttan med Vimizim under ett helt livstidsperspektiv.

3.1 Effektmått

Effekten av Vimizim visas som övergångssannolikheter att förflyttas mellan de olika hälsotill- stånden. Patienter som behandlas med Vimizim antas förbättras avseende sjukdomsrelaterade symtom och försämras i en långsammare takt i jämförelse med standardbehandling. Detta är de drivande antagandena i analyserna.

Behandlingseffekten, livskvalitetsvikterna och resursutnyttjandet baseras till en stor del på an- taganden som har verifierats med hjälp av en Delphi-panel med kliniska experter, se bilaga 1 för närmare beskrivning. Majoriteten av antagandena i den hälsoekonomiska analysen som inte baseras på kliniska data eller litteratur utgår istället från Delphi-panelen. Dessa antagan- den har vid ett senare skede verifierats av en av företagets anlitade svenska kliniska expert inom MPS- IVA.

Klinisk effekt

Övergångssannolikheterna för Vimizim och standardbehandling baseras på kliniska studie- data för rullstolsanvändning och lungfunktion som har kompletterats med antaganden. Över- gångssannolikheterna delas in två tidsperioder, den ena är upp till två år vilket motsvarar studielängden i MOR-001, den andra är långtidsuppföljning efter två år. I Tabell 4 redovisas en sammanfattning av dessa.

Tabell 4. En sammanfattning av källor till övergångssannolikheterna uppdelat för samtliga hälsotillstånd

Hälsotillstånd	Vimizim		Standardbehandling
	Upp till 2 år	Efter 2 år	Upp till 2 år	Efter 2 år
Symtomfri	Antagande att inga patienter försämras	Antagande att det i genomsnitt tar 5 år att utveckla symtom	Antagande att det i genomsnitt tar 3 år att utveckla symtom
Ingen rullstol	Förändring i gångför- måga vecka 120 från baslinjen, MOR-005	Antagande att en andel kvarhåller gångförmågan och att en andel försämras utifrån utfallsmått i MOR- 005	Försämring i gång- förmåga vid ett år två år från baslinjen, MOR-001	Försämring i gångförmåga vid två år från baslin- jen, MOR-001
Rullstol ibland	Förändring i gångför- måga vecka 120 från baslinjen, MOR-005	Antagande att en andel kvarhåller gångförmågan och att en andel försämras utifrån utfallsmått i MOR- 005	Försämring i gång- förmåga vid ett år två år från baslinjen, MOR-001	Försämring i gångförmåga vid två år från baslin- jen, MOR-001

Alltid rullstol	Förändring i gångför- måga vecka 120 från baslinjen, MOR-005	Antagande att det tar 10 år att behöva assiste- rad ventilation	Försämring i lungfunktion vid ett och två år från baslinjen, MOR-001
Slutstadie	Existerar inte de 2 första åren	Antagande att alla patienter dör i genomsnitt efter 3 år	Existerar inte de 2 första åren	Antagande att alla patienter dörr i genomsnitt efter 3 år

Nedan följer en detaljerad beskrivning hur övergångssannolikheterna för Vimizim och stan- dardbehandling är framtagna för de två första åren och efter två år.

Övergångssannolikheter under de första två åren

Företaget baserar övergångssannolikheterna de två första åren på fördelningen av rullstolsan- vändning vid baslinjen och vecka 120 i MOR-005 (Tabell 5) [10]. Dataunderlaget för rullstols- användning ingår inte i publikationen av MOR-005 utan dessa uppgifter har skickats separat till TLV av företaget. Inga av patienterna i MOR-005 var symtomfria. Företaget antar att dessa patienter inte försämras under de två första åren med Vimizim. Baserat på utlåtanden från Delphi-panelen bedömer företaget att det i genomsnitt tar fem år för en patient med Vimizim att utveckla symtom. Företaget har i analysen använt denna försämringstakt efter de första två åren. Detta betyder att företaget antar att det i genomsnitt tar sju år för patienter med Vimizim att förflyttas från det symtomfria hälsotillståndet till ”Ingen rullstol”.

Andelen patienter som inte använde rullstol i studierna vid de olika observationstillfällena ap- pliceras för hälsotillståndet ”Ingen rullstol”. På motsvarande sätt används andelen som an- vände rullstol ibland för att ange andelen patienter i hälsotillståndet ”Rullstol ibland” och patienter som var rullstolsbundna till hälsotillståndet ”Alltid rullstol”, Tabell 5. Enligt över- gångssannolikheterna kvarstår majoriteten av patienterna i samma hälsotillstånd de två första åren. Förbättringen är som störst för patienter som alltid har rullstol där sannolikheten är 40 procent per år att förflyttas till hälsotillståndet ”Ibland rullstol”.

Tabell 5. Övergångssannolikheter för Vimizim de två första åren

Från/till1	Symtomfri	Ingen rullstol	Ibland rullstol	Alltid rullstol
Symtomfri	100 %	-	-	-
Ingen rullstol	-	81 %	19 %	-
Ibland rullstol	-	14 %	72 %	14 %
Alltid rullstol	-	-	40 %	60 %

1 Tabellen tolkas i form av sannolikheter att en patient i ett hälsotillstånd från den första kolumnen till vänster förflyttas till ett av hälsosttillstånden till höger i tabellen.

För jämförelsearmen baseras övergångssannolikheterna de två första åren på data av rullstols- användning från studien MOR-001 där observationer utfördes vid baslinjen och efter 120 veckor [5], Tabell 6. MOR-001 är publicerad, dock anges inga resultat på grad av rullstolsan- vändning i publikationen. Patienterna försämras snabbast i hälsotillståndet ”Symtomfri”. Fö- retaget antar att det i genomsnitt tar tre år för en patient på standardbehandling att utveckla symtom. Detta baseras på en registerstudie med MPS IVA patienter där alla patienter hade utvecklat symtom vid tre års ålder [2]. Antagandet har beräknats om till en årlig sannolikhet på 28 procent att förflyttas från det symtomfria hälsotillståndet till hälsotillståndet ”Ingen rull- stol”.

Tabell 6. Övergångssannolikheter för standardbehandling de två första åren

Från/till	Symtomfri	Ingen rullstol	Ibland rullstol	Alltid rullstol
Symtomfri	72 %	28 %	-	-
Ingen rullstol	-	79 %	21 %	-
Ibland rullstol	-	3 %	73 %	24 %
Alltid rullstol	-	-	17 %	83 %

Hälsotillståndet ”Förlamning” och ”Slutstadiet” är endast inkluderade efter två år och finns därför inte med i tabellen.

Extrapolering av övergångssannolikheter efter två år för Vimizim

Efter två görs olika extrapoleringar av behandlingseffekten beroende av vilket hälsotillstånd som patienter är i. Patienter som behandlas med Vimizim kan antingen bibehålla gångför- mågan och stanna kvar i samma hälsotillstånd eller försämras i en långsammare takt i jämfö- relse med standardbehandling. I företagets grundscenario resulterar antagandena om den minskade progressionstakten i att livslängden för dessa patienter i genomsnitt är 74 år. I av- snittet nedan beskrivs antaganden och extrapolering för varje hälsotillstånd separat.

Symtomfri

Efter två år har företaget beräknat en årlig försämringstakt för patienter i det symtomfria häl- sotillståndet. Företaget utgår från Delphi-panelens utlåtande att det i genomsnitt tar fem år för att en patient med Vimizim att utveckla symtom. Detta har omvandlats till en årlig sanno- likhet på 18 procent att försämras och förflyttas till hälsotillståndet ”Ingen rullstol”.

Ingen rullstol och rullstol ibland

I hälsotillstånden ”Ingen rullstol” och ”Ibland rullstol” har den fortsatta behandlingseffekten delats in i tre kategorier vilka redovisas i Tabell 7. Den ena kategorin motsvarar patienter som hade en förbättring i 6MWT och antingen FVC eller 3MSCT i jämförelse med baslinjevärdena i MOR-005. För dessa patienter antar företaget att samtliga patienter inte kan förflyttas utan kvarstår i samma hälsotillstånd under resterande tidshorisont. Företaget har inte motiverat detta antagande. Den andra och tredje kategorin omfattar patienter som endast förbättrades i 6MWT respektive FVC i MOR-005. Företaget har inte tagit hänsyn till andelen patienter som endast förbättrades i FVC för att beräkna övergångssannolikheter i dessa hälsotillstånd.

Tabell 7. Andel patienter med Vimizim som förbättrades i utfallsmåttet 6MWT och antingen FVC eller 3MSCT, endast 6MWT eller endast FVC

Hälsotillstånd	Endast 6MWT	6MWT och antingen FVC eller 3MSCT	Endast FVC
Ingen rullstol	8 %	90 %	2 %
Ibland rullstol	13 %	80 %	7 %

För andelen patienter som endast förbättrades med 6MWT i MOR-005, antar företaget att pa- tienterna istället långsamt försämrar gångförmågan under resterande tidshorisont. Företaget använder övergångssannolikheter på 1,3 procent per år att förflyttas till ”Ibland rullstol” från ”ingen rullstol” och 1,1 procent per att förflyttas från ”Ibland rullstol” till ”Alltid rullstol”. Till- vägagångssättet att beräkna övergångssannolikheterna redovisas i Bilaga 2.

TLV har i flera omgångar efterfrågat om motiveringar bakom företagets överångsannolikheter på 1,3 respektive 1,1 procent. Företaget har inte kommit in med någon motivering för att stödja tillvägagångssättet att beräkna dessa övergångssannolikheter.

Alltid rullstol

För rullstolsbundna patienter med Vimizim antar företaget att det i genomsnitt tar tio år innan patienten har försämrats till den grad att patienten behöver assisterad ventilation, se Bilaga 1 om Delphi-panelen. Detta har beräknats om till en årlig sannolikhet på tio procent att förflyttas från hälsotillståndet ”Alltid rullstol” till slutstadiet. Detta är samma övergångssannolikhet som används för standardbehandling i ”Alltid rullstol”.

Förlamning

Patienterna kan endast bli förlamade till följd av ett kirugiskt ingrepp, se avsnitt 3.1.2 och Ta- bell 13 för beskrivning av de kirurgiska ingreppen. Företaget antar att det tar tio år innan en

patient behöver assisterad ventilation som tidigare varit förlamad. Detta har beräknats om till en årlig sannolikhet på 10 procent att förflyttas från hälsotillståndet ”Förlamning” till ”Slutsta- diet”.

Slutstadiet

I slutstadiet antar företaget att patienten lever i genomsnitt tre år oavsett behandling. Detta antagande baseras på Delphi-panelen. Företaget använder en årlig sannolikhet på 23 procent att dö i detta hälsotillstånd.

Extrapolering av övergångssannolikheter efter två år för standardbehandling

Patienter på standardbehandling försämras i en snabbare takt i jämförelse med Vimizim i alla hälsotillstånd förutom i slutstadiet. I företagets grundscenario resulterar antagandena om pro- gressionstakten att livslängden för dessa patienter är i genomsnitt 35 år.

Symtomfri

Övergångssannolikheterna från det symtomfria hälsotillståndet är likställda under de två första åren och i senare cykler, det vill säga en sannolikhet på 28 procent att förflyttas till häl- sotillståndet ”Ingen rullstol”.

Ingen rullstol och rullstol ibland

För standardbehandlingen baseras övergångssannolikheterna att försämras och förflyttas från hälsotillstånden ”Ingen rullstol” och ”Rullstol ibland” på data från MOR-001 studien. Företa- get har utgått från en årlig försämringstakt i 6MWT på 6,84 meter från MOR-001.

Företaget har beräknat övergångssannolikheter genom att utgå från medelvärdet av den totala gångförmågan för olika grader av rullstolsanvändning i studien. Tillvägagångssättet är des- amma som gjordes för patienter som behandlas med Vimizim och som befinner sig i dessa hälsotillstånd, Bilaga 2. Företaget använder den övre gränsen i det 95-procentiga konfidensin- tervallet för medelvärdet av gångförmågan i nästföljande hälsotillstånd för att beräkna hur många år det tar innan patienten kan gå 207 meter respektive 46 meter. Denna gräns motsva- rar tröskelvärdet för när patienten förflyttas till ett sämre hälsotillstånd. I hälsotillståndet ”Ingen rullstol” beräknar företaget att det i genomsnitt tar cirka 12 år innan patienten har för- sämrat gångförmågan från 289 meter till 207 meter ((289-207)/6,84) = 12). Detta har beräk- nats om till en årlig övergångssannolikhet på åtta procent. För patienter i ”Ibland rullstol” beräknar företaget att det i genomsnitt tar 20 och innan gångförmågan har försämrats från 180 meter till 46 meter. Detta motsvarar en årlig övergångssannolikhet på fem procent.

Alltid rullstol

I hälsotillståndet ”Alltid rullstol” används medelvärdet av FVC i MOR-001 vilket var cirka 1,0 liter för rullstolsbundna patienter med en försämringstakt på 0,1 liter per år. Baserat på Del- phi-panelen antar företaget att patienter med ett FVC värde på <0,5 liter behöver assisterad ventilation och förflyttas till hälsotillståndet ”Slutstadiet”. Utifrån dessa FVC-värden uppskat- tar företaget att det tar fem år innan lungförmågan understiger 0,5 liter5. Detta resulterar i en sannolikhet på 18 procent per år att förflyttas till slutstadiet, Tabell 9.

Slutstadiet

Sannolikheten att dö i slutstadiet antas vara densamma för patienter med Vimizim och stan- dardbehandling, det vill säga en sannolikhet på 23 procent per år.

I Tabell 8 och Tabell 9 redovisas övergångssannolikheterna för Vimizim och standardbehand- ling efter två år.

5 Beräkning för antalet år: (1 L-0,5L)/0,1 L per år (försämringstakten) = 5 år.

Tabell 8. Övergångssannolikheter för Vimizim efter två år

Från/till	Symtomfri	Ingen rullstol1	Ibland rullstol1	Alltid rullstol	Förlamning	Slutstadie	Död i slut- stadiet
Symtomfri	82 %	18 %	-	-	-	-	-
Ingen rullstol	-	100 %	-	-	-	-	-
Ibland rullstol	-	-	100 %	-	-	-	-
Alltid rullstol	-	-	-	90 %	-	10 %	-
Förlamning	-	-	-	-	91 %	9 %	-
Slutstadie	-	-	-	-	-	72 %	28 %

1 Tabellen visar att patienterna i hälsotillstånden ”Ingen rullstol” och ”Ibland rullstol” kvarstår under resterande tidshorisont. Detta motsvarar andelen patienter som förbättrades i 6MWT och antingen FVC eller 3MSCT. Endast en liten andel av patienterna i dessa hälsotillstånd förbättrades i endast 6MWT. För dessa patienter har separata övergångssannolikheter beräknats. Företaget har inte tagit hänsyn till andelen patienter som endast förbättrades i FVC för att beräkna övergångssannolikheter i dessa hälsotillstånd.

Tabell 9. Övergångssannolikheter för standardbehandling efter två år

Från/till	Symtom- fri	Ingen rullstol	Ibland rullstol	Alltid rullstol	Förlam- ning	Slutstadie	Död i slut- stadiet
Symtomfri	72 %	28 %	-	-	-	-	-
Ingen rullstol	-	92 %	8 %	-	-	-	-
Ibland rullstol	-	-	95 %	5 %	-	-	-
Alltid rullstol	-	-	-	82 %	-	18 %	-
Förlamning	-	-	-	-	82 %	18 %	-
Slutstadie	-	-	-	-	-	72 %	28 %

TLV:s diskussion

Vimizim

Rullstolsanvändning var inte det primära utfallsmåttet i någon av de kliniska studierna och inte heller något som redovisades i publikationerna. Företaget har kommit in med data som illustrerar ett samband mellan rullstolsanvändning och gångförmåga mätt genom 6MWT (det primära effektmåttet i MOR-004). TLV anser att det ökar osäkerheten att basera effektmåttet för Vimizim på förändring i rullstolsanvändning de två första åren istället för att använda den förbättring i gångförmåga med 6MWT som observerades i studierna.

Företaget har motiverat användandet av data på rullstolsanvändning med att förändringar i rullstolsanvändning medför avsevärda förändringar i livskvalitet vilket indikerar att det är ett relevant utfallsmått för patienterna och att patientens behov av rullstol direkt är korrelerat med gångförmågan. Vidare har företaget kommit in med en parvis korrelationsanalys som vi- sar ett statistiskt signifikant omvänt samband mellan rullstolsanvändning gentemot 6MWT och FVC. TLV konstaterar dock att korrelationerna inte är särskilt starka (-0,59 för 6MWT respektive -0,16 för FVC), varför osäkerhet föreligger. På TLV:s uppmaning har företaget kom- mit in med plottar mellan rullstolsstatus och utfall i 6MWT och FVC för att ge en visuell över- blick av fördelningarna. Dessa återfinns i bilaga 4.

TLV konstaterar att företagets tillvägagångssätt att modellera effekten av Vimizim i hälsotill- ståndet ”Symtomfri” inte är i linje med utlåtandet från Delphi-panelen. Eftersom företaget har tillämpat den årliga försämringstakten endast efter två år, resulterar detta i att det i genomsnitt tar sju år istället för fem år för patienten att förflyttas till ”Ingen rullstol”. Detta har däremot ingen stor påverkan på kostnaden per vunnet QALY. TLV kan inte bedöma rimligheten i Del- phi-panelens utlåtande.

Vidare anser TLV att övergångssannolikheterna i hälsotillstånden ”Ingen rullstol” och ”Rull- stol ibland” är förknippade med mycket stora osäkerheter:

 Det finns inget dataunderlag som stödjer antagandet att patienter som förbättrades i 6MWT och antingen 3MSCT eller FVC inte försämrar gångförmågan under resterande tidshorisont.

 Eftersom företaget inte har tagit hänsyn till den andel patienter som endast förbättra- des i FVC och inte i gångförmåga, överskattas övergångssannolikheterna.

 TLV anser att företagets antaganden som ligger till grund för övergångssannolikhet- erna, för patienterna som endast svarade på 6MWT, är orimliga. Det är inte rimligt att beräkna en årlig försämringstakt för patienter med Vimizim utifrån att vikta försäm- ringstakten på standardbehandling i MOR-001.

 För att kunna illustrera hur olika övergångssannolikheter i dessa hälsotillstånd påver- kar resultatet, har TLV analyserat utfallet på gruppnivå och inte i kategorier utifrån hur stor andelen som förbättrades med endast 6MWT. TLV utför ett en optimistisk käns- lighetsanalys där alla patienter i dessa hälsotillstånd inte försämrar gångförmågan res- terande tidshorisont.

I avsaknad av kliniska data baserar företaget antagandet att det i genomsnitt tar tio år för pa- tienter med Vimizim i ”Alltid rullstol” att förflyttas till ”Slutstadiet” på en uppskattning från klinisk expertis. TLV utför känslighetsanalyser för att illustrera hur antalet år påverkar resul- tatet. Detsamma gäller för antalet år som patienten är kvar i slutstadiet, som baseras på utlå- tande från Delphi-panelen i avsaknad av studiedata. För att undersöka hur osäkerheterna påverkar resultatet utför TLV ett flertal känslighetsanalyser.

Standardbehandling

Behandlingseffekten för standardbehandling anses vara i linje med studiedata. Antalet år det tar för en patient att utveckla symtom baseras på en relevant studie. Vidare är försämringstak- ten efter två år jämförbar med den försämringstakt som observerades upp till två år i MOR-

001. Det är osäkert om försämringstakten i gångförmåga på standardbehandling förhåller sig konstant genom livet tills patienten är rullstolsburen. I avsaknad av data antar TLV att detta är ett rimligt antagande.

Enligt en studie på patienter med MPS IVA som har standardbehandling, lever patienter med den svåraste formen av sjukdomen i 20 till 30 år [20]. I Sverige har majoriteten av patienterna den svåraste formen av sjukdomen, se avsnitt 2.1. I företagets grundscenario resulterar över- gångssannolikheterna för standardbehandling i att livslängden för patienterna i genomsnitt är 35 år. Detta är i linje om än något längre i jämförelse med litteraturen. Mot bakgrund av detta kan TLV konstatera att den hälsoekonomiska analysen inte har överskattat överlevnaden för patienter på standardbehandling.

TLV:s bedömning: TLV bedömer det som osäkert att basera behandlingseffekten av Vimizim på en minskning av rullstollsanvändning istället för förbättring i gångförmåga de två första åren. TLV kan inte bedöma hur det skulle påverka resultatet om gångförmågan istället användes som ett effektmått.

TLV bedömer att övergångssannolikheterna för Vimizim i hälsotillstånden ”Symtomfri”, ”Ingen rullstol” och ”Ibland rullstol” är mycket osäkra. TLV kan inte bedöma vilka övergångs- sannolikheter för dessa hälsotillstånd som är rimligast att utgå ifrån. TLV kan inte bedöma rimligheten i utlåtandena från Delphi-panelen som avser antalet år som patienten är symtom- fri med Vimizim och antalet år patienten är i ”Slutstadiet”. I brist på annan data utgår TLV från företagets antaganden avseende behandlingseffekten och varierar dessa i känslighetsanalyser.

TLV bedömer att den effekt som antas för standardbehandling stämmer relativt väl överens med litteraturen.

Hälsorelaterad livskvalitet

Den hälsorelaterade livskvaliteten förknippas med det hälsotillstånd som patienten befinner sig och om patienten behandlas med Vimizim eller standardbehandling. Hälsotillstånden in- kluderar även livskvalitetsviktsförluster till följd av kirurgiska ingrepp och den förlust av livs- kvalitet som anhöriga upplever genom den vård som behöver utföras i hemmet.

Livskvalitetsvikter för Vimizim och standardbehandling

Livskvalitetsvikterna för standardbehandling är hämtade från en studie på MPS IVA patienter, totalt 27 vuxna och 36 barn från Tyskland, Spanien, Turkiet, Storbritannien, Brasilien och Colombia inkluderades. Patienter svarade vid ett tillfälle på ett EQ-5D-5L formulär [20]. I stu- dien kategoriserades deltagarna utifrån grad av rullstolsanvändning och företaget använder dessa uppskattade livskvalitetsvikter för hälsotillstånden ”Ingen rullstol”, ”Ibland rullstol” och ”Alltid rullstol”), grå markerat i Tabell 10.

För det symtomfria hälsotillståndet antar företaget att livskvalitetsvikten är 1,00. TLV har ef- terfrågat en motivering till detta antagande. Företagets motivering är att patienter som är i detta hälsotillstånd till en början är unga patienter i god hälsa utan symtom. TLV konstaterar att företaget samtidigt i modellbeskrivningen har angett att patienterna hälsotillståndet ”Sym- tomfri” har milda symtom i mjuka vävnader, beskrivs i Tabell 3. För hälsotillståndet ”Förlam- ning” och ”Slutstadiet” har företaget använt livskvalitetsvikter som uppskattades i Delphi- panelen, bilaga 1.

Företaget antar att livskvalitetsvikterna för Vimizim är något högre i hälsotillstånden ”Ingen rullstol”, ”Ibland rullstol” och ”Alltid rullstol” i jämförelse med standardbehandling. Företaget anser att detta är rimligt eftersom de hävdar att EQ-5D-5L-instrumentet inte tillräckligt kan återspegla nyttan som Vimizim har att minska symtom av smärta, sömnsvårigheter och för- sämrad av syn och hörsel. Företaget har utifrån litteraturen identifierat livskvalitetsvinster för minskning av dessa symtom som därefter adderats som en extra nytta med Vimizim (Tabell 11). Den totala livskvalitetsvinsten på 0,368 för minskning av dessa symtom har företaget god- tyckligt multiplicerat med 40 procent eftersom värdet på 0,368 ansågs vara något högt i jäm- förelse med livskvalitetsvikterna som används för standardbehandlingen (0,368*0,4 = 0,1472). Livskvalitetsvinsten på 0,1472 har därefter adderats till livskvalitetsvikterna i hälso- tillstånden ”Ingen rullstol”, ”Ibland rullstol” och ”Alltid rullstol” för de patienter som behand- las med Vimizim.

TLV har efterfrågat ett scenario där livskvalitetsvikterna för standardbehandling anpassas från EQ-5D-5L till EQ-5D-3L med Dolan tariffen. Företaget har redovisat anpassade livskvalitets- vikter för hälsotillstånden ”Ingen rullstol”, ”Rullstol ibland” och ”Alltid rullstol”, Tabell 10. För övriga hälsotillstånd i detta scenario, har TLV använt livskvalitetsvikten på 0,88 för ”Symtom- fri” och antar i enlighet med företaget att livskvaliteten i ”Förlamning” är desamma som i ”All- tid rullstol”. TLV antar att livskvalitetsvikten i ”Slutstadiet” i detta scenario är -0,0336.

Tabell 10. Livskvalitetsvikter för hälsotillstånden

Hälsotillstånd	Livskvalitetsvikter
	Vimizim	Standardbehandling
	EQ-5D-5L och före- tagets antaganden	EQ-5D-5L och fö- retagets antagan- den	EQ-5D-3L Dolan tariff och TLV:s antaganden
Symtomfri	1,000	1,000	0,880
Ingen rullstol	0,993	0,846	0,790
Ibland rullstol	0,729	0,582	0,504

6 Antas vara skillnaden i livskvalitet mellan ”Alltid rullstol” och ”Slutstadiet” med EQ-5D-5L.

Alltid rullstol	0,204	0,057	-0,024
Förlamning	0,057	0,057	-0,024
Slutstadie	0,024	0,024	-0,033

Tabell 11 Livskvalitetsvinster för minskning av symtom

Hälsotillstånd	Livskvalitetsvikt	Företagets beskrivning		Källa
Smärta	0,059	MOR-008 studien visade att patienterna med Vimizim minskade symptom av smärta med 2,2 punkter uppmätt med ett frågeformulär efter 24 veckor		[15]
		En minskning med en punkt i frågeformuläret korre- lerar med en förbättring i livskvalitet motsvarande 0,025		Suponcic m. fl. presentation på ISPOR konfe- rensen, Berlin Tyskland 3 – 7 november, 2012
Synsvårigheter	0,09	Förbättring i syn var i en studie korrelerat med en livskvalitetsvinst på 0,07 till 0,11		[21]
Sömnsvårigheter	0,1	Baserades på en studie som uppmätt skillnader i livskvalitet mellan patienter som har kroniska sömn- svårighet och personer utan sömnsvårigheter		[21]
Försämrad rörlighet i han- dleden	0,1	En studie har påvisat förbättring i livskvalitet för pa- tienter med artroplastik som ökar handledsrörlig- heten jämfört med patienter som inte förbättrar handledsrörligheten		[22]
				[24]
Försämrad hörsel	0,019	En studie visade på livs- kvalitetsförbättring hos patienter som fått ett hörhjälpmedel (cochleaimplantat) som har försämrad hörsel	I MOR-004 studien hade patienter med Vimizim mätbara för- bättringar i hörseln	[9]
Totalt	0,368

Livskvalitetsförluster till följd av ett kirurgiskt ingrepp

Kirurgiska ingrepp är vanligt förekommande för MPS IVA patienter med syfte att korrigera för skelettförändringar och lindra symtom. Under hela tidshorisonten har sannolikheter för dessa ingrepp inkluderats i hälsotillstånden; ”Symtomfri”, ”Ingen rullstol”, ”Ibland rullstol” och ”All- tid rullstol”, Tabell 12. Dessa har uppskattats av Delphi-panelen.

Tabell 12. Andel patienter som genomgår kirurgiska ingrepp i olika hälsotillstånd

Kirurgiska ingrepp	Sym- tomfri	Ingen rullstol	Xxxxxxxx ibland	Alltid rullstol
Steloperation7	38 %	38 %	-	-
Korrigering av kobenthet	-	-	41 %	-
Dekompressionskirurgi	-	-	40 %	-
Höftkirurgi	-	-	-	7 %
Nedre ländryggskirurgi	-	23 %	-	-
Aortaklaffbyte8	-	-	-	15 %
Tonsillektomi9	43 %	-	-	-
Rörbehandling i örat10	36 %	-	-	-
Hornhinnetransplantation11	3 %	-	-	-
Kataraktkirurgi (grå starr)	3 %	-	-	-
Gastrostomi12	-	-	-	5 %

7 Ett ortopediskt ingrepp med syfte att stabilisera en eller flera kotpar i halsryggen.

8 Byte av klaffen mellan vänstra hjärtkammaren och uppåtgående aortan, vilken hindrar återflöde till hjärtkammaren.

9 Borttag av halsmandlar

10 Ett litet hål görs i trumhinnan och genom detta sätts ett rör som gör att luft och vätska kan passera mellan hörselgången och mellanörat.

11 Hornhinnan är den genomskinliga delen av ögats främre vägg.

12 En kanal görs till magsäcken för näringstillförsel.

Företaget utgår från en del ingrepp förknippas med en risk för komplikationer, förlamning eller för tidig död, Tabell 13. Patienter som blir förlamade förflyttas till hälsotillståndet ”För- lamning”. Antaganden om vilka kirurgiska ingrepp, komplikationer och tillhörande sannolik- heter som kan inträffa, baseras på utlåtanden av kliniska experter i Storbritannien. Dessa har sedan verifierats av företagets kliniska expert i Sverige. Företaget antar att endast ett kirurgiskt ingrepp av samma typ kan inträffa i varje hälsotillstånd.

Tabell 13. Andel kirurgiska ingrepp som ger upphov till komplikationer och död

Kirurgiska ingrepp	Inga komplikationer	Förlamning	Död
Steloperation	72 %	16,7 %	11,7 %
Korrigering av kobenthet	88 %	3,5 %	8,3 %
Dekompressionskirurgi	70 %	18,3 %	11,7 %
Höftkirurgi	88 %	3,5 %	8,3 %
Nedre ländryggskirurgi	84 %	7,5 %	8,3 %
Aortaklaffbyte	82 %	4,5 %	13,3 %
Tonsillektomi	96 %	3,2 %	1,0 %
Rörbehandling i örat	98 %	1,0 %	1,0 %
Hornhinnetransplantation	98 %	0,7 %	1,0 %
Kataraktkirurgi (grå starr)	98 %	0,7 %	1,0 %
Gastrostomi	100 %	0,0 %	0,0 %

I Tabell 14 redovisas livskvalitetsförluster till följd av ett kirurgiskt ingrepp. Dessa livskvali- tetsförluster och hur länge de är medräknade har uppskattats av Delphi-panelen som därefter har verifierats av en klinisk expert i Sverige.

Tabell 14. Livskvalitetsförluster i samband med ett kirurgiskt ingrepp

Kirurgiska ingrepp		Vimizim	Standardbehandling
	Livskvalitetsförlust	Antal månader	Antal månader
Steloperation	-0,250	4	6
Korrigering av kobenthet	-0,250	2	2
Dekompressionskirurgi	-0,250	4	6
Höftkirurgi	-0,250	2	3
Nedre ländryggskirurgi	-0,250	2	3
Aortaklaffbyte	-0,010	1	2
Hornhinnetransplantation	-0,005	1	1
Kataraktkirurgi (grå starr)	-0,005	1	1
Gastrostomi	-0,005	1	1

Livskvalitetsförluster för anhöriga till följd av vård i hemmet

Företaget antar att anhöriga med barn som har MPS IVA upplever en försämrad livskvalitet för att mer tid behöver användas till vård i hemmet. Företaget har använt en studie som upp- skattat en livskvalitetsförlust för anhöriga som har barn med multipel skleros för att motsvara anhöriga till patienter med MPS IVA [25]. I Tabell 15 redovisas livskvalitetsförlusterna för varje hälsotillstånd.

Tabell 15. Livskvalitetsförluster för anhöriga

Hälsotillstånd	Livskvalitetsförlust
Rullstol ibland	- 0,02
Rullstolsburen	-0,011
Förlamning	-0,14
Slutstadie	- 0,14

TLV:s diskussion

Livskvalitetsvikten för patienter som har standardbehandling och befinner sig i det symtomfria hälsotillståndet är högre i jämförelse med den svenska allmänna befolkningen. Enligt Bur- ström m.fl. är livskvalitetsvikten mellan 0,86 och 0,91 för svenska friska personer från 16 år och upp till 50 år [25]. Att använda en livskvalitetsvikt på 1,00 för detta hälsotillstånd resulte- rar i att antalet vunna QALYs överskattas. Modellen tar inte hänsyn till åldersjustering av livs- kvalitetsvikter. På grund av detta kan TLV inte anpassa livskvalitetsvikten i det symtomfria hälsotillståndet efter den svenska allmänna befolkningen. För att illustrera livskvaliteten för symtomfria patienter har TLV istället antagit en livskvalitetsvikt som är fem procent högre i jämförelse med livskvalitetsvikten i hälsotillståndet ”Ingen rullstol”. Detta resulterar i en livs- kvalitetsvikt på 0,88. TLV redovisas även en känslighetsanalys där livskvalitetsvikterna för ”Ingen rullstol”, ”Ibland rullstol” och ”Alltid rullstol” har beräknats om till EQ-5D-3l med Do- lan tariffen och där kompletterande antaganden görs för övriga hälsotillstånd.

TLV anser att studien som företaget använder för att uppskatta livskvaliteten i hälsotillstånden ”Ingen rullstol” och ”Xxxxxxxx ibland” är relevant och rimligt utifrån svenska förhållanden. Det medför dock en osäkerhet i underlaget att patienterna inte har uppskattat livskvalitetsvikterna för de resterande hälsotillstånden. TLV anser att det finns en risk för dubbelräkning när en högre livskvalitet i Vimizim-armen (för att behandlingen lindrar symtom) inkluderas. Dessa förbättringar i symtom borde fångas genom att patienterna stannar kvar längre i ett friskare hälsotillstånd. I studien, som livskvalitetsvikterna hämtas från, redovisas även ett samband mellan rullstolsanvändning och symtom som smärta [20]. TLV utgår därför från att livskvali- tetsvikterna för hälsotillstånden i Vimizim-armen är desamma som för standardbehandling. Däremot är det fler patienter med standardbehandling som behöver kirurgiska ingrepp och för dessa patienter är livskvaliteten lägre.

TLV kan inte bedöma rimligheten i Delphi-panelens uppskattning av livskvalitetsvikten för hälsotillstånden ”Alltid rullstol” och ”Slutstadiet” som uppskattats av Delphi-panelen. I brist på data utgår TLV från dessa antaganden.

Livskvalitetsförlusterna för anhöriga är förknippade med stora osäkerheter eftersom de base- ras på en studie utan kontrollarm och som inte innefattar MPS IVA patienter. TLV anser att det medför en osäkerhet i överförbarheten av dessa resultatet. TLV inkluderar endast livskva- litetsförlusterna i känslighetsanalyser.

När man i en kostnadseffektivitetsanalys utgår från det breda samhällsperspektivet och där- med tar hänsyn till om patientgruppen förväntas förvärvsarbeta eller inte efter behandling, kommer patientgruppens sammansättning vad gäller till exempel förvärvsgrad och ålder att spela roll. TLV anser att den nytta av behandlingen att kunna förbättra arbetsförmågan och att patienterna kan leva ett normalt liv inkluderas i den skillnad i hälsorelaterad livskvalitet som företaget har angett för hälsotillstånden.

TLV:s bedömning: TLV bedömer att livskvaliteten i hälsotillståndet ”Ingen rullstol”, ”Rull- stol ibland” och ”Alltid rullstol” som rimlig.

TLV bedömer att den uppskattade livskvaliteten för symtomfria, förlamade och patienter i slut- stadiet är förknippade med osäkerheter eftersom det saknas dataunderlag. TLV utgår från en livskvalitetsvikt på 0,88 i det symtomfria hälsotillståndet och gör ett antal känslighetsanalyser.

TLV redovisar endast resultat där livskvalitetsförluster för anhöriga är inkluderade som käns- lighetsanalyser.

3.2 Kostnader och resursutnyttjande

Dosering/administrering

Vimizim administreras intravenöst och tillhandahålls i en vial som innehåller 5 mg elosulfas alfa. Doseringen av Vimizim är beroende av patientens kroppsvikt vilket påverkar läkemedels- kostnaderna i en stor utsträckning. Den rekommenderade dosen är 2 mg per kilo kroppsvikt en gång i veckan. Enligt produktresumén bör överflödigt läkemedel från varje vial kasseras. Företaget anger att praxis kan skilja sig mellan länder och olika specialistcenter hur överblivet läkemedel hanteras. Mot bakgrund av detta baseras beräkningarna på att en använd vial inte kasseras och att varje milligram antas kunna användas vid varje administreringstillfälle. På TLV:s begäran har företaget kommit in med en analys där överblivet läkemedel kasseras.

Patienter med MPS IVA väger mindre än normalbefolkningen på grund av sjukdomen. För att ta hänsyn till detta har företaget använt data från MOR-001 och gjort en logaritmisk skala mel- lan vikt och ålder för att uppskatta hur vikten hos barn utvecklas över tid. Detta dataunderlag har företaget kategoriserat utifrån grad av rullstolsanvändning. Figuren nedan visar de anpas- sade kurvor som använts för att beräkna patientens vikt utifrån ålder.

Figur 1. Logaritmisk skala för hur patienternas vikt och ålder förhåller sig mellan olika patienter i MOR-001 studien

Företaget har kommit in med opublicerade data från patienter som behandlats i ett engelskt ”early access program” med upp till tio års viktuppföljning, se bilaga 5. Resultaten visar att vikten för Vimizim-behandlade patienter under 18 år stiger med åldern med medelvärden mel- lan cirka 20 och 30 kg. Vidare framgår det att den genomsnittliga vikten bland de undersökta patienterna över 18 år håller sig relativt stabil över tid mellan cirka 35 och 40 kg.

Kostnader för läkemedlet

Företagets pris för Vimizim är 7 885 kronor per vial. I tabellen nedan redovisas läkemedels- kostnaden per vecka och år uppdelat på olika kroppsvikter samt med och utan kassering av läkemedlet. För en patient som väger 30 kilo är läkemedelskostnaden cirka 4,9 miljoner kronor per år. För en patient som väger 40 kilo uppgår den totala läkemedelskostnaden till cirka 6,6 miljoner kronor per år.

Tabell 16. Läkemedelskostnad för Vimizim uppdelat på kroppsvikt när överblivet läkemedel kasseras

Kroppsvikt	Antal injektionsflaskor	Läkemedelskostnad Vimizim
		Per vecka	Per år
10 kg	4	31 540 kr	1 640 080 kr
20 kg	8	63 080 kr	3 280 160 kr
30 kg	12	94 620 kr	4 920 240 kr
40 kg	16	126 160 kr	6 560 320 kr
50 kg	20	157 700 kr	8 200 400 kr

Företaget antar att det varje år finns en sannolikhet att avsluta behandling med Vimizim vilket ska motsvara andelen patienter som inte uppnår en tillräckligt god effekt med behandling. Ta- bel redovisar sannolikheterna att avsluta behandling i varje hälsotillstånd. Detta baseras på uppskattningar från Delphi-panelen. Det framgår inte i företagets underlag vilka kriterier som ska vara uppnådda för att patienten ska anses uppnått en adekvat behandlingseffekt. Företaget antar att det varje år finns en sannolikhet att avsluta behandling med Vimizim vilket ska mot- svara andelen patienter som inte uppnår en tillräckligt god effekt med behandling.

Tabell 17. Andel patienter som avslutar behandling varje år

Hälsotillstånd	Andel patienter
Symtomfri	2 %
Rullstol ibland	2 %
Rullstolsburen	7 %
Förlamning	5 %
Slutstadie	15 %

Eftersom Vimizim kräver administrering av vårdpersonal har företaget använt en kostnad för varje administrationstillfälle. Denna kostnad uppgår till 2 430 kronor och baseras på Södra- regionvårdens prislista år 2018 [27].

TLV:s diskussion

TLV anser det som rimligt att utgå från att överblivet läkemedel kasseras vid varje administre- ring.

Kostnaden för Vimizim påverkas i stor utsträckning av hur mycket patienten väger eftersom doseringen baseras på kroppsvikten. Det är osäkert hur patientens vikt utvecklas över tid för de som skulle behandlas med Vimizim innan sjukdomen har hunnit progrediera. Den logarit- miska skalan som företaget använder baseras på patienter som får standardbehandling där samtliga datapunkter är från olika patienter med olika åldrar. Det finns alltså ingen viktkurva för hur en enskild patients vikt utvecklas över tid.

Företaget har inte kunnat motivera antagandet att en andel patienter avslutar behandling med Vimizim. Dessa påbörjar inte standardbehandling utan utesluts ur modelleringen. Detta resul- terar i att läkemedelskostnaden och nyttan av Vimizim blir något lägre för dessa patienter i jämförelse med patienterna som behandlas under hela tidshorisonten. Eftersom det inte finns något dataunderlag som stödjer att en andel patienter kommer att avsluta behandling med Vimizim och att dessa patienter inte fortsätter på standardbehandling, är detta antagande inte inkluderat i TLV scenarioanalyser.

Kostnaden för administrering av vårdpersonal på sjukhus är högre utifrån Södraregionvårdens prislista år 2019, motsvarande 4 793 kronor [28]. TLV har använt denna kostnad i sina ana- lyser.

TLV:s bedömning: TLV bedömer att det finns en viss osäkerhet kring hur läkemedelskost- naden för Vimizim utvecklas över tid eftersom det är osäkert om insättning av läkemedlet i ett tidigt sjukdomsskede påverkar viktutvecklingen.

Vårdkostnader och resursutnyttjande

I följande avsnitt redovisas vårdkostnader och resursutnyttjande för kirurgiska ingrepp, vård- besök, personlig assistans och kostnader för att behandla biverkningar. Samtliga vårdkostna- der har beräknats genom att multiplicera resursutnyttjandet, det vill säga antalet vårdbesök och kirurgiska ingrepp med enhetskostnaden för respektive vårdbesök och åtgärd.

Kirurgiska ingrepp

I Tabell 17 nedan redovisas enhetskostnader för de kirurgiska ingreppen. Enhetskostnaderna är hämtade från södra regionvårdnämndens prislista från år 2019 och har multiplicerats med andelen patienter som genomgår ett kirurgiskt ingrepp i Tabell 12 i avsnitt 3.1.2 [28].

Tabell 17. Kostnader för olika kirurgiska ingrepp, per åtgärd

Kirurgiska ingrepp	Enhetskostnad (SEK)
Steloperation	318 967 kr
Korrigering av kobenthet	59 625 kr
Dekompressionskirurgi	70 017 kr
Höftkirurgi	143 782 kr
Nedre ländryggskirurgi	318 967 kr
Aortaklaffbyte	217 377 kr
Tonsillektomi	34 469 kr
Rörbehandling i örat	39 466 kr
Hornhinnetransplantation	24 361 kr
Kataraktkirurgi (grå starr)	38 558 kr
Gastrostomi	3 937 kr

Övriga vårdbesök

Företaget har inkluderat resursutnyttjande i form av olika vårdbesök. Antalet vårdbesök som inträffar i hälsotillstånden har uppskattats av Delphi-panelen, se Tabell 18. Enhetskostnaderna för varje vårdbesök redovisas i Tabell 19. Företaget har även inkluderat en kostnad för person- lig assistans i hemmet motsvarande 318 kronor i timmen som är en genomsnittlig timlön uti- från Försäkringskassan. Företaget antar att patienter som är i hälsotillståndet ”Förlamad” och ”Slutstadie” har personlig assistans fem dagar i veckan.

Tabell 18. Antal vårdbesök i varje hälsotillstånd

Vårdbesök	Symtom- fri	Ingen rullstol	Rullstol ibland	Alltid rullstol	För- lamad	Slut-sta- die
Läkarbesök dagvård	1	1	1	1	5,3	8,3
Arbetsterapeut	0,5	0,5	0,5	0,5	0	0
Habilitering	1	1	1	1	1	1
Stöd i hemmet	0	0	0	180	2611	261
Intensivvård	0,2	0,5	1	1	2	2
Lungmottagning	0	1	1	2	2	2
Neurolog	4	2	2	2	4	4
Rehabilitering	1	1	1	1	1	1
Psykolog	0,5	0,5	1	1	1	1
Fysioterapeut	1	1	2	3	3	1
Endokrinolog	4	4	2	2	2	2
Kardiolog	1	1	1	1	1	1
Oftamolog	1	1	1	1	1	0,5
Enterolog	1	1	1	1	1	1
Psykiatriker	0	0	1	1	1	1
Ortopedisk klinik2	1	1	1	1	1	1

1 Siffran 261 motsvarar antalet vardagar per år.

2 Endast besök ingett ingrepp.

Tabell 19. Kostnader för olika vårdbesök och vårdinsatser

Vårdbesök	Beskrivning	Enhetskostnad (SEK)
Läkarbesök dagvård	Ett besök	1 641 kr
Arbetsterapeut	Besök hos arbetsterapeut	595 kr
Habilitering	Stöd och rådgivning till närstående och patient med funktionsnedsättning	1 190 kr
Intensivvård	Läkarbesök, akutmottagningen	3 906 kr
Läkarbesök för lungkomplikation	Läkarinsats på en lungmedicinsk enhet	2 485 kr
Neurolog	Läkarinsats på rehabiliteringsenhet	4 340 kr
Psykolog	Ett besök	1 190 kr
Fysioterapeut	Ett besök	615 kr
Rehabilitering	Ett besök till ett rehabiliteringscenter	2 744 kr
Endokrinolog	Läkarinsats öppenvård med speciali- sering inom endokrinologi och metabola sjukdomar, DRG: L99O	3 975 kr
Kardiolog	Läkarbesök kardiolog	1 953 kr
Oftalmolog	En läkare med specialistkompetens om ögonsjukdomar	3 488 kr
Specialist inom Otorhinolaryn- gologi	Specialist inom öron-näsa-hals.	2 385 kr
Psykiatriker	Läkarbesök psykriatri	3 924 kr
Ortopedi	Besök ortopedisk klinik	5 067 kr
Assisterad ventilation	Assisterad ventilation när lungfunkt- ionen är sämre än 0,1 mmol DRG: D21N	102 272 kr

Kostnader för biverkningar och övriga sjukdomsrelaterade händelser

I Tabell 20 redovisas kostnader av biverkningar som patienter med Vimizim kan drabbas av. Företaget antar att andelen patienter som drabbas av varje biverkan är 1,7 procent vilket mot- svarar en av totalt 58 patienter i MOR-004. Kostnaderna för att behandla biverkningarna ba- seras på Södraregionvårdens prislista år 2019 [9, 27] och utgör endast en liten del av de totala läkemedelskostnaderna för Vimizim.

Tabell 20. Kostnader för att behandla biverkningar som uppkommer av behandling med Vimizim

Biverkningar	Enhetskostnad per biverkan (SEK)
Urtikaria (nässelutslag)	1 641 kr
Infektion i övre luftvägar	1 641 kr
Kräkningar	1 641 kr
Överkänslighetsreaktion	3 975 kr
Anafylaxi	3 906 kr

Utöver hälsotillstånden som återspeglar sjukdomens naturalförlopp har företaget inkluderat ytterligare sjukdomsrelaterade händelser vilka redovisas i Tabell 21. Andelen som drabbas av dessa händelser hämtas från MOR-005. Andelen patienter som drabbades av ryggmärgskom- pression och dövhet motsvarar placebogruppen i MOR-005. Kostnaderna för att lindra samt behandla dessa tillstånd hämtas från Södraregionvårdens prislista år 2019 [9, 27].

Tabell 21. Kostnader för att behandla övriga sjukdomsrelaterade händelser

Xxxxxxxxx	Vimizim	Standardbehandling	Enhetskostnad per biverkan (SEK)
Lunginflammation	3,4 %	-	30 324 kr
Infektion i nedre luftvägar	1,7 %	-	2 485 kr
Öroninflammation	1,7 %	-	2 385 kr
Ryggmärgskompression	-	1,7 %	29 869 kr
Dövhet	-	1,7 %	2 385 kr

Indirekta kostnader

I en känslighetsanalys har företaget inkluderat indirekta kostnader till följd av frånvaro från arbetet. Företaget har utgått från en genomsnittlig inkomst i Sverige på 11 441 kronor i veckan som baseras på data från Statistiska centralbyrån (SCB) år 2018 och att en arbetsvecka mots- varar 38,2 timmar [29]. Andelen patienter som är frånvarande från arbetet beror på vilket häl- sotillstånd patienten är i. I Tabell 22 har företaget uppskattat andelen patienter som är helt frånvarande från arbetet.

Tabell 22. Andel patienter som är frånvarande från arbetet i respektive hälsotillstånd

Hälsotillstånd	Andel patienter som är frånvarande från sitt arbete
Symtomfri	0 %
Ingen rullstol	0 %
Rullstol ibland	50 %
Rullstolsburen	100 %
Förlamad	100 %
Slutstadie	100 %

För att uppskatta hur länge de indirekta kostnaderna ska medräknas under tidshorisonten har företaget använt ”friktionsmetoden”. Denna metod bygger på teorin om att hänsyn tas till tiden det tar för arbetsmarknaden att ersätta den frånvarande arbetskraften med ny arbetskraft. Fö- retaget antar att denna siffra är 23 veckor. Detta betyder att de indirekta kostnaderna endast är medräknade upp till 23 veckor i företagets känslighetsanalys.

TLV:s diskussion

Det medför en osäkerhet i underlaget att resursutnyttjandet baseras på uppskattningar av kli- niska experter och inte utifrån publicerade data. Vårdkostnaderna utgör däremot endast en liten del av de totala kostnaderna som till största del utgörs av läkemedelskostnaden för Vimizim och administreringskostnader. Mot bakgrund av detta varierar TLV inte vårdkostna- derna i känslighetsanalyser.

Företaget har beräknat ökade vårdkostnader för att behandla övriga sjukdomsrelaterade hän- delser som drabbar patienter med Vimizim i en högre utsträckning i jämförelse med standard- behandling. TLV anser att detta är osannolikt då behandling med Vimizim resulterar i att sjukdomsrelaterade symtom lindras och att sjukdomen progredierar i en långsammare takt. Dessa kostnader har dock ingen betydelse i skattning av kostnaden per vunnet QALY.

TLV redovisar företagets grundscenario med och utan indirekta kostnader.

TLV:s bedömning: TLV bedömer att metoden företaget har använt för att skatta vårdkost- naderna är osäker. Mot bakgrund av att vårdkostnaderna endast har en liten påverkan på re- sultatet har TLV inte varierat dessa i känslighetsanalyser.

4 Resultat

I företagets grundscenario uppgår kostnaden per vunnet QALY till cirka 10,7 miljoner kronor för behandling med Vimizim.

Företagets grundscenario redovisas i stycke 4.1.1 och känslighetsanalyser i stycke 4.1.3.

Baserat på det underlag som tillförts ärendet finner TLV att antaganden om behandlingseffekt, patientkaraktäristika och livskvalitetsvikter är förknippade med mycket höga osäkerheter. Mot bakgrund av detta redovisar TLV inget grundscenario utan istället två scenarioanalyser och flertalet känslighetsanalyser.

TLV:s scenarier och känslighetsanalyser redovisas i stycke 4.2.1.

Antaganden i företagets grundscenario

Följande antaganden är centrala i företagets grundscenario.

 Det tar fem år att utveckla muskuloskeletala symtom med Vimizim efter två år i model- leringen.

 Patienter som behöver assisterad ventilation lever i genomsnitt i tre år oavsett behand- ling.

 Livskvalitetsvikterna är högre för Vimizim i alla hälsotillstånd förutom hälsotillståndet ”Symtomfri”, ”Förlamning” och ”Slutstadiet”.

 Alla kirurgiska ingrepp ger upphov till livskvalitetsförluster.

 Det tar tio år för en rullstolsburen patient med Vimizim att försämra lungfunktionen till den grad att patienten behöver assisterad ventilation.

 Livskvalitetsförluster för anhöriga inkluderas.

 En andel patienter antas avsluta behandling med Vimizim.

 Xxxxx läkemedel kasseras vid administrering.

 Tidshorisont på 80 år.

Resultatet i företagets grundscenario

I Tabell 23 redovisas resultatet i företagets grundscenario för jämförelse mot standardbehand- ling. I företagets grundscenario uppgår kostnaden per QALY till cirka 10,7 miljoner kronor.

Tabell 23. Resultat: Jämförelse mellan Vimizim och standardbehandling med och utan indirekta kostnader

	Vimizim	Standardbehandling	Skillnad
Läkemedelskostnad	143 185 167 kr	-	-143 185 167
Övriga sjukvårdskostnader	4 628 582 kr	2 770 402 kr	1 858 181 kr
Kostnader, totalt	147 813 749 kr	2 770 402 kr	145 043 348 kr
Levnadsår	25,78	16,09	9.70
QALYs	22,41	8,84	13,57
Kostnader per vunnet QALY inklusive indirekta kostnader			10 509 387 kr
Kostnader per vunnet QALY exklusive indirekta kostnader			10 684 886 kr

Företagets känslighetsanalyser

Företaget har redovisat ett flertal känslighetsanalyser där en parameter har varierats i taget och presenterats i ett tornadodiagram, se bilaga 3.

4.2 TLV:s analyser

Eftersom TLV finner att det råder mycket hög osäkerhet i underlaget redovisar TLV inget grundscenario utan istället två scenarioanalyser med kompletterande känslighetsanalyser.

 TLV redovisar ett scenario som utgår från en uppskattad genomsnittlig ålder på 18 år för patienter i Sverige med MPS IVA och den initiala försämring i sjukdomen som an- vänds i företagets grundscenario.

 För att illustrera nyttan av behandling innan sjukdomen har hunnit progrediera redo- visar TLV även ett scenario där alla patienter är symtomfria och tre år gamla när be- handling påbörjas.

Det drivande i TLV:s och företagets analyser är läkemedelskostnaden för Vimizim och hur mycket Vimizim kan bromsa upp sjukdomsförloppet i jämförelse med standardbehandlingen. TLV kan inte bedöma rimligheten i företagets antaganden om hur mycket Vimizim kan minska progressionen av sjukdomen. I brist på annan data utgår TLV från företagets antaganden av- seende behandlingseffekten och varierar dessa i känslighetsanalyser.

Följande antaganden i TLV:s scenarioanalyser skiljer sig från företagets grund- scenario:

 Livskvalitetsvikterna i hälsotillstånden är desamma för Vimizim och standardbehand- ling.

 Livskvalitetsvikten i det symtomfria hälsotillståndet antas vara 0,88.

 Xxxx livskvalitetsförluster för anhöriga.

 Kostnaden för administrering av vårdpersonal på sjukhus är 4 793 kronor.

 Inga patienter antas avsluta behandling med Vimizim.

 Xxxx indirekta kostnader.

 Överblivet läkemedel kasseras vid administrering av Vimizim.

 Tidshorisont livstid (100 år).

Den första scenarioanalysen är i likhet med företagets grundscenario bortsett från de juste- rande antagandena som TLV redovisar om livskvaliteten. Resultatet redovisas i Tabell 24. I denna analys vinner patienten total 10,88 vunna QALYs till en kostnad per vunnet QALY på cirka 14,5 miljoner kronor.

Den ökning i kostnad per vunnet QALY i jämfört med företagets grundscenario beror till största del på att TLV utesluter den extra livskvalitetsvinst som uppkommer till följd av att Vimizim lindrar symtom relaterat till syn, hörsel och smärta. TLV anser att livskvalitetsvik- terna borde vara desamma för hälsotillstånden oavsett behandling. Den extra nytta i form av lindring av symtom med Vimizim som företaget hävdar borde fångas i uppskattningen av livs- kvalitetsvikterna för respektive hälsotillstånd. Därtill är dessa livskvalitetsuppskattningar som ingår i företagets grundscenario mycket osäkra. Anledningen till att antalet vunna QALYs är

högre än vunna levnadsår är för att livskvalitetsförluster till följd av kirurgiska ingrepp inklu- deras.

Tabell 24. Resultat: TLV:s analys 1

	Vimizim	Standardbehandling	Skillnad
Läkemedelskostnad	152 389 029 kr	-	152 389 029 kr
Övriga sjukvårdskostna- der	7 717 882 kr	2 792 253 kr	4 925 629 kr
Kostnader, totalt	000 000 000 kr	2 792 253 kr	157 314 657 kr
Levnadsår	25,48	16,21	9,27
QALYs	18,43	7,54	10,88
Kostnader per vunnet QALY			14 453 075 kr

För att illustrera hur Vimizim påverkar progressionen av sjukdomen i TLV:s första scenarioa- nalys, redovisar TLV en figur när andelen patienter i hälsotillstånden följs upp över tid, Figur

2. För patienter som behandlats med Vimizim utvecklar majoriteten av patienterna musku- loskeletala symtom. Däremot blir inga fler patienter rullstolsbundna eftersom alla patienter i ”Symtomfri” förflyttas till hälsotillståndet ”Ingen rullstol” tills dödsfall inträffar. Detta ef- tersom företagets antagande kvarstår att majoriteten av patienterna i ”Ingen rullstol” inte för- sämrar gångförmågan efter två år. TLV kan inte bedöma hur sannolikt det är att samtliga patienter som till en början är symtomfria och behandlas med Vimizim aldrig behöver använda rullstol. I MOR-005 observerades en förbättring med 32,1 efter 120 veckor i MOR-005. TLV kan inte bedöma hur väl modelleringen efter två år återspeglar utfallsmåtten i denna studie.

18 28 38 48 58 68 78

Antal år

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Standardbehandling

18 28 38 48 58 68 78 88

Antal år

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Vimizim

Andel patienter

Andel patienter

För patienter med standardbehandlingar ökar andelen rullstolsbundna patienter och patienter i slutstadiet snabbt under de fem första åren. Efter 20 år har hälften av alla patienter dött (ge- nomsnittlig ålder cirka 38 år).

Figur 2. Analys1: Andelen patienter fördelade i olika hälsotillstånd när behandling påbörjas efter att sjuk- domen har progredierat

I TLV:s andra analys börjar behandlingen med Vimizim och standardbehandling vid tre års ålder. Detta betyder att alla patienter till en början är i hälsotillståndet ”Symtomfri”. Denna analys illustrerar nyttan med Vimizim innan sjukdomen har hunnit progrediera till den grad att muskuloskeletala symtom utvecklats.

I TLV:s andra scenarioanalys vinner patienter som behandlas med Vimizim 12,58 QALYs i jämförelse med de som får standardbehandling. Kostnaden per vunnet QALY uppgår till cirka 12,8 miljoner kronor.

Tabell 25. Resultat: TLV:s analys 2

	Vimizim	Standardbehandling	Skillnad
Läkemedelskostnad	155 104 031 kr	-	000 000 000 kr
Övriga sjukvårdskostnader	8 990 363 kr	2 974 553 kr	6 015 810 kr
Kostnader, totalt	000 000 000 kr	2 974 553 kr	161 119 841 kr
Levnadsår	29,83	20,81	9,20
QALYs	25,43	12,85	12,58
Kostnader per vunnet QALY			12 803 032 kr

3 13 23 33 43 53 63

Antal år

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Standardbehandling

3 13 23 33 43 53 63 73 83

Antal år

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Vimizim

Andel patienter

Andel patienter

I Figur 3 redovisas hur Vimizim och standardbehandling påverkar progressionen av sjukdo- men över tid för patienter som till en början är symtomfria. Med Vimizim förflyttas alla pati- enter från hälsotillståndet ”Symtomfri” till ”Ingen rullstol”. Inga patienter utvecklar ett behov att använda rullstol. Därför är kostnaden per vunnet QALY något lägre i TLV:s andra scenario- analys. För standardbehandling ökar andelen patienter som utvecklar symtom och behöver använda rullstol ibland ökar snabbt de första åren. Efter 35 år har hälften av alla dödsfall in- träffat.

Figur 3. Analys 2: Andelen patienter fördelade i olika hälsotillstånd när behandling påbörjas innan sjukdo- men har progredierat

TLV:s känslighetsanalyser

TLV har utfört ett antal känslighetsanalyser utifrån TLV:s scenarioanalyser på antaganden som har störst påverkan på kostnaden per vunnet QALY. TLV varierar behandlingseffekten av Vimizim endast till ett mer optimistiskt scenario där progressionstakten är mindre. Syftet med dessa känslighetsanalyser är att visa hur mycket resultatet påverkas när behandlingseffekten varieras och inte för att illustrera ett realistiskt scenario. I samtliga av dessa känslighetsana- lyser är kostnaden per vunnet QALY fortsatt över 12,5 miljoner kronor baserat på TLV:s första scenarioanalys och 11,9 miljoner kronor i TLV:s andra analys.

Tabell 26. Känslighetsanalyser utifrån scenarioanalys 1

Antaganden (TLV:s scenarioanalys 1)	Variation	Skillnad kost- nader	Skillnad QALYs	Kostnad per vunnet QALY
Scenarioanalys 1		157 314 657 kr	10,88	14 453 075 kr
Ingen livskvalitetsförlust för anhöriga	Inkludera livskvalitets- förlust för anhöriga	157 314 657 kr	11,31	13 910 007 kr
Livskvaliteten i hälsotillståndet sym- tomfri antas vara 0,88	Livskvaliteten i hälso- tillståndet symtomfri antas vara samma	157 314 657 kr	10,88	14 460 593 kr

	som i hälsotillståndet ”Ingen rullstol”
	Tio procent högre än i hälsotillståndet ”Ingen rullstol”	157 314 657 kr	10,89	14 441 902 kr
Indirekta kostnader exkluderas	Indirekta kostnader inkluderas	154 952 788 kr	10,88	14 236 082 kr
Antagande som gäller effekten av Vimizim
10 år för patienter i ”Alltid rullstol” att behöva assisterad andning	Patienter i ”Alltid rullstol” kan inte försämras	163 073 137 kr	10,93	14 914 700 kr
Antagande att det tar 7 år att ut- veckla symtom i hälsotillståndet ”Symtomfri”	Patienter utvecklar aldrig symtom i hälso- tillståndet ”Symtomfri”	333 547 349 kr	26,66	12 511 096 kr
Antagande att patienter att en andel patienter inte förflyttas från hälsotill- ståndet ”Ingen rullstol” och ”Rullstol ibland”	Alla patienter i hälso- tillståndet ”Ingen rull- stol” och ”Rullstol ibland” kvarstår reste- rande tidshorisont	159 569 942 kr	11,15	14 307 333 kr
Livskvalitetsförluster till följd av ett kirurgiskt ingrepp	Inga livskvalitetsför- luster till följd av ett ki- rurgiskt ingrepp	157 379 106 kr	10,02	15 700 366 kr

Tabell 27. Känslighetsanalyser utifrån scenarioanalys 2

Antaganden	Variation	Skillnad kostnader	Skillnad QALYs	Kostnad per vunnet QALY
Scenarioanalys 2		161 119 841 kr	12,58	12 803 031 kr
Ingen livskvalitetsförlust för an- höriga	Inkludera livskvalitets- förlust för anhöriga	161 119 841 kr	13,13	12 271 996 kr
Livskvalitetsvikter baseras på EQ-5D-5L	Livskvalitetsvikter base- ras på EQ-5D-3L och Dolan tariff		12,49	12 903 465 kr
Livskvaliteten i hälsotillståndet symtomfri antas vara 0,88	Livskvaliteten i hälsotill- ståndet symtomfri an- tas vara samma som i hälsotillståndet ”Ingen rullstol”		12,47	12 922 283 kr
	Tio procent högre än i hälsotillståndet ”Ingen rullstol”		12,76	12 629 577 kr
Indirekta kostnader exkluderas	Indirekta kostnader in- kluderas	157 127 391 kr	12,58	12 485 780 kr
Antagande som gäller effekten av Vimizim
10 år för patienter i ”Alltid rull- stol” att behöva assisterad and- ning	Patienter i ”Alltid rull- stol” kan inte försämras	000 000 000 kr	12,58	12 803 105 kr
Antagande att det tar 7 år att ut- veckla symtom i hälsotillståndet ”Symtomfri”	Patienter utvecklar ald- rig muskuloskeletala symtom i hälsotillstån- det ”Symtomfri”	160 719 813 kr	13,47	11 932 401 kr
Antagande att en andel patienter inte förflyttas från hälsotillståndet ”Ingen rullstol” och ”Rullstol ibland”	Alla patienter i hälsotill- ståndet ”Ingen rullstol” och ”Rullstol ibland” kvarstår resterande tidshorisont	161 124 840 kr	12,59	12 800 311 kr
Livskvalitetsförluster till följd av ett kirurgiskt ingrepp	Inga livskvalitetsförlus- ter till följd av ett kirur- giskt ingrepp	161 573 654 kr	11,04	14 636 603 kr

Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer

För att illustrera hur företagets pris för Vimizim kan påverka kostnaden per vunnet QALY pre- senteras följande graf för olika prisnivåer utifrån TLV:s båda scenarioanalyser, Figur 4. I gra- fen motsvarar 100 procent företagets nuvarande pris för Vimizim och varje punkt i grafen visar kostnaden per vunnet QALY till följd av en tioprocentig sänkning av företagets pris. Figuren illustrerar att läkemedelskostnaden för Vimizim har stor påverkan på resultatet.

16 000 000 kr

14 000 000 kr

12 000 000 kr

10 000 000 kr

TLV analys 1

8 000 000 kr

6 000 000 kr

4 000 000 kr

TLV analys 2

2 000 000 kr

0 kr

100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 %

Andel av företagets pris

Kostnad per vunnet QALY

Om Vimizim skulle tillhandahållas helt utan kostnad kvarstår cirka 450 000 kronor per QALY. Det beror på att administreringskostnaderna för läkemedlet finns kvar även när läkemedlet i sig inte kostar något.

Figur 4. Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer för TLV:s scenarioanalyser

Osäkerhet i resultaten

TLV bedömer att antaganden i företagets och TLV:s hälsoekonomiska analyser är förenade med mycket höga osäkerheter. Nedan presenteras osäkerheterna gällande de viktigaste para- metrarna separat.

Behandlingseffekt

TLV bedömer att det råder stora osäkerheter i vilken takt gångförmågan försämras över tid med Vimizim. Detta eftersom det saknas dataunderlag för behandlingseffekten i hälsotillstån- den ”Symtomfri”, ”Alltid rullstol” och ”Slutstadiet”. TLV kan inte bedöma rimligheten i Delphi- panelens utlåtanden om progressionstakten med Vimizim. Därtill är det osäkert hur väl en minskning i rullstolsanvändning motsvarar den förbättring i gångförmåga som observerades i MOR-005. TLV bedömer att tillvägagångsättet att beräkna övergångssannolikheter efter två år för hälsotillstånden ”Ingen rullstol” och ”Ibland rullstol” inte är rimligt. TLV:s känslighetsana- lyser visar att även om alla patienter i dessa hälsotillstånd kvarhåller gångförmågan efter två år påverkas inte resultatet i någon större utsträckning.

TLV bedömer att de antaganden som ligger till grund för effekten av standardbehandling är i linje med studiedata. I en studie av Xxxxxx och Xxxxxxxxx var den genomsnittliga livslängden för MPS IVA patienter cirka 30 år [3]. Detta stämmer någorlunda väl med överlevnaden TLV:s andra analys.

Patientkaraktäristika

Det är osäkert hur svårt sjuka patienter med MPS IVA är i Sverige och vad den genomsnittliga åldern är. Det finns inget register för svenska MPS IVA-patienter för att utvärdera här väl pa- tienterna i MOR-001 överensstämmer med svenska patienter.

Företaget baserar läkemedelskostnaderna för Vimizim utifrån viktkurvor för patienter på stan- dardbehandling. Det finns en risk att denna uppskattning underskattar läkemedelskostna- derna. Detta eftersom det både är osäkert hur mycket Vimizim kan bromsa upp sjukdomsförloppet om behandlingen påbörjas tidigt, samt vilken längd och kroppsvikt dessa patienter får och vad den faktiska läkemedelskostnaden blir över en livstid. Mot bakgrund av detta kan TLV inte bedöma vad läkemedelskostnaden per år skulle vara för Vimizim om pro- gressionen minskas. Utifrån en genomsnittlig vikt på 20 till 40 kilo uppgår läkemedelskostna- den per år till cirka 3,3 till 6,6 miljoner kronor.

Livskvalitetsvikter

TLV bedömer att livskvalitetsvikterna i hälsotillstånden ”Symtomfri”, ”Förlamning” och ”Slut- stadiet” är förknippade med osäkerheter eftersom det saknas dataunderlag för dessa livskvali- tetsvikter. Livskvalitetsvikterna i de övriga hälsotillstånden anses vara rimligt uppskattade eftersom de baseras på en studie med patienter som är jämförbar med svenska förhållanden.

Sammanfattning av TLV:s analyser

I TLV:s första scenarioanalys när behandling med Vimizim påbörjas efter att sjukdomen har progredierat, uppgår kostnaden per vunnet QALY till cirka 14,5 miljoner kronor. I den andra scenarioanalysen när behandling påbörjas vid tre års ålder, är kostnaden per vunnet QALY något lägre, cirka 12,8 miljoner kronor. Detta eftersom patienten vinner totalt 1,7 fler QALYs i jämförelse med TLV:s första scenarioanalys. Resultaten indikerar att nyttan av behandlingen är större om behandling påbörjas innan sjukdomen har progredierat.

I TLV:s känslighetsanalyser är kostnaden per vunnet QALY som lägst 12 miljoner även när mer optimistiska antaganden för Vimizim används.

4.3 Budgetpåverkan

Företaget uppskattar att det finns [ ] i Sverige med MPS IVA-sjukdomen varav samtliga

patienter skulle kunna vara lämpliga för behandling med Vimizim. För att uppskatta den för- väntade försäljningen har företaget antagit en genomsnittlig patientvikt på 31,5 kilo som bas- eras på ett utlåtande av företagets svenska kliniska expert. I Tabell 28 redovisas företagets prognostiserade försäljning per år om samtliga patienter skulle få tillgång till Vimizim.

Tabell 28. Förväntad försäljning enligt företaget

År	2019	2020	2021	2022	2023
Antal patienter	[--]	[--]	[--]	[--]	[--]
Förväntad försäljning per år	[--------------]	[--------------]	[--------------]	[--------------]	[--------------]

TLV:s diskussion

Om Vimizim skulle bli tillgängligt i Sverige är det osäkert hur snabbt patienterna skulle få till- gång till behandling. Givet att alla patienter kommer att behandlas med Vimizim är företagets prognostiserade försäljning en rimlig uppskattning.

Baserat på utvärdering av Vimizim i Storbritannien och Kanada är det troligt att ett utsätt- ningskriterium skulle vara relevant för andelen patienter som får otillräcklig effekt, se avsnitt

5. Det är troligt att ett sådant kriterium skulle minska läkemedelskostnaderna för Vimizim. TLV kan däremot inte bedöma hur mycket kostnaderna skulle minska eller hur ett sådant ut- sättningskriterium skulle vara utformat i Sverige.

TLV:s bedömning:

TLV bedömer att det är osäkert hur många patienter som skulle få tillgång till behandling med Vimizim. Detta eftersom kostnaden per vunnet livskvalitetsjusterat levnadsår är avsevärt högt för samtliga patientgrupper inom den utvärderade indikationen.

5 Utvärdering från myndigheter i andra länder

National Institute for Healthcare Excellence, NICE, i Storbritannien har gjort en utvärdering av Vimizim år 2015. NICE rekommenderar att Vimizim används med förutsättning att företa- get tillhandahåller läkemedlet inom en ”managed patient access agreement”. Överenskommel- sen inkluderar följande:

 Ett rabatterat avtalat pris för Vimizim.

 Ett protokoll om kriterier för insättning och utsättning Vimizim.

 Att företaget ska samarbeta med relevanta patientorganisationer för att säkerställa att uppföljningsdata om Vimizim tas fram och registreras i ett MPS IVA register.

Protokollet för insättning och utsättning av Vimizim var inte färdigställt i NICE rapport och NICE hade inte möjlighet att utvärdera de ekonomiska konsekvenserna av ett behandlingspro- tokoll.

I Skottland har Scottish Medicines Consortium, SMC, rekommenderat att inte använda Vimizim. Detta med anledningen av att hälsovinsterna inte var rimliga i proportion till be- handlingskostnaderna.

I Kanada har Canadian Agency for Drugs and Technologies and Health, CADTH, rekommen- derat att använda Vimizim under följande förutsättningar:

 En substantiell rabatt på läkemedlet

 Behandlingen ska ordineras av specialistläkare med erfarenhet av sjukdomen.

 Behandlingsmål ska framtas individuellt för varje patient och utsättning av behand- lingen ska ske om behandlingsmålet inte uppfylls.

6 Den etiska plattformen

I förarbetena anges att TLV:s beslutsfattande utgår från tre grundläggande principer: männi- skovärdesprincipen - att vården ska ges med respekt för alla människors lika värde och för den enskilda människans värdighet, behovs- och solidaritetsprincipen – att den som har det största behovet av hälso- och sjukvården ska ges företräde till vården samt kostnadseffektivitetsprin- cipen – att det bör eftersträvas en rimlig relation mellan kostnader och effekt, mätt i förbättrad hälsa och förhöjd livskvalitet (se prop. 2001/02:63 s. 44 ff., jfr prop. 1996/97:60 s. 19 ff.).

En sammanvägning görs av de tre principerna vid fastställandet av betalningsviljan för en be- handling. En högre kostnad per QALY kan i regel accepteras när svårighetsgraden är hög eller om det finns få andra behandlingar att välja bland.

7 Referenser

[1] Socialstyrelsen. (2019-12-02). Ovanliga diagnoser - Morquios sjukdom. Available: xxxxx://xxx.xxxxxxxxxxxxxxx.xx/xxxx-x-xxxxxxx/xxxxxxxx-xxxxxxxxx/xxxxxxxx- sjukdom/

[2] A. M. Xxxxxxx, X. Tomatsu, G. S. Xxxxxxxxx, X. Xxxxx, and T. Orii, "International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease," J Inherit Metab Dis, vol. 30, pp. 165-74, Apr 2007.

[3] X. Xxxxxx and C. Xxxxxxxxx, "Mortality in patients with morquio syndrome a," JIMD Rep, vol. 15, pp. 59-66, 2015.

[4] NT-rådet, "NT-rådets yttrande till landstingen gällande elosulfas alfa (Vimizim) vid mukopolysackaridos typ IVA," ed: Hälso- och sjukvårdsförvaltningen i Region Stockholm, 2015.

[5] P. Xxxxxxx, X. X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxxxxxxxxxxx, S. P. Xxx, X. Xxxxxx, et al., "The Morquio A Clinical Assessment Program: baseline results illustrating progressive, multisystemic clinical impairments in Morquio A subjects," Mol Genet Metab, vol. 109, pp. 54-61, May 2013.

[6] P. R. Xxxxxxx, X. X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxxxxxxxxxxx, S. P. Xxx, X. Xxxxxx, et al., "Longitudinal analysis of endurance and respiratory function from a natural history study of Morquio A syndrome," Mol Genet Metab, vol. 114, pp. 186-94, Feb 2015.

[7] X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxx, X. X. Xxxxx, X. X. Xxxxxx, X. Xxxxxx, et al., "Clinical outcomes in a subpopulation of adults with Morquio A syndrome: results from a long- term extension study of elosulfase alfa," Orphanet J Rare Dis, vol. 12, p. 98, May 23 2017.

[8] F. L. Lorget, S.; Xxx, X.; Xxxxxxx, X.; Xxxxxxxxx, X. ; Xxxxx, X.; Xxxxxxx, X. ; Xxxxx, X.; Xxxxxx, X. ; X'Xxxxx, C., "BMN 110 (Recombinant Human GALNS), an Investigational Enzyme Replacement Therapy for Mucopolysaccharidosis Type IVA (MPS IVA Or Morquio Syndrome), Promotes Type II Collagen Synthesis in MPS IVA Patients," Mol Genet and Metabol, vol. 105, 2012.

[9] C. Xxxxxxxxx, X. Santra, S. A. Xxxxx, X. Xxxxxxxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxx, et al., "Safety, immunogenicity, and clinical outcomes in patients with Morquio A syndrome participating in 2 sequential open-label studies of elosulfase alfa enzyme replacement therapy (MOR-002/MOR-100), representing 5years of treatment," Mol Genet Metab, vol. 123, pp. 479-487, Apr 2018.

[10] C. J. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxx, X. X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxx, X. X. Xxxxx, et al., "Efficacy and safety of enzyme replacement therapy with BMN 110 (elosulfase alfa) for Morquio A syndrome (mucopolysaccharidosis IVA): a phase 3 randomised placebo- controlled study," J Inherit Metab Dis, vol. 37, pp. 979-90, Nov 2014.

[11] C. J. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxx, M. D. XxXxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxxx, M. L. Solano Villarreal, et al., "Long-term endurance and safety of elosulfase alfa enzyme replacement therapy in patients with Morquio A syndrome," Mol Genet Metab, vol. 119, pp. 131-43, Sep 2016.

[12] C. J. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxx, M. D. XxXxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxxx, J. J. Xxxxxxxx, et al., "Impact of long-term elosulfase alfa on activities of daily living in patients with Morquio A syndrome in an open-label, multi-center, phase 3 extension study," Mol Genet Metab, vol. 123, pp. 127-134, Feb 2018.

[13] B. Xxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxx, S. Xxxx, X. Xxxxxx, et al., "Long-term Immunogenicity of Elosulfase Alfa in the Treatment of Morquio A Syndrome: Results From MOR-005, a Phase III Extension Study," Clin Ther, vol. 39, pp. 118-129.e3, Jan 2017.

[14] P. R. Xxxxxxx, X. Xxxxxx, X. Geberhiwot, N. Xxxxxxx, C. J. Xxxxxxxxx, B. K. Xxxxxx, et al., "Impact of elosulfase alfa in patients with morquio A syndrome who have limited ambulation: An open-label, phase 2 study," Am J Med Genet A, vol. 173, pp. 375-383, Feb 2017.

[15] S. A. Xxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxx, X. Xxxx, et al., "Safety and clinical activity of elosulfase alfa in pediatric patients with Morquio A syndrome (mucopolysaccharidosis IVA) less than 5 y," Pediatr Res, vol. 78, pp. 717-22, Dec 2015.

[16] B. K. Xxxxxx, X. X. Xxxxxx, X. X. Xxxxx, X. Xxxxxxxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. X. Xxxxxxxx, et al., "Safety and physiological effects of two different doses of elosulfase alfa in patients with morquio a syndrome: A randomized, double-blind, pilot study," Am J Med Genet A, vol. 167a, pp. 2272-81, Oct 2015.

[17] K. I. Xxxxxx, X. X. Xxxxxx, X. X. Xxxxx, X. Xxxxxxxxxxx, P. R. Xxxxxxx, X. X. Xxxxxxxx, et al., "Cardiopulmonary Exercise Testing Reflects Improved Exercise Capacity in Response to Treatment in Morquio A Patients: Results of a 52-Week Pilot Study of Two Different Doses of Elosulfase Alfa," JIMD Rep, vol. 42, pp. 9-17, 2018.

[18] E. M. A. (EMA), "Assessment report Vimizim (EPAR)," European Medicines Agency (EMA)2014.

[19] C. J. Xxxxxxxxx, K. I. Xxxxxx, X. Xxxxxx, M. D. XxXxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxxx, et al., "Impact of long-term elosulfase alfa treatment on respiratory function in patients with Morquio A syndrome," J Inherit Metab Dis, vol. 39, pp. 839-847, Nov 2016.

[20] C. J. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxx, X. Coker, S. K. Xxxx, X. Xxxx, X. Xxxx, et al., "Burden of disease in patients with Morquio A syndrome: results from an international patient- reported outcomes survey," Orphanet J Rare Dis, vol. 9, p. 32, Mar 7 2014.

[21] M. M. Xxxxx, X. X. Xxxxx, X. Xxxxxx, and X. Xxxxxx, "Quality of life associated with visual loss: a time tradeoff utility analysis comparison with medical health states," Ophthalmology, vol. 110, pp. 1076-81, Jun 2003.

[22] D. Xxxxx, X. X. Xxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxx, X. Cure, and J. K. Xxxxx, "Chronic insomnia, quality-of-life, and utility scores: comparison with good sleepers in a cross- sectional international survey," Sleep Med, vol. 13, pp. 43-51, Jan 2012.

[23] C. M. Cavaliere and K. C. Xxxxx, "A cost-utility analysis of nonsurgical management, total wrist arthroplasty, and total wrist arthrodesis in rheumatoid arthritis," J Hand Surg Am, vol. 35, pp. 379-391.e2, Mar 2010.

[24] X. Xxxxxx and X. Xxxxxx, "Economic evaluation of the cochlear implant," Int J Technol Assess Health Care, vol. 15, pp. 520-30, Summer 1999.

[25] R. Xxxx, X. Xxxxxxxxxx, X. Xxxxx, X. Kemball, X. Xxxxxx, and X. Xxxxxxxx, "Cost- effectiveness analyses of natalizumab (Tysabri) compared with other disease- modifying therapies for people with highly active relapsing-remitting multiple sclerosis in the UK," Pharmacoeconomics, vol. 26, pp. 617-27, 2008.

[26] X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxxxxx, and F. Xxxxxxxxxxx, "Health-related quality of life by disease and socio-economic group in the general population in Sweden," Health Policy, vol. 55, pp. 51-69, Jan 2001.

[27] S. Regionvårdsnämnden, "Regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen," 2018.

[28] S. Regionvårdnämnden, "Regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen," 2019.

[29] S. centralbyrån, "Genomsnittlig månadslön efter utbildningsnivå," 2018.

8 Bilaga 1

Delphi process

The Swedish physician felt that the parameters used for the English model were ap- propriate for Sweden in most cases. Below is a description of the process carried out in England to elicit expert opinion.

Objectives of the Delphi process

The Delphi process used in health economics is a proven method in which expert opin- ion is sort to help provide information about certain parameter values used in a model and/or to validate certain model assumptions. Due to the limitations in some ele- ments of data for this ultra-rare disease, the objectives of this particular Delphi panel process were to:

 Derive parameter values in the economic model, where data was absent; and

 Validate certain modelling assumptions.

Participating clinicians

The following expert clinicians took part:

 Dr Xxxxx Xxxxxxxxx - Clinical lead- Adult Inherited Metabolic Disorders, Manchester Academic Health Science Centre, The Xxxx Xxxxxxx Metabolic Unit, Salford Royal Foundation NHS Trust, United Kingdom

 Dr Xxxxxxxx Xxxxxx – Senior Lecturer, Honorary Consultant, University Col- lege London, United Kingdom, Dr Xxxxx Xxxxxxx - Regional Medical Genetics Unit, Belfast City Hospital. Northern Ireland. United Kingdom

 Dr Xxxxxx Xxxxxx – Consultant, Paediatric Inherited Metabolic Disorder, Bir- mingham Childrens Hospital. United Kingdom

 Dr Xxxxx Xxxxx – Consultant - Paediatric Inherited Metabolic Disorder, Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, United Kingdom

 Dr Xxxxxxxx Xxxxx – Consultant, Adult Inherited metabolic disorders at Xxxxx Xxxxxxxxx

Xxxxxxxx, Birmingham

 Dr Xxxxxxx Xxxxxx – Consultant, Metabolic Paediatrician, Great Ormond Street Hospital, London United Kingdom

All the participants were clinical experts from the United Kingdom (UK) who were chosen for their experience of treating patients with MPS IVA.

Methodology

The Dephi process comprised to 2 rounds of online questionnaires, using the website xxxxxxxxxxxx.xxx. The first question consisted of 39 questions. 9 questions on dis- ease progression, 12 questions on surgeries, 2 questions on mortality, 4 questions on quality of life and 12 questions on resource use and costs.

The second questionnaire was created based on the results provided from the first round. If consensus had been reached for a question in the first round then that par- ticular question was not asked again in the second round. If consensus was not reached in the first round the results from the first round were provided alongside the second round question which was either repeated to see if the clinicians, provided with their colleague’s anonymous answers, would change their response, or if it was felt to be more appropriate the question was re-worded. Further questions were added into the second round based on some of the responses from the first round questions. The second round questionnaire consisted of 42 questions. There were 11 questions on

disease progression, 12 questions on surgeries, 2 questions on mortality, 2 questions on quality of life and 15 questions on resource use and costs.

Following the 2 rounds of online questionnaire, clinicians met in a consensus meeting in Birmingham on 3rd December 2013. The answers given in the two questionnaires were presented and participants discussed their answers until consensus was reached.

Responses

Both questionnaires were distributed to 7 clinicians. 5 responses were received from the first questionnaire and 5 responses from the second questionnaire. However, the clinicians who responded in the first questionnaire were not necessarily the same as those that responded in the second questionnaire. Five clinicians participated in the consensus meeting.

The questions asked

The HRQoL utility values for the "Never use wheelchair (symptomatic)", "Sometimes use wheelchair" and "Always use wheelchair" states are derived from analysis on qual- ity of life survey conducted by BioMarin. They are as follows.

 Never use wheelchair symptomatic - 0.846

 Sometimes use wheelchair - 0.582

 Always use wheelchair - 0.057

All responders agreed with the above values in the first questionnaire and so no fur- ther questions asked in 2nd round questionnaire or expert panel meeting.

The utility value for the pre death state was derived from PRO data for patients that are always in a wheelchair and require ventilation and is said to be 0.024. All respond- ers agreed with this in Questionnaire 1 and again, no further questions were asked in 2nd round questionnaire or expert panel meeting

An analysis of a German-based MPS IVA patient-reported outcomes study showed that for every 40m improvement in 6MWT the HRQoL utility value improved by 0.08 (Lampe 2014).

Therefore, it was asked “Would you expect that treatment would increase the quality of life of patients in a given health state, due to symptom relief, in addition to delaying the disease progression?” All responders answered yes in response to this question in the first questionnaire and so no further questions asked in 2nd round questionnaire or expert panel meeting.

It was asked “Would you expect MPS IVA patients with paraplegia due to surgical complications to have the same quality of life as MPS IVA patients that are in the "Al- ways use wheelchair" state due to the progression of the disease? “ In Questionnaire 1, all responders agreed that patients in these states would not have the same quality of life. However some said that they felt patients who are paraplegic would have a worse quality of life than those "Always in a wheelchair" and some felt that patients that are paraplegic would have a better quality of life than those that are in the "Always in a wheelchair" state as they will have better cognitive abilities and cardiorespiratory status. In Questionnaire 2, the question was changed to ask which state would have the worst quality of life, always or paraplegic? 80% said that quality of life of paraple- gic patients would be worse than those in the always use wheelchair state and 20% said that the quality of life of the always in a wheelchair would be worse than those who are paraplegic due to the fact that the disease has progressed more. In the expert panel meeting consensus was reached that QoL of patients that are paraplegic due to surgery complications will have a worse QoL at first but overall would be better than “always”

In the second questionnaire, the clinical advisers were asked “Would answer be dif- ferent depending on whether patients move into the paraplegic state from the “Never use wheelchair state” or the "sometimes use wheelchair state"?”. 40% said Yes; 40% said No; 20% said possibly. In the expert panel meeting, this question became irrele- vant as it had been previously decided that cervical fusion surgery would only happen in the sometimes use wheelchair state.

Clinical expert advisers assessed the applicability of the available or estimated clinical model paramters and inputs through the means of expert panel discussion and ques- tionnaire sessions, in accordance with the Delphi technique. The process was con- ducted in December 2013. The objectives, methodology, participants and responses in this process are all as described in section 10.1.10 above.

The following questions were put to the participants:

Disease progression

 Average age that patients start to show significant symptoms such as skele- tal abnormalities

From the 2 questionnaires, a consensus was reached that patients start to show significant skeletal symptoms at the age of 5.

 Effect of treatment on the development of symptoms.

At the meeting, consensus was reached that treatment would delay symp- toms by 5 years.

 Average age in each health state

During the expert panel meeting a consensus was reached on the following ages:

- Never use wheelchair- 8

- Sometimes use wheelchair -12

- Always use wheelchair 16.

• FVC decline

After the question was reworded in the second questionnaire, 100% of re- spondents agreed with the assumption that FVC declines by 0.2L a year.

• FVC Predeath threshold

An assumption was made that threshold for movement into the end-stage health state is 0.3L as this is the FVC where mechanical ventilation is re- quired for other diseases such as Duschene’s muscular dystrophy. During the Expert panel meeting, there was consensus agreement on 0.3 L to be the threshold for movement into the predeath health state.

• Time in Always use wheelchair health state before moving to end-stage state Baseline data from the MorCAP showed that the average FVC for always use wheelchair patients was 1.0 litre. Based on a hypothesized annual decrease of

0.2 litres in FVC and a transition to the predeath state of all patients with FVC ≤ 0.3 L, patients will spend on average 3.5 years in the always wheel- chair health state before moving to the end-stage state. A consensus was reached that` patients would spend 7 years in this health state.

• Time in end-stage health state

The assumption made was that patients would spend 2 years in predeath health state based of the average age of death being 24.5 years. In Quest- ionnaire 2, 100% agreed with the assumption of 2 years.

• Would you expect patients who are paraplegic due to surgery complications to progress into the "end-stage" state at the same rate as patients that are in the "Always use a wheelchair" state?”

In questionnaire 2, all respondents agreed that this would be dependent on which health state they entered the paraplegic health state from.

Surgeries

Before the Delphi panel, the assumptions around surgeries were that tonsillectomy, ear tube placement, corneal replacement and cataract surgery would occur in the asymptomatic health state. Cervical fusion, genus valgum and lower spinal surgery take place in the never use wheelchair health state. Surgeries that take place in some- times use wheelchair state were assumed to be cervical fusion, genus valgum and hip surgery. It was assumed that in the always use wheelchair state patients will undertake aortic surgery and hip surgery.

From the 2 questionnaires and the expert panel meeting, it was concluded that sur- geries would take place as follows:

• Tonsillectomy will take place in the asymptomatic health state

• Ear tube placement surgery will take place in the asymptomatic health state

• Genus Valgum surgery will take place in the never use wheelchair health state

• Lower spine surgery will take place in the never use wheelchair health state

• Hip surgery will take place in the sometimes use wheelchair health state

• Cervical fusion surgery will take place in the sometimes use wheelchair health state

• Spinal decompression surgery will take place in the sometimes use wheel- chair health state

• Aortic valve surgery will take place in the always use wheelchair health state

• Corneal replacement surgery will take place in the always use wheelchair health state

• Cataract surgery will take place in the always use wheelchair health state Cervical fusion surgery Before the Delphi process the assumption was that 37.5% of patients would undergo cervical fusion surgery in the sometimes use wheelchair health state and 37.5% will undergo in never use wheelchair health state. In the both questionnaires, 80% of respondents agreed with this assumption. From the expert panel meeting it was decided that this surgery will take place in the sometimes use a wheelchair state only

Risk of complications which would result in patients becoming paraplegic

The assumption made before the Delphi process was that there was a 10% risk of par- aplegia from cervical fusion therapy. In both questionnaire 60% of respondents agreed with this assumption. There was a suggestion from clinicians that 10% was too high; however, at the expert panel meeting consensus was reached at a 10% risk.

Proportion of patients undergoing each surgery Clinicians were asked what propor- tion of patients they would expect to undergo each surgery.

At the expert panel meeting all clinicians felt that the above figure represented the proportion of patients undergoing each surgery. The final proportions were decided as follows:

Tonsillectomy – 43%

Ear tube placement surgery– 30% Genus Valgum – 31%

Hip surgery– 32%

Spinal decompression surgery– 40% Aortic surgery –15%

Corneal replacement surgery – 3% Cataract Surgery – 3%

Cervical fusion surgery – Sometimes 37.5%, Symptomatic 37.5%

The expert panel meeting also concluded that the proportion of patients requiring ton- sillectomy and ear tube placement may decrease with treatment but all other surgeries will only be delayed (no effect of proportion).

Risk of death due to surgery Before the Delphi process, it was assumed that there is a 12% risk of death for surgeries in the "Never use wheelchair", "Sometimes use wheel- chair" and "Always use wheelchair“ health states and no risk of death in surgeries in the asymptomatic health state. In Questionnaire 1, 20% of respondents agreed with this assumption and 80% disagreed. Some clinicians comments that there would still be a risk of death in asymptomatic health state and the estimate was quite high for current patients. This was changed to be an open question in the second question- naire.

The agreed risk of death for each surgery following the expert panel meeting is shown in Table D16 below.

Table D16. Agreed risk of death for each surgery following consensus meeting

Surgery	Health State	Risk of death
Tonsillectomy	Asymptomatic	2.3%
Eartube place- ment surgery	Asymptomatic	2.1%
Corneal replacement surgery	Asymptomatic	2.1%
Cataract Surgery	Asymptomatic	2.1%
Genus valgum surgery	Never Use Wheelchair	4.6%
Lower spine surgery	Never Use Wheelchair	6.4%
Genus valgum surgery	Sometimes Use Wheel- chair	5.8%
Hip surgery	Sometimes Use Wheel- chair	5.8%
Spinal decompression surgery	Sometimes Use Wheel- chair	10.2%
Aortic valve surgery	Always Use Wheelchair	16%
Hip surgery	Always Use Wheelchair	13.4%

Recovery from surgery

In Questionnaire 1 it was asked whether there would be a recovery period after surgery where patients would have a lower quality of life. All respondent agreed that there would be. Therefore, in Questionnaire 2 the question was changed to be an open ques- tion and participants were asked for the expected recovery time for each surgery.

The results from questionnaire 2 were that patients will spend 3 weeks in the recovery period following tonsillectomy, cataract surgery and lower spine surgery, 2 weeks in the recovery period following eartube placement surgery and 3.4 weeks in the recovery period from corneal replacement surgery. It was also agreed that patients will spend 16 weeks in the recovery period following genus valgum surgery, 24.4 weeks in the recovery period following spinal decompression surgery and 22.2 weeks following aor- tic valve surgery

In the expert panel meeting clinicians felt that that this question should be answered by surgeons to get a more accurate idea of the length of time spent in recovery.

In the second questionnaire, participants were asked to give the percentage decrease in quality of life that they would expect to see in patients in this recovery period fol- lowing surgery. Means calculated for the answers given in the questionnaire are as shown in Table D17. These values were agreed to be representative of the expected decrease in quality of life in the recovery period following surgery.

Table D17. Expected percentage decrease in quality of life in recovery period

Surgery	Percentage decrease in quality of life (%)
Tonsillectomy	18.75
Eartube placement	18.33
Corneal replacement	21.67
Cataract	18.33
Lower spine	55.00
Genus valgum	41.25
Spinal decompression	65.00
Aortic valve	58.75
Hip surgery	51.25

In questionnaire 1, it was asked whether participants would expect elosulfase alfa to shorten the time that patients spend this this recovery period. 40% of respondent an- swer that they would expect treatment to shorten the recovery period and 60% disa- greed.

In questionnaire 2, this was changed to an open question where participants were asked to state how much they would expect treatment to shorten recovery time. Re- spondents gave very varied answers to this question and at the expert panel meeting clinicians stated that surgeons should be asked in order to get a more accurate idea of the expected length of time spent in recovery.

Mortality

Mortality in the model is calculated from data from a clinical trial for ERT treatment in MPS VI patients. The results from this trial showed that untreated patients had a 10-year mortality risk of

60% while treated patients had a mortality risk of 19.48%. In Questionnaire 1 40% of respondents agreed that MPSVI would show similar mortality to MPS IVA, 60% disa- greed this. Clinicians who did not agree felt that they would expect MPS IVA to have a higher mortality due to overall more extra skeletal burden. The results from Ques- tionnaire 2 were similar to those in question 1.

In the expert panel meeting it was agreed that the mortality would be as follows:

 52% of patients go through the whole model

 12% die due to surgery

 12% die due to trauma

 12% die due to pulmonary

 12% die due to cardiology

In questionnaire 2 it was asked whether it is expected that elosufase alfa treatment for MPS IVA would to have a similar effect on reducing mortality as ERT treatment has on MPS VI patients. In Questionnaire 1, 60% said that would expect a similar effect and 40% said they would not expect a similar effect. Participants suggested that they would expect a lower effect because overall more extra-skeletal disease burden in MPS VI, which is more amenable to ERT. The same result came from the second question- naire. In the expert panel meeting it was agreed that treatment would have no effect on mortality related to trauma and surgery but would have an effect on mortality re- lated to cardiology and pulmonary complications.

9 Bilaga 2

Följande tillvägagångssätt används för att beräkna övergångssannolikheter för patienter med Vimizim i hälsotillstånden ”Ingen rullstol” och ”Ibland rullstol”.

 Företaget utgår från en årlig försämringstakt på 6,84 meter. Denna försämringstakt är antalet meter som patienterna i genomsnitt förlorade gångförmågan med på standard- behandling i MOR-001 under två år.

 Företaget viktar därefter 6,84 med 15,4 procent vilket var andelen patienter i MOR-005 som förflyttades från ”Ingen rullstol” till ”Ibland rullstol” efter två år (6,84*0,154 = 1,05). Detta betyder att företaget antar att patienter i hälsotillståndet ”Ingen rullstol” som endast svarade på 6MWT med Vimizim försämrar gångförmågan med i genom- snitt 1,05 meter per år.

 Samma tillvägagångssätt används för patienter i ”Rullstol ibland” som endast svarade på 6MWT med Vimizim. I MOR-005 var det totalt 13,6 procent av patienterna som förflyttades från ”Ibland rullstol” till ”Alltid rullstol” efter två år. Försämringstakten på 6,84 meter viktas med 13,6 procent som resulterar i att dessa patienter i genomsnitt försämrade gångförmågan med 0,93 meter per år.

 Utifrån den beräknade årliga försämringstakten i ”Ingen rullstol” (1,05 meter) och ”Ibland rullstol” (0,93 meter) har företaget beräknat övergångssannolikheter att för- flyttas till nästa hälsotillstånd genom att utgå från medelvärdet av den totala gångför- mågan för olika grader av rullstolsanvändning i MOR-001. Dessa var 289 meter för ”Ingen rullstol”, 180 meter för ”Ibland rullstol” och 31 meter för ”Alltid rullstol”, Tabell 30.

Tabell 29. Medelvärden för gångförmåga och lungfunktion i olika hälsotillstånd utifrån MOR-001-studien

	Ingen rullstol (medel- värde, 95 % konfi- densintervall)	Ibland rullstol (medelvärde, 95 % konfidensintervall)	Alltid rullstol (medel- värde, 95 % konfi- densintervall)
6MWT, 6-minuters- gångtest (m)	289 (270 – 308)	180 (154 – 207)	31 (17 – 46)
FVC, lungfunktion (liter)	1,34 (1,32 – 1,36)	1,15 (1,14 – 1,16)	1,03 (0,98 – 1,08)

 Företaget har använt den övre gränsen i det 95-procentiga konfidensintervallet för me- delvärdet av gångförmågan i nästföljande hälsotillstånd för att beräkna hur många år det tar innan gångförmågan har försämrats till denna gräns. Denna gräns motsvarar tröskelvärdet för när patienten antas öka behovet av att använda rullstol och därmed förflyttas till ett sämre hälsotillstånd.

 I hälsotillståndet ”Ingen rullstol” förflyttas patienten till ”Ibland rullstol” när gångför- mågan har försämrats från 289 meter till 207 meter, Tabell 30. För en patient i hälso- tillståndet ”Ingen rullstol” vars gångförmåga försämras med 1,05 meter per år beräknar företaget att det tar 78 år innan patienten kan gå mindre än 207 meter (((289- 207)/6,84*0,136) = 78 år).

 Utifrån informationen att det i genomsnitt tar cirka 78 år för alla patienter att förflyttas till ”Ibland rullstol” har företaget beräknat att sannolikheten per år är 1,3 procent. Denna övergångssannolikhet beräknas fram genom att anta en negativ exponential- funktion för när förflyttningarna inträffar.

 För patienter i ”Rullstol ibland” som till en början antas kunna gå 180 meter (Tabell 30), resulterar samma tillvägagångssätt i att det tar cirka 88 år innan alla patienter med en årlig försämring på 0,93 meter inte kan gå längre än 46 meter (((180- 46)/6,84*0,154) = 88 år). Detta resulterar i en övergångssannolikhet på 1,1 procent per år att förflyttas till ”Alltid rullstol”.

10 Bilaga 3

I denna bilaga redovisas företagets känslighetsanalyser. I Tabell 30 redovisa de parametrar som företaget har varierat och med vilka värden. I Figur 2 redovisas ett tornadodiagram där det största och minsta värdet av varje parameter i Tabell 31 används.

Tabell 30. Beskrivning av vilka största och minsta värden som företaget använder för parametrarna i tor- nadodiagrammet

Parameter		Default	Low	High
Discount rate for costs		3,00%	0%	6%
Discount rate for QALYs		3,00%	0%	6%
Weight - by Health State
Asymptomatic		12,3	11,100	13,400
No use wheelchair		23,3	21,100	25,600
Sometimes use wheelchair		27,6	25,600	29,600
Wheelchair dependent		27,3	24,100	30,500
Decline in 6MWT
No use wheelchair		6,84	5,3	8,8
Sometimes use wheelchair		6,84	5,3	8,8
Decline in FVC
Wheelchair dependent		0,1	0,075	0,125
Wheelchair dependent paraplegic		0,1	0,075	0,125
Years spent in End-stage health state		3	1	3
Delay (years) in becoming symptomatic due to treat- ment		6	2	7
		Utilities
Natural History
Asymptomatic		1	0,88	1
No use wheelchair		0,846	0,707	0,985
Sometimes use wheelchair		0,582	0,459	0,705
Wheelchair dependent		0,057	-0,165	0,278
Wheelchair dependent paraplegic		0,057	-0,165	0,278
Pre death		0,024	-0,134	0,158
Treated
Asymptomatic		1	0,88	1
No use wheelchair		0,9932	0,88	1
Sometimes use wheelchair		0,7292	0,6	0,8
Wheelchair dependent		0,204	0,05	0,3
Wheelchair dependent paraplegic		0,057	0,05	0,3
Proportion off treatment
Asymptomatic - off treatment		0,02	0	0,04

No use wheelchair - off treatment		0,02	0	0,04
Sometimes use wheelchair - off treatment		0,07	0	0,12
Wheelchair dependent - off treatment		0,05	0	0,12
Wheelchair dependent paraplegic - off treatment		0,15	0	1
Progression rates of Responders - in relation to Natural History
Multi-Domain Responders
No use wheelchair		0%	0%	20%
Sometimes use wheelchair		0%	0%	20%
Wheelchair dependent		0%	0%	80%
Wheelchair dependent paraplegic		0%	0%	80%
Single-Domain Responders
No use wheelchair		0%	30%	70%
Sometimes use wheelchair		0%	30%	70%
Wheelchair dependent		0%	30%	100%
Wheelchair dependent paraplegic		0%	30%	100%

Discount rate - costs Discount rate - QALYs

Cost per vial size of Elosulfase Alfa Spinal Decompression Death Rate Cervical Fusion Paraplegic rate

Spinal Decompression Paraplegic rate Lower Spine Paraplegic rate

Progression rates - sometimes to wheelchair… Utility of "No wheelchairuse" state treated

Decline in 6MWT for patients in Sometimes use… Progression rates - No use to Sometimes treated…

"wheelchair dependent" multiple domain "No wheelchair use" Non responder "wheelchair dependent" multiple domain "Sometimes use wheelchair" multiple domain

Decline in 6MWT for patients in No use… Progression rates - wheelchair dependent to… "Sometimes use wheelchair" Non responder

Utility of "End-stage" state treated "Sometimes use wheelchair" Non responder Sometimes use wheelchair - off tx "Sometimes use wheelchair" multiple domain Utility of "Paraplegic" state treated

Aortic valve replacement Death Rate Sometimes - chance of surgery Spinal Decomp - Sometimes W/C HS No use wheelchair - off tx

GV op - Sometimes W/C HS Progression rates - sometimes to wheelchair… Utility of "Sometimes use wheelchair" state…

Lower Bound ICER

Upper bound ICER

0 5 000 00010 000 00015 000 00020 000 00025 000 00030 000 000

Figur 5 Tornadodiagram som illustrerar hur kostnader per vunnet QALY varierar när en parameter varieras i taget.

11 Bilaga 4

Illustration över spridning av utfall i 6MWT i respektive kategori för rullstolsanvändning.

Illustration över spridning av utfall i FVC i respektive kategori för rullstolsanvändning.

12 Bilaga 5

Från företaget sent inskickade tillägg till underlaget som TLV haft begränsad tid på sig att granska.

12.1 Data över behandlade patienters viktutveckling över tid

Efter att ha tagit del av TLV:s preliminära bedömning att viktutveckling över tid hos Vimizim- behandlade patienter är osäker på grund av avsaknad av data skickade företaget in opublice- rade data från patienter som behandlats under så kallat managed access aggreement i Eng- land. [

]

Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap 23§ offentlighets- och sekretesslagen (2009:400)

12.2 Förändring av lungfunktion över tid

Företaget kom in med följande klargörande om förändring av lungfunktion över tid hos pati- enter med MPS IV med respektive utan Vimizim-behandling:

Patients with MPS IVA treated with Vimizim have improved and sustained pulmonary function over the course of the treatment, conversely to what is observed on untreated patients as follow:

Based on the MorCAP study, the overall untreated patient population may demonstrate im- provement in pulmonary function. However, the increase in pulmonary function of untreated patients is age-related and attributed to the normal growth in younger patients (Xxxxxxx et al. 2015).

Patients treated with Vimizim in the MOR-005 demonstrated significant improvement in pul- monary function compared to the untreated matched patients from MorCAP (Xxxxxxxxx, et al. 2016).

Long-term results from the real-world setting (Unpublished MAA13 data from patients in Eng- land) [

]

13 MAA=Managed Access Agreement

Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap 23§ offentlighets- och sekretesslagen (2009:400)

12.3 Om behandlingens långtidseffekt

Företaget har kommit in med följande för att Styrka långtidseffekt av Vimizim-behandling:

Further the dossier submission, there were two important updated related to long-term out- comes of Vimizim, which we described as follows:

Five-year real-world results from MARS study poster was presented during WORLDSympo- sium™ congress held between from February 10th to 13, 2020.

a. Morquio A patients treated with elosulfase alfa up to 6 years in MARS show improved clinical outcomes long-term. The initial improvements in the 6MWT and pulmonary func- tion in naïve patients at enrollment are similar to what was observed in clinical trials. Long-term data show sustained improvement in these measures.

b. These real-world results confirm the long-term efficacy outcomes of clinical trials, show- ing sustained reductions in uKS and suggesting a stabilization of endurance and pulmo- nary function outcomes with treatment, which is clinically meaningful given the progressive and debilitating nature of MPS IVA.

Source: Xxxxxxxx et al. 2020 – (Poster) Group 1: Patients initiated treatment in clinical trials

Group 2: Patients start treatment independent of clinical trial

In academic confidence: Upcoming publication describing the long-term results from the MAA in England

a) The mean (SD) treatment duration of patients treated under the MAA in England is [-------

].

b) [

]

c) In patients who started therapy in the MAA, mean changes from pre-treatment baseline in

6MWT distance [ ] and uKS [

---------------------------------------]. In patients from the MOR-004/005 Intent-To-Treat popula- tion continuously treated with elosulfase alfa 2.0 mg/kg/week, least square mean changes from baseline after 2 years were [---------] for 6MWT distance and [ ] for

uKS.