Gemensamma författningssamlingen avseende hälso- och sjukvård, socialtjänst, läkemedel, folkhälsa m.m.

Gemensamma författningssamlingen avseende hälso- och sjukvård, socialtjänst, läkemedel, folkhälsa m.m.

ISSN xxx-xxxx, Artikelnummer xxxxxxxx Utgivare: Chefsjurist Xxx Xxxxx, Socialstyrelsen

Läkemedelsverkets föreskrifter

om god tillverkningssed för läkemedel;

Beslutade den xx månad 2021.

Med stöd av 9 kap. 7 § 1 och 5, 9 kap. 8 § 1 och 3 samt 9 kap. 11 -

12 §§ läkemedelsförordningen (2015:458) föreskriver1 Läkemedels- verket följande.

1 kap. Tillämpningsområde och definitioner

Kompletterande bestämmelser

1 § I dessa föreskrifter finns kompletterande bestämmelser till läke- medelslagen (2015:315) och läkemedelsförordningen (2015:458).

I fråga om veterinärmedicinska läkemedel finns bestämmelser i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6 av den 11 de- cember 2018 om veterinärmedicinska läkemedel och om upphävande av direktiv 2001/82/EG. Dessa föreskrifter kompletterar artiklarna 88–98 om tillverkning, import och export i den förordningen.

Läkemedel, mellanprodukter och övriga varor

2 § Dessa föreskrifter ska tillämpas på tillverkning och import av läkemedel, mellanprodukter samt övriga varor på vilka läkemedelsla- gen (2015:315) ska tillämpas i enlighet med vad som anges i Läke- medelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:15) om tillämpning av läke- medelslagen (2015:315) på vissa varor.

HSLF-FS 2021:xx

Utkom från trycket den xx månad 2021

1 Jfr kommissionens direktiv 91/412/EEG av den 23 juli 1991 om fastställande av principer och riktlinjer för god tillverkningssed avseende veterinärmedicinska läkemedel, Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 novem- ber 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast änd- rat genom Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/1243 av den 20 juni 2019 samt kommissionens direktiv (EU) 2017/1572 av den 15 september 2017 om komplettering av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed i för humanläkemedel.

lämpas även beträffande tillverkning och import av prövningsläke- medel för djur om inte annat anges.

Kliniska prövningsläkemedel för människor

4 § Bestämmelserna i dessa föreskrifter ska inte tillämpas på till- verkning och import av prövningsläkemedel för människor. För till- verkning och import av sådana prövningsläkemedel finns bestäm- melser i kapitel IX i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 samt i kommissionens delegerade förordning (EU) 2017/1569 av den 23 maj 2017 om komplettering av Europaparla- mentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed för prövningsläkemedel för hu- mant bruk och rutiner för inspektioner.

Av artikel 64 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 framgår i vilken utsträckning förordningen är tillämplig på prövningsläkemedel för människor som godkänts för försäljning.

Definitioner

5 § De termer och begrepp som används i läkemedelslagen (2015:315) och i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6 har samma betydelse i dessa föreskrifter. Därutöver används i dessa föreskrifter följande begrepp:

med tillverkare avses en innehavare av sådant tillstånd som avses i 8 kap. 2 § första stycket läkemedelslagen respektive artikel 88 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6,

med kvalitetssäkring avses samtliga åtgärder som vidtas för att sä- kerställa att läkemedel är av den kvalitet som krävs för deras avsedda användning,

med god tillverkningssed avses den del av kvalitetssäkringen som är avsedd att säkerställa att produkterna tillverkas och kontrolleras på ett enhetligt sätt så att de kvalitetskrav som är lämpliga för deras av- sedda användning uppnås, och

med säkerhetsdetaljer avses en sådan unik identitetsbeteckning och en säkerhetsförsegling som anges i artikel 3 i kommissionens delege- rade förordning (EU) 2016/161 av den 2 oktober 2015 om komplet- tering av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG genom fastställande av närmare bestämmelser om de säkerhetsdetaljer som anges på förpackningar för humanläkemedel.

God tillverkningssed

1 § Enligt 8 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) respektive artikel

93.1.j i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6 ska tillverkning ske i enlighet med god tillverkningssed. Tillverkningen ska också utföras i enlighet med tillverkningstillståndet.

Vid tillverkning av ett läkemedel som omfattas av ett godkännande för försäljning ska tillverkaren utföra alla moment i tillverkningen av ett läkemedel i enlighet med godkännandet.

Den som innehar ett tillverkningstillstånd ska regelbundet se över tillverkningsmetoderna och följa den vetenskapliga och tekniska ut- vecklingen. Vid behov ska godkännandet för försäljning ändras.

Utbyte av säkerhetsdetaljer på humanläkemedel

2 § Utbyte av säkerhetsdetaljer ska genomföras i enlighet med till- lämplig god tillverkningssed för läkemedel.

Utbyte enligt första stycket får endast göras på det sätt som anges i artikel 16 och 17 i kommissionens delegerade förordning (EU) 2016/161. Utbytet ska göras utan att den behållare eller förpackning som befinner sig i omedelbar kontakt med läkemedlet öppnas.

Aktiva substanser för humanläkemedel

3 § Enligt 8 kap. 3 § 1 läkemedelslagen (2015:315) ska den som har beviljats tillstånd till tillverkning av humanläkemedel enligt 8 kap.

2 § första stycket samma lag vid tillverkning använda endast aktiva substanser som tillverkats i enlighet med god tillverkningssed och distribuerats i enlighet med god distributionssed för aktiva substan- ser.

4 § För att uppfylla skyldigheten i 8 kap. 3 § 1 läkemedelslagen (2015:315) ska innehavaren av tillverkningstillståndet gällande humanläkemedel kontrollera att tillverkarna och distributörerna av de aktiva substanserna följer god tillverkningssed och god distributions- sed för aktiva substanser genom att genomföra granskningar av till- verknings- och distributionsställen för tillverkare och distributörer av aktiva substanser. Innehavaren är ansvarig för kontrollen även om in- nehavaren låter en självständig uppdragstagare utföra kontrollen en- ligt ett avtal.

(EU) 2019/6 framgår att den som innehar tillstånd att tillverka veteri- närmedicinska läkemedel ska följa god tillverkningssed för veterinär- medicinska läkemedel och som utgångsmaterial använda endast ak- tiva substanser som tillverkats i enlighet med god tillverkningssed för aktiva substanser och distribuerats i enlighet med god distri- butionssed för aktiva substanser.

Hur en innehavare av tillverkningstillstånd gällande veterinärmedi- cinska läkemedel ska kontrollera att tillverkare, importörer och dis- tributörer av aktiva substanserna följer god tillverkningssed och god distributionssed för aktiva substanser framgår av artikel 93.1.k och l i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6.

Vad som anges i första och andra styckena gäller inte prövningslä- kemedel för djur.

Hjälpämnen i humanläkemedel

6 § För att uppfylla skyldigheten i 8 kap. 3 § 5 läkemedelslagen (2015:315) ska en innehavare av ett tillverkningstillstånd fastställa vad som är lämplig god tillverkningssed för hjälpämnen som ska an- vändas i humanläkemedel. Detta ska ske på grundval av en formali- serad riskbedömning i enlighet med de gällande riktlinjer som avses i artikel 47 femte stycket i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemen- skapsregler för humanläkemedel. Vid denna riskbedömning ska in- nehavaren beakta såväl krav enligt andra lämpliga kvalitetssystem som hjälpämnenas ursprung och avsedda användning samt tidigare fall av kvalitetsdefekter.

3 kap. Allmänt om import av läkemedel

1 § För läkemedel som importeras direkt till Sverige från tredje land ska importören inneha tillverkningstillstånd utfärdat av Läkeme- delsverket i enlighet med 9 kap. 1 § första stycket läkemedelslagen (2015:315) eller artikel 88 i Europaparlamentets och rådets förord- ning (EU) 2019/6.

Den som importerar humanläkemedel ska förvissa sig om att läke- medlen framställts enligt god tillverkningssed som ska vara minst likvärdig med den som tillämpas i Europeiska ekonomiska samar- betsområdet (EES). Vad som utgör god tillverkningssed anges i ”The rules governing medicinal products in the European Union, Volume

Den som importerar veterinärmedicinska läkemedel ska följa kra- ven i artikel 94.5 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6.1

2 § En importör av läkemedel ska säkerställa att läkemedlen fram- ställts av tillverkare som innehar vederbörliga tillstånd. Vid import av ett läkemedel som omfattas av ett godkännande för försäljning ska importören utföra alla moment i importen av läkemedlet i enlighet med godkännandet.

En importör av prövningsläkemedel för djur ska även säkerställa att läkemedlen framställts av tillverkare som är godkända för det ända- målet av de behöriga myndigheterna i exportlandet.

4 kap. Kvalitetsledning

Kvalitetssystem

1 § För att garantera läkemedlens kvalitet ska tillverkare inrätta ett effektivt kvalitetssystem. Systemet ska innefatta ett aktivt deltagande i det kontinuerliga arbetet med kvalitetssystemet av arbetsledning och personal.

2 § Tillverkare ska som ett led i kvalitetssystemet genomföra regel- bundna egeninspektioner i syfte att kontrollera att god tillverknings- sed iakttas. Protokoll ska föras över genomförda egeninspektioner och vidtagna rättelser.

3 § Detaljerade skriftliga organisationsplaner ska upprättas och fast- ställas av arbetsledningen samt vid behov uppdateras.

Personal

4 § Tillverkare ska på varje tillverkningsställe ha tillgång till perso- nal i tillräckligt antal med kompetens och erforderlig utbildning för att kunna upprätthålla nödvändig kvalitetssäkring. Befattningsbe- skrivningar som anger ansvar och tillräckliga befogenheter ska fin- nas för nyckelpersoner, arbetsledande personal och sakkunnig person så att dessa kan fullgöra sina åligganden på ett korrekt sätt.

5 § Personalen ska genomgå introduktionsutbildning och regelbun- den vidareutbildning som innefattar kvalitetssäkring och god

del.

Utbildningens effektivitet ska utvärderas.

6 § Hygienkrav som är anpassade till verksamheten ska iakttas.

Lokaler och utrustning

7 § Lokaler och utrustning ska vara belägna, utformade, konstrue- rade, anpassade och underhållna på ett sätt som lämpar sig för den avsedda tillverkningen.

8 § Planering, utformning och användning av lokaler ska syfta till att minska riskerna för fel samt medge effektiv rengöring och under- håll för att undvika kontamination, korskontamination och i övrigt varje ogynnsam inverkan på produktkvaliteten.

Dokumentation

9 § Tillverkare ska säkerställa att följande dokumentation finns till- gänglig:

a) specifikationer och provningsmetoder,

b) tillverkningsmetoder,

c) instruktioner för tillverkning och förpackning samt

d) protokoll från de olika tillverkningsmoment som utförs.

10 § Sådan dokumentation som avses i 9 § ska göra det möjligt att rekonstruera tillverkningsförfarandet för varje tillverkningssats och att kunna följa vilka ändringar som gjorts under framtagandet av ett läkemedel.

11 § Dokumentationen ska för tillverkning av läkemedel bevaras i minst ett år efter utgångsdatum för den tillverkningssats som den av- ser eller i minst fem år efter det att sakkunnig person frisläppt till- verkningssatsen genom intyg i register eller likvärdig handling om den senare tiden är längre.

Dokumentation för tillverkning av prövningsläkemedel för djur ska bevaras minst fem år efter slutförande eller formellt avbrytande av den sista kliniska prövningen, vid vilken tillverkningssatsen använ- des.

12 § Då annat än skriftliga dokument bevaras ska tillverkaren visa

på begäran.

Elektroniskt lagrade uppgifter ska skyddas mot förluster eller ska- dor genom lämplig metod såsom säkerhetskopiering eller överföring till annat lagringssystem. Verifieringskedjor ska upprätthållas.

Tillverkning

13 § Tillverkning ska utföras enligt i förväg fastställda instruktioner och metoder som står i överensstämmelse med god tillverkningssed. Alla steg i utformningen och framtagandet av tillverkningsprocessen ska vara dokumenterade och medge full spårbarhet.

14 § Tillverkare ska vidta lämpliga åtgärder för att undvika kors- kontamination och sammanblandning.

Särskild uppmärksamhet ska iakttas vid packning och fortsatt han- tering av prövningsläkemedel för djur i blindad form. Därutöver ska märkning av prövningsläkemedel för djur utföras så att djurskydd, spårbarhet och identifiering säkerställs samt korrekt användning un- derlättas.

15 § För läkemedel ska varje ny tillverkningsprocess eller bety- dande ändring av processen valideras. Kritiska moment i tillverk- ningsprocesserna ska regelbundet revalideras.

För prövningsläkemedel för djur ska tillverkningsprocessen valide- ras då så är praktiskt möjligt med beaktande av produktutvecklings- skedet. Kritiska processteg, såsom sterilisering, ska dock alltid vara validerade.

Kvalitetskontroll

16 § Tillverkare ska ha ett system för kvalitetskontroll som ska le- das av en för uppgiften tillräckligt kvalificerad person som är obero- ende av produktionen. Denna person ska ha tillgång till ett eller flera kontrollaboratorier med tillräcklig personal och utrustning för granskning och provning av råvaror, förpackningsmaterial, mellan- produkter och slutprodukter.

17 § I samband med slutlig värdering av kvalitetsegenskaperna för en tillverkad sats samt inför beslut om frisläppning, ska förutom re- sultat från slutkontroll också beaktas uppgifter av väsentlig betydelse såsom resultat av processkontroller, granskning av tillverkningshand- lingar samt överensstämmelse med specifikationer.

För prövningsläkemedel för djur ska prover behållas på varje till- verkningssats av preparat i bulk, dvs. före packning till en klinisk prövning. Därutöver ska prover och utförlig dokumentation behållas så att en packningsoperations utseende och innehåll kan visas eller rekonstrueras.

Prover ska behållas under minst två år efter slutförande eller for- mellt avbrytande av den sista kliniska prövningen vid vilken tillverk- ningssatsen användes.

Referensprover på råvaror andra än lösningsmedel, gaser eller vat- ten, ska behållas under minst två år efter det att det läkemedel eller prövningsläkemedel för djur i vilka de ingått har frisläppts. Proverna ska hållas tillgängliga för Läkemedelsverket.

19 § För råvaror och vissa produkter som framställts separat eller i små mängder eller vars lagring kan ge upphov till särskilda problem, kan Läkemedelsverket efter ansökan medge andra villkor för prov- tagning och lagring.

Tillverkning och analys som utförs på kontrakt

20 § Tillverkning och analys som tillverkare lägger ut på självstän- dig uppdragstagare ska omfattas av ett skriftligt avtal. Detta avtal ska särskilt fastställa parternas inbördes ansvarsförhållanden och kon- traktstagarens skyldighet att följa god tillverkningssed samt hur sak- kunnig person ska intyga att kontraktstagarens skyldigheter full- gjorts.

21 § Kontraktstagare som utför tillverkning ska inneha tillverk- ningstillstånd utfärdat av en myndighet i en stat inom EES.

Kontraktslaboratorium kan anlitas för uppdrag inklusive kontroll av läkemedel importerat från tredje land.

Kontraktstagare som endast utför kvalitetskontroll av humanläke- medel och inte innehar tillverkningstillstånd ska ändå iaktta princi- perna och riktlinjerna för god tillverkningssed samt tillåta inspekt- ioner av behöriga myndigheter.

Kontraktstagare ska inte överlåta någon del av avtalat arbete till an- nan underleverantör utan skriftligt medgivande av kontraktsgivaren.

Reklamation och återkallelse

22 § Tillverkare av läkemedel ska inrätta ett system för registrering

(2015:315). En återkallelse ska kunna verkställas vid varje tidpunkt.

23 § Tillverkare eller, om så skriftligen avtalats med tillverkaren, den som innehar godkännandet för försäljning för ett visst läkemedel ska omedelbart meddela Läkemedelsverket om varje fel eller avvi- kelse som kan medföra att en eller flera tillverkningssatser återkallas samt om berörda tillverkningssatser levererats till andra länder.

Sådant meddelande ska också lämnas om en onormal leveransbe- gränsning förväntas, oavsett vad som orsakar denna.

24 § Tillverkare av prövningsläkemedel för djur ska själv eller i samarbete med sponsor inrätta ett system för registrering och hand- läggning av reklamationer. Det ska också finnas ett effektivt system för att vid varje tidpunkt snabbt kunna återkalla prövningsläkemedel var de än befinner sig i distributionskedjan.

Sponsor ska tillämpa ett system så att koden för blindade studier kan brytas då detta behövs för att omedelbart och selektivt kunna återkalla ett prövningsläkemedel för djur. Systemet ska endast medge att preparatets identitet röjs när det är nödvändigt.

När det gäller ett prövningsläkemedel för djur som har godkänts för försäljning ska tillverkaren av prövningsläkemedlet i samarbete med sponsorn underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning om eventuella fel som kan härledas till det godkända läkemedlet.

5. kap. Dispens

1 § Läkemedelsverket kan om det finns särskilda skäl meddela un- dantag (dispens) från bestämmelserna i dessa föreskrifter. Undantag får dock inte medges om det skulle innebära ett åsidosättande av Sveriges skyldigheter enligt EU-rätten.

Dessa föreskrifter träder i kraft den 31 januari 2022. Vid samma tid- punkt upphävs Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2004:6) om god tillverkningssed för läkemedel.

Läkemedelsverket

XXXXX XXXXXXXX