Takhzyro (lanadelumab)
Underlag för beslut om subvention - Nyansökan
Nämnden för läkemedelsförmåner
Takhzyro (lanadelumab)
Utvärderad indikation
Takhzyro är avsett för rutinmässig prevention av recidiverande anfall av hereditärt angioö- dem (HAE) hos patienter i åldern 12 år och äldre.
Förslag till beslut
Bifall med begränsning och villkor
Diarienummer: 1087/2021
Datum för nämndmöte: 2021-12-16
Översikt
Produkten | |
Varumärke | Takhzyro |
Aktiv substans | lanadelumab |
ATC-kod | B06AC05 |
Beredningsform | Injektionsvätska, för subkutan administrering |
Företag | Takeda Pharma AB |
Typ av ansökan | Nytt läkemedel |
Sista beslutsdag | 2021-12-29 |
Beskrivning av sjukdomen | |
Sjukdom och användningsområde | Ärftliga angioödem (HAE). |
Sjukdomens svårighetsgrad | Svårighetsgraden för en patientgrupp med många frekventa anfall är hög. |
Relevant jämförelsealternativ | Endast akut behandling av HAE-anfall. |
Antal patienter i Sverige | Cirka 160 personer med hereditärt angioödem i Sverige. Antalet patienter med minst fyra HAE- anfall uppskattas till [---] i Sverige. |
Beskrivning av marknaden | |
Terapiområdets omsättning per år | Cirka 106 miljoner kronor, AUP (2020)1 |
Ansökta förpackningar
Produkt | Form | Styrka | Varunr | AIP (SEK) | AUP (SEK) | |
Takhzyro | Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta | 300 mg | 122129 | 119 991,00 | 121 037,25 | |
Takhzyro | Injektionsvätska, lösning | 300 mg | 431017 | 119 991,00 | 121 037,25 |
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV)
Arbetsgrupp: Xxxx Xxxxxx (senior medicinsk utredare), Xxxxxxx Xxxxxxxx (hälsoekonom) och Xxxx Xxxxxxx Xxxxxxxx (jurist)
Detta underlag för beslut är framtaget av arbetsgruppen inom ramen för TLV:s arbete. Förslag till beslut presenteras för Nämn- den för läkemedelsförmåner som är beslutfattare. Det slutliga beslutet kan därför skilja från förslaget i detta underlag.
Diarienummer: 1087/2021
Postadress: Box 225 20, 104 22 Stockholm
Besöksadress: Xxxxxxxxxxxx 00, 0 xxxxxx, Xxxxxxxxx
Telefon: 00 000 000 00 xxx.xxx.xx
1 Avser total försäljning exklusive moms för ATC koderna: B06AC01, B06AC02, B06AC04 och B06AC05 under år 2020. Uppgif- terna är hämtade från E-hälsomyndighetens databas Concise (2021-11-22)
Pris- och kostnadsbegrepp som används av TLV Inom förmånen
Ansökt/fastställt AIP eller AUP 1 | Dessa begrepp anges alltid om det gäller ett pris som TLV ska fastställa eller ett pris som TLV har fastställt. Begreppet listpris används inte. |
Kostnaden för läkemedlet ef- ter återbäring | Begreppet används när TLV beskriver kostnaden för an- vändning av en produkt efter återbäring, då en sidoöver- enskommelse har tillförts ärendet. Begreppen nettokostnad, behandlingskostnad/läkeme- delskostnad efter återbäring används inte. |
Pris för läkemedel/ pris för förbrukningsartikel | Begreppet används när TLV talar om pris per förpack- ning/pris per enhet. |
Läkemedelskostnad/ kostnad för förbrukningsartikel | Begreppet används när TLV talar om förbrukningen för en viss period/cykel. |
Behandlingskostnad | Används detta begrepp bör det framgå vad som ingår i begreppet, exv. läkemedelskostnad + administrerings- kostnad. Begreppet används inte om TLV endast talar om läkemedelskostnaden. |
Receptbelagda läkemedel utan förmån/receptfria läkemedel
Apotekens försäljningspris | Begreppet används när TLV talar om receptfria läkeme- del samt receptbelagda läkemedel som inte ingår i för- månen och som då inte har ett av TLV fastställt pris. Begreppen listpris, offentligt pris, grundpris eller offici- ellt pris används inte. |
Klinikläkemedel och medicinteknik
Avtalat pris | Begreppet används när landstingen har upphandlat en produkt och då det avtalade priset är tillgängligt för TLV (ej sekretessbelagt). Begreppen nettopris, avtalspris eller anbudspris an- vänds inte. |
Företagets pris | Begreppet används för de produkter som inte har upp- handlats eller då det avtalade priset är sekretessbelagt. Begreppen företagets listpris/grundpris, offentligt pris, grundpris eller officiellt pris används inte. |
TLV:s bedömning och sammanfattning
Förslag till beslut Bifall med begränsning och villkor
Begränsningstext
Subventioneras endast för rutinmässig prevention av recidiverande anfall av hereditärt angioödem (HAE) hos patienter i åldern 12 år och äldre med svår sjukdomsbild och minst fyra HAE-anfall i månaden.
Villkorstext
Företaget ska tydligt informera om ovanstående begränsning i all sin marknadsföring och annan information om läkemedlet.
• Hereditärt, ärftligt, angioödem (HAE) visar sig som anfall med oftast smärtsamma svullnader, främst i huden och i mag-tarmkanalens slemhinnor. Svullnaderna kan också sätta sig i luftvägarna, vilket kan vara livshotande.
• Patienter med HAE har en överproduktion av proteinet bradykinin. Bradykinin med- verkar i inflammatoriska processer i kroppen, bland annat genom att öka blodkärlens genomtränglighet. När mängden bradykinin blir för hög börjar kapillärerna läcka vätska till närliggande vävnader och smärtsamma svullnader uppstår.
• Takhzyro innehåller lanadelumab som är en helt human monoklonal antikropp som begränsar bildandet av bradykinin. Takhzyro är endast avsett för subkutan admini- strering.
• Takhzyro är avsett för rutinmässig prevention av recidiverande anfall av HAE hos pa- tienter i åldern 12 år och äldre.
• Företaget har i sin ansökan analyserat en begränsad grupp inom den godkända indi- kationen. Ansökan omfattar patienter som har minst fyra HAE-anfall i månaden. Dessa patienter har en svår sjukdomsbild och en hög användning av anfallskupe- rande läkemedel (Cinryze, Berinert och Firazyr). För dessa patienter bedömer TLV att svårighetsgraden är hög.
• TLV bedömer, liksom företaget, att det relevanta jämförelsealternativet till Takhzyro är ingen preventiv behandling och endast akut behandling i samband med anfall.
• TLV bedömer att preventiv behandling med Takhzyro leder till en signifikant redukt- ion av medelantalet HAE-anfall per månad, jämfört med ingen preventiv behandling.
• Takhzyro finns tillgänglig i styrkan 300 mg som kostar 121 037 kronor till ansökt AUP. Den rekommenderade dosen är 300 mg Takhzyro varannan vecka, detta mots- varar en läkemedelskostnad per månad (28 dagar) på 242 075 kronor till ansökt AUP. Om en patient är stabilt anfallsfri kan en dosminskning till 300 mg var fjärde vecka övervägas, vilket motsvarar en kostnad på 121 037 kronor per 28 dagar.
• Företaget har kommit in med en kostnadsjämförelse där preventiv behandling med Takhzyro jämförs med ingen preventiv behandling. Inom ramen för möjligheten till överläggning, som ges i lagen (2002:160) om läkemedelsförmåner m.m. (nedan för- månslagen), har TLV haft trepartsöverläggningar med företaget och regionerna kring de osäkerheter som är förknippade med underlaget. Trepartsöverläggningarna har resulterat i en sidoöverenskommelse mellan företaget och regionerna. Sidoöverens- kommelsen omfattar all försäljning av Takhzyro inom läkemedelsförmånerna från den 1 januari 2022. Genom sidoöverenskommelsen åtar sig företaget att betala en del av kostnaden för användningen av Takhzyro till regionerna. Underlag till sidoöver- enskommelsen har tillförts detta ärende och utgör därmed en del av beslutsunderla- get.
• I TLV:s grundscenario, med hänsyn tagen till sidoöverenskommelsen, är Takhzyro förknippad med ökade kostnader på cirka 210 000 kronor de första sex månaderna. När dosutglesning sker efter sex månader är Takhzyro kostnadsbesparande med cirka 81 000 kronor varje efterföljande år. I TLV:s grundscenario tar det cirka tre år innan kostnadsbesparingarna resulterar i att Takhzyro är kostnadsneutral i jämfö- relse med ingen preventiv behandling när gällande xxx xxxxxxx. Eftersom Takhzyro är en livslång behandling är det troligt att behandlingen kommer att medföra kost- nadsbesparingar.
• Mot bakgrund av detta bedömer TLV att kostnaden för Takhzyro är rimlig för den analyserade patientgruppen. Sammantaget bedömer TLV att kriterierna i 15 § för- månslagen är uppfyllda till det ansökta priset endast om subventionen förenas med begränsningar och villkor i enlighet med 11 § förmånslagen. Ansökan föreslås därför bifallas med följande begränsningar och villkor. Subventioneras endast för rutin- mässig prevention av recidiverande anfall av hereditärt angioödem (HAE) hos pati- enter i åldern 12 år och äldre med svår sjukdomsbild och minst fyra HAE-anfall i månaden. Företaget ska tydligt informera om ovanstående begränsning i all sin marknadsföring och annan information om läkemedlet.
• Förslaget till beslut är baserat på antaganden om att patienter som behandlas har fyra anfall i månaden innan insättning av Takhzyro, och att merparten av patienterna kommer att glesa ut doseringsintervallet efter sex månader. För att säkerställa att kostnaden för användning av Takhzyro förblir rimlig avser TLV följa upp använd- ningen av Takhzyro i klinisk praxis.
Innehållsförteckning
1 Medicinskt underlag 1
1.1 Bakgrund 1
1.2 Hereditärt Angioödem 1
1.3 Läkemedlet 2
1.4 Behandling och svårighetsgrad 2
1.5 Klinisk effekt och säkerhet 4
2 Hälsoekonomi 10
2.1 Företagets kostnadsjämförelse 10
3 Resultat 17
3.1 TLV:s analyser 17
3.2 Osäkert i resultaten 19
3.3 Budgetpåverkan 19
3.4 Samlad bedömning av resultaten 19
4 Subvention och prisnivåer i andra länder 20
4.1 Utvärdering från myndigheter i andra länder 20
4.2 Företagets uppgifter om subvention och pris i andra länder 20
5 Regler och praxis 21
5.1 Den etiska plattformen 21
5.3 Praxis 21
6. Synpunkter från externa parter 23
7 Sammanvägning 26
8 Referenser 27
1 Medicinskt underlag
1.1 Bakgrund
Det finns idag tre läkemedel med indikationen hereditärt angioödem (HAE) inom läkeme- delsförmånerna; Firazyr (dnr: 2733/2009), Berinert (dnr: 2158/2008) och Cinryze (dnr: 3524/2013). Dessa tre subventioneras för akut behandling av svåra anfall av hereditärt angio- ödem. Xxxxxxx har även indikation för rutinmässig prevention av angioödemanfall men om- fattas inte av subvention för denna indikation. Enligt en tidigare klinisk nyttovärdering i ärende dnr: 1087/2019 uppskattas det vara mellan cirka 10 och 20 patienter som idag be- handlas preventivt med C1-inhibitorer.
Företagets subventionsansökan avser en begränsad subgrupp inom den godkända indikat- ionen; patienter med minst fyra HAE-anfall i månaden.
1.2 Hereditärt Angioödem
Nedanstående medicinska sammanfattning är hämtad från Socialstyrelsens ovanliga dia- gnoser - Hereditärt angioödem och förvärvat angioödem [1].
Hereditärt, ärftligt, angioödem (HAE) visar sig som anfall med oftast smärtsamma svullna- der, främst i huden och i mag-tarmkanalens slemhinnor. Svullnaderna kan också sätta sig i luftvägarna, vilket kan vara livshotande. Om svullnaden drabbar tarmväggen kan det leda till svåra, kolikliknande smärtor, illamående, kräkningar och diarré. Om blodkärlen i tarmväg- gen läcker ut stora mängder vätska i bukhålan kan blodvolymen minska så mycket att det le- der till svimning på grund av blodtrycksfall.
Vanligen utvecklas svullnaden inom loppet av några timmar och varar två till fem dagar om de inte behandlas. Vanligtvis kommer symtomen med några veckors eller månaders intervall, men det finns personer som bara har enstaka anfall. Tiden mellan anfallen är patienten helt besvärsfri. HAE- anfall kan utlösas spontant eller av olika faktorer. I en svensk kartläggning rapporterades följande utlösande faktorer; mekaniskt trauma, emotionell stress, infektion, fysiskt tandläkaringrepp, alkohol, kyla och menstruation hos kvinnor [2].
Hereditärt angioödem kan börja tidigt i barndomen, men oftast visar sig symtomen kring pu- berteten. Svårighetsgraden kan variera mycket mellan olika personer, men anfallsfrekvensen avtar i allmänhet med åren, för kvinnor särskilt efter klimakteriet [1].
Sjukdomen är ärftlig men kan också uppstå på grund av en nymutation. Orsaken till svullna- derna är en överproduktion av proteinet bradykinin, vilket gör att de små blodkärlen, kapillä- rerna, läcker vätska till närliggande vävnader. Bildandet av bradykinin i kroppen regleras av enzymet kallikrein vars aktivitet i sin tur regleras av ämnet C1-estarasinhibitor (C1-INH).
Brist på-, eller nedsatt funktion av- C1-INH leder till en överproduktion av enzymet kal- likrein, vilket i sin tur driver på bildandet av bradykinin [1].
Den exakta förekomsten av hereditärt angioödem är inte känd men uppskattas till cirka 2 personer per 100 000 invånare, vilket motsvarar omkring 200 personer i Sverige. 2015 fanns enligt Socialstyrelsen cirka 160 personer med hereditärt angioödem i landet, varav minst 35 är barn [1].
1.3 Läkemedlet
Takhzyro innehåller den aktiva substansen lanadelumab. Takhzyro godkändes enligt den cen- trala proceduren och kommissionsbeslutet fattades den 22 november 2018. Takhzyro har sär- läkemedelsstatus.
Takhzyro är avsett för rutinmässig prevention av recidiverande anfall av hereditärt angioö- dem (HAE) hos patienter i åldern 12 år och äldre.
Lanadelumab är en human monoklonal antikropp som hämmar plasmakallikreins aktivitet och begränsar därmed bildandet av bradykinin hos patienter med HAE.
Takhzyro är endast avsett för subkutan administrering. Injektionen ska begränsas till de re- kommenderade injektionsställena: buken, låren och utsidan på överarmarna. Den rekom- menderade startdosen är 300 mg lanadelumab varannan vecka. Hos patienter som blir stabilt anfallsfria på behandlingen kan en dosminskning till 300 mg lanadelumab var fjärde vecka övervägas, särskilt för patienter med låg kroppsvikt.
1.4 Behandling och svårighetsgrad
För närvarande finns ingen botande behandling för sjukdomen, men det finns goda möjlig- heter att lindra och förebygga anfallen antingen genom korttidsprofylax eller genom rutin- mässig anfallsprevention.
Koncentrat av C1-INH kan ges som intravenös injektion. Det finns idag två plasmaderiverade C1-INH koncentrat; Berinert och Cinryze. Det finns även ett koncentrat av rekombinant (genteknologiskt framställt) C1-INH, Ruconest. Ju tidigare koncentratet av C1-INH kan ges desto bättre blir effekten och därför rekommenderas att personer med hereditärt eller förvär- vat angioödem och frekventa anfall får utbildning i att behandla sig själva. Personer som får frekventa anfall rekommenderas att alltid ha två doser koncentrat av C1-INH till hands. Per- soner som inte har så frekventa anfall eller som inte vill utföra egenbehandling ska ta med sig preparatet när de söker vård. Firazyr (ikatibant) är ett annat läkemedel som ges vid akuta an- fall. Läkemedlet verkar genom att blockera receptorerna för bradykinin och ges som injektion under huden (subkutant) [1].
Mekanisk påverkan såsom slag och tryck på hud och slemhinnor, som i samband med exem- pelvis operationer, tandläkarbehandlingar och undersökningar som gastroskopi och bronko- skopi, kan utlösa angioödemanfall. Androgener exempelvis danazol och oxandrolon, kan ges som korttidsprofylax, fem till sex dagar före och upp till tre dagar efter ett planerat ingrepp. Androgener är ämnen som stimulerar kroppen att bilda proteiner och därmed också C1-INH [1]. Även C1-INH-koncentrat kan ges i förebyggande syfte inför ett planerat ingrepp.
Nationella behandlingsriktlinjer
Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, SLIPI, har tagit fram riktlinjer för utredning, diagnostik och behandling av immunbrister. Enligt dessa finns det god evidens för att stödja en rekommendation, dels om användning av C1-INH koncentrat som förebyggande behandling vid frekventa eller svåra invalidiserande anfall, dels om förebyggande behandling med androgener i lägsta möjliga dos vid frekventa anfall. Enligt riktlinjerna finns det svaga bevis till stöd för en rekommendation om profylaktisk behandling med tranexamsyra [3].
Internationella behandlingsriktlinjer
I de internationella riktlinjerna framtagna av The World Allergy Organization, WAO och European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI, beskrivs att rutinmässig pre- ventionsbehandling bör individualiseras och beaktas till patienter med allvarlig symtomatisk HAE. Hänsyn bör tas till sjukdomens aktivitet, anfallsfrekvens, patientens livskvalitet, till- gången på resurser för hälsovården samt misslyckande med att uppnå tillräcklig kontroll med lämplig akutbehandling. Eftersom alla dessa faktorer kan variera över tid bör alla patienter utvärderas med avseende på långvarig preventiv behandling minst en gång om året.
• Plasmaderiverade C1-INH-koncentrat rekommenderas som första linjens behandling.
• Androgener rekommenderas i andra linjen. Dock bör dessa betraktas kritiskt mot bak- grund av deras negativa androgena och anabola effekter, risk för läkemedelsinterakt- ioner och kontraindikationer.
• Antifibrinolytika, såsom tranexamsyra, rekommenderas inte för rutinmässig prevent- ionsbehandling då effektdata saknas till stor del. De används främst när C1-INH-kon- centrat inte är tillgängligt och androgener är kontraindicerade [4].
Företaget anger att ingen rutinmässig prevention är det mest relevanta jämförelsealternativet till rutinmässig prevention med Takhzyro vid HAE. Detta byggs på det faktum att läkeme- delsförmånerna idag inte omfattar något läkemedel för rutinmässig behandling av HAE.
TLV:s diskussion
TLV har i samband med en tidigare utredning, dnr: 3524/2013, bedömt att det inte är visat att C1-INH Cinryze är ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ för rutinmässig prevent- ionsbehandling mot återkommande anfall av HAE. Xxxxxxxx har endast indikation för be- handling av akuta anfall.
TLV:s bedömning: TLV bedömer, liksom företaget, att det mest relevanta jämförelsealter- nativet till rutinmässig preventionsbehandling av HAE-anfall med Takhzyro är ingen rutin- mässig preventiv behandling och endast akut behandling i samband med anfall.
HAE är en livslång sjukdom. För närvarande finns ingen behandling som botar tillståndet. De läkemedel som används kan förebygga och lindra anfallen. Svårighetsgraden är individuellt varierande för patientgruppen inom hela Takhzyros godkända indikation. Företaget har i sin ansökan analyserat en patientgrupp med minst fyra HAE-anfall i månaden, vilket indikerar en svår sjukdomsbild. Frekventa anfall har ofta en stor påverkan på individens upplevda livs- kvalitet, normala skolgång och arbetsförmåga. Effekten av anfallskuperande läkemedel idag anses inte tillgodose behovet hos patienter med många frekventa anfall.
TLV:s bedömning: TLV bedömer svårighetsgraden för den analyserade patientgruppen med många frekventa HAE-anfall, som hög.
1.5 Klinisk effekt och säkerhet
Tabell 1 Sammanfattning över aktuella studier
Studie | Studiedesign | Jämförelsealternativ | Studiepopulation | Utfall |
HELP-03 [5] [6] [7] | Fas III, randomise- rad, dubbelblind, pa- rallellgrupp, placebokontrollerad | • 150 mg lanadelumab var fjärde vecka • 300 mg lanadelumab var fjärde vecka • 300 mg lanadelumab varannan vecka • Placebo | 126 patienter > 12 år med hereditärt angioödem typ I el- ler II | Alla behandlingsgrupper som fick lanadelumab fick en statistiskt signifikant minskning av den genomsnittliga HAE-anfallsfrekvensen (primärt effektmått) jämfört med placebo. Lägst medelantal anfall per månad hade den studiegrupp som fick 300 mg lanadelumab varannan vecka. Även de sekundära effektmåtten medelantal anfall per månad som krävde akutbehandling och medelantal måttliga eller svåra anfall per månad var signifikant lägre i gruppen som fick 300 mg lana- delumab varannan vecka. Patienterna som behandlades med lanadelumab upplevde en sig- nifikant förbättring av livskvaliteten uppmätt med det sjukdomsspe- cifika måttet. |
HELP-04 [6] Pågående | Fas III, öppen, för- längningsstudie | • Patienter som tidigare be- handlats med lana- delumab • Behandlingsnaiva patien- ter | 212 patienter > 12 år med he- reditärt angioödem typ I eller II | Resultat från en interimanalys av studiens första sex månader finns tillgängliga. För patienter som tidigare behandlats med lana- delumab i HELP-3-studien upprätthölls effekten på HAE-anfallsfre- kvensen. För patienter som inte tidigare behandlats med lanadelumab sågs en reduktion av anfallsfrekvensen i likhet med den som observerats under HELP-3. |
6
Dnr 1087/2021
HELP-03-studien var en randomiserad-, dubbelblindad-, placebokontrollerad fas III-stu- die med syfte att utvärdera effekt och säkerhet av subkutant administrerad lanadelumab som förebyggande behandling av HAE-anfall.
Studien inkluderade patienter över 12 år som hade en bekräftad diagnos av HAE typ I el- ler typ II. För att inkluderas i studien var patienterna tvungna att ha haft mer än ett HAE-anfall per år samt minst ett anfall som kunde bekräftas av prövaren under studiens fyra veckor långa run in period, tiden mellan screening fram till studiestart. Totalt inklu- derades 125 patienter med symtomatisk HAE (115 vuxna och 10 ungdomar). Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till lanadelumab (n=84) eller placebo (n=41). Patien- terna som randomiserats till lanadelumab randomiserades i förhållandet 1:1:1 till :
• 150 mg lanadelumab var fjärde vecka (n=29)
• 300 mg lanadelumab var fjärde vecka (n=29)
• 300 mg lanadelumab varannan vecka (n=27)
Xxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx i HELP-3-studien presenteras i tabell 2.
Grupperna stratifierades enligt anfallsfrekvens vid baslinjen. Tidigare HAE-profylax med C1-INH, anabola steroider eller tranexamsyra sattes ut två veckor innan studiestart. Un- der studien tilläts akutbehandling vid HAE-anfall enligt lokala behandlingsriktlinjer.
Studiens primära effektmått var antalet HAE- anfall under den 26-veckor långa be- handlingsperioden i studien. Sekundära effektmått inkluderade; antalet anfall som krävde akutbehandling, antalet måttliga eller allvarliga anfall samt antal anfall mellan dag 14 till 182. Livskvaliteten utvärderades med det sjukdomsspecifika måttet; Angioede- mia Quality of Life Questionnaire.
Under studiens fyra veckors run-in-period ökade medelantalet anfall från 3,2 till 4,0 an- fall per månad totalt för alla studiegrupper.
Tabell 2. Utvalda baslinjekaraktäristika i HELP-03-studien
Karaktäristika | Lanadelumab 150 mg var fjärde vecka n=29 | Lanadelumab 300 mg var fjärde vecka n=29 | Lanadelumab 300 mg varannan vecka n=27 | Placebo n= 41 |
Medelålder (SD) år | 43,4 (14,9) | 39,5 (12,8) | 40,3 (13,3) | 40,1 (16,8) |
Medelantal anfall under run in peri- oden (SD) | 3,2 (1,8) | 3,7 (2,5) | 3,5 (2,3) | 4,0 (3,3) |
Antal kvinnor (%) | 20 (71,4) | 19 (65,5) | 15 (55,6) | 34 (82,9) |
BMI - Medelvärde | 26,9 | 28,1 | 31,0 | 27,5 |
Profylax senaste 3 mån C1-INH Oral behandlinga Kombinationb Ingen profylax | 9 (32,1) 2 (7,19) 1 (3,6) 16 (57,1) | 18 (62,1) 1 (3,4) 1 (3,4) 9 (31,0) | 11 (40,7) 0 3 (11,1) 13 (48,1) | 22 (53,7) 1 (2,4) 1 (2,4) 17 (41,5) |
a= androgener eller antifibrinolytika b = kombination av både C1-INH och oral behandling
Sänkning av anfallsfrekvensen per månad var statistiskt signifikant till förmån för lana- delumab och medelvärdet av skillnaden mellan de grupperna som fick lanadelumab och placebo presenteras i tabell 3 nedan.
Tabell 3. Resultat HELP-03-studien
Lanadelumab 150 mg var fjärde vecka | Lanadelumab 300 mg var fjärde vecka | Lanadelumab 300 mg varannan vecka | placebo | |
Primära effektmått: Antal anfall per månad (dag 0-182) | ||||
Medelantal anfall per månad (95% KI) | 0,48 (0,31-0,73) | 0,53 (0,36-0,77) | 0,26 (0,14-0,46) | 1,97 (0,64-2,36) |
Medelskillnad antal an- fall per månad vs pla- cebo (95 % KI) p < 0,001 | -1,49 (-1,90-1,08) | -1,44 (-1,84-1,04) | -1,71 ( -2,09-1,33) | |
Rate ratio vs placebo (95 % KI) P < 0,001 | 0,24 (0,15-0,39) | 0,27 (0,18-0,41) | 0,13 (0,07-0,24) | |
Andel anfallsfria patien- ter % (p-värde vs pla- cebo) | 39,3 (p<0,001) | 31,0 (P=0,001) | 44,4 (P<0,001) | 2,4 |
Sekundära effektmått: Antal anfall som krävde akutbehandling per månad (dag 0-182) | ||||
Medelantal anfall som krävde akutbehandling (95 % KI) | 0,31 (0,18-0,53) | 0,42 (0,28-0,65) | 0,21 (0,11-0,40) | 1,64 (1,34-2,00) |
Medelskillnad vs pla- cebo (95% KI) (p värde) | - 1,32 (-1,69-0,95) (<0,001) | -1,21 (-1,58-0,85) (<0,001) | -1,43 (-1,78-1,07) (<0,001) | |
Rate ratio vs placebo (95 % KI) P <0,001 | 0,19 (0,11-0,34) | 0,26 (0,16-0,41) | 0,13 (0,07-0,25) | |
Sekundära effektmått: Antal måttliga eller svåra anfall per månad (dag 0-182) | ||||
Medelantal måttliga eller svåra anfall per månad (95 % KI) | 0,36 (0,22-0,58) | 0,32 (0,20-0,53) | 0,20 (0,11-0,39) | 1,2 (0,97-1,52) |
Medelskillnad vs pla- cebo (95% KI) (p värde) | -0,86 (-1,18-0,53) (<0,001) | -0,89 (-1,20-0,58) (<0,001) | -1,01 (-1,32-0,71) (<0,001) | |
Rate ratio vs placebo (95 % KI) P < 0,001 | 0,30 (0,17-0,50) | 0,27 (0,16-0,46) | 0,17 (0,08-0,33) | |
Studiens primära effektmått, medelantal anfall per månad, var lägre för de grupper som behandlades med lanadelumab jämfört med placebogruppen. Lägst medelantal anfall per månad hade den studiegrupp som fick 300 mg lanadelumab varannan vecka. Alla resul- tat mot placebo var statistiskt signifikanta. Observera att studien inte hade som syfte att jämföra de olika doserna av lanadelumab med varandra.
Även de sekundära effektmåtten, medelantal anfall per månad som krävde akutbehand- ling och antal måttliga eller svåra anfall per månad var signifikant lägst för gruppen som fick 300 mg lanadelumab varannan vecka. Under den 26-veckor långa behandlingspe- rioden var en signifikant större andel av patienterna som behandlades med lanadelumab anfallsfria; 39,3 procent i gruppen som fick 150 mg var fjärde vecka; 31 procent i gruppen som fick 300 mg var fjärde vecka och 44,4 procent i gruppen som fick 300 mg varannan vecka (P<0,001), se Figur 1 B.
Figur 1. a) Resultat primärt och sekundära effektmått HELP-03 b) anfallens svårighetsgrad [5]
I alla behandlingsgrupper som fick lanadelumab sågs en förbättring uppmätt med fråge- formuläret för AE-QoL (livskvalitet vid angioödem) totalt sett och per domän2 jämfört med placebogruppen. En minskning med sex poäng anses vara en kliniskt meningsfull förbättring. Andelen patienter som uppnådde en kliniskt meningsfull förbättring av AE- QoL var 65 procent, 63 procent och 81 procent i Takhzyrogrupperna 150 mg var 4:e vecka, 300 mg var 4:e vecka och 300 mg varannan vecka, jämfört med 37 procent i place- bogruppen. Skillnaden mellan alla Takhzyro-armar och placebogruppen var statistiskt signifikant [7].
Post Hoc analys3
I en post Hoc analys studerades effekten av lanadelumab under steady state4 perioden (behandlingsdag 70–182), se tabell 4. Ungefär 77 procent i gruppen som fick 300 mg la- nadelumab varannan vecka var anfallsfria under denna period, vilket kan jämföras med ungefär 45 procent i gruppen som fick 300 mg lanadelumab var fjärde vecka.
Tabell 4. Resultat post hoc-analys HELP-03
Lanadelumab 150 mg var fjärde vecka | Lanadelumab 300 mg var fjärde vecka | Lanadelumab 300 mg varannan vecka | placebo | |
Antal anfall per månad (dag 70-182) | ||||
Medelantal anfall per | 0,42 (0,26-0,68) | 0,37 (0,22-0,60) | 0,16 (0,07-0,35) | 1,88 (1,54- |
månad (95% KI) | 2,30) | |||
Medelskillnad antal an- | -1,46 (-1,89- | -1,52 (-1,93-1,11) | -1,72 (,2,12-1,33) | |
fall per månad vs pla- cebo (95 % KI) P < | 1,03) | |||
0,001 | ||||
Rate ratio vs placebo (95 % KI) P <0,001 | 0,22(0,13-0,38) | 0,19 (0,12-0,33) | 0,09 (0,04-0,19) | |
Andel anfallsfria patien- ter % P <0,001 | 15 (53,6) | 13 (44,8) | 20 (76,9) | 1 (2,7) |
2 Funktion, trötthet/humör, rädsla/skam och nutrition
3 Post Hoc analys = analyser, vars syfte specificerats efter datainsamling.
4 Steady state=Efter en tid av kontinuerlig tillförsel av ett läkemedel uppnås en jämvikt mellan elimination och absorption som resulterar i en jämn koncentration av läkemedel i kroppen. Detta kallas steady state.
HELP-04 är en pågående öppen förlängningsstudie med syfte att utvärdera långtidseffek- ter och säkerhet av lanadelumab under 52 behandlingsveckor. I denna studie inkludera- des både patienter som avslutat HELP-03 men även patienter som inte deltog i HELP-03. I HELP-04 krävdes det att patienterna skulle ha haft ett bekräftat anfall under de senaste 12 veckorna för att inkluderas i studien. Totalt inkluderades 212 patienter i studien, 109 från HELP-03 (”rollover patienter”) och 103 som inte hade inkluderats i HELP-03 (”non- rollover patienter”). Non-rollover patienterna bestod både av patienter som stod på ru- tinmässig preventionsbehandling och patienter som stod på akutbehandling.
Resultaten som presenteras är från en interimanalys av studiens första sex månader. För patienter som tidigare behandlats med lanadelumab i HELP-03-studien så kvarhölls ef- fekten avseende HAE-anfallsfrekvensen. För patienter som inte tidigare behandlats med lanadelumab sågs en reduktion av anfallsfrekvensen i likhet med den som observerats under HELP-03. Ungefär 50 procent av patienterna var anfallsfria under behandlingspe- rioden fram till insamlingen till interimanalysen. En förbättring av livskvaliteten uppmätt med det sjukdomsspecifika måttet observerades för alla inkluderade patienter.
HELP-03-studien inkluderade hela patientgruppen som omfattas av Takhzyros godkända indikation. Företagets subventionsansökan avser dock patienter med minst fyra HAE-an- fall i månaden. Med anledning av detta har företaget inkommit med effektdata för denna subpopulation av patienter i HELP-03-studien.
Subgruppen patienter med minst fyra HAE-attacker vid baslinjen bestod av totalt 45 pa- tienter i HELP-03-studien. Resultatet av subgruppsanalys för perioden dag 0-182 pre- senteras i Tabell 5.
Tabell 5. Resultat (dag 0-182) HELP-03-studien för patienter med minst 4 HAE-anfall under run in
Lanadelumab 300 mg var fjärde vecka n=12 | Lanadelumab 300 mg varannan vecka n=7 | Placebo n=18 | |
Medelantal anfall under run in (SD) Medianantal anfall under run in | [----] | [----] | [----] |
Medelantal anfall per månad (SD) Mediananfall per månad | [----] | [----] | [----] |
Individer med måttligt svåra anfall (%) | [----] | [----] | [----] |
Individer med svåra anfall (%) | [----] | [----] | [----] |
Totala antalet anfall | [----] | [----] | [----] |
Anfall som krävde akut behandling (%) | [----] | [----] | [----] |
Antal individer med minst ett anfall som krävde akut behandling | [----] | [----] | [----] |
Stabilt anfallsfria dag 70-182 (%) | [----] | [----] | [----] |
Den mest rapporterade biverkan förutom HAE-anfall, var symtom vid administrerings- stället så som rodnad och smärta vilket bedömdes vara mycket vanliga biverkningar.
Andra vanliga biverkningar är; yrsel, utslag, muskelvärk och förhöjda levervärden.
Hos tio av de 84 patienter som behandlades med lanadelumab i HELP-03 (11,9 procent) samt hos två av 41 patienter (4,9 procent) som behandlades med placebo, detekterades anti-terapeutiska antikroppar.
EMA bedömer att nyttan av lanadelumab som förebyggande behandling vid HAE är väl dokumenterad [6].
Xxxxxx av studiedata i perioden dag 70-182 är en s.k. post hoc analys som konstruerats efter datainsamlingen. I regel brukar resultat av post hoc analyser förknippas med större osäkerheter jämfört med analyser specificerade innan studieresultaten är kända.
Subgruppsanalys av effektdata hos patienter med minst fyra HAE-anfall vid baslinjen in- dikerar samstämmigt resultat med hela den analyserade patientpopulationen. [--] procent av patienter behandlade med lanadelumab 300 mg varannan vecka i denna subgrupp var stabilt anfallsfria under studiens steady state period.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att rutinmässig prevention med lanadelumab resul- terar i en statistiskt signifikant och kliniskt relevant reduktion av anfallsfrekvensen vid HAE. Subgruppsanalys hos patienter med minst fyra HAE-anfall visar resultat som ligger i linje med hela den studerade patientpopulationen.
C1-Inhibitorn Cinryze (men inte Berinert) har regulatoriskt godkännande för rutinmässig prevention av recidiverande anfall av hereditärt angioödem på samma sätt som lana- delumab. Cinryze ingår däremot inte i läkemedelsförmånerna för denna användning. Fö- retaget har inkommit med en indirekt effektjämförelse av lanadelumab och Cinryze som anfallsförebyggande behandling hos patienter över 12 år med HAE.
Efter en systematisk litteraturgenomgång har två relevanta kliniska studier identifierats och inkluderats i den indirekta jämförelsen. Data för Tahzyro hämtades från HELP-03 och data för Cinryze hämtades från crossoverstudien CHANGE [9, 10]. I CHANGE-stu- dien jämfördes Cinryze med placebo som rutinmässig prevention under en 24 veckor cross-over-period.
I företagets indirekta jämförelse leder alla tre lanadelumab-regimerna till signifikant lägre anfallsfrekvens jämfört med både placebo och Cinryze. Anfallsfrekvenserna under en 28- dagars cykel reducerades med [--]–[--] procent jämfört mot placebo och [--]–[--] procent jäm- fört med Cinryze.
2 Hälsoekonomi
Ansökan omfattar patienter som har minst fyra HAE-anfall i månaden. Företaget anger att dessa patienter har en svår sjukdomsbild och således en hög användning av anfallskuperande läkemedel (Cinryze, Berinert och Firazyr).
Företaget har kommit in med en kostnadsjämförelse som jämför preventiv behandling med Takhzyro mot ingen preventiv behandling (endast akut behandling av HAE-anfall). Analysen jämför de totala kostnaderna mellan patienter som behandlas med Takhzyro och patienter utan preventiv behandling månadsvis över två års tid. Analysen baseras på tidigare ansökan för Takhzyro (dnr 1791/2020, dnr 1087/2019). Företaget anser att preventiv behandling med Takhzyro resulterar i kostnadsbesparingar för samhället genom att minska antalet HAE-an- fall och således kostnader som förknippas med att behandla dessa anfall.
Takhzyro administreras som en subkutan injektion. Ansökt pris är 121 037 kronor och till- handahålls med styrkan 300 mg antingen i en förfylldspruta eller som lösning i en injektions- flaska. Den rekommenderade dosen är 300 mg varannan vecka, vilket motsvarar en läkemedelskostnad per 28 dagar på 242 075 kronor till ansökt AUP. Enligt produktresumén kan en utglesning av dosen till 300 mg var fjärde vecka övervägas om patienten är stabilt an- fallsfri. Detta motsvarar en kostnad på 121 037 kronor per månad. I företagets analys halve- ras läkemedelskostnaderna med Takhzyro för andelen patienter (77 procent) som antas halvera doseringsintervallet efter sex månader.
2.1 Företagets kostnadsjämförelse
Det finns tre centrala delar i företagets analys som påverkar skillnaden i de totala kostna- derna mellan Takhzyro och ingen preventiv behandling:
• Antalet HAE-anfall som över tid inträffar varje månad för patienter med Takhzyro och patienter utan preventiv behandling.
• Andelen patienter som antas halvera doseringsintervallet med Takhzyro efter sex må- nader.
• Kostnader som förknippas med ett HAE-anfall.
Företaget använder data på anfallsfrekvens från HELP-03 för att uppskatta antalet anfall som inträffar över tid för patienter med Takhzyro och utan preventiv behandling. I företagets grundscenario används medianvärdet av antalet anfall per månad för hela studieperioden (upp till sex månader). Företaget motiverar valet av att använda medianvärden med att stu- diematerialet för antalet patienter med minst fyra anfall i månaden omfattar ett fåtal patien- ter med ojämnt fördelad anfallsfrekvens.
I analysen börjar alla patienter att behandlas med 300 mg Takhzyro varannan vecka upp till sex månader. Anfallsfrekvensen för denna tidsperiod antas vara detsamma som uppmättes i HELP-03, det vill säga [---] anfall per månad. Efter sex månader antar företaget att 77 pro- cent av patienterna kan halvera doseringsintervallet från varannan vecka till var fjärde vecka. Antagandet baseras på HELP-03 studien där totalt 77 procent av alla patienter inom ITT-po- pulationen som doserades med 300 mg varannan vecka uppnådde stabil anfallsfrihet mellan dag 70 och dag 182. För dessa patienter justeras anfallsfrekvensen till [---] per månad och hålls därefter oförändrad över hela tidshorisonten. I HELP-03 studien var medianvärdet av anfallsfrekvensen [---] per månad för de patienter som behandlades med 300 mg Takhzyro en gång var fjärde vecka. För resterande andel patienter (23 procent) används anfallsfrekven- sen på [---] över hela tidshorisonten.
Företaget antar att anfallsfrekvensen för patienter utan preventiv behandling är detsamma som patienterna i HELP-03 som fick placebo, det vill säga [---] anfall per månad. Företaget antar att denna anfallsfrekvens är oförändrad över hela tidshorisonten.
TLV:s diskussion
Post-hoc analysen för patienter med minst fyra anfall i månaden visar på en tydlig reduktion i anfallsfrekvens med Takhzyro. Studieunderlaget som omfattas av ett fåtal patienter med en ojämnt fördelad anfallsfrekvens bidrar med osäkerheter i storleken på den relativa effekten. TLV konstaterar att om medelvärdet på anfallsfrekvensen var fjärde vecka i stället används är skillnaden i antalet anfall mellan Takhzyro och ingen preventiv behandling något större.
En utglesning av doseringsintervallet med Takhzyro har inte studerats i HELP-03. Företaget motiverar antagandet att majoriteten av patienterna kommer att halvera doseringsintervallet efter sex månader med att:
• I produktresumén anges det att en dosminskning med Takhzyro kan övervägas för pa- tienter som uppnår en stabil anfallsfrihet. Företaget menar på att det talar för att för- skrivare kommer att pröva att glesa ut doseringsintervallet. För att bekräfta detta har företaget skickat in fallbeskrivningar från tillfrågade svenska läkare med erfarenhet av att behandla ett fåtal patienter med Takhzyro. Enligt dessa fallbeskrivningar har pati- enter prövat och lyckats med att glesa ut doseringstillfällena med Takhzyro. Utgles- ningen har genomförts vid olika tidpunkter för att anpassas till patientens individuella behov och svårighetsgrad.
• I subgruppen av patienter som har minst fyra anfall i månaden var cirka [--] procent av patienterna som doserades med Takhzyro varannan vecka stabilt anfallsfria mellan dag 0 och 182. Företaget menar på att detta indikerar att en stabil anfallsfrihet kan uppnås även för patienter med många frekventa anfall och en svår sjukdomsbild.
TLV har tillfört ärendet en tidigare klinisk nyttovärdering från tidigare Takhzyroärenden (dnr: 1087/2019). De tillfrågade regionerna bekräftade att en utglesning av doseringsinter- vallet med Takhzyro kan komma att prövas om besvärsfrihet uppnås.
Enligt TLV:s tidigare anlitade expert är det omöjligt att förutse vad praxis kan komma att bli, men att det inte är orimligt att behandlande läkare föreslår patienter, som blivit stabilt an- fallsfria med 300 mg Takhzyro varannan vecka, att prova att gradvis glesa ut administrat- ionstillfällena till var fjärde vecka. Experten understryker samtidigt att en utglesning på detta vis inte har studerats hos patienterna i HELP-03-studien och att det inte går att uttala sig om huruvida de som uppnådde total anfallsfrihet i HELP-03 studien skulle vara representativa för patienter i svensk klinisk praxis.
TLV diskussion
Det är osäkert hur utglesningen av doseringsintervallet med Takhzyro kommer att ske i svensk klinisk praxis. Baserat på företagets motiveringar och tidigare klinisk nyttovärdering anser TLV att det är rimligt att majoriteten av patienterna inom den utvärderade subgruppen kommer att pröva att glesa ut doseringsintervallet.
I uppskattningen av andelen patienter som blir stabilt anfallsfria anser TLV det som rimligt att även beakta patienterna i HELP-03 som behandlades med Takhzyro var fjärde vecka. För dessa patienter var det totalt 45 procent av patienterna inom ITT-populationen som upp- nådde stabil anfallsfrihet mellan dag 70 och dag 182. Ett genomsnitt för de patienter som do- serades varannan vecka och var fjärde vecka uppgår till cirka 61 procent för ITT- populationen. Motsvarande andel för den aktuella subgruppen var cirka [--] procent, se av- snitt 1,5.
TLV anser det som rimligt att snarare utgå från att 61 procent av patienterna efter sex måna- der kommer att halvera doseringsintervallet och att samtidigt redovisa känslighetsanalyser där andelen varieras. Antagandet användes även när National Health Institute for Health and Care Excellence (NICE) utvärderade Takhzyro år 2019.
TLV:s bedömning: TLV bedömer det som rimligt att majoriteten av patienterna kommer uppnå stabil anfallsfrihet och glesa ut doseringsintervallet med Takhzyro. Antagandet kring den exakta andelen är däremot osäkert och resultatet i TLV:s analyser bör därför tolkas med försiktighet.
Läkemedelskostnader
I följande avsnitt redovisas en sammanställning av dosering och priser för Berinert, Cinryze och Firazyr samt företagets antaganden gällande läkemedelskostnader för behandling av akuta HAE-anfall.
Läkemedel vid ett akut anfall | Andel i subgruppen | ||
Takhzyro | Placebo | ||
Dosering varannan vecka | Xxxxxxxx var fjärde vecka | ||
Cinryze | [---] | [---] | [---] |
Berinert | [---] | [---] | [---] |
Firazyr | [---] | [---] | [---] |
Företaget har inte redovisat hur mycket Firazyr, Cinryze och Berinert som användes i sam- band med ett anfall i HELP-03. Företaget har utgått från produktresumén för respektive lä- kemedel och använt flera antaganden:
Cinryze
Cinryze ges som intravenös injektion och tillhandahålls i en förpackning med två vialer på 500 IE vardera. En förpackning kostar 16 438,67 kronor. Den rekommenderade doseringen är 1 000 IE vid första tecknet på ett anfall och ytterligare 1 000 IE om patienten inte svarat adekvat efter 60 minuter. Detta motsvarar en kostnad på 16 439 kronor eller 32 878 kronor beroende på val av dosering.
För andelen patienter som använder Cinryze för att behandla ett anfall antar företaget att 2 000 IE används. Företaget motiverar antagandet med att patienter med många frekventa
anfall har en svår sjukdomsbild som för de flesta kräver full dosering. Som stöd för detta an- tagande har företaget skickat in ett registerutdrag från Socialstyrelsen från år 2019 som visar på att patienter med frekventa HAE-anfall har en omfattande användning av C1-inhibitorer.
Berinert
Berinert ges som intravenös injektion och tillhandahålls i en vial med 500 IE som kostar cirka 6 875 kronor och en vial med 1 500 IE som kostar cirka 20 500 kronor. Till skillnad från Cinryze har Xxxxxxxx endast indikation för akut behandling av HAE-anfall. Rekommen- derad dos av Berinert vid akuta anfall är 20 IE per kilo kroppsvikt. För en patient som väger mindre än 75 kilo och använder en vial med 1 500 IE motsvarar det en läkemedelskostnad på cirka 20 532 kronor givet att resterande mängd läkemedel kasseras.
Även för patienter som behandlas med Berinert antar företaget att 2 000 IE används per an- fall. Detta motsvarar en läkemedelskostnad på 27 406 kronor. Antagandet baseras på att ge- nomsnittsvikten i HELP-03-studien var 80 kg. Detta skulle motsvara en användning på 1 600 IE och för denna dos behövs både en flaska på 1 500 IE och en flaska på 500 IE. Patienter an- tas kassera den överblivna mängden vilket gör att båda flaskorna förbrukas (motsvarande 2000 IE). Företaget har även redovisat ett utdrag från retrospektiv observationsstudie från Sverige och Danmark där patienterna i genomsnitt vägde 83 kilo (företagets egna uppgifter).
Firazyr
Firazyr ges som en subkutan injektion och tillhandahålls i en spruta som innehåller 30 mg. Den rekommenderade dosen vid ett anfall är 30 mg för en patient över 65 kilo. Detta motsva- rar en kostnad på 18 814,24 kronor. I de flesta fall räcker en injektion av Firazyr för att be- handla ett anfall. Vid otillräcklig lindring eller återkommande symptom kan en andra injektion av Firazyr ges efter sex timmar. Om den andra injektionen ger otillräcklig lindring eller om symptomen återkommer kan en tredje injektion av Firazyr administreras.
Av de patienter som behandlas med Firazyr vid ett anfall antar företaget att behandlingen kräver i genomsnitt 1,33 sprutor. Antagandet baseras på ett utlåtande från företagets kliniska expert som menar att cirka en tredjedel av anfallen kräver två sprutor Firazyr. Detta motsva- rar en kostnad på 25 023 kronor.
En sammanställning av dosering och läkemedelskostnader vid akut behandling redovisas i Tabell 6.
Läkemedel | Akut behandling vid ett anfall | ||
Dosering | Kostnad per anfall (SEK) | ||
Cinryze | 1 000 IE | 16 439 kr | |
2 000 IE | 32 878 kr | ||
Berinert | 20 IE per kilo kroppsvikt | < 75 kg | 20 532 kr |
75-100 kg | 27 406 kr | ||
Firazyr 30 mg | 1 förpackning | 18 814 kr | |
1,33 förpackningar | 25 219 kr | ||
2 förpackningar | 37 628 kr | ||
3 förpackningar | 56 442 kr | ||
Anfallskuperande läkemedel tas vid första tecken på ett pågående anfall. Det är inte ovanligt att patienter kan få både Firazyr och C1-inhibitorer utskrivna på recept för att använda dessa sekventiellt vid svårbehandlade anfall.
Företaget har inte inkluderat administreringskostnader för Berinert och Xxxxxxx trots att dessa läkemedel har en intravenös administreringsprofil. Företaget menar på att det är ett konservativt antagande. Utifrån ett fåtal fallbeskrivningar från svenska läkare med erfarenhet av att behandla patienter med Takhzyro har enstaka patienter, innan de påbörjat behandling med Takhzyro, varit beroende av avancerad sjukvård i hemmet (ASIH) för att få C1-inhibito- rerna administrerade. Företaget uppskattar att kostnaden för ASIH för dessa patienter är mellan cirka 180 000 och 280 000 kronor per år. Denna kostnad har inte inkluderats i kost- nadsjämförelsen. Efter påbörjad behandling med Takhzyro har dessa patienter i princip kun- nat klara sig utan ASIH-hjälp, enligt läkarnas fallbeskrivningar.
TLV:s diskussion:
TLV bedömer att det är svårt för en patient att i förväg avgöra svårighetsgraden av ett kom- mande anfall och att patienter med många frekventa anfall har oftare även svårare anfall.
Data från olika litterära källor indikerar att den genomsnittliga patientvikten i Sverige är över 75 kilo. Det talar för att en dosering med 2 000 IE Berinert är rimlig att utgå ifrån.
Både Cinryze och Firazyr har ett flexibelt doseringsintervall med möjlighet till upptrappning av doseringen vid uteblivet kliniskt svar på initial dosering. Mot bakgrund av att ansökan om- fattar patienter med många frekventa anfall, vilka bedöms ha en svår sjukdomsbild, är det rimligt att anta att patienter inte använder den lägsta rekommenderade dosen som anges i produktresumén för Cinryze och Firazyr. TLV anser det som rimligt att utgå från företagets antaganden gällande dosering med Xxxxxxx och Firazyr vid ett anfall och varierar samtidigt antagandena om dosering i känslighetsanalyser.
Det är rimligt att anta att vissa patienter med tiden kan lära sig att administrera Berinert och Cinryze i hemmet. Patienter med många frekventa anfall har en port-a-cath (fast, inopererad intravenös infart på bröstet) och behov av att få hjälp av sjukvården att administrera C1-inhi- bitorkoncentrat. Mot bakgrund av detta är det rimligt att anta att det sannolikt finns admini- streringskostnader för patienter med minst fyra anfall i månaden som inte är inkluderade i företagets analys.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att företagets antaganden gällande användning av an- fallskuperande läkemedel är rimliga. TLV bedömer samtidigt att det är ett konservativt anta- gande att inte inkludera några administreringskostnader för Cinryze och Berinert.
Vårdrelaterade kostnader i samband med ett akut anfall
Svårighetsgrad av ett anfall | Andel (%) | ||
Takhzyro varannan vecka | Takhzyro var fjärde vecka | Ingen preventiv behandling | |
Mild | [---] | [---] | [---] |
Måttlig | [---] | [---] | [---] |
Svår | [---] | [---] | [---] |
I Tabell 8 redovisas vårdkostnader i relation till svårighetsgraden av ett anfall. Andelen av anfallen som kräver åtgärder baseras på antaganden som användes i tidigare utredning av Cinryze (3524/2013). I tidigare ärende för Cinryze baserades antagandena på utlåtanden från svenska kliniska experter. Enhetskostnaderna är hämtade från Södra sjukvårdsregionens prislista år 2021. Den största kostnadsposten förknippas med kostnaden för sjukhusinlägg- ning på cirka 52 000 kronor. Den faktiska kostnaden i analysen är lägre eftersom endast [---] procent av alla svåra anfall antas resultera i sjukhusinläggning och mellan [---] och [---] pro- cent av anfallen bedömdes vara svåra.
Tabell 8. Vårdkostnader i jämförelsen mellan Takhzyro och ingen preventiv behandling
Svårighetsgrad av anfall | Typ av resursanvändning | Andel anfall som kräver åtgärden | Enhetskostnad |
Måttlig | Läkarbesök akutmottagning1 | 75 % | 4 053 kr |
Läkarbesök öppenvård | 25 % | 1 641 kr | |
Svår | Sjukhusinläggning2 | 20 % | 51 820 kr |
Läkarbesök akutmottagning1 | 75 % | 4 053 kr | |
Läkarbesök öppenvård | 25 % | 1 641 kr | |
Konsultering med kirurg3 | 25 % | 4 053 kr | |
Skanning av buk4 | 10 % | 2 090 kr |
1 Kod: BLÄK10. 2 kostnaden för sjukhusinläggning har beräknats genom ett medelvärde av kostnadsposter för immunologiska och allergiska reaktioner (DRG koder: U30C, U30E, R09A, R09C, R09E). 3 Antas vara samma kostnadspost som akutvård. 4kod: 83981.
Företaget har även inkluderat kostnader till följd av biverkningar, dessa har dock en mindre inverkan på resultatet.
Företaget inkluderar även indirekta kostnader utifrån produktionsbortfall i en scenarioana- lys. Baserat på en studie av Xxxxxxxxxx et al. år 2014 uppskattar företaget att totalt 45 procent av patienter med HAE är frånvarande från sitt arbete i samband med att de upplever ett an- fall [13]. Företaget använder anfallsfrekvensen för subgruppen av patienter med minst fyra anfall i månaden från HELP-03, för att med hjälp av studien av Xxxxxxxxxx et al. uppskatta hur många dagar som en patient är frånvarande från arbetet på grund av ett anfall.
Enhetskostnad | Källa | |
Genomsnittlig kostnad för arbete per timme (SEK) | 384,55 kr | Svenskt Näringsliv |
CPI index total 2017-2019 | 1,03 kr | Svenska statistiska centralbyrån |
Genomsnittligt antal arbetstimmar per vecka | 37,16 kr | Svenska statistiska centralbyrån |
Genomsnittligt antal arbetstimmar per dag | 7,43 kr | Antagande |
Genomsnittlig kostnad för arbete per dag (SEK) | 2 857,88 kr | Antagande |
Övrig nytta som inte inkluderas i analysen
Företaget anger att det finns livskvalitetsvinster för patienter som kan reducera anfallsfre- kvensen med Takhzyro och hänvisar till HELP-03. I studien användes ett sjukdomsspecifikt livskvalitetsinstrument (Angioedema quality of life questionnaire, AE-QoL). I ITT-populat- ionen uppnådde totalt cirka 63 procent av patienterna som behandlades med Takhzyro var fjärde vecka en betydelsefull förbättring i livskvalitet (p = 0,07 mot placebo). Motsvarande andel var cirka 81 procent för patienter som behandlades med Takhzyro varannan vecka (sig- nifikant i jämförelse med placebo). Företaget hänvisar även till annan litteratur på området som anger att patienter med HAE ofta upplever symtom av ångest och depression under och i mellan perioder av HAE-anfall.
Företaget anger vidare att det sannolikt finns livskvalitetsvinster för patienter att använda en subkutan behandling som Takhzyro i stället för att administrera C1-INH intravenöst.
TLV:s diskussion
Det är osäkert hur omfattande resursutnyttjandet är för patienter med minst fyra anfall i må- naden. Detta eftersom det saknas svenska data på andelen anfall som förknippas med vård- kostnader på grund av sjukhusinläggning eller läkarbesök.
TLV konstaterar att definitionen av moderata och svåra HAE-anfall varierar inom litteratu- ren samt inom kliniska studier på området. Svåra anfall kan dock anses vara påtagligt invali- diserande om de inträffar i buken, huvud-halsområdet eller luftvägarna. Mot bakgrund av de material som tillförts ärendet, tidigare klinisk nyttovärdering samt utlåtanden från tidigare anlitad expert är det rimligt att anta att en betydande andel av svåra anfall kan resultera i akutvård eller sjukhusinläggning. TLV har i tidigare ärende för Takhzyro (dnr 1791/2020) ut- gått från företagets antaganden gällande resursutnyttjandet mot bakgrund av att det använts i tidigare ärende för Xxxxxxx (dnr 3524/2013).
Mot bakgrund av tidigare klinisk nyttovärdering i ärende 1087/2019 är det rimligt att anta att majoriteten av patienter som har minst fyra anfall i månaden idag står på förebyggande be- handling med C1-inhibitorer eller attenuerade androgener. Den förebyggande behandlingen som ges förhindrar sannolikt vårdkostnader vilket ytterligare försvårar uppskattningen av det faktiska resursutnyttjandet för dessa patienter. TLV utgår, i enlighet med tidigare ärende för Takhzyro, från företagets antaganden gällande resursutnyttjande och tillför en känslighetsa- nalys där ett något mer konservativt antagande gällande resursutnyttjandet redovisas.
Enligt TLV:s nuvarande praxis redovisas indirekta kostnader i endast känslighetsanalyser.
Det är troligt att det finns livskvalitetsvinster med att reducera anfallsfrekvensen med en fö- rebyggande behandling som Takhzyro.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att resursutnyttjandet som förknippas med HAE-anfall är osäkert. TLV konstaterar samtidigt att vårdkostnaderna utgör en mindre andel av de totala kostnaderna i analysen.
3 Resultat
Trepartsöverläggningar har genomförts mellan TLV, företaget och regionerna, vilket har re- sulterat i en sidoöverenskommelse. Genom sidoöverenskommelsen åtar sig företaget att be- tala en del av kostnaden för användningen av Takhzyro till regionerna. Underlag till sidoöverenskommelsen har tillförts detta ärende och utgör därmed en del av beslutsunderla- get.
I TLV:s grundscenario, med hänsyn till sidoöverenskommelsen, är Takhzyro kostnadsneutral i jämförelse med ingen preventiv behandling efter cirka tre år.
Företagets grundscenario redovisas inte mot bakgrund av att det är i princip detsamma som TLV:s grundscenario, enda skillnaden är att TLV antar att 61 procent av patienterna kan hal- vera doseringsintervallet med Takhzyro efter sex månader (företaget antar 77 procent).
3.1 TLV:s analyser
I TLV:s analyser redovisas ett grundscenario som tar hänsyn till sidoöverenskommelsen. TLV:s grundscenario skiljer sig mot företagets grundscenario genom att en lägre andel (61 procent) antas halvera doseringsintervallet med Takhzyro efter sex månader.
I TLV:s grundscenario är Takhzyro förknippad med ökade kostnader på cirka 210 000 kronor de första sex månaderna. När dosutglesning sker efter sex månader är Takhzyro kostnadsbe- sparande med cirka 81 000 kronor varje efterföljande år. I TLV:s grundscenario tar det cirka tre år innan kostnadsbesparingarna resulterar i att Takhzyro är kostnadsneutral i jämförelse med ingen preventiv behandling.
Tabell 10. TLV:s grundscenario med hänsyn till sidoöverenskommelse
Totala kostnader | |||
< 6 månader | 6 månader < 1 år | Varje efterföljande år | |
Takhzyro | [---] | [---] | [---] |
Ingen preventiv behandling | [---] | [---] | [---] |
Skillnad | 209 735 kr | -40 595 kr | -81 191 kr |
* Cirka [---]kronor av de totala kostnaderna för ingen preventiv behandling utgörs av vårdkostnader, motsvarande [---] procent.
Tabell 11. TLV:s känslighetsanalyser med hänsyn till sidoöverenskommelse
Antaganden | Variation | Skillnader i totala kostnader | Xxxxx år innan Kostnadsneut- ralitet uppnås (cirka) | ||
År 1 | Varje efterföljande år | ||||
Grundscenario | 169 140 kr | -81 191 kr | 3 år | ||
Andel som kan do- sjustera med Takhzyro efter sex månader (61 %) | - 10 procentenheter | 51 % | 210 178 kr | 885 kr | Aldrig kostnadsneutral |
+ 10 procenten- heter | 71 % | 128 102 kr | -163 266 kr | 2 år | |
Anfallsfrekvensen var fjärde vecka baseras på medianvärden
Anfallsfrekvensen baseras på medelvärden
151 481 kr -116 720 kr 2,5
2000 IE Berinert vid ett anfall (pati- entens vikt 75-100 kg) | 1 500 IE Berinert vid ett anfall (<75 kg) | 286 292 kr | 36 350 kr | Aldrig kostnadsneutral |
2 000 IE Cinryze vi ett anfall | 1 500 IE Cinryze vid ett anfall | 230 904 kr | -19 659 kr | 13 år |
I genomsnitt 1,33 st Firazyr vid ett anfall | 1 st | 260 086 kr | 2 077 kr | Aldrig kostnadsneutral |
2 st | -12 752 kr | -247 727 kr | 0,5 år | |
3 st | -285 591 kr | -497 531 kr | Alltid kostnadsbespa- rande | |
Exklusive indirekta kostnader | Inklusive indirekta kostnader | 169 140 kr | -129 360 kr | 2,5 år |
Vårdkostnader i en- lighet med företa- gets grundscenario | 25 procentenheter färre i andel akutvårdsbesök för mått- liga anfall | 191 033 kr | -60 126 kr | 4 år |
50 procentenheter färre i andel akutvårdsbesök för mått- liga anfall | 212 927 kr | -39 061 kr | 6,5 år |
Antagandet om andelen patienter som kan dosjustera med Takhzyro efter sex månader är osäkert och känslighetsanalyserna visar att när antagandet varieras inom ett närliggande in- tervall kan Takhzyro vara antingen mer kostnadsbesparande jämfört med grundscenariot el- ler aldrig vara kostnadsbesparande. I känslighetsanalysen när 51 procent halverar doseringsintervallet efter sex månader resulterar behandling med Takhzyro i ökade kostna- der om cirka 210 000 kronor det första halvåret som inte kan reduceras över tid (ökade kost- nader om cirka 881 kronor varje efterföljande år). TLV anser däremot att en andel på 61 procent är mest troligt, eftersom det även återspeglar andelen patienter som var stabilt an- fallsfria i HELP-03 som behandlades med Takhzyro var fjärde vecka från baslinjen.
TLV:s känslighetsanalyser visar att mängden anfallskuperande läkemedel som antas använ- das för ett anfall har stor påverkan på resultatet. Till exempel, när enbart 1 500 IE Berinert eller en förpackning Firazyr används är Takhzyro aldrig kostnadsbesparande. Detta eftersom de totala kostnaderna i jämförelsearmen minskar vid varje enskilt anfall. Enligt data från lä- kemedelsregistret från Socialstyrelsen används Berinert i en högre utsträckning än Cinryze i Sverige. TLV bedömer att det finns stöd för att majoriteten av patienterna använder 2 000 IE Berinert mot bakgrund av att den genomsnittliga kroppsvikten i HELP-03 var över 80 kilo och även på samma nivå i en registerstudie i Danmark för patienter med HAE. Det är inte heller troligt att alla patienter endast använder en förpackning Firazyr. Detta eftersom pati- enter i förväg inte kan avgöra allvarlighetsgraden av ett anfall och dessa patienter drabbas av fler svårare anfall jämfört med de som har mindre frekventa anfall.
När vårdkostnaderna som förknippas med ett anfall minskar tar det flera år innan Takhzyro uppnår kostnadsneutralitet. Andelen patienter som kräver sjukhusvård i TLV:s grundscena- rio kan vara något överskattad, eftersom en andel av de anfall som inte är svåra kan behand- las med anfallskuperande läkemedel i hemmet genom att patienten själv lär sig att administrera den intravenösa behandlingen. Det är däremot problematiskt att uppskatta re- sursutnyttjandet för patienter med minst fyra anfall i månaden eftersom majoriteten av dessa sannolikt i dag använder anfallskuperande läkemedel i förebyggande syfte. Vidare finns det administreringskostnader av C1-inhibitorer och kostnader för sjukvård i hemmet för en andel av patienterna som inte har inkluderats i analysen.
3.2 Osäkert i resultaten
Det finns osäkerheter i den hälsoekonomiska analysen som i huvudsak beror på antagandet om andelen patienter som kan glesa ut dosen med Takhzyro efter sex månader. TLV:s käns- lighetsanalyser visar även på att resultatet är mycket känsligt för enskilda variationer i mängd anfallskuperande läkemedel och vårdkostnader som förknippas med ett anfall.
Enligt TLV:s allmänna råd (TLVAR 2003:2) för hälsoekonomiska utvärderingar ska tidshori- sonten för analysen täcka den period då de huvudsakliga hälsoeffekterna och kostnaderna uppstår. Om Takhzyro i vissa scenarier tar många år för att uppnå kostnadsneutralitet, skulle det i en konventionell kostnadsnyttoanalys som tar hänsyn till hälsorelaterad livskvalitet ändå betraktas som rimligt. Samtidigt anser TLV att det i detta fall inte bör ta allt för många år innan Takhzyro uppnår kostnadsneutralitet mot bakgrund av osäkerheterna i analysen.
3.3 Budgetpåverkan
Baserat på företagets tillfrågade experter finns det idag ungefär mellan 180 till 200 personer i Sverige med hereditärt angioödem. Företaget uppskattar att det finns cirka [---] patienter i Sverige idag som har minst fyra HAE-anfall i månaden. Företaget har inte skickat in progno- stiserad försäljning.
TLV:s diskussion
TLV analyser återspeglar nyttan med Takhzyro endast för patienter som har minst fyra anfall i månaden. För att säkerställa att subventionsbegränsningen efterlevs avser TLV följa upp an- vändningen av Takhzyro i svensk klinisk praxis.
3.4 Samlad bedömning av resultaten
TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ till Takhzyro är ingen preventiv behandling och endast akutbehandling i samband med ett anfall. I TLV:s grundscenario, med hänsyn ta- gen till sidöverenskommelsen, är Takhzyro kostnadsneutral i jämförelse med ingen preventiv behandling efter cirka tre år. Efter cirka tre år är Takhzyro kostnadsbesparande med cirka
81 000 kronor efterföljande år. Mot bakgrund av detta bedömer TLV att kostnaden för Takhzyro är rimlig.
När sidoöverenskommelsen beaktas minskar kostnaden för användningen av Takhzyro till en nivå som kan motsvara och även understiga dagens användning av förebyggande behandling med C1-inhibitorer som sker utanför subventionsbegränsningen. TLV bedömer det som rim- ligt att denna användning av C1-inhibitorer som idag sker i förebyggande syfte sannolikt kommer att ersättas med Takhzyro om det skulle ingå i läkemedelsförmånerna. Detta ef- tersom Takhzyro har en subkutan administreringsprofil i stället för intravenös, ett glesare do- seringsintervall och en bättre klinisk dokumentation som förebyggande behandling.
Att undvika majoriteten av HAE-anfallen som idag inträffar för denna patientgrupp skulle sannolikt resultera i livskvalitetsvinster. Det finns även ett stort värde i att undvika regel- bundna intravenösa administreringar av C1-inhibitorer.
Förslaget till beslut gäller under två viktiga förutsättningar; att endast patienter med minst fyra anfall i månaden behandlas med Takhzyro och att majoriteten av patienterna kommer att halvera doseringsintervallet efter sex månader. För att säkerställa att kostnaden för an- vändning av Takhzyro är rimlig i svensk klinisk praxis avser därför TLV följa upp förskriv- ningen.
4 Subvention och prisnivåer i andra länder
4.1 Utvärdering från myndigheter i andra länder
Takhzyro är rekommenderat av NICE för användning sedan oktober 2019 utifrån följande förutsättningar:
• Patienter ska ha minst två anfall i veckan över en åtta veckors period trots oral be- handling.
• Endast den lägsta dosfrekvensen av Takhzyro används i enlighet med produktre- sumén.
• Företaget tillhandahåller Takhzyro med en rabatt enligt ”the commercial agreement”
C1-INH, Cinryze och Berinert är sedan tidigare subventionerade i Storbritannien.
Motsvarande HTA-myndighet i Kanada (CADTH) har år 2019 rekommenderat att Takhzyro ska subventioneras utifrån ett flertal kriterier bland annat:
• Subventionen gäller endast för patienter som har minst tre anfall i månaden.
• Tydliga uppföljningskriterier på patienterna.
• En rabatt på läkemedelskostnaderna.
HTA-myndigheten i Skottland (SMC) har år 2019 rekommenderat en begränsad subvention för Takhzyro endast för patienter som annars skulle ha behandlats med C1-inhibitorer.
4.2 Företagets uppgifter om subvention och pris i andra länder
Av TLV:s instruktion (2007:1206) framgår att myndigheten ska jämföra prisnivån i Sverige med prisnivån i andra länder för relevanta produkter på läkemedelsområdet. Detta är en del av TLV:s bakgrundsanalyser och avser den internationella marknaden för aktuell produkt.
Information om eller jämförelser med andra länders priser är inte ett beslutskriterium för TLV utan syftar till att fördjupa förståelsen för marknaden och stödja arbetet med att säker- ställa fortsatt god tillgång till läkemedel inom förmånerna. Inom ramen för bakgrundsana- lysen är information om bl. a. pris, försäljningsvolymer och subventionsstatus i andra jämförbara länder värdefull.
TLV har bett företaget att lämna tillgänglig information om senast aktuella priser, godkända indikationer, försäljningsvolymer, samt subventionsstatus för deras produkt i jämförbara länder. Nedan redovisas de priser och information om subventionsstatus som företaget har lämnat in.
5 Regler och praxis
5.1 Den etiska plattformen
I förarbetena anges att TLV:s beslutsfattande utgår från tre grundläggande principer: männi- skovärdesprincipen - att vården ska ges med respekt för alla människors lika värde och för den enskilda människans värdighet, behovs- och solidaritetsprincipen – att den som har det största behovet av hälso- och sjukvården ska ges företräde till vården samt kostnadseffektivi- tetsprincipen – att det bör eftersträvas en rimlig relation mellan kostnader och effekt, mätt i förbättrad hälsa och förhöjd livskvalitet (se prop. 2001/02:63 s. 44 ff., jfr prop. 1996/97:60 s. 19 ff.).
En sammanvägning görs av de tre principerna vid fastställandet av betalningsviljan för en be- handling. En högre kostnad per QALY kan i regel accepteras när svårighetsgraden är hög eller om det finns få andra behandlingar att välja bland.
5.2 Författningstext m.m.
Grunder för den etiska plattformen framgår av 15 § lagen (2002:160) om läkemedelsför- måner m.m. (förmånslagen). Denna paragraf och andra aktuella bestämmelser framgår av bilaga 1.
5.3 Praxis
I maj 2014 beviljade TLV begränsad subvention för Cinryze, intravenös injektion. Cinryze kan användas både för akut behandling av angioödemattacker, rutinmässig prevention samt för prevention av attacker före ingrepp.
TLV bedömde att Xxxxxxxx var det mest relevanta jämförelsealternativet till Cinryze vid akut behandling av angioödemattacker. TLV bedömde att akut behandling med Cinryze vid svåra anfall föreföll ge liknande klinisk nytta jämfört med Berinert. Vid en kostnadsjämfö- relse med utgångspunkt i SPC, korrigerat för behov av ytterligare doser enligt de kliniska stu- dierna, bedömdes den genomsnittliga behandlingskostnaden med Cinryze vara likartad den genomsnittliga behandlingskostnaden för Berinert. TLV bedömde att det fanns en risk att Cinryze i vissa fall skulle komma att användas vid behandling av mindre svåra anfall. Ef- tersom företaget inte hade visat att kostnaderna för denna typ av användning var rimliga be- gränsades subventionen, i likhet med Berinert, till akut behandling av svåra anfall av hereditärt angioödem.
Effekten av rutinmässig förebyggande behandling med Xxxxxxx hade studerats i en pla- cebokontrollerad studie med cross-overdesign, där 22 patienter inkluderades. Studien visade att rutinmässig förebyggande behandling med Cinryze resulterade i en reduktion av antalet HAE-anfall jämfört med placebo. Patienterna fick klassificera sina symtom på en integerskala där värdena motsvarade inga, milda, moderata respektive svåra symtom. Med differensen som utgångspunkt hade företaget skattat hur mycket ett svårt anfall mildrades om en patient stod på rutinmässig förebyggande behandling med Cinryze. Företaget menade att rutin- mässig förebyggande behandling med Cinryze var kostnadseffektiv för patienter som hade åtminstone fem svåra anfall per månad. Företaget utgick från att den minskade risken för an- fall uppmätt för genomsnittet av patienter i den kliniska studien även gällde för patienter som drabbas av frekventa, svåra anfall.
Det underlag som låg till grund för flera viktiga antaganden i den hälsoekonomiska modellen bedömdes av TLV som bristfälligt. Ett centralt antagande i beräkningen var att i princip samtliga anfall gick från att vara svåra till måttliga när preventionsbehandling med Cinryze
påbörjades, något som TLV ansåg inte vara tillräckligt väl underbyggt. Ansökan byggde även på att det var möjligt att identifiera en subgrupp av patienter som fick åtminstone fem svåra anfall varje månad. TLV bedömde att det inte ansågs vara visat att Xxxxxxx var ett kostnadsef- fektivt behandlingsalternativ för rutinmässig preventionsbehandling mot återkommande an- fall av HAE.
I november 2020 avslog XXX företagets ansökan om att Takhzyro, injektionsvätska, skulle ingå i förmånerna. Subventionsansökan omfattade de patienter som hade hög användning av C1-inhibitorer, vilket indikerade en anfallsfrekvens på minst 1,4 per vecka. Svårighetsgraden för denna patientgrupp bedömdes vara hög. Mot bakgrund av att det inte ingick några läke- medel för rutinmässig prevention av HAE-anfall i läkemedelsförmånerna bedömde TLV, i lik- het med företaget, att relevant jämförelsealternativ var ingen preventiv behandling och endast behandling av akuta anfall.
TLV bedömde att preventiv behandling med Takhzyro ledde till en meningsfull reduktion av medelantalet HAE-anfall per månad jämfört med endast akut behandling. Skattningen av den verkliga behandlingseffekten av Takhzyro i patientgruppen var dock förenad med stora osäkerheter, då den aktuella subgruppen inte var fördefinierad när studien planerades samt att dataunderlaget härrörde från ett fåtal behandlade individer.
Företagets antaganden i den kostnadsjämförelse som låg till grund för ansökan bedömdes vara förknippade med mycket höga osäkerheter. Den primära osäkerheten rörde antagandet kring hur stor andel patienter som kunde glesa ut doseringen med Takhzyro efter sex måna- der. Mot bakgrund av osäkerheterna redovisade TLV inget grundscenario utan istället ett an- tal känslighetsanalyser. I TLV:s utgångsscenario för känslighetsanalyserna var behandling med Takhzyro förknippad med högre kostnader om cirka 425 000 kronor de första sex må- naderna i jämförelse med ingen preventiv behandling. Efter sex månader och upp till ett år var Takhzyro kostnadsbesparande med cirka 18 000 kronor. Under det efterföljande året var Takhzyro kostnadsbesparande med cirka 37 000 kronor. TLV konstaterade att det i analysen krävdes minst 12 år för att Takhzyro skulle väga upp de högre kostnaderna för det första halv- året.
6. Synpunkter från externa parter
TLV har tillfört två kliniska nyttovärderingar från tidigare ärende (dnr: 1987/2018); en från Västra Götalandsregionen (VGR) och en från Region Jönköping.
Fråga | Västra Götalandsregionens svar | Region Jönköpings läns svar |
Hur bedömer ditt lands- ting att patienter som kan bli aktuella för behandling med det nya läkemedlet behandlas idag? | Med C1-INH iv som profylax med otillräcklig effekt eller att detta av annan anledning inte fungerar för patient att an- vända. Dessa patienter har ofta även tillgång till Firazyr, som endast kan användas vid behov, och att detta varit otill- räckligt. | De med så svår hereditärt angioödem (HAE) att vid behovs medicin med C1-inhibitorkoncentrat, från plasma eller rekombinant framställt, eller bradykininreceptorantagonist inte räcker med följd att patien- tens hälsorelaterade livskvalitet (HR-QoL) är påverkad bör få lång- tidsförebyggande behandling för att minska risken för anfall och därmed få bättre HR-QoL. 3 (8) Tar inte upp behandling här för s.k. korttidsprofylax dvs behandling som ska hindra anfall i samband med händelser som kan utlösa an- fall som kirurgi, tandläkaringrepp, andra stressande händelser som högtider, semester mm då lanadelumab inte har den indikationen. Hädanefter talar jag här om långtidsförebyggande behandling. I Sve- rige och i regionen kan patienter då behandlas med tranexamsyra vilket endast en minoritet svarar på och inte längre ingår i internat- ionella riktlinjer. Flera patienter har denna behandling då den är billig och har tämligen få biverkningar. Dock är effekten alltså tveksam. De patienter som har sådana besvär att de skulle bli aktuell med för la- nadelumab står inte på eller borde inte stå på tranexamsyra. Förebyggande behandling med effekt är antingen attenuerade androgener och C1-inhibitorkoncentrat. Attenuerade androgener som oxandrolon och danazol kräver licens och kan inte användas hos gravida och inte heller till barn och ungdomar innan pubertet. För fertila kvinnor kan denna behandling ge problem med maskulini- sering och påverkan på fertiliteten. För alla kan attenuerade andro- gener ge biverkningar som hypertoni, blodfettsrubbningar och leverpåverkan. Effekten av attenuerade androgener är dock god samt kostnaden för behandlingen är relativt låg och enkel då den ges som tabletter. De internationella riktlinjerna anger att denna be- handling är en andrahandsbehandling. Behandling med attenuerade androgener har internationellt och troligen även i Sverige blivit mindre vanligt. Flera patienter som tar attenuerade androgener trivs dock bra med behandlingen och tolererar den bra. Den behandling som kan ges till alla är C1-inhibitorkoncentrat som ges intravenöst. Ges då 2–3 ggr i veckan med dosen 1000-15oo IE per gång. Den behandlingen är minst lika effektiv som attenuerade androgener men måste ges intravenöst vilket kan vara svårt att för vissa patienter. De som har svårt att få intravenös behandling kan få kvarliggande intravenös kateter vilket dock inte rekommenderas då det finns risk för infektion och proppbildning. C1-inhibitorkoncentrat- behandling är dessutom en dyr behandling vilket kan också ha gjort att den möjligtvis inte erbjudits patienter som behövt den. Sedan finns det patienter som tar C1-inhibitorkoncentrat så fort då får kän- ning av att ett anfall är på gång så kallad on demand-behandling. Vissa av de patienterna tar behandling så ofta att de konsumera C1inhibitorkoncentrat i nivå med de som tar C1-inhibitorkoncentrat regelbundet som långtidsförebyggande. Flera patienter med antingen C1-inhibitorkoncentrat eller attenue- rade androgener som förbyggande behandling har återkommande anfall. Ungefär 20 patienter i Sverige tar attenuerade androgener samt ca 10–20 patienter tar C1-inhibitorkoncentrat som långtidsförebyggande eller åtminstone i den omfattningen att patienten förbrukning är nivå med långtidsförebyggande behandling. Dessa siffror är osäkra. |
Ser ditt landsting några för- eller nackdelar med det nya läkemedlet jäm- fört med dagens behand- lingsalternativ? | Ej risk för blodsmitta och där- med ej behov av att följa HIV- och hepatit-prover, enklare ad- ministrering i form av sc egenadm i hemmet var annan till var 4:e vecka i stället för iv inj ca 2 ggr/vecka. I den mån pat | Har ingen egen erfarenhet av lanadelumab men utifrån vad jag läst om behandlingen ter sig biverkningsprofilen vara positiv jämfört med attenuerade androgener och jämförbar med C1-inhibitorkoncentrat. • Administreringen subkutant med lanadelumab är enklare än den intravenösa administreringen som C1-inhibitorkoncentrat har och dessutom ges behandlingen mer sällan. Jämfört tablettbehandling som attenuerade androgener är lanadelumab mer besvärligt. |
Fråga | Västra Götalandsregionens svar | Region Jönköpings läns svar |
ej kan egen-administrera iv, in- nebär sc egenbehandling jäm- förelsevis förre sjukvårdande besök för inj resp ev upplärning av inj-teknik. I den mån be- handlingen ger god effekt kan det ge färre vårdbesök, mins- kad belastning på patienten och ev anhöriga. | • Hanteringen är av ett preparat som ges subkutant som lana-delumab är enklare än ett intravenöst givet preparat som C1-inhibitorkoncentrat, fast mer besvärligt än ett preparat i tablett- form som attenuerade androgener. • Vad jag förstått finns det inte angivet att det ska tas några blodpro-ver i samband med behandling med lanadelumab vil- ket är en fördel jämför med attenuerade androgener där det ska tas bl a blodprover var 6:e månad och även urinprover också var 6:e månad samt en gång per år även göras ultraljudsundersökning av le- vern. C1-inhibitorkoncentrat behövs bara ta blodprover i början innan man börjar med behandlingen s.k. nollprov för att se inte patienten inte har någon blodsmitta. Detta då C1-inhibitorkoncentrat från plasma åtminstone i teorin kan ge blodsmitta även om risken är i princip försumbar, ingen blodsmitta med C1-inhibitorkoncentrat är rapporterat. • Någon skillnad på påverkan av sjukhusorganisat- ionen kan inte up-penbart ses angående de olika preparaten. • Om den kliniska effekten av lanadelumab som setts i studierna även kommer ses i den kliniska verkligheten kan detta medföra färre och kortare inläggningar samt också färre vårdbesök. • Belastningen på anhöriga/andra omhändertagare bör bli mindre om patienten får mindre besvär dessutom är behand- lingen också enklare att ge jämfört med C1-inhibitorkoncentrat. Detta i de fall där anhöriga/annan omhändertagare hjälper patienten att få C1-inhibitorkoncentratet. | |
Behandling med Takhzyro a) Hur lång tid uppskattar ditt lands- ting att patienterna ska behandlas med det nya läkemedlet? b) Sker be- handlingen vid behov eller kontinuerligt? c) Går det att definiera en ungefärlig genomsnittsdos vid be- hovsmedicinering och/el- ler kontinuerlig behandling? | a) Livslångt om det fungerar. b) Kontinuerligt. Initialt var annan vecka, men om besvärsfrihet uppnås i minst 6 mån, kan utglesning till var 4:e vecka prövas. Livslång behandling. c) 1 inj (=1 dos) var annan vecka. Se 3b). | a) Då HAE är medfödd sjukdom som följer patienten under hela livet är förebyggande behandling mot attacker, en tillsvidare- behandling. Alltså är behandling med lanadelumab en be- handling som kan behövas ges under långt tid dvs flera år eller tillsvidare. Finns inte angivet i studierna hur det går om man gör uppehåll. Behandlingen ska naturligtvis följas upp re- gelbundet. HAE är en sjukdom där svårighetsgraden varierar under patientens liv. Alltså kan behandlingen möjligen prövas att sättas ut om de omständigheter som gjort att patientens HAE försämrats inte är kvar. Dock alltså finns det ingen stu- die om utsättnings av lanadelumab. b) Behandlingen ska enligt studierna ges kontinuerligt först en gång varannan vecka subkutant och där man kan om patien- ten svarar väl på behandlingen efter 6 månader ge behand- lingen var 4:e vecka istället tillsvidare. c) Dosen är 300 mg varannan vecka och om patienten svarar väl på behandlingen som de flesta gör enligt studierna blir do- sen 300 mg var 4:e vecka. Genomsnittdosen blir alltså för de flesta efter 6 månader 300 mg var 4:e vecka. |
Hur många patienter be- dömer du skulle kunna vara aktuella för behand- ling med det nya läke- medlet i ditt landsting respektive i Sverige? | Vet ej. | Region Jönköpings län bedöms max 1–2 patienter vara aktuella för behandling med lanadelumab. I landet bedöms ca 10–20 patienter vara aktuella för denna behandling. |
Samlad bedömning av till- ståndets svårighetsgrad | Hög-Mycket Hög | Mycket Hög |
Övriga kommentarer | - | Min bedömning gäller de patienter med HAE som svarar dåligt eller inte kan ta behandling som finns tillgänglig. De får återkommande at- tacker med svåra buksmärtor som kräver sjukhusvård eller gör att de inte kan ta hand om sig själva utan behöver hjälp av anhöriga för att klara vardagen. Attackerna i svalg och mun kan dessutom vara livs- hotande. Svullnaderna i ansikte medför att visa patienter inte våga visa sig utomhus. Dessa patienter har också en oro mellan attack- erna för att få nya attacker som också påverkar deras HR-QoL. |
7 Sammanvägning
Hereditärt, ärftligt, angioödem (HAE) visar sig som anfall med oftast smärtsamma svullna- der, främst i huden och i mag-tarmkanalens slemhinnor. Svullnaderna kan också sätta sig i luftvägarna, vilket kan vara livshotande, och i sällsynta fall även i andra organ.
Takhzyro innehåller lanadelumab som är en helt human, monoklonal antikropp som begrän- sar bildandet av bradykinin hos patienter med HAE. Takhzyro är avsett för rutinmässig pre- vention av recidiverande anfall av HAE hos patienter i åldern 12 år och äldre. Takhzyro är endast avsett för subkutan administrering.
Företaget har i sin ansökan analyserat en begränsad grupp inom den godkända indikationen. Ansökan omfattar patienter som har minst fyra HAE-anfall i månaden. Dessa patienter har en svår sjukdomsbild och en hög användning av anfallskuperande läkemedel (Cinryze, Beri- nert och Firazyr). För dessa patienter bedömer TLV att svårighetsgraden är hög.
TLV bedömer, liksom företaget, att det relevanta jämförelsealternativet till Takhzyro är ingen preventiv behandling och endast akut behandling i samband med anfall.
TLV bedömer att preventiv behandling av patienter med minst fyra HAE-anfall i månaden med Takhzyro leder till en meningsfull reduktion av medelantalet HAE-anfall per månad jämfört med endast akut behandling av HAE-anfall.
Takhzyro är en injektionsvätska avsedd för subkutan injektion och finns tillgänglig i styrkan 300 mg som kostar 121 037 kronor till ansökt AUP. Den rekommenderade dosen är 300 mg Takhzyro varannan vecka, detta motsvarar en läkemedelskostnad per månad (28 dagar) på 242 075 kronor till ansökt AUP. Om en patient är stabilt anfallsfri kan en dosminskning till 300 mg var fjärde vecka övervägas, detta motsvarar en kostnad på 121 037 kronor per månad.
Företaget har kommit in med en kostnadsjämförelse som jämför läkemedelskostnader för preventiv behandling med Takhzyro mot läkemedelskostnaderna för ingen preventiv behand- ling (endast akut behandling).
Det är osäkert hur utglesningen av doseringsintervallet med Takhzyro kommer att ske i svensk klinisk praxis. Baserat på underlaget som tillförts ärendet bedömer TLV det som rim- ligt att majoriteten av patienterna inom den utvärderade subgruppen kommer att pröva att glesa ut doseringsintervallet.
Inom ramen för möjligheten till överläggning, som ges i lagen (2002:160) om läkemedelsför- måner m.m, har TLV haft trepartsöverläggningar med företaget och regionerna kring de osä- kerheter som är förknippade med underlaget. Trepartsöverläggningarna har resulterat i en sidoöverenskommelse mellan företaget och regionerna. Sidoöverenskommelsen omfattar all försäljning av Takhzyro inom läkemedelsförmånerna från den 1 januari 2021. Genom sidoö- verenskommelsen åtar sig företaget att betala en del av kostnaden för användningen av Takhzyro till regionerna. Underlag till sidoöverenskommelsen har tillförts detta ärende och utgör därmed en del av beslutsunderlaget.
I TLV:s grundscenario, med hänsyn tagen till sidöverenskommelsen, är Takhzyro kostnads- neutral i jämförelse med ingen preventiv behandling efter cirka tre år. Efter cirka tre år är Takhzyro kostnadsbesparande med cirka 81 000 kronor efterföljande år. Mot bakgrund av detta bedömer TLV att kostnaden för Takhzyro är rimlig.
8 Referenser
[1] Socialstyrelsen sällsynta diagnoser, (2016, 2019-06-05) Herditärt angioö- dem och förvärvat angioödem xxxxx://xxx.xxxxxxxxxxxxxxx.xx/xxxx-x-xxxxxxx/xxxxxxxx- diagnoser/hereditartangioodem-och-forvarvat-angioodem/
[2] Xxxxxxxxxxx X., Xxxxxxx M., Björkander J., Xxxxxxxx L., Xxxxxxxx X., Xxxxxxxx C-F., ”Hereditary angioedema in Swedish Adults; Report from the national co- hort”, Acta Dermato-Venerologica, 2016;96:540-545
[3] Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, SLIPI. Riktlinjer för utredning, diagnostik och behandling av immunbrister. Version 1- 2017
[4] Xxxxxx M, Xxxxxx M, Xxxxxxxxx I, Aygören-Pürsün E, Xxxxxxxx S et al. “The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update”, World Allergy Organization Journal, volume 11, Article number: 5 (2018)
[5] A. Xxxxxxx, M.A. Xxxxx, X.X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. X. Xxxxxxxxx, B.L. Zuraw et al. ”Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angi- oedema attacks a randomized clinical trial”, JAMA, 2018; 320 (20); 2108-2121.
[6] EMA, EPAR Takhzyro
[7] Läkemedelsverket, Monografi Takhzyro (lanadelumab) (2019; 2019-10-21) xxxxx://xxxxxxxxxxxxxxxx.xx/xxxxxxxx/Xxxxx---xxxxxxxx/Xxxxxxxxxxx-xxxxx- ringar/MonografierHumanlakemedel/Humanlakemedel-/Takhzyro-lanadelumab/
[8] PRISMA (2009, 2019-08-12) Transparent reporting os systematic reviewa and meta- analyses. Available: xxxx://xxx.xxxxxx-xxxxxxxxx.xxx
[9] Zuraw B.L., Xxxxx P.J., Xxxxx M., Xxxxxx X., Xxxxx W, Xxxxx X. et al., Nanofiltered C1Inhibitor concentrate for treatment of hereditary Angioedema, N Eng J Med, 363;6, Aug 5, 2010, 513-522
[10] Cinryze, produktresumén enligt XXXX.xx
[11] Socialstyrelsen, registerutdrag (2019-03-13)
[12] Xxxxxx D.A, Xxxx K, Xxxx E.P. et al. Economic costs associated with acute attacks and long-term management of hereditary angioedema, Ann Allergy Asthma Immu- nol, 104;4, apr 23, 2010, 314-320
[13] Xxxxxxxxxx P, Hereditary Angioedema in Sweden: a National Project, Linköpings universitet, Institutionen för klinisk och experimentell medicin. Linköpings universi- tet, Medicinska fakulteten; 2017