Tecentriq (atezolizumab)
Underlag för beslut i landstingen
Tecentriq (atezolizumab)
Koncentrat till infusionsvätska
Utvärderad indikation
Tecentriq i kombination med nab-paklitaxel är indicerat för behandling av vuxna patienter med icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer (TNBC) med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 1 % och som inte tidigare fått behandling med ke- moterapi för metastaserad sjukdom.
Datum för expediering av underlag: 2019-11-05
Klinikläkemedelsuppdraget
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) genomför hälsoekonomiska bedömningar av utvalda klinikläkemedel, läkemedel som används inom slutenvården. Inom ramen för detta arbete fattar TLV inte några beslut, utan tar fram hälsoekonomiska underlag för beslut i landstingen.
NT-rådet (Nya terapier) initierar vilka läkemedel som ska bedömas och ger rekommendat- ioner till landstingen baserat på TLV:s underlag.
TLV:s underlag är framtaget i enlighet med TLV:s allmänna råd och andra hälsoekonomiskt etablerade metoder.
Xxxxx Xxxxxxxxxx
T.f. generaldirektör
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV)
Arbetsgrupp: Xxxx Xxxxxx (medicinsk utredare), Xxxx Xxxxxxx (hälsoekonom), Xxxxxx Xxxxxxx (senior hälsoekonom) och Xxxx Xxxxxxx (jurist).
Kliniska experter: Xxxxxxx Xxxxxxxx, onkolog vid Södra Älvsborgs sjukhus. Experten har konsulterats gällande aktuell klinisk praxis samt viss tolkning av det medicinska underlaget i materialet. TLV är inte bundna av experternas ställningstaganden, tolk- ningar eller åsikter om vilka antaganden kostnadseffektivitetsanalysen bör vila på.
Under utredningens gång har TLV inhämtat synpunkter från Läkemedelsverket. Företag: Roche AB
Diarienummer: 270/2019
Postadress: Box 225 20, 104 22 Stockholm
Besöksadress: Xxxxxxxxxxxx 00, 0 xxxxxx, Xxxxxxxxx
Telefon: 00 000 000 00 xxx.xxx.xx
Pris- och kostnadsbegrepp som används av TLV Inom förmånen
Ansökt/fastställt AIP eller AUP | Dessa begrepp anges alltid om det gäller ett pris som TLV ska fastställa eller ett pris som TLV har fastställt. Begreppet listpris används inte. |
Kostnaden för läkemedlet ef- ter återbäring | Begreppet används när TLV beskriver kostnaden för an- vändning av en produkt efter återbäring, då en sidoöver- enskommelse har tillförts ärendet. Begreppen nettokostnad, behandlingskostnad/läkeme- delskostnad efter återbäring används inte. |
Pris för läkemedel/ pris för förbrukningsartikel | Begreppet används när TLV talar om pris per förpack- ning/pris per enhet. |
Läkemedelskostnad/ kostnad för förbrukningsartikel | Begreppet används när TLV talar om förbrukningen för en viss period/cykel. |
Behandlingskostnad | Används detta begrepp bör det framgå vad som ingår i begreppet, exv. läkemedelskostnad + administrerings- kostnad. Begreppet används inte om TLV endast talar om läkemedelskostnaden. |
Receptbelagda läkemedel utan förmån/receptfria läkemedel
Apotekens försäljningspris | Begreppet används när TLV talar om receptfria läkeme- del samt receptbelagda läkemedel som inte ingår i för- månen och som då inte har ett av TLV fastställt pris. Begreppen listpris, offentligt pris, grundpris eller offici- ellt pris används inte. |
Klinikläkemedel och medicinteknik
Avtalat pris | Begreppet används när landstingen har upphandlat en produkt och då det avtalade priset är tillgängligt för TLV (ej sekretessbelagt). Begreppen nettopris, avtalspris eller anbudspris an- vänds inte. |
Företagets pris | Begreppet används för de produkter som inte har upp- handlats eller då det avtalade priset är sekretessbelagt. Begreppen företagets listpris/grundpris, offentligt pris, grundpris eller officiellt pris används inte. |
TLV:s bedömning och sammanfattning
• I kombination med nab-paklitaxel är Tecentriq indicerat för behandling av vuxna pati- enter med icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad trippelnegativ bröst- cancer med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 1 % och som inte tidigare fått behandling med kemoterapi för metastaserad sjukdom.
• Metastaserad trippelnegativ bröstcancer utgör cirka 10 procent av alla bröstcancerfall i Sverige och innebär hög risk för fjärrmetastaser och kraftigt förkortat liv.
• TLV bedömer svårighetsgraden som mycket hög.
• TLV bedömer att de mest relevanta jämförelsealternativen är paklitaxel i monoterapi och platinum + paklitaxel.
• Effekt och säkerhet av Tecentriq + nab-paklitaxel jämfört med nab-paklitaxel utvärde- rades i en direkt jämförande fas III-studie, IMpassion130. Progressionsfri överlevnad och total överlevnad utgjorde primära effektmått i studien och var statistiskt signifikant längre i Tecentriq-gruppen i populationen med PD-L1-uttryck ≥ 1 %.
• Företagets kostnadsberäkning för Tecentriq baseras på priset 30 341,27 kronor per injektionsflaska som omfattar 840 mg. Läkemedelskostnaden per 28-dagarscykel för Tecentriq uppgår till cirka 61 000 kronor.
• I företagets hälsoekonomiska analys jämförs Tecentriq + nab-paklitaxel mot nab- paklitaxel i monoterapi. Företaget antar en stoppregel för Tecentriq efter 24 månader. Kostnaden per vunnet QALY i företagets grundscenario uppgår till cirka 1,1 miljoner kronor.
• I TLV:s grundscenario tillämpas jämförelsealternativet paklitaxel i monoterapi. Den kliniska effekten för paklitaxel är baserad på kliniska data för nab-paklitaxel från kon- trollarmen i IMpassion130 då dessa bedöms som jämförbara.
• I TLV:s grundscenario uppgår kostnaden per vunnet QALY till cirka 1,6 miljoner kro- nor. TLV antar ingen stoppregel för Tecentriq.
• Osäkerheten i företagets och TLV:s analys är hög då OS-data endast finns under en begränsad tid, upp till ungefär 24 alternativet 27 månader beroende på arm. Vid den tidpunkten var det en relativt hög andel patienter vid liv. Modellens tidshorisont är 35 år i företagets grundscenario och 15 år i TLV:s grundscenario och val av parametrisk fördelning för extrapolering har en stor inverkan på slutresultatet.
Slutsatserna i underlaget kan komma att ändras om förutsättningarna som ligger till grund för den utvärderingen förändras på ett avgörande sätt.
Innehållsförteckning
2.3 Behandling och svårighetsgrad 2
2.4 Klinisk effekt och säkerhet 4
3.2 Kostnader och resursutnyttjande 17
4.1 Företagets grundscenario 20
4.4 Samlad bedömning av resultaten 24
5 Utvärdering från myndigheter i andra länder 24
1 Bakgrund
TLV har tidigare utvärderat Tecentriq inom ramen för klinikläkemedelsuppdraget vid tre olika indikationer;
-i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) av icke-skivepiteltyp.
-som monoterapi för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelialt carcinom efter tidigare behandling med platinuminnehållande kemoterapi eller då cisplatin inte anses lämpligt.
-behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lung- cancer (NSCLC) efter tidigare behandling med kemoterapi.
Den aktuella utvärderingen gäller Tecentriq i kombination med nab-paklitaxel indicerat för behandling av vuxna patienter med icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad trip- pelnegativ bröstcancer (TNBC) med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 1 % och som inte tidigare fått behandling med kemoterapi för metastaserad sjukdom.
TLV utvärderar Tecentriq i ytterligare ett pågående ärende som avser kombination med kar- boplatin och etoposid för första linjens behandling av vuxna patienter med utbredd småcellig lungcancer (ES-SCLC).
2 Medicinskt underlag
2.1 Bröstcancer [1]
Bröstcancer är den vanligaste tumörsjukdomen hos kvinnor (cirka 9 400 fall år 2015) och ut- gör cirka 30 procent av all cancer i denna patientgrupp. Incidensen av bröstcancer ökar, vilket delvis beror på den screening som utförs. Den åldersstandardiserade incidensen i bröstcancer har nära fördubblats sedan 1960 räknat per capita. Tidigare var insjuknandet högst bland de äldsta kvinnorna medan det nu är gruppen 60–69 år som har den högsta incidensen. Hälften av alla nyinsjuknanden i bröstcancer drabbar kvinnor över 65 år.
Majoriteten av kvinnor med nyupptäckt bröstcancer genomgår kirurgisk behandling i kurativt syfte. Hos vissa återkommer cancern i det tidigare operationsområdet, men vanligtvis sker återfallet i form av metastaser i skelettet, lungorna och levern (så kallade fjärrmetastaser). Ef- ter fem år lever cirka 20 procent av kvinnor med bröstcancer med fjärrmetastaser (stadium 4). Vissa kan överleva 10 år eller mer med god livskvalitet. Sedan åtskilliga år har antalet avlidna av bröstcancer i Sverige legat mellan 1 400–1 500 per år och av dem har nästan alla haft me- tastaserad sjukdom. Systemiska återfall med fjärrmetastaser anses med konventionella be- handlingar i allmänhet vara en obotlig sjukdom.
Inför valet av läkemedelsbehandling är det viktigt att fastställa hormonreceptorstatus och HER2-status (human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2), då dessa faktorer är prognostiska och avgör hur effektiv en specifik behandling kan förväntas vara. Ett överuttryck av HER2 (HER2-positiv) leder till en ökad aggressivitet hos tumören, högre risk för återfall och ökad dödlighet. Cirka 85 procent av alla diagnostiserade fall av bröstcancer uttrycker östrogenre- ceptor (ER). Via dessa receptorer kan det kvinnliga könshormonet östrogen bindas till tumör- cellerna och stimulera till celldelning, vilket leder till tumörtillväxt. Många av patienterna som uttrycker östrogenreceptorer på bröstcancercellerna uttrycker även progestronreceptore (PgR). Tumörceller med ER och/eller PgR, det vill säga hormonreceptorpositiva tumörceller (HR-positiva), svarar på behandling med endokrina läkemedel såsom aromatashämmare och
Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) är hormonreceptornegativ och HER2-negativ (ER-/PgR-
2.2 Läkemedlet
Tecentriq innehåller den aktiva substansen atezolizumab. Läkemedlet fick, baserat på EMA1:s rekommendation, marknadsgodkännande från den Europeiska kommissionen den 26:e au- gusti 2019.
Indikation
Tecentriq i kombination med nab-paklitaxel är indicerat för behandling av vuxna patienter med icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer (TNBC) med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 1 % och som inte tidigare fått behandling med ke- moterapi för metastaserad sjukdom.
Verkningsmekanism
Tecentriq (atezolizumab) är en antikropp riktad mot programmerad celldödligand-1 (PD-L1), som brukar uttryckas på bland annat tumörceller och andra celler i tumörens närområde. PD- L1 kan bidra till hämning av immunsvaret i tumörens mikromiljö. När PD-L1 binder till recepto- rerna PD-1 och B7.1 som finns på T-celler och antigenpresenterande celler, hämmas cytotoxisk T- cellsaktivitet, T-cellsproliferation och cytokinproduktion. När atezolizumab binder till PD-L1 blockeras interaktionen mellan PD-L1 och PD-1 och B7.1. Genom att atezolizumab blockerar denna interaktion kan immuncellerna förbli aktiva, vilket därigenom ökar immunsystemets förmåga att döda cancerceller.
Dosering/administrering
Tecentriq ska initieras och följas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling. Patienter med tidigare obehandlad trippelnegativ bröstcancer bör selekteras för behandling baserat på tu- möruttrycket av PD-L1 som bekräftats med ett validerat test.
Rekommenderad dos av Tecentriq är 840 mg administrerat som intravenös infusion, följt av 100 mg/m2 nab-paklitaxel. För varje 28-dagarscykel administreras Tecentriq på dag 1 och 15, och nab-paklitaxel administreras på dag 1, 8 och 15. Rekommendationen är att patienter med trippelnegativ bröstcancer ska behandlas med Tecentriq fram till sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxisk effekt uppträder.
Dosreduktion av Tecentriq rekommenderas inte.
2.3 Behandling och svårighetsgrad
Aktuella behandlingsrekommendationer
Valet av initial systemisk kemoterapi vid metastaserad sjukdom är individuellt och beror på flera faktorer såsom tumörbörda, sjukdomens progression, funktionsstatus, tidigare kemote- rapi och responsen till denna samt patientens preferenser. Även om kombinationskemoterapi i allmänhet undviks i det palliativa behandlingsskedet, resulterar TNBC ofta i viscerala
1 European Medicines Agency
I den gällande versionen av Vårdprogrammet för bröstcancer från januari 2019 [3] anges att behandling med platinum i kombination med taxan eller gemcitabin kan övervägas istället för antracyklinbaserad behandling vid första linjens behandling av metastaserad TNBC. Ett nytt Vårdprogram för bröstcancer är under bearbetning och en remissversion publicerades för syn- punkter den 10:e september 2019 [4]. I remissversionen har rekommendationen för cytostati- kabehandling vid metastaserad bröstcancer uppdaterats och för metastaserad TNBC kompletterats till ”Om kombinationsbehandling är aktuell (t.ex. vid hotande viscerala metas- taser) bör man överväga i första hand platinumbaserad kombination med taxan eller gemcita- bin”.
Av Vårdprogrammet [4] framgår att kunskapen om att TNBC tycks ha en högre känslighet för platinumbaserad cytostatikabehandling, framför allt kommer från preoperativa studier, där man behandlat tumörer i stadium 2–3 samt för patienter med BRCA-mutationer. Vårdpro- grammet sammanfattar den befintliga kunskapen kring behandlingsalternativ vid metasta- serad TNBC på följande sätt;
”Således finns det evidens för att använda kombinationsbehandling med platinumsalter i ti- diga linjer vid metastaserad BRCA-muterad TNBC. Dock kan man inte generellt rekommen- dera platinumsalter som första linjens behandling vid icke-BRCA-muterad TNBC. Däremot finns det stöd för att använda platinumbaserad kombinationsbehandling i (stället för icke-pla- tinumbaserade kombinationer) vid metastaserad TNBC där kombinationen kommer i fråga t.ex. vid hotande viscerala metastaser”.
Jämförelsealternativ
Företaget anger nab-paklitaxel2 som det mest relevanta jämförelsealternativet. Valet baseras på att behandling med taxan rekommenderas av svenska vårdprogrammet för bröstcancer som första linjens behandling av metastaserad TNBC. Vidare anger företaget att nab-paklitaxel är den taxan som användes i Tecentriqs indikationsgrundande studie IMpassion130 där fyra svenska center deltog. Företaget menar att det faktum att inget av dessa center hade några synpunkter på att nab-paklitaxel inte skulle vara förenligt med relevant behandling i Sverige, stödjer valet av nab-paklitaxel som det mest relevanta jämförelsealternativet för kombinat- ionen Tecentriq + nab-paklitaxel.
Företaget anger att även behandlingar som paklitaxel, antracykliner och gemcitabin kan utgöra relevanta jämförelsealternativ till kombinationen Tecentriq + nab-paklitaxel. Företaget har ge- nomfört en indirekt jämförelse mellan Tecentriq + nab-paklitaxel mot paklitaxel.
TLV:s diskussion
Enligt TLV:s anlitade kliniska expert används epirubicin+cyklofosfamid (EC), alternativt taxan med eller utan platinum vid första linjens behandling av metastaserad TNBC. EC används i mindre utsträckning än taxan +/- platinum. Experten bedömer att majoriteten av patienterna får enbart paklitaxel (utan platinum) i dagsläget, men att det kan finnas geografiska skillnader. Monoterapi med paklitaxel är även att föredra för vissa patientgrupper såsom patienter med njursvikt eller sämre allmäntillstånd där man avstår från kombinationsbehandlingen med pla- tinum på grund av ökad risk för toxicitet.
Enligt Vårdprogrammet saknas det välgjorda studier som svarar på om man ska ge cytostatika som singelbehandling sekventiellt eller som kombinationscytostatikabehandling. Generellt är singelbehandling sekventiellt att föredra. Men kombinationsbehandling ger i regel högre
2 Även känd som nanopartikel-albumin-bunden paklitaxel. I denna formulering är paklitaxel bundet till albumin som en leverans- vehikel, vilket möjliggör administrering utan lösningsmedel. Därmed minskar behovet av premedicinering med steroider.
remissionsfrekvens och även längre tid till progression. Dock ger det mer toxicitet utan säker överlevnadsvinst. Vid svåra eller livshotande symtom, bör emellertid kombinationsbehandling med cytostatika övervägas i första hand. Förutom vid svåra eller livshotande symtom, är kom- binationsbehandling med platinum och taxan, att föredra även för patienter med BRCA-mu- tationer och / eller har aggressiv tumörsjukdom (med snabbt recidiv inom 1 år), menar TLV:s kliniska expert. Dessa patienter motsvarar dock en mindre andel av alla patienter med metas- taserad TNBC och övriga patienter behandlas med enbart paklitaxel i dagsläget.
Avseende användningen av nab-paklitaxel kontra paklitaxel är TLV:s förståelse att majoriteten av patienterna i Sverige (cirka 90%) får paklitaxel. Nab-paklitaxel kan anses vara fördelaktig för vissa patienter med exempelvis allergiska besvär eller psykiatriska tillstånd, men rekom- menderas inte av Vårdprogrammet för generell användning inom bröstcancer. Vårdprogram- met motiverar detta med att det inte finns några uppenbara fördelar samt att det saknas långsiktig överlevnadsvinst. Vårdprogrammet tillägger emellertid att nab-paklitaxel har ett större tilläggsvärde i andra eller senare linjers behandling av metastaserad bröstcancer. Därtill är priset på nab-paklitaxel betydligt högre än paklitaxel, vilket i frånvaro av bättre effekt gör nab-paklitaxel till ett mindre relevant jämförelsealternativ.
TLV:s bedömning: Baserat på Vårdprogrammets rekommendationer samt efter kommuni- kation med TLV:s kliniska expert bedömer TLV att både platinum + paklitaxel och paklitaxel i monoterapi utgör de relevanta jämförelsealternativen till Tecentriq + nab-paklitaxel för be- handling av metastaserad TNBC.
TLV bedömer därmed att nab-paklitaxel inte är det mest relevanta jämförelsealternativet.
Svårighetsgrad för tillståndet
Metastaserad TNBC är ett obotligt sjukdomstillstånd där det främsta målet med behandlingen är att förlänga livet, öka livskvaliteten samt lindra symtomen. Jämfört med övriga bröstcan- certyper är diagnosen trippelnegativ generellt mer aggressiv och innebär hög risk för viscerla metastaser och dålig prognos. Tillståndet är progredierande och leder till kraftigt sänkt fysisk och psykisk livskvalitet samt förtida död.
TLV:s bedömning: TLV bedömer svårighetsgraden som mycket hög. Tillståndet innebär kraftigt förkortad livslängd och avsevärt försämrad livskvalitet.
2.4 Klinisk effekt och säkerhet
Effekt och säkerhet av atezolizumab för behandling av TNBC har studerats i den fas III pivotala studien IMpassion130 (WO29522) som inkluderade patienter med inoperabel lokalt avance- rad eller metastaserad TNBC som tidigare var obehandlade för metastaserad sjukdom.
IMpassion130
Metod
IMpassion130 är en internationell, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie som utvärderade effekten av atezolizumab + nab-paklitaxel jämfört med placebo + nab- paklitaxel i första linjens behandling av patienter med inoperabel lokalt avancerad eller me- tastaserad TNBC.
Patienter som inkluderades var 18 år eller äldre, hade histologiskt dokumenterad3, metastatisk eller inoperabel lokalt avancerad bröstcancer. Patienterna hade tumörprover som kunde testas för PD-L1-uttryck. Det var tillåtet med tidigare strålbehandling eller cytostatikabehandling (in- klusive taxan) i ett kurativt syfte före randomisering (12 månader eller mer), men ingen fick ha genomgått tidigare cytostatika eller målinriktad behandling för metastatisk TNBC. Inklude- rade patienter hade mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.14 samt ECOG5-funktionsstatus på 0 eller 1.
Huvudsakliga exklusionskriterier bestod av obehandlad sjukdom i centrala nervssystemet, ti- digare autoimmun sjukdom, tidigare målinriktad terapi, behandling med systemiskt immu- nostimulerande medel om det skedde inom fyra veckor eller inom drogens fem halveringstider före randomisering. Användning av systemiska glykokortikoider eller immunosuppressiva me- del var inte heller tillåtet.
902 patienter randomiserades med förhållandet 1:1 till att antingen få atezolizumab + nab- paklitaxel eller placebo + nab-paklitaxel. Patienterna stratifierades efter närvaro eller avsak- nad av levermetastaser, användning av neoadjvant6 eller adjuvant7 behandling med taxan samt andel PD-L1-uttryck på tumörfiltrerande immunceller8 av tumörarean enligt den immunohis- tokemiska testningen. Studiens sponsor, lokala personalen och patienterna var inte medvetna om PD-L1-status.
Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var väl balanserad mellan behandlingsarmarna i studiepopulationen. De flesta patienterna var kvinnor (99,6 %), 67,5 % var vita och 17,8 % asiater. Medianåldern var 55 år (intervall 20–86). ECOG-status vid baslin- jen var 0 (58,4 %) eller 1 (41,3 %). Sammantaget hade 41 % av de inkluderade patienterna ett PD-L1-uttryck på ≥1 %, 27 % hade levermetastaser och 7 % asymtomatiska hjärnmetastaser vid baslinjen. Ungefär hälften av patienterna hade fått taxan (51 %) eller antracyklin (54 %) i den (neo)adjuvanta behandlingen. Patientdemografi och tumörsjukdom vid baslinjen hos pa- tienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % var generellt representativt för den bredare studiepopulat- ionen (ITT9).
3 Definierat som avsaknad av östrogen- och progesteronreceptoruttryck samt inget uttryck av HER2-receptorer, enligt American society of clinical oncology-college of american pathologists guideline criteria.
4 Respons evaluation criteria in solid tumors.
5 Eastern cooperative oncology group, performance-status (funktionsstatus) i en 5-gradig skala där högre siffra indikerar större funktionshinder.
6 Neoadjuvant behandling är behandling med cytostatika eller endokrin behandling före operation. Detta används främst vid större cancrar med eller utan spridning. Syftet är att möjliggöra operation och att begränsa ingreppet.
7 Adjuvant behandling syftar på tilläggsbehandling som ges efter operation särskilt i de fall när cancertumören är aggressivt väx- ande. Om grundbehandlingen är kirurgi/operation kan en adjuvant behandling vara strålbehandling eller cytostatika.
8 PD-L1 negativ om <1% uttryck och PD-L1 positiv om ≥ 1% uttryck.
9 Intention to treat-populationen, samtliga patienter som genomgick randomisering.
Figur 1. Patienternas baslinjekarakteristiska i studien IMpassion130.
Atezolizumab (840 mg) eller placebo administrerades intravenöst dag 1 och 15, nab-paklitaxel (100 mg/m2) administrerades dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel. Behandling fortgick fram till sjukdomsprogression (enligt RECIST version 1.1) eller oacceptabla biverkningar. Vid från- varo av toxiska effekter administrerades nab-paklitaxel i 6 eller fler cykler. Dosmodifiering av atezolizumab var inte tillåten. Pre-specificerade dosjusteringar för nab-paklitaxel var tillåten för att hantera biverkningar orsakade av kemoterapin.
Tumöravbildning skedde vid baslinjen och var 8:e vecka i 12 månader och därefter var 12:e vecka. Uppföljning av överlevnad skedde var 3:e månad efter behandlingsavbrott.
De två primära effektmåtten bestod av prövarbedömd progressionsfri- och totalöverlevnad och utvärderades i både ITT-gruppen samt i subgruppen för patienter med PD-L1 positiva tumörer som utgjorde 41 procent av den totala patientpopulationen. De huvudsakliga sekundära effekt- måtten utgjordes av ORR (objektiv responsfrekvens) och responsduration bedömd av pröva- ren.
Resultat
Resultat för PFS, ORR och DOR i IMpassion130 för patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % är ba- serat på data cutoff i april 2017, som var tidpunkten för den första interimanalysen. Median uppföljningstid vid denna tidpunkt var 13 månader.
En uppdaterad OS-analys utfördes baserat på data cutoff från januari 2019 med en median- uppföljningstid på cirka 19 månader (0,0–40,8) i PD-L1 positiva populationen. Vid denna cutoff utfördes även en explorativ analys för PFS.
Medianantal behandlingscykler var 7 för atezolizumab och 6 för nab-paklitaxel i varje behand- lingsarm. Nedan redovisas resultaten för subgruppen PD-L1≥ 1%.
Progressionsfri överlevnad (PFS)
PFS definierades som tiden från randomisering till radiologisk progression eller död oavsett orsak. Mediantid till progression vid första interimanalysen var 7,5 månader för atezolizumab
+ nab-paklitaxel respektive 5,0 månader för nab-paklitaxel (HR= 0,62, 95% KI: 0,49–0,78. p
<0,0001).
Vid tidpunkten för den uppdaterade OS-analysen (vid klinisk brytpunkt 2: a januari 2019) ut- fördes en explorativ PFS-analys som visas i Tabell 1. Resultatet av denna mätning var liknande som tidigare med tiden till progression för atezolizumab + nab-paklitaxel gruppen om 7,5 må- nader och 5,3 månader för kontrollgruppen (HR= 0,62 95% KI: 0,49–0,78, p <0,0001).
Figur 2. Prövarbedömd PFS i subgruppen PD-L1 positiva populationen – data cut off april 2017, IMpass- ion130.
Total överlevnad (OS)
OS definierades som tiden från randomisering till död oavsett orsak. En uppdaterad OS-analys utfördes med en medianuppföljningstid av cirka 19 månader. Då studien var hierarkiskt upp- byggd10 gjordes ingen formell statistisk analys av OS för subgruppen PD-L1-positiva. I atezoli- zumab + nab-paklitaxel gruppen var mediantid för OS, 25,03 månader vs 17,97 månader i nab- paklitaxelgruppen. OS-resultat presenteras i Tabell 1 och Kaplan-Meier-kurvan i Figur 3.
10 Statistiska analyser för beräkning av OS gjordes hierarkiskt där ITT-populationen analyserades innan subgruppen med PD-L1 uttryckande tumörer.
Figur 0.Xxxxx överlevnad (OS) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1% (IMpassion130), källa SPC
Objektiv responsfrekvens (ORR)
Bland patienter med PD-L1-positiva tumörer observerades en skillnad på cirka 15% med en ORR på 58,4% mot 42,6%, Oddsförhållandet 1,96 (95% KI: 1,29–2,98). Komplett respons (CR) och partiell respons (PR) ökade också till 10,3% (CR) och 48,6% (PR) i atezolizumab + nab- paklitaxelarmen. Ytterligare cirka 20% av patienterna hade stabil sjukdom med atezolizumab.
Tabell 1. Sammanfattning av effekt hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % (IMpassion130), källa: SPC
1. Baserat på stratifierat log-rank test.
2. OS-jämförelser mellan behandlingsarmar hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % testades inte formellt, enligt den fördefinie-
rade analyshierarkin.
3. Vid final analys för PFS, ORR, DOR och första interimsanalysen för OS vid klinisk brytpunkt 17 april 2018
4. Vid andra interimsanalysen för OS och explorativ PFS-analys vid klinisk brytpunkt 2 januari 2019
‡ Stratifierad genom närvaro av levermetastaser, och genom tidigare taxan-behandling.
PFS=progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.; KI=konfidensintervall; ORR=objektiv responsfrekvens (objective response rate); DOR=responsduration (duration of response); OS=överlevnad (overall survival); NE=ej möjlig att utvärdera (not estimable).
Subgruppsanalyser
Explorativa subgruppsanalyser utfördes för att utforska bland annat BRCA1/2-mutation, asymtomatiska hjärnmetastaser samt tidigare (neo) ajduvant behandling vid baslinjen hos pa- tienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %.
För patienter som tidigare fått (neo)adjuvant behandling (n=242) var hasardkvoten för PFS 0,79 och 0,82 för OS och för patienter som inte hade fått (neo)adjuvant behandling (n=127) var hasardkvoten för PFS 0,44 och 0,53 för OS. Hos patienter som tidigare behandlats med antracyklin och/eller taxan påvisades endast en liten OS-fördel genom tillägg av atezolizumab till nab-paklitaxel jämfört med patienter som var kemoterapinaiva.
I studien IMpassion130 hade 89 (15 %) av de 614 testade patienterna sjukdomsassocierade BRCA1/2-mutationer. Från subgruppen med PD-L1+/BRCA1/2-mutation fick 19 patienter atezolizumab + nab-paklitaxel och 26 patienter fick placebo + nab-paklitaxel. Baserat på ex- plorativa analyser och med beaktande av den lilla populationsstorleken, förefaller inte närva- ron av BRCA1/2-mutation påverka den kliniska nyttan som PFS vid behandling med atezolizumab + nab-paklitaxel.
Ingen effektfördel sågs hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser vid baslinjen, men antalet behandlade patienter var litet; median PFS var 2,2 månader i behandlingsarmen med atezolizumab + nab-paklitaxel (n=15) jämfört med 5,6 månader i behandlingsarmen med pla- cebo + nab-paklitaxel (n=11) (HR 1,40; 95 % KI 0,57, 3,44).
Tabellen nedan sammanfattar PFS i pre-definierade subgrupper inom PD-L1-positiva popu- lationen.
Tabell 2. PFS i pre-definierade subgruppen inom PD-L1-positiva populationen i studien IMpassion130.
Oönskade händelser i de kliniska studierna
Behandlingsrelaterade händelser av grad 3–4 inträffade hos 39,6% i atezolizumab-armen i IM- passion130 jämfört med 15,9% hos patienterna i den poolade patientgruppen som fick atezoli- zumab i monoterapi i tidigare studier. Allvarliga biverkningar observerades hos fler patienter i atezolizumab-armen (22,8%), men endast 12,4% av dessa var behandlingsrelaterade. Kliniskt relevanta händelser av grad 3–4 var sällsynta (cirka 5% av patienterna) och bestod av perifer
neuropati (5,5%), lunginflammation (2,2%), trötthet (4,0%) och diarré (1,3%) och det fanns inga kliniskt meningsfulla skillnader mellan behandlingsarmarna. Grad 3–4 biverkningar an- sågs också vara acceptabla enligt EPAR11. Behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3–4 som rapporterades med en högre frekvens i atezolizumab-armen jämfört med placebo var perifer neuropati (5,5% mot 2,7%) och minskade neutrofiltal (4,6% mot 3,4%).
De identifierade och potentiella riskerna i IMpassion130 är samstämmiga med tidigare data som finns för atezolizumab.
Biverkningar enligt produktresumén
Säkerhetsprofilen för atezolizumab som monoterapi är baserad på poolade data från 3 178 pa- tienter med olika tumörtyper. De vanligast rapporterade biverkningarna (> 10 %) var trötthet (35,9 %), minskad aptit (25,5 %), illamående (23,5 %), hosta (20,8 %), dyspné (20,5 %), pyrexi
(20,1 %), diarré (19,7 %), utslag (19,5 %), ryggsmärta (15,3 %, kräkning (15,1 %), asteni (14,5
%), artralgi (13,9 %), muskuloskeletal smärta (13,1 %), pruritus (12,6 %) och urinvägsinfektion (11,6 %).
Säkerhetsprofilen för atezolizumab givet i kombination med andra läkemedel, har utvärderats hos 1 797 patienter med multipla tumörtyper. De vanligast rapporterade biverkningarna (> 20%) var trötthet (36,6 %), illamående (34,2 %) perifer neuropati (31,8 %), utslag (31,3 %),
diarré (28,8 %), förstoppning (24,3 %), anemi (24,2 %), artralgi (23,0 %), neutropeni (22,8 %),
minskad aptit (22,5 %), muskuloskeletal smärta (22,0 %) och hosta (20, 6 %).
Slutsatser i EMA:s utvärdering av Tecentriq + nab-paklitaxel
I sitt utredningsprotokoll konkluderar den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA, att nab-paklitaxel har ifrågasatts som komparator i studien IMpassion130 eftersom nab-
paklitaxel inte är standardbehandling vid bröstcancer i Europa. Företaget motiverade valet av komparator med att den allmänna hypotesen vid tiden för utformning av studien var att de immunsuppressiva effekterna av steroider (som behöver administreras med taxan) potenti- ellt kunde hämma den immunmedierade anti-tumöraktiviteten för PD-L1-blockad med im- munoterapier såsom atezolizumab. Företaget menade att detta särskilt skulle kunna gälla TNBC på grund av dess lägre immunogenicitet och mutationsbörda jämfört med andra can- cerformer som svarar på immunterapi (t.ex. vid melanom, lungcancer och urinblåsecancer). XXX skriver att denna hypotes inte anses vara underbyggd för närvarande, men ansågs vara ett stort problem vid tiden då studien utformades.
En svaghet i studien enligt EMA är att de allra flesta patienter hade ECOG funktionsstatus 0– 1, vilket inte återspeglar patientpopulationen i den kliniska verkligheten där även patienter med funktionsstatus 2 kommer att behandlas och kan ha ökad risk för behandlingstoxicitet, som observerats hos patienter över 65 år. Data för patienter ≥ 75 år är för begränsade för att kunna dra slutsatser om denna population.
Stratifieringsfaktorer om närvaro av levermetastaser, tidigare taxanbehandling och PD-L1- status, anses enligt EMA vara kliniskt relevanta eftersom de förmodligen är negativa progno- stiska faktorer. Patienter som tidigare fick taxanbehandling fick denna behandling som (neo)adjuvant behandling mer än 12 månader före randomisering och patienter med tidigt återfall (före 12 månader) och en mycket dålig prognos exkluderades från studien. Med tanke på att TNBC är en mycket aggressiv tumörtyp och orsakar en högre förekomst av inoperabla primära tumörer som kräver neo-adjuvant preoperativ behandling före kirurgi, anser inte EMA att studiepopulationen på ett korrekt sätt återspeglar hela patientunderlaget i den kli- niska vardagen.
Frekvensen av behandlingsavbrott för atezolizumab + nab-paklitaxel i IMpassion130 stäm- mer överens med populationerna från studier med atezolizumab i monoterapi. Bedömningen
11 European public assessment report, EMA:s utredningsprotokoll
av den aktuella indikationen för TNBC medför inga förändringar i de identifierade och poten- tiella riskerna.
Systematiska översikter, metaanalyser och indirekta jämförelser
Eftersom det inte finns någon evidens från direkt jämförande kliniska studier som visar den relativa effekten mellan atezolizumab + nab-paklitaxel och det mest relevanta jämförelsealter- nativet paklitaxel, gör företaget indirekta jämförelser mellan dessa behandlingsregimer. På grund av okopplade12 nätverk mellan paklitaxel och nab-paklitaxel kunde inte någon parvis jämförande metaanalys genomföras och företaget genomförde istället matchande justerade in- direkta jämförelser (MAIC13) för att möjliggöra en jämförelse mellan atezolizumab + nab- paklitaxel gentemot enbart taxanbehandling med docetaxel eller paklitaxel.
Genom en systematisk litteratursökning identifierade företaget tre studier som kunde använ- das för MAIC-analyser; E2100 [5, 6] och MERIDIAN [7, 8] för den indirekta jämförelsen mot paklitaxel samt AVADO [8, 9] för den indirekta jämförelsen med docetaxel. Förutom studien IMpassion130 rapporterade inga övriga av de identifierade studierna resultat för TNBC pati- enter som hade PD-L1-uttryck.
Samtliga studier inkluderade patienter ≥ 18 år med lokalt avancerad eller metastaserad HER2- negativ bröstcancer som fick första linjens behandling. Därtill inkluderade studierna en subgrupp av patienter med TNBC.
De tre identifierade studierna sponsrades av företaget vilket möjliggjorde tillgång till individu- ella patientdata (IPD). Studierna hade liknande patientkaraktäristika som IMpassion130. Stu- dien E2100 var den mest lämpliga studien då den inkluderade flest patienter (n = 230) med TNBC. MERIDIAN inkluderade 78 patienter med TNBC. Patientegenskaper mellan dessa tre studier jämfördes direkt med IMpassion130 med användning av frekvensfördelningar.
Med ”propensity score”-metoden kunde en adekvat matchning av prognostiska faktorer i bak- grundskarakteristikan (kovariater) uppnås. Dock var detta på bekostnad av storleken av pati- entpopulationerna. För den indirekta jämförelsen med E2100 (paklitaxel)-studien kunde information från 59 patienter från IMpassion130 användas för OS och 79 patienter för PFS. Den effektiva populationsstorleken från IMpassion130 som kunde ingå i indirekta jämförelsen mot studien MERIDIAN (paklitaxel), var 88 för både PFS och OS. Motsvarande antal patienter som kunde inkluderas från IMpassion130 mot studien AVADO (docetaxel), var 65 patienter i OS-analysen och 73 patienter i PFS-analysen.
Resultat
Resultaten av de indirekta jämförelserna mellan atezolizumab + nab-paklitaxel mot paklitaxel respektive docetaxel, genererade av företagets MAIC, redovisas i tabellerna nedan;
Tabell 3. OS hasardkvoter för docetaxel och paklitaxel vs. atezolizumab + nab-paklitaxel
12 Det innebär att det saknades gemensam komparator mellan studierna som kunde koppla samman nätverket.
13 Matching adjusted indirect comparison.
Tabell 4. PFS hasardkvoter för docetaxel monoterapi och paklitaxel monoterapi vs. atezolizumab + nab- paklitaxel.
TLV:s diskussion
Det bästa sättet att identifiera relativ effektskillnad mellan två behandlingsregimer är direkt jämförande studier som IMpassion130. Studien IMpassion130 studerade effekten av atezoli- zumab + nab-paklitaxel mot monoterapi med nab-paklitaxel i en kontrollerad och randomi- serad studie där patienternas baslinjekarakteristika var väl balanserade i båda grupperna. En direkt jämförande studie är behäftad med betydligt färre osäkerheter än en indirekt jämfö- relse oavsett kvaliteten på den indirekta jämförelsen.
Företaget har genomfört en MAIC-analys för att visa en relativ effektskillnad mellan behand- lingsregimen atezolizumab + nab-paklitaxel och paklitaxel, då nab-paklitaxel inte används vid behandling av metastaserad TNBC i Sverige. När resultatet av MAIC modelleras mot re- sultatet från IMpassion130, genereras det en relativ effektfördel för kombinationen atezoli- zumab+nab-paklitaxel som innebär 1 år längre överlevnadsvinst jämfört med paklitaxel.
Företaget framhåller att det faktum att alla i MAIC ingående studierna var sponsrade av dem, möjliggjorde tillgång till individuella patientdata, vilket säkrade en matchning på individnivå. Företaget har emellertid framfört förståelse för att resultaten av MAIC är osäkra och kan inte vidare motivera den indirekta vunna levnadsvinsten om 1 år till fördel för atezolizumab+nab- paklitaxel.
Nab-paklitaxel rekommenderas inte av gällande Vårdprogrammet för bröstcancer, baserat på avsaknaden av långsiktig överlevnadsvinst och brist på uppenbara fördelar. Företaget fram- håller att de studier som Vårdprogrammets rekommendation baseras på inte är utförda på samma patientgrupp som studerades i IMpassion130, nämligen patienter med metastaserad, trippelnegativ, PD-L1-positiv bröstcancer.
TLV bedömer baserat på kommunikation med TLV:s kliniska expert att om det finns fördelar med nab-paklitaxel jämfört med enbart paklitaxel, borde dessa gälla oavsett sjukdomssta- dium. Företaget anser dock att det inte finns vetenskapligt underlag för att dra den slutsatsen men kan inte heller visa på motsatsen.
TLV:s bedömning: TLV bedömer baserat på tillgängliga data och med stöd av Vårdprogram- met, att effekten av nab-paklitaxel och paklitaxel vid bröstcancer kan anses vara jämförbara.
Mot bakgrund av antagandet om jämförbar effekt mellan paklitaxel och nab-paklitaxel, bedö- mer TLV att den direkt jämförande studien IMpassion130 presenterar den bästa evidensen för relativ effektskillnad mellan atezolizumab + nab-paklitaxel jämfört med monoterapi med paklitaxel.
3 Hälsoekonomi
Företaget har kommit in med en hälsoekonomisk analys som jämför Tecentriq + nab- paklitaxel med nab-paklitaxel. Den hälsoekonomiska analysen är baserad på en partitioned survival model. I två känslighetsanalyser har jämförelsealternativet ändrats till paklitaxel re- spektive docetaxel.
Modellen är uppdelad i tre olika sjukdomstillstånd: progressionsfri sjukdom, progredierad sjukdom, och död. Vid inträde i modellen befinner sig samtliga patienter i tillståndet progress- ionsfri sjukdom. Andel patienter i respektive tillstånd i respektive cykel beror på modellerad progressionsfri överlevnad (PFS) och modellerad total överlevnad (OS). Överlevnad har mo- dellerats med hjälp av Kaplan-Meier-estimat från klinisk prövning. Dessa estimeringar har ex- trapolerats till en längre tidsperiod än vad som ryms inom den kliniska studien (IMpassion130) med hjälp av parametrisk extrapolering. Då paklitaxel och docetaxel inte stu- deras inom ramen för IMpassion130 har PFS respektive OS för dessa läkemedel uppskattats med hjälp av varsin MAIC-analys, som beskrevs i avsnittet 2.4.2.
Figur 4. Företagets hälsoekonomiska modell
Vid behandlingsstart var patienternas genomsnittsålder 53,6 år och genomsnittsvikten upp- gick till 70,4 kg. Modellens tidshorisont är 35 år vilket i praktiken motsvarar livstidsmodelle- ring eftersom mindre än 1,5 procent av patienterna i Tecentriq-armen är vid liv efter 35 år. I kontrollarmarna är motsvarande siffra mindre än en procent. Såväl kostnader som hälsoeffek- ter diskonteras med tre procent årligen.
TLV:s diskussion
TLV anser att paklitaxel och inte nab-paklitaxel är relevant taxan i jämförelsearmen. Utöver att paklitaxel i monoterapi bedöms som ett relevant jämförelsealternativ bedömer TLV att paklitaxel + platinum skulle vara ett relevant jämförelsealternativ för den aktuella patientgrup- pen. Denna kombination inkluderas dock inte i TLV:s analys då det i avsaknad av data inte varit möjligt att kvantifiera tilläggseffekten av platinum.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att företagets hälsoekonomiska modell är lämpligt upp- byggd till sin struktur och fångar upp relevanta kostnader och effekter som behandling med Tecentriq + nab-paklitaxel medför.
TLV anser att relevant taxan i jämförelsearmen är paklitaxel och inte nab-paklitaxel. I TLV:s analyser jämförs därför Tecentriq + nab-paklitaxel med paklitaxel i monoterapi. Som tidigare nämnt bedömer TLV att den direkt jämförande studien IMpassion130 utgör bättre evidens för relativ effektskillnad mellan Tecentriq + nab-paklitaxel och paklitaxel i monoterapi än företa- gets MAIC.
3.1 Effektmått
Klinisk effekt
De viktigaste kliniska effektmåtten i modellen är progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS). Kliniska data i modellen har hämtats från studien IMpassion130. I modellen skattas kurvorna för Tecentriq- och kontrollarmen separat från varandra.
Eftersom uppföljningsperioden i IMpassion130 var betydligt kortare än 35 år extrapolerar fö- retaget sitt data med hjälp av parametriska funktioner. Den statistiska passformen, det vill säga hur väl de skattade fördelningarna överensstämmer med bakomliggande Kaplan-Meier- estimat, har utvärderats med AIC och BIC. I företagets grundscenario extrapoleras både PFS och OS med en log-logistisk funktionsform. Detta gäller för båda behandlingsarmarna. Före- taget menar att risken för progression och mortalitet initialt drivs av patienter med sämre pro- gnos. Med tiden kommer risken att progrediera eller dö huvudsakligen att drivas av patienter med mindre aggressiva prognoser. Sammantaget menar företaget att detta skulle motivera en log-logistisk funktionsform, som på lång sikt genererar avtagande progressions-/mortalitets- riskrisk. Avseende OS har företaget dessutom hänvisat till SEER-registrets14 information om femårsöverlevnad vilket korresponderar tämligen väl med uppskattad femårsöverlevnad i kon- trollarmen.
För PFS används KM-estimaten fram till ungefär 11 i kontrollarmen och 13 månader i Te- centriq-armen. För OS används KM-estimaten fram till ungefär 24 månader i kontrollarmen och 27 månader i Tecentriq-armen Därefter tar extrapoleringarna vid.
Figuren har belagts med sekretess med stöd av 30 kap 23 § offentlighets- och sekre- tesslagen (2009:400)
14 SEER (Surveillance, Epidemiology, and End results program) är en amerikansk databas. Det är den amerikanska staten som är ansvarar för SEER.
Figuren har belagts med sekretess med stöd av 30 kap 23 § offentlighets- och sekre- tesslagen (2009:400)
Enligt företagets modellering närmar sig såväl PFS- som OS-hasardkvoten 1 över tid. Det be- tyder att företaget har antagit att effekten av Tecentriq avtar med tiden.
TLV:s diskussion
Enligt TLV:s kliniska expert kan den modellerade progressionsfria överlevnaden anses vara rimlig. TLV instämmer och har därmed, precis som företaget, valt att extrapolera PFS med hjälp av en log-logistisk funktionsform.
TLV bedömer också att det är rimligt att extrapolera OS med hjälp av en log-logistiska funkt- ionsform trots att överlevnaden potentiellt kan vara något överskattad. Upp till fem år över- ensstämmer kontrollarmens OS-extrapolering (12 procent) med SEER-databasens femårsöverlevnad (11,2 procent) men det saknas historiska data bortom fem år. TLV:s kliniska expert bedömer att fram till 15 år kan OS-estimaten för Tecentriq tänkas vara rimliga. Därefter finner han dem osannolika. Även Läkemedelsverket ifrågasätter företagets antaganden om långsiktig överlevnad.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att företagets valda extrapoleringsfördelningar är rimliga i upp till 15 år. Därefter anses OS-extrapoleringarna vara allt för osäkra. TLV begränsar därför tidsspannet till 15 år.
Hälsorelaterad livskvalitet
Som en del av IMpassion130 har patienters hälsorelaterade livskvalitet undersökts med EQ- 5D-5L som därefter transformerats till EQ-5D-3L. Med hjälp av en brittisk tariff [10] har dessa svar översatts till nyttovikter.
Tabell 5. Nyttovikter – brittiska tariffer
Hälsotillstånd | Tecentriq-armen | Kontrollarmen |
Progressionsfri överlevnad (PFS) | 0,741 | 0,71 |
Progression (PD) | 0,653 | 0,653 |
Hur patienternas livskvalitet generellt påverkas av biverkningar som till exempel leukopeni och dyspné har inhämtats från fyra tidigare studier [10-13]. I företagets grundscenario inklu- deras emellertid inte dessa effekter med motiveringen att de kan antas vara inkluderade i
beräknade nyttovikter, eftersom förekomsten av biverkningar bör påverka hur patienter har besvarat EQ-5D-5L. Inkludering av biverkningarna från de fyra studierna skulle därmed, enligt företaget, resultera i dubbelräkning.
TLV:s diskussion
Eftersom nyttovikterna baserats på data från den kliniska studien IMpassion130 bedömer TLV att vikterna representerar relevant patientpopulation. Utöver att TLV delar företagets uppfatt- ning att inkludering av data från de fyra studierna skulle resultera i dubbelräkning har inklu- dering marginell inverkan på slutresultatet. TLV tillämpar emellertid inte behandlingsspecifika nyttovikter i det progressionsfria hälsotillståndet, eftersom uppmätt skillnad inte är statistisk säkerställd. I sitt grundscenario använder TLV den nyttovikt (0,726) som är baserad på hela studiepopulation.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att det inte är rimligt att använda behandlingsspecifika livskvalitetsvikter i det progressionsfria hälsotillståndet. I stället används nyttovikten som är baserad på hela studiepopulationen. TLV anser emellertid att det är rimligt att företaget i sitt grundscenario inte har inkluderarat de externt beräknade effekterna av biverkningar.
3.2 Kostnader och resursutnyttjande
Kostnader för läkemedlet
Tecenriq och nab-paklitaxel har varit föremål för nationella upphandlingar som har resulterat i en sekretessbelagd reducering av företagets pris. Avseende paklitaxel har de olika landstingen egna offentliga avtal. I detta underlag tillämpas inte de avtalade priserna istället används före- tagets pris för Tecentriq och xxxxxxxx.xx försäljningspris för nab-paklitaxel och paklitaxel.
Företagets pris för Tecentriq i dosen 840 mg är 30 341 kronor. Nab-paklitaxel säljs under va- runamnet Abraxane i en förpackning om 100 mg. Försäljningspriset för Abraxane är enligt xxxxxxxx.xx 3548,5 kronor. Paklitaxel säljs i olika förpackningsstorlekar och inom ramen för den hälsoekonomiska analysen används olika förpackningsstorlekar. Försäljningspriset för 100 mg paklitaxel är enligt xxxxxxxx.xx 226,5 kronor. Företaget har i sitt grundscenario antagit kassation om 20 procent av överblivet nab-paklitaxel och paklitaxel 15. Kassation berör inte Tecentriq då en förpackning innehåller 840 mg, vilket motsvarar dos per behandlingstillfälle.
Efter ett år från analysens start har företaget antagit att det ska ha inkommit ett generiskt al- ternativ till nab-paklitaxel som kostar 500 kronor.
Tabell 6. Läkemedelskostnader i den första behandlingslinjen
Hälsostadie | Kostnad per behandlingstillfälle | Kostnad per 28- dagarscykel |
Behandlingsgrupp: Tecentriq + nab-paklitaxel | 79 947 kr | |
Tecentriq | 30 341 kr | 60 684 kr |
nab-paklitaxel | 6 422 kr | 19 265 kr |
Behandlingsgrupp: nab-paklitaxel | 19 265 kr | |
nab-paklitaxel | 6 422 kr | 19 265 kr |
Behandlingsgrupp: paklitaxel | 1 108 kr | |
paklitaxel | 270 kr | 1 108 kr |
Kostnader i tabellen har beräknats med antagandet om 20-procentig kassation av överblivet läkemedel
15 Medelpatienten använder till exempel 1,74 mg nab-paklitaxel per behandlingstillfälle. Eftersom en injektionsflaska rymmer 100 mg måste en medelpatient administreras två flaskor men från den andra flaskan används endast 74 mg och därmed blir 26 mg över. Av dessa 26 mg kasseras 20 procent medan resterande 80 procent används till en annan patient.
TLV:s bedömning: TLV anser att priset för paklitaxel bör vara baserat på avtalat pris och inte företagets pris eftersom landstingens avtal är offentliga. Detta har dock marginell inverkan på slutresultatet och därför räknar TLV med försäljningspriset från xxxxxxxx.xx i sitt grundsce- nario. TLV anser att företagets antagande att det inom ett år ska ha inkommit ett generiskt alternativ till nab-paklitaxel till antagen prisnivå är alltför osäkert. Därför används inget gene- riskt substitut till nab-paklitaxel i TLV:s grundscenario. I TLV:s grundscenario antas dessutom att allt överblivet läkemedel kasseras.
Behandlingstid
Företaget har modellerat behandlingstid och därmed kostnader efter hur länge patienter i IM- passion130 stod på behandling (TTOT). IMpassion130 innehåller inte tillräckligt långa studi- edata för att fånga upp hela behandlingsdurationen som är inkluderad i den hälsoekonomiska analysen Därför har företaget extrapolerat KM-estimaten. Extrapoleringen genomfördes med exponentialfördelning. Behandlingsdurationen av Tecentriq bestäms dock inte till fullo av uppskattad TTOT eftersom det i företagets grundscenario har införts en stoppregel efter 24 månaders behandling med hänvisning till klinisk praxis. Ingen stoppregel har tillämpats för andra läkemedel.
Figuren har belagts med sekretess med stöd av 30 kap 23 § offentlighets- och sekre- tesslagen (2009:400)
TLV:s bedömning: TLV tillämpar inte en stoppregel i sitt grundscenario eftersom det råder osäkerheter kring om behandling med Tecentriq avslutas efter 24 månader. TLV antar i sitt grundscenario att TTOT för patienter som behandlats med paklitaxel som monoterapi är samma som för patienter som behandlas med nab-paklitaxel. TTOT för den senare gruppen har beräknats med hjälp av data från IMpassion130.
Efterföljande behandling
Efter att sjukdomen progredierat får patienter en blandning av olika kemoterapier. Företaget har av modelltekniska skäl valt att modellera samtliga kostnader för läkemedel i efterföljande behandlingslinjer i den hälsoekonomiska modellens första cykel. Prisen för de läkemedel som används i den efterföljande behandlingen är baserade på försäljningspris enligt xxxxxxxx.xx. Behandlingsdurationen för dessa läkemedel är precis som för de läkemedel som används i fö- regående behandlingslinje baserade på uppmätt TTOT i IMpassion130. I företagets grundsce- nario är kostnaderna för läkemedel i efterföljande behandlingslinjer beräknade till cirka 30 000 kronor i Tecentriq-armen och cirka 45 000 kronor i kontrollarmen.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att det finns risk för att kostnaderna för läkemedel i efter- följande behandlingslinjer har underskattats för patienter i Tecentriq-armen. Då detta har li- ten inverkan på slutresultatet har TLV valt att inte justera dessa kostnader.
Administreringskostnader
Storleken på administreringskostnaderna vid ett behandlingstillfälle beror på antalet läkeme- del som tillhandahålls. Vid tillfällen då endast ett läkemedel tillhandahålls har företaget beräk- nat klinikernas administreringskostnader till 4 793 kronor. Tillförs patienter två läkemedel har företaget beräknat administrationskostnaden till 5 731 kronor. Företagets beräkningar bygger på Södra sjukvårdsregionens prislista för 201916
Vårdkostnader och resursutnyttjande
Stödjande vård är av företaget uppdelat i två kategorier, engångsbehandlingar och återkom- mande behandlingar. Engångsbehandlingar och dess kostnader erhålls endast vid ett tillfälle per hälsotillstånd, per patient. Återkommande vård och dess kostnader erhålls kontinuerligt, i varje cykel. Den återkommande vården är lika i Tecentriq-armen och kontrollarmen i båda hälsotillstånden. Behandling med så kallade engångsåtgärder är samma i det progressionsfria tillståndet men lite högre i kontrollarmen jämfört med Tecentriq-armen i det progredierade sjukdomstillståndet. I vilken utsträckning respektive resurs utnyttjas i Tecentriq- respektive kontrollarmen bygger på uppgifter från en klinisk expert som företaget varit i kontakt med. Priser för olika behandlingar har hämtats från prislistor publicerade av Södra sjukvårdsreg- ionen och Region Östergötland. Såväl prislistan från Södra sjukvårdsregionen17 som den från region Östergötland är från 201918.
TLV:s bedömning: TLV har inget att invända mot företagets beräkningar gällande kostna- der för stödjande vård. Det finns visserligen viss diskrepans mellan Tecentriq- och kontrollar- mens kostnader och dessa saknar tydlig motivering. Effekten av dessa skillnader har emellertid marginell inverkan på resultatet. TLV antar i sitt grundscenario att vårdkostnader och resurs- utnyttjande för patienter som behandlas med paklitaxel i den första behandlingslinjen är iden- tisk med motsvarande kostnader och resursutnyttjande för patienter som behandlas med nab- paklitaxel i första behandlingslinjen.
Övriga direkta kostnader
Kostnader för behandling av biverkningar av grad 3 och 4 som har drabbat åtminstone 2 pro- cent av patientpopulationen inkluderas i den hälsoekonomiska modellen. För Tecentriq-ar- men har dessa kostnader uppskattats till 16 495 kronor medan motsvarande kostnader för samtliga jämförelsearmar har beräknats till 10 297 kronor. Företaget har gjort antaganden kring vilken behandling respektive biverkning kräver. Kostnaden för respektive behandling har företaget hämtat från tidigare nämnda prislistor publicerade av Södra sjukvårdsregionen och Region Östergötland. Kostnaden för respektive behandling har företaget hämtat från tidi- gare nämnda prislistor publicerade av Södra sjukvårdsregionen och Region Östergötland.
Avslutningsvis har företaget inkluderat kostnader för palliativ vård i livets slutskede. Dessa har av företaget beräknats till 73 740 kr per patient. Företagets beräkningar bygger på information från TLV.
TLV:s bedömning: TLV har inget att invända mot företagets beräkningar av kostnader för behandling av biverkningar.
16 xxxxx://xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.xx/xxxxx-xxxxxx/xxxxxxxxx-xxxxxx-xxx-xxxxxxxxxxxx/
17 xxxxx://xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.xx/xxxxx-xxxxxx/xxxxxxxxx-xxxxxx-xxx-xxxxxxxxxxxx/
18 xxxxx://xxxxxxxxxxxxx.xxxxxxxxxxxxxxxxxx.xx/Xxxxxxxxx/Xxxxxxxxxxxx/XX/Xxxxxxxxxxxxxxxxxx/Xxxxxxxxx-XXX/
Indirekta kostnader
I företagets grundscenario har kostnader för produktionsbortfall inte inkluderats.
4 Resultat
Företagets grundscenario presenteras i stycke 4.1 och känslighetsanalyser presenteras i stycke
4.1.2. TLV:s grundscenario och känslighetsanalyser presenteras i stycke 4.2 respektive stycke
4.2.1. I företagets grundscenario har kostnaden per vunnet QALY beräknats till cirka 1,1 miljo- ner kronor medan motsvarande kostnad i TLV:s grundscenario uppgår till cirka 1,6 miljoner kronor.
4.1 Företagets grundscenario
Antaganden i företagets grundscenario
• Tecentriq + nab-paklitaxel jämförs med placebo + nab-paklitaxel
• Stoppregel för Tecentriq efter 24 månader
• Behandlingsspecifika nyttovikter från IMpassion130
• Generiskt alternativ till nab-paklitaxel ett år efter modellstart
• Minskad risk för progression och mortalitet desto längre tid som går
• 35-årig tidshorisont
• 20-procentig kassation av överblivet läkemedel
Resultatet i företagets grundscenario
Resultatet i företagets grundscenario presenteras i tabellen nedan. Som tabellen visar uppgår kostnaden per vunnet QALY till cirka 1,1 miljoner kronor.
Tabell 7. Resultatet i företagets grundscenario
Läkemedelskostnader | Tecentriq+nab- paklitaxel | Placebo +nab- paklitaxel | Ökning/ |
Minsk- ning | |||
Övriga sjukvårdskostnader | 719 993 kr | 106 445 kr | 613 547 kr |
Övriga sjukvårdskostnader | 518 522 kr | 390 461 kr | 128 061 kr |
Kostnader, totalt | |||
Kostnader, totalt | 1 238 514 kr | 496 907 kr | 741 607 kr |
Progressionsfria levnadsår (odiskonte- rade) | 1,17 | 0,71 | 0,46 |
Levnadsår (odiskonterade) | 3,94 | 2,79 | 1,15 |
Kvalitetsjusterade levnadsår | 2,33 | 1,67 | 0,66 |
Kostnad per vunnet levnadsår | 797 568 kr | ||
Kostnad per vunnet kvalitetsjusterade lev- nadsår | 1 116 263 kr | ||
Företagets känslighetsanalyser
Val av OS-extrapolering är en av de parametrar som har stor inverkan på slutresultatet. Tids- horisonten är en annan.
Tabell 8. Företagets känslighetsanalyser
Parameter | Grundscenario | Alternativ | +/- Kostna- der | +/- QALY:s | Kostnad per vun- net QALY |
Tidshorisont | 35 år | 5 år | 708 287 | 0,38 | 1 878 141 kr |
10 år | 726 838 | 0,53 | 1 372 291 kr | ||
15 år | 733 899 | 0,59 | 1 238 816 kr | ||
20 år | 737 447 | 0,63 | 1 179 855 kr | ||
30 år | 740 769 | 0,66 | 1 128 653 kr | ||
PFS | KM+Log-logistisk | KM + Weibull | 737 411 | 0,65 | 1 135 190 kr |
KM + Gen.Gamma | 741 501 | 0,66 | 1 118 042 kr | ||
KM + Gompertz | 737 642 | 0,65 | 1 131 129 kr | ||
KM + Exponential | 738 118 | 0,65 | 1 132 190 kr | ||
KM + Lognormal | 740 270 | 0,66 | 1 123 246 kr | ||
OS | KM+Log-logistisk | KM + Weibull | 721 988 | 0,45 | 1 594 818 kr |
KM + Gen.Gamma | 727 155 | 0,51 | 1 437 202 kr | ||
KM + Gompertz | 714 456 | 0,38 | 1 898 377 kr | ||
KM + Exponential | 736 634 | 0,61 | 1 208 918 kr | ||
KM + Lognormal | 747 798 | 0,73 | 1 019 408 kr | ||
TTOT | KM + Exponential | KM + Weibull | 746 060 | 0,66 | 1 122 965 kr |
KM + Gen.Gamma | 751 595 | 0,66 | 1 131 296 kr | ||
KM + Gompertz | 784 483 | 0,66 | 1 180 799 kr | ||
KM + Log-logistisk | 792 910 | 0,66 | 1 193 484 kr | ||
KM + Lognormal | 796 803 | 0,66 | 1 199 343 kr | ||
Stoppregel för | Vid 24 månader | Nej | 791 086 | 0,66 | 1 190 738 kr |
Perspektiv | Sjukvårdsperspektiv | Inkludering av indirekta kostnader, produktivi- tetsförluster | 1 028 582 | 0,66 | 1 548 215 kr |
Jämförelsealternativ | nab-paklitaxel | paklitaxel | 817 447 | 1,37 | 595 114 kr |
(MAIC-analys) | |||||
Docetaxel | 941 170 | 1,27 | 741 573 kr | ||
(MAIC-analys) | |||||
Generisk konkurrens till nab-paklitaxel | Ja, efter ett år | Nej | 757 334 | 0,66 | 1 139 934 kr |
4.2 TLV:s grundscenario
I TLV:s grundscenario jämförs kombinationen Tecentriq + nab-paklitaxel med paklitaxel i mo- noterapi. I TLV:s grundscenario uppgår kostnaden per vunnet QALY till cirka 1,65 miljoner kronor.
Viktiga antaganden i TLV:s grundscenario:
Det som skiljer TLV:s grundscenario jämfört med företagets är främst dessa antagande:
• Tecentriq + nab-paklitaxel jämförs med placebo + nab-paklitaxel
• Den kliniska effekten av paklitaxel till kontrollarmen baseras på den kliniska data (OS, PFS, TTOT) från kontrollarmen i IMpassion130
• Ingen stoppregel för Tecentriq efter 24 månader
• Ingen prissänkning på nab-paklitaxel till följd av generisk konkurrens
• 15-årig tidshorisont
• Inga behandlingsspecifika nyttovikter
• Allt överblivet läkemedel kasseras
Resultatet i TLV:s grundscenario presenteras i tabellen nedan. Som tabellen visar uppgår kost- naden per vunnet QALY till cirka 1,6 miljoner kronor.
Tabell 9. Resultat i TLV:s grundscenario
Tecentriq+nab- paklitaxel | Placebo + paklitaxel | Ökning/Minskning | |
Läkemedelskostnader | 820 982 kr | 9 770 kr | 811 212 kr |
Övriga sjukvårdskostnader | 501 740 kr | 407 002 kr | 94 738 kr |
Kostnader, totalt | 1 322 721 kr | 416 772 kr | |
Progressionsfria levnadsår (odiskonterade) | 1,12 | 0,69 | 0,43 |
Levnadsår (odiskonterade) | 3,48 | 2,54 | 0,94 |
Kvalitetsjusterade levnadsår | 2,16 | 1,59 | 0,57 |
Kostnad per vunnet lev- nadsår | 1 101 197 kr | ||
Kostnad per vunnet kvali- tetsjusterade levnadsår | 1 599 993 kr | ||
TLV:s känslighetsanalyser
I tabell 10 presenteras TLV:s känslighetsanalyser. Störst påverkan på kostnaden per vunnet QALY har val av extrapoleringsfördelning för total överlevnad (OS).
Tabell 10. TLV: s känslighetsanalyser
Parameter | Grundscenario | Alternativ | +/- Kostna- der | +/- QALY:s | Kostnad per vunnet QALY |
Xxxxxxxxxxxx | 15 år | 10 år | 898 886 kr | 0,50 | 1 783 667 kr |
20 år | 909 497 kr | 0,60 | 1 519 398,75 kr | ||
OS | KM+Log-logistisk | KM + Weibull | 894 032 kr | 0,43 | 2 093 366,67 kr |
KM + Gen.Gamma | 898 875 kr | 0,48 | 1 881 133,40 kr | ||
KM + Gompertz | 886 490 kr | 0,35 | 2 521 530,82 kr | ||
KM + Exponential | 907 400 kr | 0,57 | 1 578 215,65 kr | ||
KM + Lognormal | 910 940 kr | 0,63 | 1 457 384,62 kr | ||
Kassation | Fullständig kassation av överblivet läkeme- del | 20% kassation av överblivet läkemedel | 882 666 kr | 0,57 | 1 558 872,44 kr |
Läkemedel i Te- centriq-arm | Tecentriq+nab- paklitaxel | Tecentriq + paklitaxel | 730 970 kr | 0,57 | 1 290 963,09 kr |
Stoppregel för Tecentriq | Nej | Ja, efter 24 månader | 856 470 kr | 0,57 | 1 512 608,18 kr |
Nyttovikter | Icke behandlingsspe- cifika nyttovikter | Behandlingsspecifika nyttovikter i det pro- gressionsfria hälso- stadiet | 905 949 kr | 0,59 | 1 529 236 kr |
Generisk konkur- rens till nab- paklitaxel | Nej | Ja, efter ett år | 876 627 kr | 0,57 | 1 548 207 kr |
Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer
Såväl Tecentriq som nab-paklitaxel omfattas av avtalade priser som TLV inte har tillgång till då de omfattas av sekretess. För att tydliggöra hur en förändring av priserna för Tecentriq re- spektive nab-paklitaxel har på kostnaden per vunnet QALY har TLV genomfört modellanalyser där olika prisnivåer tillämpas. I TLV:s grundscenario behandlas patienter i kontrollarmen med paklitaxel i den första behandlingslinjen. Kostnaderna för detta läkemedel är inte en drivande faktor i modellen. Skulle priset för paklitaxel vara noll kronor hade kostnaden per vunnet QALY stigit från 1,599 miljoner till 1,617 miljoner kronor.
Tabell 11. Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår vid olika prisnivåer (uttryckt i miljoner kronor)
Procent av företagets pris, Tecentriq | ||||||||||||
Procent av apotekens försäljnings- pris, nab-paklitaxel | 100% | 90% | 80% | 70% | 60% | 50% | 40% | 30% | 20% | 10% | 0% | |
100% | 1,60 | 1,49 | 1,38 | 1,27 | 1,15 | 1,04 | 0,93 | 0,82 | 0,71 | 0,60 | 0,48 | |
90% | 1,57 | 1,45 | 1,34 | 1,23 | 1,12 | 1,01 | 0,90 | 0,79 | 0,67 | 0,56 | 0,45 | |
80% | 1,53 | 1,42 | 1,31 | 1,20 | 1,09 | 0,98 | 0,86 | 0,75 | 0,64 | 0,53 | 0,42 | |
70% | 1,50 | 1,39 | 1,28 | 1,17 | 1,05 | 0,94 | 0,83 | 0,72 | 0,61 | 0,50 | 0,38 | |
60% | 1,47 | 1,35 | 1,24 | 1,13 | 1,02 | 0,91 | 0,80 | 0,69 | 0,57 | 0,46 | 0,35 | |
50% | 1,43 | 1,32 | 1,21 | 1,10 | 0,99 | 0,88 | 0,76 | 0,65 | 0,54 | 0,43 | 0,32 | |
40% | 1,40 | 1,29 | 1,18 | 1,06 | 0,95 | 0,84 | 0,73 | 0,62 | 0,51 | 0,40 | 0,28 | |
30% | 1,37 | 1,25 | 1,14 | 1,03 | 0,92 | 0,81 | 0,70 | 0,59 | 0,47 | 0,36 | 0,25 | |
20% | 1,33 | 1,22 | 1,11 | 1,00 | 0,89 | 0,77 | 0,66 | 0,55 | 0,44 | 0,33 | 0,22 | |
10% | 1,30 | 1,19 | 1,08 | 0,96 | 0,85 | 0,74 | 0,63 | 0,52 | 0,41 | 0,30 | 0,18 | |
0% | 1,27 | 1,15 | 1,04 | 0,93 | 0,82 | 0,71 | 0,60 | 0,49 | 0,37 | 0,26 | 0,15 | |
Osäkerhet i resultaten
TLV bedömer att osäkerheten i resultatet är hög. De primära skälen är att det fortfarande var en relativt stor andel patienter vid liv vid det datauttag som OS är baserat på. Datauttaget skedde vid cirka 24 till 27 månader. Därefter extrapoleras OS fram till 15 år från behandlings- start. Val av extrapoleringsfördelning har stor inverkan på slutresultatet.
4.3 Budgetpåverkan
Företaget har uppskattat att [ ] patienter kan vara aktuella för Tecentriq + paklitaxel per
år vid fullskalig försäljning. Den uppskattade försäljningen i första linjen har av företaget be- räknat till [------] kronor årligen. Företaget har beräknat försäljningsprognosen [ ]
som används i den hälsoekonomiska modellen. Den är i sin tur baserad på [ ].
TLV:s bedömning: TLV anser att såväl patientantalet som försäljningsprognosen är un- derskattad i företagets beräkningar. Detta mot bakgrund av att enligt Vårdprogrammet kan kombinationen Tecentriq + nab-paklitaxel bli aktuell för mellan 100 till 200 patient per år19. Utan avtal kostar Tecentriq cirka 61 000 kr i månaden.
4.4 Samlad bedömning av resultaten
TLV:s samlade bedömning är att kostnaden per vunnet QALY är mycket hög vid företagets pris när behandling med Tecentriq + nab-paklitaxel jämförs med behandling med paklitaxel.
Det andra relevanta jämförelsealternativet som TLV har identifierat är paklitaxel + platinum. Kombinerat med platinum kan paklitaxel ha bättre effekt än i monoterapi för vissa patienter med metastaserad TNBC. Det innebär sannolikt en högre kostnad per vunnet QALY om Te- cenriq + nab-paklitaxel istället jämförs mot platinum + paklitaxel. Storleken på en eventuell tilläggseffekt och därmed påverkan på kostnaden per vunnen QALY för Tecentriq + nab- paklitaxel är av okänd storlek.
5 Utvärdering från myndigheter i andra länder
Det finns en preliminär utvärdering från National Institute for Health and Care Excellence, NICE, i Storbritannien. Enligt den preliminära utvärderingen rekommenderar NICE inte kom- binationen Tecentriq + nab-paklitaxel för patienter med icke-resekterbar lokalt avancerad el- ler metastaserad trippelnegativ bröstcancer (TNBC) med tumörer som har ett PD-L1 utryck ≥ 1% och som inte tidigare fått behandling med kemoterapi för metastaserad sjukdom. NICE preliminära rekommendation grundar sig i stora drag på att de inte ser hur Tecentriq + nab- paklitaxel ska kunna nå kostnadseffektivitet.
19 Ur Vårdprogrammet för bröstcancer, remissversion september 2019: ”cytostatika med nab-paklitaxel kombinerat med check- point inhibitorn atezolizumab (Tecentriq) Trippelnegativ bröstcancer är som helhet 10 % av primär bröstcancer, 30 % får återfall, ungefär hälften av dessa har en PD-L1-positiv sjukdom som bestämmes med en immunohistokemiskt baserad analys (SP 142). Beroende på kliniska fynd, laboratoriefynd och annat är det kanske mer realistiskt att tro att det skulle kunna vara aktuellt som förstalinjes behandling för 100–200 patienter per år”.
6 Referenser
[1] X. x. x. xxxxxxxxx, "Bröstcancer, nationellt vårdprogram " 2019-01-30 2019.
[2] J. M. Xxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxx, X. Seal, and J. XxXxxxxx, "Advances in the systemic treatment of triple-negative breast cancer," Curr Oncol, vol. 25, pp. S142-s150, Jun 2018.
[3] X. x. x. xxxxxxxxx, "Nationellt vårdprogram bröstcancer " 2019-01-30 2019.
[4] X. x. x. xxxxxxxxx, "Remissrunda – Nationellt vårdprogram för Bröstcancer," 2019-09- 10 2019.
[5] R. Xxxx, X. Xxxxxxxxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxx, and R. L. Comis, "Independent review of E2100: a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer," J Clin Oncol, vol. 27, pp. 4966-72, Oct 20 2009.
[6] X. Xxxxxx, X. Xxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxx, E. A. Xxxxx, et al., "Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer," N Engl J Med, vol. 357, pp. 2666-76, Dec 27 2007.
[7] N. Xxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxx, et al., "First-line bevacizumab plus paclitaxel in Japanese patients with HER2-negative metastatic breast cancer: subgroup results from the randomized Phase III MERiDiAN trial," Jpn J Clin Oncol, vol. 47, pp. 385-392, May 1 2017.
[8] D. W. Xxxxx, X. Xxxx, X. X. Xxxxx, X. Xxxxxx, X. Pivot, X. Xxxxxxx, et al., "Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer," J Clin Oncol, vol. 28, pp. 3239-47, Jul 10 2010.
[9] X. Xxxxx, X. Xxxxxxxxxxx, X. Xxxxx, X. Xxxxxxxx, X. X. Passos-Xxxxxx, X. Xxxxxxxxx, et al., "Efficacy and safety of bevacizumab in combination with docetaxel for the first-line treatment of elderly patients with locally recurrent or metastatic breast cancer: results from AVADO," Eur J Cancer, vol. 47, pp. 2387-95, Nov 2011.
[10] X. Xxxx, X. X. Xxxx, X. X. Xxxxx, X. Xx, X. Xxxxx, P. S. Xxxxx, et al., "Comparative effectiveness of first-line nab-paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in triple- negative breast cancer," J Comp Eff Res, Aug 9 2019.
[11] X. Xxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxx, and X. Xxxxxxx, "Health state utilities for metastatic breast cancer," Br J Cancer, vol. 95, pp. 683-90, Sep 18 2006.
[12] T. Xxxxxxxx, X. X. Xxxx, and X. Brazier, "Health-state utility values in breast cancer,"
Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res, vol. 10, pp. 553-66, Oct 2010.
[13] NICE, "TA495: Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positvie, HER2-negative, locally advanced, or metastatic breast cancer," National Institute for Health and Care Excellence, 2017.
[14] S. M. Xxxxxx Xxxxxxxxx, Xxxxx Xxxxxx, Xxxxxxxx Xxxxxxx, Xxxxxx Xxxxx, "A Health State Utility Model Estimating the Impact of Ivosidenib on Quality of Life in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia," European Hematology Association, vol. 23rd Congress, 2018.