Onpattro (patisiran)
Underlag för beslut i landstingen
Onpattro (patisiran)
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Utvärderad indikation
Onpattro är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skellef- tesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati i stadium 1 eller 2.
Datum för expediering av underlag: 2018-12-18
Klinikläkemedelsuppdraget
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) genomför hälsoekonomiska bedömningar av utvalda klinikläkemedel, läkemedel som används inom slutenvården. Inom ramen för detta arbete fattar TLV inte några beslut, utan tar fram hälsoekonomiska underlag för beslut i landstingen.
NT-rådet (Nya terapier) initierar vilka läkemedel som ska bedömas och ger rekommendat- ioner till landstingen baserat på TLV:s underlag.
TLV:s underlag är framtaget i enlighet med TLV:s allmänna råd och andra hälsoekonomiskt etablerade metoder.
Xxxxx Xxxxxxxxx Generaldirektör
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV)
Arbetsgrupp: Xxxxxxx Xxxxxxxx (medicinsk utredare), Xxxxx Xxxx (hälsoekonom) och Xxxxxxx Xxxxxxxxx (jurist)
Kliniska experter: Xxxxxxxxx Xxxxxxxxx, överläkare Medicin- och rehabkliniken Piteå Sjukhus och Xxxxx Xxxxx Xxxxxxx, ST-lä- kare Medicin- och rehabkliniken Piteå Sjukhus . De har konsulterats gällande aktuell klinisk praxis samt viss tolkning av det me- dicinska underlaget i materialet. TLV är inte bundna av experternas ställningstaganden, tolkningar eller åsikter om vilka antaganden kostnadseffektivitetsanalysen bör vila på.
Under utredningens gång har TLV inhämtat synpunkter från Läkemedelsverket. Företag: Alnylam Pharmaceuticals
Diarienummer: 649/2018
Postadress: Xxx 000 00, 000 00 Xxxxxxxxx
Besöksadress: Xxxxxxxxxxxx 00, 0 xxxxxx, Xxxxxxxxx
Telefon: 00 000 000 00 xxx.xxx.xx
TLV:s bedömning och sammanfattning
• Ärftlig transtyretin amyloidos, Skelleftesjukan, som omfattar det som tidigare benämndes familjär amyloidos med polyneuropati (FAP), är en ärftlig sjukdom som ger symptom från bland annat perifera nerver, hjärta, mag-tarmkanalen samt njurar. Det är en dödlig sjuk- dom, och utan behandling är den genomsnittliga överlevnaden enligt Socialstyrelsen mel- lan 9 och 13 år från det att man insjuknar. Amyloidos innebär inlagring av olösliga proteinkomplex i kroppens vävnader medan polyneuropati innebär nedsatt funktion i pe- rifera nerver, det vill säga nerver som inte hör till hjärnan eller ryggmärgen.
• Onpattro (patisiran) är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati i stadium 1 eller 2.
• TLV bedömer att tillståndets svårighetsgrad sammantaget är mycket hög.
• Patisiran är en ”liten interfererande RNA” (small interfering RNA, siRNA), en mycket kort bit syntetiskt genmaterial som utformats för att fästa vid och blockera det genmaterial i cellen som ansvarar för att producera transtyretin. Detta leder till minskad produktion av defekt transtyretin, vilket minskar bildandet av amyloider och lindrar symptomen på hATTR amyloidos.
• TLV bedömer att bästa möjliga omvårdnad är standardbehandling för patienter med hATTR amyloidos och därmed är det mest relevanta jämförelsealternativet för patisiran. Eftersom Vyndaqel används för en del patienter inom stadium 1, har TLV även genomfört en scenarioanalys mot Vyndaqel utöver bästa möjliga omvårdnad för patienter i detta sta- dium. Då det finns viss användning av diflunisal i klinisk praxis, har TLV valt att presentera kliniska data och tillgängliga prisuppgifter.
• Resultaten från fas 3-studien visar att patisiran har en statistiskt signifikant och kliniskt relevant bättre effekt avseende både det primära och de sekundära effektmåtten (som om- fattar framför allt polyneuropati och livskvalitet) jämfört mot placebo.
• Den rekommenderade dosen av Onpattro är 300 mikrogram per kg kroppsvikt administre- rat som intravenös infusion en gång var tredje vecka.
• Onpattro har i nuläget inget avtalat pris. Företaget har angett ett pris för Onpattro på [ ] kronor per injektionsflaska à 10 mg. Medelvärdet för antalet injektionsflaskor per
patient givet viktfördelningen i fas 3-studien var [ ], där kassation räknats in. Detta ger
en genomsnittlig läkemedelskostnad för Onpattro på 219 400 kronor per administrerings- tillfälle, motsvarande 3 695 400 kronor per patient och år. Vid varje administreringstillfälle tillkommer en infusionskostnad, som TLV har antagit vara 3 981 kronor.
• Företagets hälsoekonomiska modell tar hänsyn till olika grader av polyneuropati och hjärt- påverkan, som är kopplade till ökade risker att dö. Företaget antar att Onpattro har en po- sitiv effekt på hjärtat, baserat på statistiskt signifikanta explorativa effektmått i den kliniska studien.
• Resultatet i företagets grundscenario innebär att patienter vinner [ ] levnadsår vid be-
handling med Onpattro. Kostnaden är [ ] kronor per vunnet kvalitetsjusterat lev-
nadsår jämfört med bästa möjliga omvårdnad när kostnader för produktionsbortfall tas med. Vid jämförelse mot Vyndaqel är motsvarande kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår [ ] kronor för Onpattro.
• Det föreligger stora till mycket stora osäkerheter i de kliniska effektparametrarna, särskilt vad gäller Onpattros effekt på hjärtat och långtidseffekter, samt underliggande mortalitet i de olika hälsotillstånden. TLV bedömer osäkerheterna i de hälsoekonomiska analyserna som höga för jämförelsen mot bästa möjliga omvårdnad och som mycket höga för jämfö- relsen mot Vyndaqel.
• TLV skattar kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår med Onpattro jämfört med bästa möjliga omvårdnad till omkring 5,7 miljoner kronor utan kostnader för produktions- bortfall. Vid jämförelse mot Vyndaqel är den skattade kostnaden per vunnet kvalitetsjuste- rat levnadsår omkring 6,1 miljoner kronor för Onpattro.
Slutsatserna i underlaget kan komma att ändras om förutsättningarna som ligger till grund för ut- värderingen förändras på ett avgörande sätt.
Innehållsförteckning
1 Medicinskt underlag Onpattro 1
1.1 Ärftlig transtyretin amyloidos, Skelleftesjukan 1
1.3 Behandling och svårighetsgrad 3
1.4 Klinisk effekt och säkerhet 5
2.2 Kostnader och resursutnyttjande 25
3.1 Företagets grundscenario 29
3.4 Samlad bedömning av resultaten 39
4 Utvärdering från myndigheter i andra länder 40
Bilaga 1 – Beskrivning av mNIS+7 43
1 Medicinskt underlag Onpattro
1.1 Ärftlig transtyretin amyloidos, Skelleftesjukan
Delar av nedanstående medicinska sammanfattning är hämtade från Socialstyrelsen [1].
Sjukdom/tillstånd
Ärftlig transtyretin amyloidos, Skelleftesjukan, som omfattar det som tidigare benämndes fa- miljär amyloidos med polyneuropati (FAP), är en ärftlig sjukdom som ger symptom från bland annat perifera nerver, hjärta, mag-tarmkanalen samt njurar. Det är en dödlig sjukdom, och utan behandling är den genomsnittliga överlevnaden mellan 9 och 13 år från det att man in- sjuknar. Det finns även källor som anger ett vidare spann på medelöverlevnaden, till exempel 3 till 15 år [2]. Amyloidos innebär inlagring av olösliga proteinkomplex (amyloid) i kroppens vävnader medan polyneuropati innebär nedsatt funktion i perifera nerver, det vill säga nerver som inte hör till hjärnan eller ryggmärgen.
Symptomen kommer i vuxen ålder, vanligen som domningar och känselbortfall i fötter och underben. Efter hand försvagas också arm- och benmuskler. En del patienter uppvisar ofrivil- lig viktnedgång och symptom från mag-tarmkanalen. Ibland visar dessa symptom sig tidigt i förloppet, ibland inte. Rubbningar i hjärtrytmen (arytmier) är vanliga och med tiden även hjärtsvikt. Njurarna påverkas och på sikt kan njursvikt uppkomma. En del personer får torra ögon och nedsatt syn. Sjukdomen har ett fortskridande förlopp där både snabbare och mer långsamma förlopp förekommer.
Levertransplantation kan i vissa fall stoppa sjukdomens utveckling och bör då göras tidigt. För vissa personer övervägs även hjärttransplantation.
Förekomst
Familjär amyloidos med polyneuropati förekommer över hela världen, men är vanligare i norra Sverige, norra Portugal, Brasilien och Japan. I Europa uppskattas prevalensen till 1 per 100 000 invånare. Att den i Sverige kallas för Skelleftesjukan beror på att de flesta med sjuk- domen finns i trakten av Skellefteå och Piteå. Uppskattningsvis finns sjukdomen hos 1–2 per- soner per 100 000 invånare i hela Sverige, medan motsvarande siffra för Norrbotten och Västerbotten är 50 per 100 000 invånare. Detta motsvarar totalt cirka 350 personer i Sverige.
Orsak
Familjär amyloidos med polyneuropati orsakas av en förändring (mutation) i genen för prote- inet transtyretin som huvudsakligen tillverkas i levern. I Sverige har cirka 90 procent av alla med sjukdomen mutationen c.148G>A(p.Val50Met), som gör att aminosyran1 valin byts ut mot metionin i transtyretinmolekylen. Det finns över 120 transtyretinmutationer (TTR-mutat- ioner) vid ärftlig transtyretin amyloidos. Symptomen varierar delvis beroende på vilken mu- tation man har, men även typen av amyloid har betydelse.
Ärftlighet
Mutationen ärvs autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som dött- rar att ärva mutationen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.
Vid familjär amyloidos är genomslagskraften (penetransen) låg och högst cirka 20 procent av alla som bär på mutationen kan potentiellt utveckla sjukdomen vid högre ålder (över 60 år). Anledningen till detta är ännu okänd.
1 Aminosyror är de delar som proteiner består av.
Symptom
Tidpunkten för när de första symptomen visar sig varierar från tidig vuxenålder till mycket sent i livet. I Sverige är genomsnittsåldern för de första symptomen drygt 50 år.
Familjär amyloidos med polyneuropati är en dödlig sjukdom, och utan behandling är den ge- nomsnittliga överlevnaden enligt Socialstyrelsen mellan 9 och 13 år från det att man insjuknar. Sjukdomen verkar ha ett något snabbare förlopp om man insjuknar i unga år. I vissa familjer är dock sjukdomsutvecklingen långsammare, och det finns de som lever mer än 20 år efter att symptomen visat sig. Vad detta beror på är ännu inte klarlagt.
De första symptomen är vanligtvis domningar, stickningar eller värk från fötterna (polyneuro- pati). En vanlig beskrivning är att det känns som att gå på kuddar. Det finns också de som till en början får hjärtrytmrubbningar (arytmier), besvär från mag-tarmkanalen, äggvita i urinen (proteinuri) eller ofrivilligt minskar i vikt.
Ärftlig transtyretin amyloidos kan delas in i olika stadier av familjär amyloidos med polyneu- ropati (FAP-stadier 1–3). Vid stadium 1 är gångförmågan oförändrad, mestadels förekommer lindrig sensorisk, motorisk och autonom neuropati i nedre extremiteterna. Stadium 2 kräver assistans i samband med gång, mestadels förekommer måttlig försämring i nedre extremiteter, övre extremiteter och bål. Stadium 3 innebär säng- eller rullstolsbundenhet med muskelsvag- het, ofta förekommer rubbningar i tarm- och urinblåskontrollen.
Det är vanligt att hjärtmuskeln är förtjockad på grund av inlagring av transtyretin i vävnaden (hypertrof kardiomyopati). Kardiomyopatin leder till en styvare hjärtmuskel med följden att hjärtats pumpförmåga försämras. Nedsatt pumpförmåga visar sig som ökad trötthet, nedsatt kondition, andfåddhet och ansamling av vätska i kroppen. Dödsorsaken beror vanligen på hjärtsvikt, hjärtarytmi eller infektioner.
1.2 Läkemedlet
Läkemedlet Onpattro innehåller den aktiva substansen patisiran. Läkemedlet fick centralt godkännande från europeiska kommissionen den 20 september 2018. Onpattro är ett särläke- medel.
Indikation
Onpattro är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skellef- tesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati i stadium 1 eller 2.
Verkningsmekanism
Hos patienter med hATTR-amyloidos cirkulerar ett defekt protein i blodet som kallas transty- retin och som lätt bryts sönder. Det sönderbrutna proteinet bildar ansamlingar av amyloid i vävnader och organ på olika ställen i kroppen, bland annat runt nerverna, där det stör deras normala funktion.
Den aktiva substansen i Onpattro, patisiran, är en ”liten interfererande RNA” (small interfe- ring RNA, siRNA), en mycket kort bit syntetiskt genmaterial som utformats för att fästa vid och blockera det genmaterial i cellen som ansvarar för att producera transtyretin. Detta leder till minskad produktion av defekt och vanligt (så kallad wild type) transtyretin, vilket minskar bildandet av amyloider och lindrar symptomen på hATTR-amyloidos.
Dosering/administrering
Den rekommenderade dosen av Onpattro är 300 mikrogram per kg kroppsvikt administrerat som intravenös infusion en gång var tredje vecka.
Doseringen baseras på faktisk kroppsvikt. För patienter som väger ≥ 100 kg är den maximala
rekommenderade dosen 30 mg.
Tillskott med ungefär 2 500 IE vitamin A per dag rekommenderas för patienter som behandlas med Onpattro.
Nödvändig premedicinering
Alla patienter bör få premedicinering före administrering av Onpattro för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner (IRR). Vart och ett av de följande läkemedlen ska ges på dagen för Onpattroinfusion minst 60 minuter innan infusionen påbörjas:
• intravenös kortikosteroid (dexametason 10 mg eller motsvarande);
• peroralt paracetamol (500 mg);
• intravenös H1-blockerare (difenhydramin 50 mg eller motsvarande);
• intravenös H2-blockerare (ranitidin 50 mg eller motsvarande).
För premedicinering som inte finns tillgänglig eller inte tolereras intravenöst kan motsva- rande läkemedel administreras peroralt.
Om kliniskt indicerat, kan kortikosteroiddosen trappas ned i steg som inte är större än 2,5 mg till en minimidos på 5 mg dexametason intravenöst eller motsvarande. Patienten bör ha fått minst tre på varandra följande intravenösa infusioner av Onpattro utan att uppleva några IRR före varje minskning av premedicinering med kortikosteroid. Ytterligare eller högre do- ser av ett eller flera premedicineringsläkemedel kan vid behov administreras för att minska risken för IRR.
Infusion av Onpattro i hemmet kan övervägas för patienter som har tolererat minst tre infus- ioner väl på kliniken. Beslut om att en patient ska få infusioner i hemmet ska tas efter utvär- dering och rekommendation av den behandlande läkaren. Infusioner i hemmet ska administreras av sjukvårdspersonal.
1.3 Behandling och svårighetsgrad
Aktuella behandlingsrekommendationer
Delar av nedanstående medicinska sammanfattning är hämtade från Socialstyrelsen [1].
Behandling
Levertransplantation har visat sig kunna bromsa sjukdomsutvecklingen på lång sikt. Det fel- aktiga transtyretinet bildas till allra största delen i levern, och en levertransplantation gör att produktionen av muterat transtyretin minskar med mer än 95 procent. Däremot påverkas inte produktionen av vanligt (wild type) transtyretin, vilket kan fortsätta inlagras framförallt i hjär- tat.
Vyndaqel är ett läkemedel som innehåller den verksamma substansen tafamidis. Tafamidis verkar genom att stabilisera transtyretinmolekylen, vilket minskar amyloidbildning och brom- sar upp sjukdomsförloppet. Läkemedlet ges endast till personer i tidigt skede av sjukdomsför- loppet (stadium 1) som inte använder gånghjälpmedel.
De smärtor som orsakas av polyneuropatin är oftast svåra och behandlas med läkemedel. De läkemedel som fungerar bäst är gabapentin, pregabalin, klonazepam (antiepileptiska läkeme- del) och amitriptylin (tricykliskt antidepressivt läkemedel), men ibland behövs morfinliknande preparat, till exempel metadon.
Impotens hos män behandlas med läkemedel, men behandlingen försvåras av att den medför en ökad risk för blodtrycksfall. För kvinnor kan bland annat bäckenbottenträning förbättra den sexuella förmågan.
Förstoppning kan behandlas med olika läkemedel, men det är viktigt att vara medveten om att sjukdomen gör att förstoppningen efter ett tag övergår i diarréer. Ibland krävs behandling med antibiotika och/eller gallsaltsbindande läkemedel (kolestyramin). Tidig mättnadskänsla, il- lamående och kräkningar kan bero på långsam magsäckstömning. Då kan läkemedel som sti- mulerar magsäckstömningen, som metoklopramid och erytromycin, ha tillfällig effekt.
En pacemaker kan bli aktuell vid olika typer av hjärtrytmrubbningar. Förekomst av förmaks- flimmer medför en hög risk för stroke och därför finns behov av blodförtunnande behandling. Patienter med amyloidos drabbas ofta av hjärtsvikt som i första hand behandlas med urindri- vande läkemedel (t.ex. loopdiuretika och aldosteronantagonister).
Svårigheter att tömma urinblåsan kan minskas med träning. Nästa behandlingssteg är ren in- termittent kateterisering (RIK), vilket innebär att man själv tömmer urinblåsan regelbundet med en kateter som avlägsnas efter varje användning. Om detta inte fungerar kan det bli aktu- ellt med permanent kateter. Konsekvenserna av njursvikt kan behandlas med läkemedel och kost.
Om det finns inlagringar av amyloid i glaskroppen kan den opereras bort. Grön starr (glaukom) behandlas med läkemedel som sänker trycket i ögonen samt ibland med operation. Kortison- behandling som ges efter levertransplantation kan leda till att grå starr (katarakt) utvecklas. Den behandlas också med operation.
För torra ögon finns tårersättningsmedel och sår på hornhinnan kan behandlas med antibio- tika i ögat.
Personer med sjukdomen behöver rehabiliteringsinsatser från ett team i vilket det ingår yrkes- kategorier med särskild kunskap om främst neurologiska funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv och hälsa. Teamet ger stöd och behandling inom det medicinska, psyko- logiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De om- fattar också information om samhällsstöd.
Eftersom det är viktigt att så länge som möjligt försöka behålla den motoriska funktionen i den muskulatur som inte påverkas av sjukdomen behövs regelbunden fysioterapi.
Jämförelsealternativ
Företaget har kommit in med två olika jämförelsealternativ, bästa möjliga omvårdnad (BSC) och Vyndaqel som innehåller den aktiva substansen tafamidis.
Bästa möjliga omvårdnad inkluderar flera godkända läkemedel för att behandla olika symptom som har beskrivits ovan. I företagets kliniska studie består bästa möjliga omvårdnad av anal- getika (paracetamol, acetylsalicylsyra), antiepileptika (pregabalin, gabapentin), diuretika (furosemid) och läkemedel mot gastrointestinala symptom (loperamid, omeprazol).
Vyndaqel är indicerat för behandling av transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) hos vuxna med symptomgivande polyneuropati i stadium 1 för att fördröja perifer neurologisk försämring genom att minska amyloidbildning och därmed bromsa upp sjukdomsförloppet. Enligt företa- get behandlades [---] patienter med Vyndaqel under 2017.
TLV:s diskussion
Bästa möjliga omvårdnad omfattar godkända läkemedel som används för att behandla symp- tom för alla patienter med hATTR amyloidos i klinisk vardag idag, oavsett vilket stadium pati- enter befinner sig i.
Vyndaqel är ett godkänt läkemedel i kapselform à 20 mg och rekommenderad dos är 1 kapsel dagligen. Den aktiva substansen i Vyndaqel, tafamidis, är en transtyretinstabiliserare. Den bin- der till transtyretin, vilket hindrar det från att brytas sönder och på så sätt förhindrar att amyloid bildas, vilket fördröjer nervsjukdomens förlopp. Vyndaqel är endast indicerat för pa- tienter i stadium 1 av sjukdomen. TLV har genomfört en scenarioanalys mot Vyndaqel för denna patientgrupp.
TLV har utöver alternativen ovan även övervägt alternativen diflunisal och Tegsedi. Diflunisal är ett antiinflammatoriskt läkemedel i tablettform som förskrivs till patienter med ärftlig tran- styretin amyloidos. Diflunisal är inte ett godkänt läkemedel utan förskrivs på licens. Förskriv- ning av licensläkemedel kan beviljas av Läkemedelsverket för att tillgodose särskilda behov inom hälso-och sjukvården. Diflunisal är inte tillgängligt på samma sätt som de godkända och marknadsförda läkemedlen som används som del av bästa möjliga omvårdnad. TLV gör be- dömningen att den kliniska evidensen för diflunisal inte möjliggör skattningar av relativ effekt mot patisiran (se avsnitt 1.4.2). Eftersom det finns viss användning av diflunisal i klinisk praxis, har TLV valt att presentera kliniska data och tillgängliga prisuppgifter i respektive av- snitt.
Tegsedi innehåller den aktiva substansen inotersen som godkändes i juli 2018. Tegsedi är en typ av läkemedel som kallas antisensoligonukleotid-hämmare. Läkemedlet ges som subkutana injektioner och är avsett för behandling av polyneuropati i stadium 1 eller 2 hos vuxna patienter med ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR, Skelleftesjukan) [3]. Tegsedi har nyligen blivit god- känt och kan därför antas ha ingen eller mycket liten användning i nuläget. En utvärdering av Tegsedi har beställts av NT rådet och är planerad i början av 2019.
TLV:s bedömning: Mot bakgrund av diskussionen ovan bedömer TLV att bästa möjliga om- vårdnad är standardbehandlingen för patienter med hATTR amyloidos i alla sjukdomsstadier och därmed är det mest relevanta jämförelsealternativet för patisiran. Eftersom Vyndaqel an- vänds för en del patienter inom stadium 1, har TLV även genomfört en scenarioanalys mot Vyndaqel utöver bästa möjliga omvårdnad för patienter i detta stadium. Då det finns viss an- vändning av diflunisal i klinisk praxis, har TLV valt att presentera kliniska data och tillgängliga prisuppgifter i respektive avsnitt.
Svårighetsgrad för tillståndet
TLV:s bedömning: TLV bedömer att tillståndets svårighetsgrad sammantaget är mycket hög. Detta motiveras av att tillståndet är fortskridande (progredierande) och kan leda till en mycket förkortad livslängd med kraftigt försämrad livskvalitet.
1.4 Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska studier
APOLLO
Metod
I APOLLO utvärderades effekt och säkerhet för patisiran. APOLLO är en randomiserad, dub- belblind och placebokontrollerad studie under 18 månader. I studien inkluderades 225 patien- ter med hATTR amyloidos med en TTR-mutation och symptomatisk polyneuropati. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att antingen behandlas med patisiran 300 mikrogram per kilo eller placebo via intravenös infusion en gång var tredje vecka. Alla patien- ter fick premedicinering som bestod av en kortikosteroid, paracetamol samt H1- och H2-block- erare.
Inklusionskriterier i studien var bland annat ålder (18–85 år), dokumenterad TTR-mutation, diagnosen ärftlig transtyretin amyloidos med polyneuropati, NIS-skala 5 - 130, Karnofsky per- formance status2 ≥60%, PND-skala3 ≤3B samt förväntad överlevnad på minst två år. Patienter som genomgått levertransplantation eller planerade en levertransplantation exkluderades från studien. Andra exklusionskriterier var bland annat patienter som hade NYHA III och NYHA IV.
Randomiseringen stratifierades efter NIS4 (poäng mellan 5–49 mot 50–130), tidig symptom- debut (<50 år) med V30M-mutation mot alla övriga TTR-mutationer (V30M mot icke-V30M) och tidigare behandling med antingen tafamidis eller diflunisal.
Primärt effektmått i studien var förändringen från baslinjen till 18 månader enligt modifierad skala för neuropatisk försämring + 7 (modified Neurologic Impairment Score+7, mNIS+7). mNIS+7 är ett sammansatt effektmått som består av motorisk, sensorisk och autonom poly- neuropati samt bedömningar av motorisk styrka, reflexer, kvantitativ sensorisk testning, ner- vöverledningstudier och ortostatiskt blodtryck. Resultaten sammanfattas med en poäng som varierar från 0 till 304. En högre poäng anger förvärrad nedsättning. mNIS+7 skalan är en modifikation av en annan vanlig neuropatiskala, NIS. Två poängs skillnad i mNIS+7 anses kli- niskt relevant. Se bilaga 1 för beskrivning av mNIS+7.
Sekundära effektmått var bland annat förändringen från baslinjen till 18 månader enligt total- poäng på Norfolk-skalan om livskvalitet vid diabetesneuropati (Norfolk Quality of Life-Diabe- tic Neuropathy, QoL-DN). Frågeformuläret Norfolk QoL-DN är patientrapporterat och omfattar områden relaterat till nervfunktion i små och stora nervfibrer, autonom nervfunkt- ion, symptom och aktiviteter i dagliga livet. Totalpoängen kan variera från -4 till 136, där en högre poäng anger en försämring av livskvaliteten.
Andra sekundära effektmått var NIS-svaghet (NIS-W) som anger motorisk styrka, Rasch-Built Overall Disability (R-ODS) patientrapporterad förmåga att utföra aktiviteter i dagligt liv, 10- meters gångtest som mäter gånghastighet, modified body mass index (mBMI) som anger nut- ritionsstatus samt Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS 31) symptompoäng som rapporteras av patienten.
Explorativa effektmått inkluderade bland annat NIS+7, gripförmåga, FAP-stadium (0–3) och PND-skala (0–4), hjärtpåverkan (EKG, väggtjocklek i vänsterkammaren, NT-proBNP m.fl.), EQ-5D och EQ-VAS (livskvalitetsmått) samt transtyretinnivåer.
Analyser av alla effektmått gjordes vid 9 och 18 månader.
2 Karnofsky Performans Status, en skala från 0-100 för mätning av en persons förmåga att utföra vanliga aktiviteter, utvärdering av en patients framsteg efter behandling, eller bedömning av en patients lämplighet för viss behandling.
3 PND = Polyneuropathy Disability. En skala på 0-4; 0 motsvarar ingen påverkan och 4 betydande påverkan.
4 NIS=Neuropathy Impairment Score 5-130. En högre poäng visar på försämring.
Resultat
I studien behandlades 148 patienter med patisiran och 77 patienter fick placebo. Patienternas ålder (median) vid baslinjen var 62 år och 74 procent av patienterna var män. 39 olika TTR- mutationer var representerade och den vanligaste var V30M (43%). Cirka tio procent av pati- enterna hade en V30M-mutation och tidig symptomdebut (<50 år). Vid baslinjen hade 46 pro- cent av patienterna sjukdom i stadium 1 och 53 procent av patienterna hade sjukdom i stadium
2. Cirka hälften av patienterna hade tidigare fått behandling med tafamidis eller diflunisal. 49 procent av patienterna hade New York Heart Association (NYHA)5 klass I och 50 procent av patienterna hade klass II. Drygt hälften av patienterna (56%) hade fördefinierad kardiologisk påverkan6.
Patientdemografi och baslinjeegenskaper var balanserade mellan patientgrupperna förutom att det var en högre andel patienter inom patisirangruppen med icke V30M-mutation (62% resp. 48%). Baslinje för NIS för patisiran- och placebogruppen var 60,50 respektive 57,02 po- äng. Xxxxxxxx för mNIS+7 var 80,93 respektive 74,61 poäng. 93 procent av patienter som be- handlades med patisiran och 62 procent av patienter som behandlades med placebo fullföljde studien med tilldelad behandling.
Resultaten från XXXXXX visar att patisiran har en statistiskt signifikant fördel jämfört mot placebo vid 18 månaders behandling enligt mNIS+7. Patienter som behandlades med patisiran hade en genomsnittlig sänkning (förbättring) med 6,0 poäng i mNIS+7 i förhållande till bas- linjen jämfört med en genomsnittlig ökning (försämring) med 28,0 poäng för patienterna som fick placebo. Den genomsnittliga skillnaden efter 18 månader var 34,0 poäng. Statistiskt signi- fikanta fördelar observerades även för varje undergrupp i mNIS+7. Se tabell 1 och figur 1 och
3. Även för de sekundära effektmåtten observerades statistiskt signifikanta fördelar för pati- siran jämfört mot placebo. Se tabell 1 och figur 2.
Tabell 1 Kliniska effektresultat från APOLLO
Re- sultatmåtta | Baslinje, genomsnitt (SD) | Förändring från baslin- jen vid 18 månader, ge- nomsnittlig LS (SEM) | Patisiran-placebo Behandlingsskillnad, genomsnittlig LS (95% KI) | p-värde | ||
Patisiran N=148 | Placebo N=00 | Xxxxxxxxx | Xxxxxxx | |||
Primärt effektmått | ||||||
mNIS+7b | 80,9 (41,5) | 74,6 (37,0) | −6,0 (1,7) | 28,0 (2,6) | −34,0 (−39,9, −28,1) | p < 0,001 |
Sekundära effektmått | ||||||
Norfolk QoL-DNb | 59,6 (28,2) | 55,5 (24,3) | −6,7 (1,8) | 14,4 (2,7) | −21,1 (−27,2, −15,0) | p < 0,001 |
NIS-Wb | 32,7 (25,2) | 29,0 (23,0) | 0,05 (1,3) | 17,9 (2,0) | -17,9 (−22,3, −13,4) | p < 0,001 |
R-ODSc | 29,7 (11,5) | 29,8 (10,8) | 0,0 (0,6) | −8,9 (0,9) | 9,0 (7,0, 10,9) | p < 0,001 |
10-meters gångtest (m/sek)c | 0,80 (0,40) | 0,79 (0,32) | 0,08 (0,02) | −0,24 (0,04) | 0,31 (0,23, 0,39) | p < 0,001 |
mBMId | 970 (210) | 990 (214) | −3,7 (9,6) | −119 (14,5) | 116 | p < 0,001 |
COMPASS 31b | 30,6 (17,6) | 30,3 (16,4) | −5,3 (1,3) | 2,2 (1,9) | −7,5 (−11,9, −3,2) | p < 0,001 |
SD = standardavvikelse, Genomsnittlig LS = genomsnittlig minstakvadratmetod (least squares mean), SEM = standardmätosäkerhet (stan- dard error of the mean), KI = konfidensintervall, NIS-W, NIS-svaghet (motorisk styrka), R-ODS = patientrapporterad förmåga att utföra aktiviteter i dagligt liv (Rasch-Built Overall Disability), 10-meters gångtest (gånghastighet); mBMI = nutritionsstatus (modified body mass index), COMPASS 31 = patientrapporterade symptompoäng (Composite Autonomic Symptom Score 31).
a Alla resultatmått analyserades genom att använda metoden blandeffektmodell med upprepade mått (mixed-effect model repeated measures, MMRM). b En lägre siffra anger mindre nedsättning/färre symptom. c En högre siffra anger mindre funktionshinder/mindre försämring. d mBMI: kroppsmasseindex (body mass index, BMI; kg/m2) multiplicerat med serumalbumin (g/l), en högre siffra anger bättre nutritionsstatus; nutritionsstatus gynnade patisiran så tidigt som vid 3 månader.
5 New York Heart Association (NYHA I-IV) definierar graden av hjärtsvikt hos en patient.
6 Kardiologisk påverkan definierat som väggtjocklek i vänsterkammaren vid baslinjen på ≥13 mm utan anamnes på hypertoni eller aortaklaffsjukdom.
Figur 1 och Figur 2 Genomsnittlig förändring från baslinje mNIS+7 respektive Norfolk QoL-DN i patisiran- gruppen och placebogruppen
Figur 3 Förändring mNIS+7 komponenter från baslinje till 18 månader
Andelen patienter som upplevde förbättring enligt mNIS+7 (förändring från baslinjen <0 po- äng) var 56 procent (83 patienter) i patisirangruppen och 4 procent (3 patienter) i placebo- gruppen.
Andelen patienter som upplevde förbättring av livskvalitet enligt Norfolk QoL-DN (förändring från baslinjen med <0 poäng) var 51 procent (75 patienter) i patisirangruppen och 10 procent (8 patienter) i placebogruppen. Se figur 4.
Figur 4 Förbättringar i mNIS+7 och Norfolk QoL-DN
Behandling med patisiran syftar till att minska mängden transtyretin som är ett protein som tillverkas i levern. Ett av de explorativa effektmåtten i APOLLO-studien var serum transtyret- innivåer. Figur 5 visar att nivåerna av transtyretin sjunker under de tre första veckorna och därefter är den genomsnittliga förändringen av transtyretinnivåerna konstant (cirka 80%) un- der hela studielängden på 18 månader.
Figur 5 Procentuell förändring av serum transtyretinnivåerna
Patienter som fick patisiran upplevde liknande fördelar jämfört med placebo av mNIS+7- och Norfolk QoL-DN-poäng tvärs över alla undergrupper, inklusive ålder, kön, ras, region, NIS- poäng, V30M-mutationsstatus, tidigare användning av tafamidis eller diflunisal, sjukdoms- stadium och patienter med fördefinierad kardiologisk påverkan. Patienter upplevde nytta tvärs över alla TTR-mutationer och det fullständiga spannet av sjukdomssvårighetsgrad som studerades. Se figur 6 och 7.
Figur 6 Förändring mNIS+7 från baslinje till 18 månader jämfört mot placebo för olika subgrupper
Förändringen av Norfolk QoL-DN var jämförbar över alla subgrupper förutom de patienterna med tidigt insjuknande och med V30M-mutation.
Figur 7 Förändring av Norfolk QoL-DN från baslinje till 18 månader för olika subgrupper
I APOLLO-studien ingick en delpopulation med kardiomyopati (hjärtsjukdom), 90 patienter i patisirangruppen och 36 patienter i placebogruppen. Det förekom ingen stratifiering i sam- band med randomiseringen för denna patientgrupp. Andelen hjärtpatienter inom patisiran- gruppen var högre jämfört med placebogruppen (60,8% respektive 46,8%). Drygt 70 procent hade icke V30M-mutation och 60 procent var i NYHA II.
N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) är ett mått som används vid diagnos av hjärtsvikt/kardiomyopati och som visats ha prognostiskt värde för mortalitet. Förhållandet
Hos patienter med fördefinierad kardiologisk påverkan var NT-proBNP 727 ng/l och 711 ng/l vid baslinjen (geometriskt genomsnitt) för patisiranbehandlade respektive placebobehandlade patienter. Vid 18 månader sjönk det geometriska genomsnittsförhållandet för patisirangrup- pen till 544,06 ng/l och ökade till 1116,75 ng/l i placebogruppen. Vid 18 månader var det juste- rade geometriska genomsnittsförhållandet jämfört med baslinjen 0,89 med patisiran och 1,97 med placebo (förhållande 0,45; p < 0,001), vilket motsvarar 55 procent skillnad till fördel för patisiran.
Vid baslinjen var väggtjockleken i vänsterkammaren ≥13 mm. Centralbedömda EKG visade minskningar av väggtjocklek i vänsterkammaren (genomsnittlig skillnad least squares: −0,9 mm; 95 % konfidensintervall [−1,7, −0,2]) med patisiranbehandling jämfört mot placebo.
Studie 003
Studie 003 var en öppen, multicenter, fas 2, förlängningsstudie som pågick upp till två år för att utvärdera långtidseffekterna för patisiran. De patienter som tidigare behandlats och tole- rerat patisiran i dos-titreringsstudien 002 fick möjlighet att fortsätta behandling med pati- siran i förlängningsstudien 003. Totalt 27 patienter med hATTR amyloidos med neuropati inkluderades i studien och 25 patienter fullföljde studien. Medelåldern var 57,9 år och 66,7 procent av patienterna var män. 74,1 procent hade en V30M-mutation. Samtidig behandling med tafamidis eller diflunisal var tillåtet. Elva patienter (40,7%) tillhörde den fördefinierade subpopulationen med hjärtpåverkan. Totaldurationen (medel) för patisiranbehandling var 24,7 månader. Det genomsnittliga baslinjevärdet för mNIS+7 var 53,02 poäng. Efter 24 må- naders behandling med patisiran minskade mNIS+7 med 6,95 poäng. Se tabell 2.
Tabell 2 Förändring från baslinjen i mNIS+7 i studie 003
Patisiranbehandling | ||||
6 månader (vecka 27) | 12 månader (vecka 54) | 18 månader (vecka 81) | 24 månader (vecka 108) | |
Antal patienter | 27 | 27 | 27 | 26 |
Medel förändring (SEM) | -1,33 (2,04) | -3,26 (2,29) | -0,88 (2,69) | -6,95 (2,03) |
Median förändring (range) | -2,00 (-25,38, 22,00) | -2,50 (-29,75, 24,00) | -2,50 (-26,88, 35,75) | -7,00 (-34,63, 15,38) |
SEM= standardmätosäkerhet (standard error of the mean)
Studie 006
Studie 006 är en pågående öppen, multicenter förlängningsstudie, Global-OLE. De patienter som fullföljde fas 2-studien 003 och 004 (APOLLO) fick möjlighet att delta i förlängningsstu- dien 006. Alla 25 patienter som fullföljde studie 003 inkluderades i studie 006. 163 av 169 patienter som fullföljde APOLLO inkluderades i 006. I juli 2017 gjordes en interimsanalys och vid den tidpunkten fanns resultat avseende mNIS+7 från 64 patienter som behandlats i 52 veckor. I tabell 3 redovisas baslinjedata för mNIS+7 för samtliga patienter samt mNIS+7 resultat för de 64 patienter som totalt behandlats med patisiran i 52 veckor. Studie 006 be- räknas vara klar i slutet av 2023.
Tabell 3 Resultat mNIS+7 vid vecka 52 i studie 006
Besök | Faktiskt värde/ Förändring | Statistik | 004 placebo 43 patienter | 004 patisiran 120 patienter | 003 patisiran 25 patienter |
Baslinje | Faktiskt värde | Xxxxx patienter | 43 | 116 | 25 |
Medel | 100,08 | 77,74 | 45,66 | ||
SD | 43,739 | 43,695 | 31,640 | ||
Median | 93,88 | 73,94 | 40,00 | ||
Min, Max | 21,5, 190,1 | 8,0, 198,9 | 3,0, 127,8 | ||
Vecka 52 | Faktiskt värde | Xxxxx patienter | 10 | 30 | 24 |
Medel | 99,65 | 81,53 | 48,49 | ||
SD | 44,389 | 39,167 | 37,965 | ||
Median | 107,13 | 78,75 | 41,75 | ||
Min, Max | 15,0, 173,0 | 17,0, 163,0 | 1,5, 164,4 | ||
Förändring från xxxxxxxx | Xxxxx patienter | 10 | 30 | 24 | |
Medel | -1,31 | 1,48 | 2,47 | ||
SEM | 3,116 | 2,560 | 2,751 | ||
Median | -1,13 | 2,38 | 2,25 | ||
Min, Max | -17,1, 11,3 | -29,8, 44,4 | -34,0, 36,6 |
SD= standardavvikelse, SEM=standardmätosäkerhet (standard error of the mean)
Företaget har kommit in med en poster som presenterades vid AANEM kongressen7 i oktober 2018. Vid en ytterligare interimsanalys som är gjord 1 augusti 2018 har 77 procent av patien- terna behandlats i 52 veckor. Resultaten visar att patisiran har fortsatt bibehållen effekt avse- ende mNIS+7 [8].
Oönskade händelser i de kliniska studierna
Andelen rapporterade biverkningar i APOLLO var jämförbara mellan patisirangruppen och placebogruppen (96,6% resp. 97,4%). Andelen allvarliga biverkningar (serious adverse events) i patisirangruppen var 36,5% och 40,3% i placebogruppen.
I patisirangruppen rapporterade 7 patienter (4,7%) biverkningar som medförde behandlings- avbrott, jämfört med 11 patienter (14,3%) i placebogruppen. Andelen studieavbrott på grund av biverkningar var 4,7% för de patienter som behandlades med patisiran och 11,7% för de patienter som fick placebo.
Under det kliniska studieprogrammet avled totalt 21 patienter, 15 patienter som behandlades med patisiran och 6 patienter som fick placebo. Under APOLLO avled 7 patienter (4,7%) i pa- tisirangruppen och 6 patienter (7,8%) i placebogruppen. I delpopulationen med kardiomyopati avled 5 patienter som behandlades med patisiran och 4 patienter fick placebo. Xxxxx av döds- fallen bedömdes vara relaterat till patisiran. Under de öppna uppföljningsstudierna 003 och 006 avled 7 patienter som behandlades med patisiran. 14 av de totalt 21 patienterna som avled var allokerade till delpopulationen med hjärtpåverkan.
Av totalt 225 patienter fullföljde 82,2 procent behandlingen i studien. I placebogruppen avbröt 29 av 77 patienter (37,7%) studien jämfört med 11 av 148 patienter (7,4%) som behandlades med patisiran. Den vanligaste orsaken till studieavbrott var otillräcklig effekt eller försämring av sjukdomen.
7 American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine
Tabell 4 Oönskade händelser i XXXXXX
Xxxxxxxxx, antal patienter (%) | Placebo, antal patienter (%) | |
Totalt antal patienter | 148 (100) | 77 (100) |
Andel biverkningar (%) | 143 (97) | 75 (97) |
Biverkningar som ledde till av- brytande av behandlingen | 7 (5) | 11 (14) |
Biverkningar som ledde till studieavbrott | 7 (5) | 9 (12) |
Andel allvarliga biverkningar (serious adverse events) | 54 (36) | 31 (40) |
Andel svåra biverkningar (se- vere adverse events) | 40 (28) | 28 (36) |
Dödsfall | 7 (5) | 6 (8) |
Delpopulation med kardiomyopati
I APOLLO ingick totalt 126 patienter i subgruppen med kardiomyopati (90 patienter i pati- sirangruppen och 36 patienter i placebogruppen). 5,6% av patienterna avled i patisirangrup- pen och 11,1% i placebogruppen. Andelen allvarliga biverkningar i patisirangruppen var 34,4% och 50% i placebogruppen. Allvarliga hjärtbiverkningar rapporterades hos 14,4% av patienter i patisirangruppen och 11,1% i placebogruppen.
Biverkningar enligt produktresumén
De vanligaste rapporterade biverkningarna var perifert ödem, för patisiran 29,7% och placebo 22,1%, och infusionsrelaterade reaktioner (IRR), för patisiran 18,9% och placebo 9,1%. Den enda biverkan som ledde till utsättning av patisiran var en IRR (0,7%). Andra vanliga biverk- ningar som rapporterades för patisiran var bronkit, sinuit, rinit, yrsel, dyspné, dyspepsi, ery- tem, artralgi och muskelspasmer.
Premedicineringen som ges innan infusionerna avser att minska risken för IRR. Symptom på IRR omfattar, men är inte begränsade till: artralgi eller smärta (inklusive smärta i rygg, nacke eller muskuloskeletal smärta), värmevallning/rodnad (inklusive erytem i ansiktet eller varm hud), illamående, buksmärta, dyspné eller hosta, obehag i bröstet eller bröstsmärta, huvud- värk, utslag, frossa, yrsel, utmattning, ökad hjärtfrekvens eller hjärtklappning, hypotoni, hy- pertoni och ansiktsödem.
TLV:s diskussion
TLV bedömer att fas 3-studien APOLLO är adekvat kontrollerad, men konstaterar att det före- ligger obalanser i baslinjedata.
Patisiran har visat statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta effektfördelar för både de pri- mära och sekundära effektmåtten. Patisiran visar dessutom på positiva fördelar avseende de explorativa effektmåtten. Inte alla effektmått (till exempel mNIS+7) används i sin helhet i kli- nisk vardag idag, men resultaten bedöms sammantaget vara kliniskt relevanta.
I studien ingår en fördefinierad subgrupp med kardiomyopati (hjärtsjukdom), men någon stra- tifiering gjordes inte för subgruppen. NT-proBNP var i APOLLO ett explorativt effektmått och den kliniska relevansen av skillnaden i effekt med patisiran på den variabeln är inte fullt tyd- liggjord. Resultaten för patisiran visar dock på en potentiell positiv effekt på hjärtparametrar.
APOLLO visar bibehållen effekt av patisiran över studiens 18 månader. Det finns viss uppfölj- ningsdata i upp till 36 månader som tyder på en bibehållen effekt över tid.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att resultaten från APOLLO visar att patisiran har en stat- istiskt signifikant och kliniskt relevant bättre effekt avseende både de primära och sekundära effektmåtten jämfört mot placebo.
Systematiska översikter, metaanalyser och indirekta jämförelser
Tafamidis
Företaget har utfört en så kallad Bucheranalys för att utvärdera effekten av patisiran jämfört mot tafamidis. I den indirekta jämförelsen ingår APOLLO och Fx-005 [9] som båda är fas 3- studier.
De effektmått som har utvärderats är:
• NIS-LL8 – förändring från baslinje;
• NIS-LL respons9 - definierad som andel patienter med 2 poäng ökning från baslinjen;
• Norfolk QoL-DN – förändring från baslinje;
• mBMI – förändring från baslinje.
Patisirandata för NIS-LL hämtades från effektmåttet NIS+7 i APOLLO. Därefter genomfördes post hoc-analyser för att få fram data avseende NIS-LL och NIS-LL respons.
Det förekommer skillnader i baslinjekaraktäristika som ålder, kön, förekomst av V30M-mu- tation, FAP-stadium, baslinje för NIS-LL skalan samt patienternas tidigare behandlingar. Fö- retaget har gjort antagandet att alla patienter som behandlades med tafamidis befann sig i stadium 1. För att justera för obalanserna i de olika studierna används subgruppsanalyser från APOLLO som baserades på FAP-stadium, genmutation och tidigare behandling. Subgrupper som ålder och kön ingick inte i analysen. Matchningen av patientpopulationerna medför att få patienter ingår i analyserna för patisiran, vilket påverkar den statistiska styrkan. Företaget har därför utfört en scenarioanalys som omfattar patienter i stadium 1 samt tre känslighetsanalyser som omfattar patientpopulationerna mITT, patienter med ärftlig transtyretin amyloidos i sta- dium 1 med V30M-mutation, samt patienter med ärftlig transtyretin amyloidos i stadium 1 som är behandlingsnaiva. Se tabell 5.
Tabellerna och figurerna under detta avsnitt är hämtade från företagets underlag.
8 NIS-LL = Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb
9 NIS-LL respons, definierad som andel patienter med 2 poäng ökning från baslinjen
Tabell 5 Baslinjeuppgifter från APOLLO och Fx-005
Resultat från Bucheranalysen
Resultat grundscenario
Enligt företaget visar resultaten i grundscenariot för patienter med ärftlig transtyretin amyloi- dos i stadium 1 att patisiran har en statistiskt signifikant fördel avseende medelförändring av effektmåtten NIS-LL och Norfolk QoL-DN vid 18 månader. För övriga effektmått visar pati- siran numeriska fördelar jämfört mot tafamidis.
Resultat känslighetsanalyser
För mITT populationen observerades statistiskt signifikanta skillnader till fördel för patisiran för alla effektmåtten förutom mBMI.
För patienter med ärftlig transtyretin amyloidos i stadium 1 och V30M-mutation visades stat- istiskt signifikanta skillnader för effektmåtten NIS-LL och NIS-LL respons till patisirans för- del. Patisiran hade en numerisk fördel avseende effektmåtten Norfolk QoL-DN och mBMI jämfört mot tafamidis.
Statistiskt signifikanta skillnader observerades för patienter med ärftlig transtyretin amyloidos i stadium 1 som var behandlingsnaiva avseende Norfolk QoL-DN. För övriga effektmått visades numeriska fördelar för patisiran jämfört mot tafamidis.
Tabell 6 Effektresultat för patisiran jämfört mot tafamidis efter 18 månader
Enligt företaget finns begränsningar i den indirekta jämförelsen. Företaget konstaterar bland annat att det finns faktorer som skiljer sig åt i de två studierna, APOLLO och Fx-005 som ex- empelvis ålder, kön, förekomst av V30M-mutation och FAP-stadium. Ålder och kön påverkar dock inte behandlingseffekten. Analyserna visar på liknande resultat för alla patientpopulat- ioner och effektmått. Behandlingseffekterna för patisiran i grundscenariot är mindre jämfört med känslighetsanalyserna, vilket indikerar att behandlingseffekten från grundscenariot är ett konservativt antagande. Den andra begränsningen i den indirekta jämförelsen är det låga pa- tientantalet i några av behandlingsarmarna som medför vida konfidensintervall.
Företaget sammanfattar den indirekta jämförelsen med att patisiran har statistiskt signifikant bättre effekt jämfört mot tafamidis för patienter med ärftlig transtyretin amyloidos i stadium 1 avseende effektmåtten NIS-LL och Norfolk QoL-DN under 18 månader. Punktestimaten för patisiran tyder på fördelar avseende NIS-LL respons och mBMI jämfört mot tafamidis. Stat- istiskt signifikanta skillnader kunde inte påvisas för vissa subgrupper och det beror sannolikt på det låga patientantalet. Känslighetsanalyserna indikerar att resultaten är robusta.
TLV:s bedömning: TLV bedömer utifrån resultaten från den indirekta jämförelsen att pati- siran har statistiskt signifikant bättre effekt avseende NIS-LL och Norfolk QoL-DN jämfört mot tafamidis för patienter med ärftlig transtyretin amyloidos i stadium 1 under 18 månader. Beträffande NIS-LL respons och mBMI påvisades numeriska fördelar för patisiran. Resultaten från känslighetsanalyserna indikerar också att patisiran har bättre effekt än tafamidis.
TLV bedömer dock att analyserna är behäftade med osäkerheter bland annat beroende på att det finns vissa olikheter i de ingående studierna och matchningarna av patientgrupperna leder till ett lägre patientantal.
Diflunisal
Diflunisal är ett licensläkemedel som används vid ärftlig transtyretin amyloidos. Det ska där- med endast förskrivas när inga andra godkända läkemedel finns tillgängliga.
Det finns varken någon jämförande studie eller indirekt jämförelse där effekten av patisiran jämförs mot diflunisal. Det finns en publicerad klinisk studie där effekt och säkerhet för di- flunisal jämförs mot placebo [11]. I studien, som är randomiserad, dubbelblind och placebo- kontrollerad, ingår 130 patienter med ärftlig transtyretin amyloidos. Patienterna var i genomsnitt 60 år och 33 procent var kvinnor. Omkring 55 procent hade en Met30-mutation. Fördelningen över PND-stadier skiljde sig åt mellan behandlingsarmarna, och 6,2 procent var i PND-stadie 4. Patienterna behandlades antingen med diflunisal 250 mg eller med placebo två gånger dagligen under två år. Primärt effektmått var Neuropathy Impairment Score plus 7 (NIS+7)10. NIS+7 är en skala som varierar mellan 0–270 poäng. Högre poäng anger försämring av nervfunktionen. Sekundära effektmått var NIS (o-244 poäng), NIS-Lower Limb (NIS-LL), livskvalitet mätt med SF-36, modified BMI (mBMI), BMI och Kumamoto skala (0-96 poäng).
10 NIS+7 = Neuropathy Impairment Score+7 tests
64 patienter randomiserades till diflunisalarmen varav 37 fullföljde behandlingen. 66 patien- ter randomiserades till placeboarmen varav 26 fullföljde behandlingen. Den största anled- ningen till studieavbrott var sjukdomsprogression.
Resultat
Patienter som behandlades med diflunisal visade en minskad progression av neurologisk för- sämring jämfört med placebo under 2 år.
Tabell 7 Resultat primära och sekundära effektmått diflunisal jämfört mot placebo
TLV:s bedömning: TLV anser att det är svårt att bedöma effektskillnader mellan diflunisal och patisiran eftersom diflunisalstudien bland annat inkluderar patienter i svårare PND-sta- dier jämfört med XXXXXX och att utfallsmåtten skiljer sig åt i studierna.
2 Hälsoekonomi
Företaget har kommit in med en hälsoekonomisk modell som jämför Onpattro mot andra be- handlingsstrategier inom hATTR amyloidos i Sverige. Företagets huvudalternativ är en jämfö- relse av Onpattro utöver bästa möjliga omvårdnad (BSC) med endast BSC. Vad BSC består av baseras på fas 3-studien APOLLO och inkluderar analgetika (paracetamol, acetylsalicylsyra), antiepileptika (pregabalin, gabapentin), diuretika (furosemid) och läkemedel mot gastrointes- tinala symptom (loperamid, omeprazol). I en scenarioanalys jämför företaget även Onpattro mot Vyndaqel (tafamidis).
I APOLLO-studien användes två klassificeringssystem för olika neuropatistadier, FAP (famil- jär amyloidos med polyneuropati) och PND (polyneuropathy disability). Följande tabell visar hur de olika FAP-stadierna har matchats mot PND-stadier, enligt publicerade studier [12]. On- pattros indikation för familjär amyloidos med polyneuropati i stadium 1 eller 2 baseras på FAP- skalan.
Tabell 8 Klassificeringssystem för sjukdomsstadier inom familjär amyloidos med polyneuropati
FAP stadium | PND poäng |
0 = inga symptom | 0 = inga symptom |
1 = bevarad gångförmåga | 1 = känselstörning i extremiteter, men bevarad gångförmåga |
2 = behov av gånghjälpmedel | 2 = svårigheter att promenera, men behöver inte käpp 3A = en käpp behövs för promenad 3B = två käppar behövs för promenad |
3 = rullstolsbunden eller sängbunden | 4 = rullstolsbunden eller sängbunden |
PND skalan användes i den hälsoekonomiska modellen för att definiera sjukdomstillstånd ba- serat på symptom kopplade till det perifera nervsystemet. Eftersom sjukdomen även påverkar hjärtat har företaget använt NT-proBNP för att definiera relevanta hälsotillstånd med hjärtpå- verkan i den hälsoekonomiska modellen. I observationsstudier har NT-proBNP visat ett pro- gnostiskt värde för patienter med amyloidos [13-16], med ett etablerat tröskelvärde på 3 000 pg/ml11 för en ökad mortalitetsrisk.
Företagets hälsoekonomiska modell är en så kallad Markovmodell. Totalt består modellen av 15 hälsotillstånd. Avseende polyneuropatin delas patienter in i sex PND-stadier: 0, 1, 2, 3A, 3B, och 4. Gällande hjärtpåverkan grupperas patienter efter NT-proBNP värden: under 3 000 pg/ml eller minst 3 000 pg/ml. Detta resulterar i 12 sjukdomsstadier. Dessutom kan en liten andel patienter (2,5 % av patienter i PND 1 och med NT-proBNP under 3 000 pg/ml [17]) ge- nomgå en levertransplantation (OLT) och därefter befinna sig i ett separat hälsotillstånd (post- OLT). Följande figur illustrerar strukturen på företagets modell.
11 3 000 pg/ml (picogram/ml) motsvarar 3 000 ng/l (nanogram/l)
Figur 8 Strukturen på företagets hälsoekonomiska modell
Modellen har en cykellängd på 6 månader. Medelåldern vid behandlingsstart är [ ], som
motsvarar medelåldern vid början av APOLLO. Patienterna följs under en livstidshorisont. Yt- terligare ingångsvärden för patientpopulationen i den hälsoekonomiska modellen motsvarar baslinjevärdena i APOLLO:
• Andel män: 74 %;
• Viktkategorier: [ ];
• PND-stadier: 25 % var i stadium PND 1, 29 % PND 2, 28 % PND 3A, 17 % PND 3B, 0,4
% PND 4;
• Initialt NT-proBNP medelvärde: [ ];
• Andelen patienter med NT-proBNP över 3 000 pg/ml: [ ]
TLV:s bedömning:
TLV anser att det relativt stora antalet hälsotillstånd i modellen leder till utmaningar i skatt- ningen av övergångssannolikheter, eftersom det rör sig om små patientgrupper. Detta bör vägas mot behovet av att fånga sjukdomens förlopp i tillräckligt stor detalj. TLV anser sam- manfattningsvis att företagets modell speglar de viktigaste komponenterna av sjukdomen på ett adekvat sätt.
2.1 Effektmått
Klinisk effekt PND och NT-proBNP
Det huvudsakliga effektmåttet i den hälsoekonomiska modellen är PND, en av klassificerings- skalorna för polyneuropati. I den kliniska studien användes mNIS+7 som primärt effektmått eftersom syftet var att mäta behandlingseffekten över ett brett spektrum av olika typer av po- lyneuropatiska symptom med tillräckligt stor känslighet för att upptäcka förändringar inom tidsramarna för en klinisk studie. Företaget anför att mNIS+7 däremot inte används i klinisk praxis eftersom det är tidskrävande att administrera och komplicerat att analysera. Dessutom är mNIS+7 ett kontinuerligt mått utan definierade kategorier som skulle kunna möjliggöra klassificering av patienter i olika sjukdomsstadier.
I APOLLO var PND starkt associerat med mNIS+7 samt livskvalitetsinstrumenten Norfolk QoL-DN och EQ-5D. Observationsstudier har även visat en ökad mortalitetsrisk vid tilltagande
neuropati mätt med PND skalan [18, 19]. Eftersom PND måttet var tillräckligt känsligt för att påvisa tydliga skillnader i gångförmåga mellan behandlingsarmarna under 18 månader i APOLLO (i motsats till exempelvis FAP skalan), anser företaget PND vara ett lämpligt effekt- mått i den hälsoekonomiska modellen.
Övergångssannolikheterna under de första 18 månaderna baserades på data från APOLLO för patienter i de sex olika PND-stadierna och de två olika NT-proBNP kategorierna i modellen. Övergångsmatrisen för patienter i Onpattroarmen baserades på data från [ ], varav
[ ] hade NT-proBNP värden under 3 000 pg/ml både vid studiens start och ef-
ter 18 månader. I placeboarmen fanns data för [--------------], varav [ ] hade NT-proBNP
värden under 3 000 pg/ml vid båda mättillfällena. Patienter som förbättras på behandling och når PND-stadium 0 antas fortsätta med Onpattro, eftersom ett behandlingsavbrott sannolikt skulle leda till förnyade symptom.
Efter 18 månader antar företaget samma övergångssannolikheter i Onpattroarmen som under de första 18 månaderna. Detta baseras på en jämförelse av resultaten mellan APOLLO och 24- månadersuppföljningen från en enarmad fas 2 studie (003). Resultaten pekar enligt företaget på en bibehållen effekt av Onpattro även efter 18 månader.
Tabell 9 Förändringar i PND poäng och NT-proBNP nivåer i APOLLO och fas 2 studien för patienter som erhållit Onpattro (resultat omräknade till en 12-månaders period)
APOLLO | Studie 003 | |||
Xxxxx (n) | Andel (%) | Xxxxx (n) | Andel (%) | |
PND poäng | ||||
Försämring | [--] | [---]% | [--] | [----]% |
Ingen förändring | [--] | [---]% | [--] | [----]% |
Förbättring | [--] | [---]% | [--] | [---]% |
NT-proBNP | ||||
Förändring (pg/ml) | [---] | [-----] | [--] | [------] |
Antaganden för progression av PND efter 18 månader för patienter som endast erhåller symp- tomatisk behandling (BSC) bygger på en jämförelse av data från en internationell observat- ionsstudie [20] och förändring av mNIS+7 i placeboarmen för APOLLO. Eftersom PND och NIS är starkt korrelerade, och förändringen av mNIS+7 var jämförbar i observationsstudien av naturalförloppet och placeboarmen för APOLLO, antogs samma övergångssannolikheter mellan PND-stadier i BSC armen efter 18 månader (se följande tabell).
Tabell 10 Andel patienter med förändring i PND poäng i placeboarmen av XXXXXX vid 18 månader
PND poäng | Andel patienter (%) |
Försämring | [----]% |
Ingen förändring | [----]% |
Förbättring | [----]% |
Företaget identifierade en studie som beskriver naturalförloppet av NT-proBNP hos patienter med amyloidos [21]. Studien rapporterade en ökning i NT-proBNP på 1 816 pg/ml var sjätte månad. Baserat på detta skattade företaget med hjälp av en Gammafunktion övergångssanno- likheter för NT-proBNP hos patienter med symptomatisk behandling efter 18 månader. Detta krävde ett antagande om att alla patienter uppnår samma medelförändring i NT-proBNP, oav- sett utgångsvärde.
TLV:s diskussion
TLV anser att företaget har valt rimliga utfallsmått i den hälsoekonomiska modellen. TLV no- terar också att det finns begränsat dataunderlag för de olika parametrarna på grund av sjuk- domens sällsynthet men att företaget på ett rimligt sätt använt sig av de kliniska studierna och
xxxxx tillgänglig information i litteraturen för att möjliggöra en modellering av Onpattros på- verkan på kostnader och effekter.
I APOLLO förekom obalanser i baslinjekarakteristika mellan Onpattro- och placebogrupperna avseende sjukdomsstadium (FAP), neuropati (PND) och hjärtpåverkan (NT-proBNP, NYHA). Dessa skillnader kan påverka skattningar av relativ effekt mellan grupperna, och begränsar överförbarheten av resultaten till andra patientpopulationer. Genom att stratifiera för olika PND-stadier och NT-proBNP grupper har företaget försökt kontrollera för en del av dessa oba- lanser.
För modelleringen av Onpattros effekt på hjärtpåverkan har företaget utgått från explorativa effektmått från APOLLO. Resultaten avsåg bland annat kvot i NT-proBNP vid 18 månader mot baslinjen samt väggtjocklek i vänsterkammaren och var statistiskt signifikanta. Utifrån dessa resultat har företaget i post-hoc analyser använt data på absoluta NT-proBNP värden från APOLLO för att skatta förändring i NT-proBNP i de två behandlingsarmarna. Enligt TLV:s expert krävs mer information än bara nivå av NT-proBNP för att bedöma om och i vilken ut- sträckning hjärtpåverkan föreligger. Vidare kan NT-proBNP påverkas av flera tillstånd och därför förändras över tid utan att det nödvändigtvis betyder en förändring i kardiomyopatin som är associerad till familjär amyloidos. TLV anser att den statistiskt signifikanta skillnaden i förändring av väggtjocklek i vänsterkammaren styrker den statistiskt signifikanta föränd- ringen av NT-proBNP. I sin sammanfattning av den kliniska effekten bedömer EMA att On- pattro kan ha en påverkan på hjärtat, även om betydelsen av denna effekt inte är helt klarlagd än.
TLV:s bedömning:
TLV anser att det föreligger flera osäkerheter i analyserna. Eftersom NT-proBNP ingick som del av de explorativa effektmåtten i studien, innebär detta en osäkerhet i resultaten. Vidare bedömer TLV att antagandet om att alla patienter uppnår samma medelförändring i NT-pro- BNP, oavsett utgångsvärde, är svårt att validera. Sammantaget anser TLV dock att de statistiskt signifikanta positiva effekterna av Onpattro på alla explorativa effektmått i subpopulationen med hjärtpåverkan tyder på en sannolikt positiv effekt av Onpattro på hjärtat.
TLV bedömer att det föreligger mycket stora osäkerheter kring övergångsmatriserna för pati- enter i de sex olika PND-stadierna och inom de två olika NT-proBNP kategorierna i modellen, på grund av små patientunderlag i de olika kategorierna, särskilt för patienter med NT-proBNP över 3 000 pg/ml. Osäkerheterna förstärks vid extrapoleringen av Onpattros effekt på PND och NT-proBNP efter 18 månader, då samma effekt antas bestå under hela behandlingen.
Mortalitet
Företaget har genomfört en litteratursökning för att identifiera studier som analyserat sam- bandet mellan PND poäng respektive NT-proBNP och överlevnad. Endast en studie identifie- rades. Studien baserades på 28 patienter med FAP som behandlades vid Umeå universitetssjukhus mellan 1982 och 1993, och vars sjukdom hade brutit ut före 50 års ålder [19]. Med utgångspunkt i måttet tid till död per PND poäng har företaget använt sig av en ex- ponentiell överlevnadsfunktion för att skatta skillnader för mortaliteten i de olika PND-stadi- erna. Risken att dö för patienter med PND-stadier 0-2 har företaget räknat fram baserat på livslängdstabeller från Statistiska Centralbyrån 2013-2017 och en skattad medelöverlevnad på 9 år för patienter med hATTR som får BSC.
Den ökade risken att dö vid NT-proBNP värden på minst 3 000 pg/ml är baserad på en inter- nationell registerstudie av hATTR amyloidos, där även patienter från Sverige ingår, och som omfattar patienter med och utan hjärtpåverkan [15]. Hasardkvoterna för mortalitet i de olika riskgrupperna sammanfattas i nedanstående tabell.
Tabell 11 Skattad hasardkvot (HR) för mortalitet per PND-stadium och NT-proBNP värde
PND-stadium | NT-proBNP < 3 000 pg/ml | NT-proBNP ≥ 3 000 pg/ml |
PND 0-2 (låg riskgrupp) | HR=1,61 vs. allmänna befolkningen | HR=1,97 vs. motsvarande PND-sta- dium och NT-proBNP < 3 000 pg/ml |
PND 3 | HR=1,30 vs. låg riskgrupp | |
PND 4 | 4,73 vs. låg riskgrupp |
TLV:s bedömning:
På grund av bristen på data bedömer TLV osäkerheten kring mortalitetsvinsterna i den hälso- ekonomiska modellen som mycket stor. I synnerhet gäller det de ökade mortalitetsriskerna per PND-stadium, eftersom dessa baserats på ett begränsat patientunderlag och antaganden om statistisk fördelning.
Levertransplantation
Bland patienter i PND 1 och med NT-proBNP under 3 000 pg/ml (oavsett behandlingsarm) antas 2,5 % genomgå en levertransplantation per 6-månaderscykel [17]. Dessutom antas att transplantationen genomförs efter en väntetid på 1,76 månader, vilket är medelvärdet mellan medianväntetiden på Karolinska Universitetssjukhuset och Sahlgrenska Universitetssjukhuset [22].
Överlevnaden efter levertransplantation har baserats på en retrospektiv internationell regis- terstudie av transplantationspatienter med FAP [23]. Företaget har skattat risken att dö per 6- månadersperiod med hjälp av en Weibullfunktion för patienter med V30M-mutation och tidigt debuterande sjukdom, eftersom dessa patienter enligt företaget har störst sannolikhet att ge- nomgå en transplantation.
Efter levertransplantation antas sjukdomen fortfarande kunna progrediera på grund av fort- satt aggregering av vanligt (wild type), det vill säga icke muterat TTR. Företaget antar att 29,6
TLV:s bedömning:
TLV har inga invändningar mot företagets antaganden kring levertransplantation. Dessa har en begränsad påverkan på resultaten.
Scenarioanalys jämfört med Vyndaqel
Företaget har kommit in med en scenarioanalys av Onpattro jämfört mot Vyndaqel, där pati- enter antas få Vyndaqel i FAP stadium 1 (motsvarande PND 1) i enlighet med indikationen. När patienterna progredierar till högre stadier övergår de till behandling enligt bästa möjliga omvårdnad (BSC) i modellen.
Företaget har genomfört en indirekt jämförelse med data från en publicerad studie för Vyndaqel [9]. Ett av de primära effektmåtten var Neuropathy Impairment Score-Lower Limbs (NIS-LL), där Vyndaqel ledde till en icke statistiskt signifikant skillnad på 2,81 poäng vid 18 månader. Detta användes tillsammans med den relativa effekten på NIS-LL som tagits fram genom den indirekta jämförelsen. För extrapoleringen efter 18 månader antog företaget en försämring med 0,11 poäng per månad för Vyndaqel, baserat på den öppna förlängningsstu- dien [25]. För att översätta utfallet på NIS-LL till PND poäng i den hälsoekonomiska modellen använde företaget en skattning av sambandet mellan förändring i NIS-LL och PND baserat på data från APOLLO.
Eftersom det inte fanns publicerade data kring Vyndaqels påverkan på NT-proBNP eller andra mått för hjärtpåverkan vid tiden för ansökan antog företaget att förändringen i NT-proBNP med Vyndaqel var densamma som för placebogruppen i APOLLO.
TLV:s bedömning:
Baserat på det presenterade underlaget anser TLV att det föreligger stora osäkerheter i jämfö- relsen av Onpattro mot Vyndaqel, eftersom patientpopulationerna och utfallsmåtten i de an- vända kliniska studierna skiljer sig åt, vilket förstärker de existerande osäkerheterna i den hälsoekonomiska modellen.
Hälsorelaterad livskvalitet Nyttovikter beroende på hälsotillstånd
I XXXXXX rapporterade patienterna livskvalitet med hjälp av bland annat EQ-5D-5L vid in- klusion, 9 månader och 18 månader. Dessa värden konverterades till nyttovikter via en mapp- ningsfunktion som använder sig av den brittiska tariffen för EQ-5D-3L [26]. Företaget genomförde en regressionsanalys för att skatta påverkan av olika kovariater på nyttovikterna. Följande variabler testades för statistisk signifikans:
• Behandlingsarm
• PND-stadium
• Tid från inklusion
• Interaktion mellan tid och behandlingsarm
• NT-proBNP nivå (< 3 000 pg/ml, ≥ 3 000 pg/ml)
I den slutgiltiga modellen ingick PND-stadium och interaktion mellan tid och behandlingsarm. Alla koefficienter (förutom PND-stadium 4) var signifikanta vid ett p-värde på 0,05. För att de skattade nyttovikterna över tid inte skulle ge orimliga resultat, [-----------------------------------
-------------------------------------------------]. I modellen resulterar detta i nedre och övre gräns- värden för placebo respektive Onpattro efter skattningar från regressionsanalysen. Dessutom visade studiedata en påverkan av behandling på nyttovikterna oavsett PND-stadie. Resultaten visas i följande tabell och diskuteras vidare i TLV:s diskussion.
Tabell 12 Nyttovikter för olika hälsotillstånd baserade på APOLLO, samt gränser för minimala (placebo) och maximala (Onpattro) möjliga värden i modellen
Parameter | Nyttovikt | p-värde | Nedre gräns (placebo) | Övre gräns (Onpattro) |
PND 0 | [-----] | [------] | [-----] | [-----] |
PND 1 | [-----] | [------] | [-----] | [-----] |
PND 2 | [-----] | [------] | [-----] | [-----] |
PND 3A | [-----] | [------] | [-----] | [-----] |
PND 3B | [-----] | [------] | [-----] | [-----] |
PND 4 | [-----] | [------] | [-----] | [-----] |
Förändring med Onpattro per månad | [-----] | [------] | [-----] | [-----] |
Förändring med placebo per månad | [-----] | [------] | [-----] | [-----] |
För jämförelsen mot Vyndaqel antog företaget samma nyttovikter för Vyndaqel som för pla- ceboarmen i APOLLO. Detta grundar företaget på avsaknad av specifik information för Vyndaqel kring nyttovikter och bristande statistisk signifikans på det primära livskvalitetmåt- tet (Norfolk QoL-DN) vid 18 månader i den pivotala studien för Vyndaqel.
Nyttoförlust vårdgivare
Företaget har antagit en kontinuerlig nyttoförlust för anhöriga vårdgivare på 0,01 per patient som är i PND-stadium 4. Liknande antaganden har gjorts i NICE-utvärderingar av behandling för patienter med Alzheimer, samt för NICE:s utvärdering av Vyndaqel. I APOLLO rapporte-
Nyttovikter efter levertransplantation
Nyttovikter efter en levertransplantation har baserats på en brittisk prospektiv studie där även EQ-5D användes som livskvalitetsinstrument [28]. Tre månader efter transplantationen rap- porterade patienterna en nyttovikt på 0,67, efter 6 månader 0,71 och efter 12 månader 0,77. I den hälsoekonomiska modellen antogs patienter två år efter levertransplantation ha samma nyttovikt som den maximalt uppmätta livskvalitetsvikten i APOLLO [ ]. Patienter som
progredierar efter en levertransplantation antogs ha en nyttovikt på [ ], vilket motsvarar
det uppmätta medelvärdet i APOLLO.
TLV:s diskussion
Nyttovikterna per PND-stadium kan jämföras med nyttovikter för andra allvarliga progredie- rande neurologiska sjukdomar, exempelvis multipel skleros. I klinikläkemedelsunderlaget för Ocrevus (ocrelizumab) hänvisas till en kohortstudie från Sverige [29], där bland annat följande nyttovikter med den brittiska tariffen för EQ-5D-3L hade tagits fram för olika sjukdomsstadier:
• Expanded Disability Status Scale (EDSS) 4 – 5, då patienter behöver hjälpmedel för att gå längre sträckor: nyttovikt 0,575 – 0,600;
• EDSS 6, då patienter alltid har behov av hjälpmedel för att gå: nyttovikt 0,542;
• EDSS 7, då patienter är rullstolsbundna: nyttovikt 0,436;
• EDSS 9, då patienter är sängliggande och har ett totalt hjälpbehov: nyttovikt -0,26112.
Även om sjukdomarna skiljer sig åt, tyder jämförelsen på att nyttovikterna per PND-stadium kan ses som rimliga. Möjligtvis har nyttovikten för patienter i PND-stadium 0 underskattats, eftersom värdet är lågt jämfört med normalpopulationen i motsvarande ålderskategori. Det är dock bara en liten andel patienter som tillbringar tid i detta stadium i modellen.
Modelleringen av livskvalitetsdata från APOLLO tyder på att patienter utan behandling upp- lever en försämring i sin livskvalitet med [------] varje månad (motsvarande [ ] per år), även
om de inte progredierar gällande PND-stadium. Eftersom PND-skalan endast innehåller fem kategorier ser TLV detta som rimligt utifrån sjukdomens påverkan på olika kroppsfunktioner, där gradvisa försämringar inte nödvändigtvis speglas direkt i en förändring av PND-stadium, utan kan påverka andra dimensioner av hälsa. Omvänt upplever patienter som behandlas med Onpattro en förbättring i sin livskvalitet med [-----] varje månad (motsvarande [ ] per år),
oavsett vilket PND-stadium de befinner sig i. Detta kan i motsvarighet med försämringen i placeboarmen tolkas som att det med behandling kan förekomma små förbättringar i andra dimensioner av hälsorelaterad livskvalitet än de som speglas i PND-skalan. Båda förändring- arna under studieperioden var statistiskt signifikanta. De nedre och övre gränsvärdena för pla- cebo respektive Onpattro som appliceras efter regressionsanalyserna i modellen säkerställer att nyttovikterna per behandlingsarm inte blir orimligt låga respektive höga över tid. TLV har genomfört en känslighetsanalys där ingen förbättring i nyttovikten oberoende av PND-stadium antas för patienter som får Onpattro.
TLV:s bedömning:
TLV bedömer det som en styrka att nyttovikterna för hälsotillstånden kommer från den kli- niska fas 3-studien. Baserat på underlaget verkar företaget ha genomfört adekvata statistiska
12 Negativa nyttovikter kan förekomma bl.a. när den brittiska EQ-5D-3L tariffen används. De betyder att hälsotillståndet skattas som värre än döden, vilket kan uppstå när urval av den allmänna befolkningen skattar hypotetiska hälsotillstånd, dvs. tillstånd de själva inte nödvändigtvis upplevt.
analyser, och resultaten visar ett tydligt samband mellan progredierande neuropati och sjun- kande nyttovikter. TLV anser att modelleringen av nyttovikterna över tid är rimlig.
TLV noterar att det föreligger en stor osäkerhet kring nyttovikterna för PND-stadium 0, ef- tersom dessa patienter inte ingick i studien från början. Det finns även en relativt stor sprid- ning av nyttovikterna för PND-stadium 4, eftersom relativt få patienter progredierade under studiens gång.
TLV inkluderar nyttoförluster av vårdgivare i en känslighetsanalys. Sammantaget bedömer TLV de använda nyttovikterna som adekvata.
2.2 Kostnader och resursutnyttjande
Kostnader för läkemedlet
Då Onpattro inte blivit upphandlat av landstingen än, har företaget angett ett pris för Onpattro på [ ] kr per injektionsflaska à 10 mg. Antalet injektionsflaskor per administreringstillfälle
har beräknats baserat på viktfördelningen i APOLLO. Enligt produktresumén får maximalt tre injektionsflaskor användas per administrering. Företaget har inkluderat kassation av läkemed- let, där resterande delar av injektionen slängs efter att en patient behandlats. Medelvärdet för antalet injektionsflaskor per patient givet viktfördelningen i APOLLO var [ ], med kassation
inräknat. Detta ger en genomsnittlig läkemedelskostnad för Onpattro på 219 352 kronor per administreringstillfälle, vilket motsvarar 3 695 392 kronor per år.
Företaget har baserat på kvoten mellan det uppmätta totala antalet doser i APOLLO och det teoretiskt möjliga maximala antalet doser för Onpattro under studieperioden antagit en relativ dosintensitet på [ ]. Andelen patienter som avbryter behandling över tid extrapolerades uti-
från data i APOLLO med hjälp av en log-normal överlevnadsfunktion. Efter 10 år antas därmed fortfarande [--] % av patienterna stå på behandling med Onpattro.
Före administrering av Onpattro krävs att patienter förmedicineras med intravenöst dexame- tason (10 mg), peroralt paracetamol (500 mg), samt H1/H2 blockerare. För de senare använde företaget ranitidin (50 mg) och peroralt hydroxizin (25 mg). Totalt skattades kostnaden för premedicineringen till 46,22 kronor per administreringstillfälle.
För scenarioanalysen mot Vyndaqel har företaget använt ett pris på 102 200,50 kronor per 30 tabletter à 20 mg från xxx.xxxxxxxx.xx. Den dagliga dosen antas vara 20 mg.
Diflunisal förskrivs på licens och apotekens försäljningspris kan variera. Enligt uppgifter från avdelningen för lednings- och verksamhetsstöd i Region Norrbotten ligger inköpspriset för di- flunisal 500mg på omkring mellan 1 600 och 1 800 kronor per 60 tabletter hos Apoteket AB. Utförsäljningsprisen varierar för olika leverantörer och har uppgetts till omkring 1 900 till 2 200 kronor per 60 tabletter à 500mg. Vid en dos på 2 gånger 250mg (enligt [11]) per dag ger detta en årlig läkemedelskostnad för diflunisal på omkring 11 800 till 13 000 kronor per pati- ent och år.
Vårdkostnader och resursutnyttjande Läkemedelsadministrering
Företaget har skattat kostnaden för administrering av Onpattro till 1 495 kronor, baserat på en norsk källa från 2013 [30]. Den norska källan hänvisar till en hälsoekonomisk rapport för onkologiläkemedlet Jevtana samt en anbudsprocess för TNF hämmare och läkemedel inom multipel skleros. Företaget anför att svenska prislistor för sjukvårdsersättning inkluderar en genomsnittlig läkemedelskostnad i kostnaden för intravenös läkemedelstillförsel, och därmed
skulle leda till en överskattning av administreringskostnaden. Däremot inkluderar den norska källan inte kostnader för själva läkemedlen.
TLV noterar att infusionen med Onpattro tar omkring 80 minuter, vilket är relativt långt jäm- fört med infusioner i allmänhet. TLV har i sin kommunikation med företaget hänvisat till Södra sjukvårdsregionens prislista från 2018 [31], där kostnaden för intravenös läkemedelstillförsel på neurologikliniken anges till 3 981 kronor. Företaget anser att detta är en mycket hög kost- nad, men har genomfört känslighetsanalyser som visar en ökning av kostnaden per kvalitets- justerat levnadsår på endast 1,3 procent jämfört med företagets grundscenario.
Andra direkta kostnader
Resursförbrukning för monitorering, uppföljning, sjukvård och hjälpmedel har företaget låtit skattas av en svensk klinisk expert. Resursförbrukningen och kostnaderna har delats upp per PND-stadium, se följande tabell. Enhetskostnader har tagits från regionala prislistor för sjuk- vård, kostnader per brukare av tjänster (Skåne) och Försäkringskassan för personlig assistan- sersättning. För utrustning och hjälpmedel har kostnader från Storbritannien omvandlats till svenska kronor.
Tabell 13 Direkta medicinska och icke-medicinska kostnader per PND-stadium (kronor), löpande kostnader samt engångskostnader vid uppnått PND-stadium
Typ av resurs | PND 1 | PND 2 | PND 3A | PND 3B | PND 4 |
Medicinska och icke-medi- cinska direkta kostnader (per 6 månader), inklusive: • [-------------------------------] • [ -------------------------------------- ] • [ ] • [------------------------------------- ----------------------] • [ -------------------------------------- ] • [ ----------------------------] • [--------------------] • [------------------------------------- ] | [------] [-----] [-----] [---] [-----] [-----] [---] [--] [--] | [-----] [-----] [---] [---] [-----] [-----] [---] [---] [---] | [------] [-----] [---] [---] [----] [----] [------] [--] [-----] | [------] [----] [-----] [---] [-----] [-----] [-----] [----] [------] | [-------] [-----] [------] [---] [----] [------] [------] [--] [-------] |
Icke-medicinska direkta en- gångskostnader, inklusive: [ ] | [----] | [----] | [----] | [----] | [------] |
Under utredningen har TLV bett företaget om information huruvida data från APOLLO skulle ha kunnat användas för att skatta medicinska och icke-medicinska direkta kostnader för pati- enter per PND-stadium. Företaget har anfört att data från XXXXXX inte var kompletta, dels för att det är svårt för patienter att erinra sig om all sin resursförbrukning under de senaste 12 månaderna, dels för att studien inte omfattade patienter i PND-stadium 4. Företaget skickade även in en känslighetsanalys där de direkta kostnaderna varierades med 50 procent, vilket vi- sade att påverkan på kostnadseffektiviteten då är mindre än 1 procent.
Biverkningar
Företaget har inkluderat kostnader för behandling av allvarliga biverkningar (serious adverse events) som rapporterades hos fler än 2 % av patienter i respektive behandlingsarm i APOLLO. I Onpattroarmen var diarré den mest frekventa biverkan (5,4 %), medan akut njurskada och
urinvägsinfektion var mest frekventa i placeboarmen (båda 5,2 %). En allvarlig biverkan defi- nierades som behov av sjukhusinläggning. Kostnaden för biverkningarna baserades främst på motsvarande DRG-koder. Företaget har efter TLV:s fråga kring inklusion av biverkningar i placeboarmen genomfört en känslighetsanalys där dessa exkluderas. Detta har en mycket liten påverkan på resultaten.
I scenarioanalysen mot Vyndaqel inkluderade företaget endast svåra biverkningar (severe ad- verse events) som även rapporterats i APOLLO.
Levertransplantation
Kostnaden för patienter som genomgår en levertransplantation har företaget baserat på mot- svarande DRG kostnad på 986 114 kronor. Kostnader för uppföljning under året efter trans- plantationen har skattats till 71 260 kronor, baserat på en rapport av Folkhälsomyndigheten om hepatit B från 2016 [32] (kostnaden räknades upp till 2017 års prisnivåer). Under resten av simuleringen antas en halvårskostnad på 72 095 kronor för PND progression hos transplan- terade patienter. Denna siffra har företaget räknat fram som skillnaden mellan kostnaden i PND-stadium 1 och medelkostnaden i PND-stadier 2 till 4.
TLV:s bedömning:
TLV anser att administreringskostnaden som företaget valt utifrån norska data inte speglar administreringen av Onpattro i svensk klinisk praxis. Därför väljer TLV administreringskost- naden från en svensk prislista i sitt grundscenario.
TLV bedömer att det finns osäkerhet i skattningarna av resursförbrukningen, eftersom dessa baseras på ett expertutlåtande. Däremot anser TLV att företaget har anfört goda anledningar till valet av källa, samt att företaget har visat att även en stor variation i dessa kostnader endast har en marginell påverkan på resultaten.
TLV anser vidare att kostnader för biverkningar i placeboarmen inte bör vara med, eftersom det leder till en dubbelräkning av kostnader för den underliggande sjukdomen, då det rör sig om ingen ytterligare behandling i klinisk praxis. Däremot visar företagets känslighetsanalys att detta antagande inte har någon nämnvärd påverkan på resultaten.
Övriga direkta kostnader
För patienter som avlider räknas det in en kostnad för vård i livets slutskede. Kostnaden är 72 951 kr och har baserats på TLV:s hälsoekonomiska kunskapsunderlag för melanomläke- medlet Yervoy (ipilimumab) från 2014, med prisnivåer uppdaterade till 2017.
TLV:s bedömning:
TLV har inga invändningar mot de övriga direkta kostnaderna.
Indirekta kostnader
Företagets grundscenario omfattar kostnader på grund av produktionsbortfall. Baserat på kli- nisk expertis har företaget antagit att sjukfrånvaron är [ ] för patienter i PND-stadium 4
och [ ] för deras vårdgivare. För patienter som genomgått en levertransplantation och pro-
gredierar på PND antas en frånvaro på [ ] för patienter och vårdgivare. I alla övriga
sjukdomsstadier antas ingen sjukfrånvaro.
För kostnadssättningen har företaget antagit en genomsnittlig månadslön på 46 744 kronor, baserat på data från Statistiska Centralbyrån.
TLV:s bedömning:
TLV noterar att data kring sjukfrånvaro är helt baserade på antaganden och därmed får anses som osäkra. Givet att sjukdomsbördan ökar från diagnos till progression till PND-stadium 4 ser TLV det som sannolikt att det förekommer sjukfrånvaro hos patienter redan i tidigare sjuk- domsstadier, vilket skulle tala för ett konservativt antagande för PND-stadier 0 till 3.
TLV inkluderar de indirekta kostnaderna i en känslighetsanalys.
3 Resultat
Den bästa uppskattningen av kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår blir omkring 5,7 miljoner kronor med direkta kostnader och ungefär 5,5 miljoner kronor med indirekta kostnader enligt TLV:s bedömning.
Företagets grundscenario redovisas i stycke 3.1.23.1.1 och känslighetsanalyser i stycke 3.1.4. TLV:s grundscenario redovisas i stycke 3.2.2 och känslighetsanalyserna i stycke 3.2.3.
3.1 Företagets grundscenario
Antaganden i företagets grundscenario
Företaget har gjort följande antaganden i sitt grundscenario:
• Tidshorisonten på modellen följer patienter under deras resterande livstid (medelålder vid behandlingsstart är [ ];
• Behandling med Onpattro antas vara livet ut, med bibehållen effekt efter de första 18 månaderna. Detta gäller även patienter i PND-stadier 0 och 4;
• Företaget antar att Onpattro utöver sin effekt på PND progression reducerar ökningen av NT-proBNP och därmed leder till en reducerad risk att dö på grund av hjärtpåver- kan;
• Läkemedelskostnaden för Onpattro är [ ] kronor för en injektionsflaska, vilket ger
en genomsnittlig läkemedelskostnad på 219 352 kronor per behandlingstillfälle. Det tillkommer en infusionskostnad på 1 495 kronor per besök;
• Företaget antar biverkningar för ingen behandling utöver BSC baserat på placeboar- men i APOLLO;
• Företagets grundscenario omfattar kostnader på grund av produktionsbortfall för pa- tienter i PND-stadium 4;
• Företaget har inkluderat en nyttoförlust på 0,01 för vårdgivare av patienter i PND-sta- dium 4.
Resultatet i företagets grundscenario
Företaget uppskattar i sitt grundscenario en kostnad på [ ] kronor per vunnet kvali-
tetsjusterat levnadsår när kostnader för produktionsbortfall tas med i beräkningen. Med end- ast direkta kostnader är resultatet [-----------] kronor per kvalitetsjusterat levnadsår. Resultaten redovisas i nedanstående tabell.
Patienter som behandlas med Onpattro kan förväntas leva i snitt omkring [ ] från behand-
lingens början, jämfört med omkring [ ] för patienter som endast får bästa möjliga omvård-
nad. När livskvaliteten tas i beaktande, reduceras dessa siffror avsevärt på grund av de låga nyttovikterna som rapporterades för patienter i de mer avancerade PND-stadierna. I PND- stadium 4 är nyttovikten [----], och för patienter som får BSC sjunker livskvaliteten med [ ]
per år. Det mycket låga antalet kvalitetsjusterade levnadsåren för patienter i BSC-armen kan förklaras med att dessa patienter i snitt tillbringar [--] procent av sin återstående livstid i detta stadium, jämfört med [--] procent för patienter som får Onpattro.
Tabell 9 Resultat i företagets grundscenario, diskonterat med 3 % per år där inte annat anges
Onpattro | Endast standardbe- handling | Ökning/ minskning | |
Läkemedelskostnad | [ ] kr | [ ] kr | [ ] kr |
Administreringskostnad | [ ] kr | [ kr | [ ] kr |
Övriga sjukvårdskostnader* | [ ] kr | [ ] kr | [ ] kr |
Indirekta kostnader | [ ] kr | [ ] kr | [ ] kr |
Kostnader, direkta | [ ] kr | [ ] kr | [ ] kr |
Kostnader, totalt | [ ] kr | [ ] kr | [ ] kr |
Levnadsår (odiskonterat) | [-----] | [----] | [----] |
QALYs | [----] | [----] | [----] |
Kostnad per vunnet levnadsår för Onpattro | [ ] kr | ||
Kostnad per vunnet QALY för Onpattro (med indirekta kostnader) | [ ] kr | ||
Kostnad per vunnet QALY för Onpattro (utan indirekta kostnader) | [ ] kr | ||
*inkluderar kostnader för premedicinering för Onpattro
Illustration av tid i olika hälsotillstånd
Följande figurer visar antalet år som patienter tillbringar i de olika hälsotillstånden i den häl- soekonomiska modellen, beroende på om de får Onpattro eller BSC. Resultaten visar att pati- enter som behandlas med Onpattro i genomsnitt tillbringar fler år [--------] i mindre avancerade PND-stadier (0, 1 och 2) jämfört med patienter som får BSC [ ]. Likaså till-
bringar patienter som får Onpattro färre år med den högre NT-proBNP nivån [ ] gente-
mot [ ] för BSC).
Figur 10 Antal år i olika PND-stadier vid behandling med Onpattro (övre delen) och BSC (nedre delen)
Sekretess för figur med stöd av 30 kap 23 § offentlighet- och sekretesslagen (2009:400)
Figur 11 Antal år med olika NT-proBNP nivåer vid behandling med Onpattro (övre delen) och BSC (nedre delen)
Sekretess för figur med stöd av 30 kap 23 § offentlighet- och sekretesslagen (2009:400)
Företagets känslighetsanalyser
Följande tabell visar resultaten av företagets känslighetsanalyser för ett urval parametrar som har störst påverkan på resultatet (som visas inklusive indirekta kostnader). Ingångsvärdena i modellen varierades inom ett 95 % konfidensintervall baserade på rapporterade standardfel. När denna information inte fanns tillgänglig, antog företaget att standardfelet var 10 % av me- delvärdet. Värdena för de 15 parametrar med störst påverkan på resultaten presenteras i föl- jande tabell.
Tabell 12 Ingångsvärden i företagets känslighetsanalyser för de parametrar med störst påverkan på resul- taten
Känslighetsanalyser | Grundscenario | Nedre värde | Övre värde |
Nyttovikter | |||
Förändring med Onpattro per månad | [-----] | [-----] | [-----] |
Förändring med placebo per månad | [------] | [------] | [------] |
Nyttovikt PND 1 | [-----] | [-----] | [-----] |
Onpattro: maximum nyttovikter | |||
PND 1 | [-----] | [-----] | [----] |
PND 2 | [-----] | [-----] | [-----] |
PND 3A | [-----] | [-----] | [------] |
PND 3B | [-----] | [-----] | [-----] |
Placebo: minimum nyttovikter, PND 4 | [------] | [------] | [------] |
Mortalitet | |||
Mortalitetsrisk NT-proBNP <3000pg/ml vs. NT-proBNP ≥ 3000pg/ml | [----] | [----] | [----] |
Mortalitetsrisk PND 4 vs. PND 0-2 | [----] | [----] | [----] |
Mortalitetsrisk PND 0-2 vs. normalbefolk- ningen | [----] | [----] | [----] |
Andra parametrar | |||
Diskonteringsränta nyttovikter | [--] | [--] | [--] |
Diskonteringsränta kostnader | [--] | [--] | [--] |
Startålder (år) | [----] | [----] | [-----] |
Andel män | [-----] | [-----] | [-----] |
Störst påverkan på resultaten har variation i diskonteringsräntan för effekter och kostnader, följt av effekten av Onpattro på nyttovikterna. Mortalitetsrisken vid förhöjda NT-proBNP vär- den har också en stor påverkan på resultaten. Resultaten för känslighetsanalyserna med störst påverkan på resultaten sammanfattas i följande figur.
Figur 13 Tornado-diagram med kostnaden (kronor) per kvalitetsjusterat levnadsår i 15 känslighetsanalyser med störst påverkan på resultaten (inklusive indirekta kostnader)
Sekretess för figur med stöd av 30 kap 23 § offentlighet- och sekretesslagen (2009:400)
Förutom känslighetsanalyserna kring olika parametrar har företaget även genomfört scenario- analyser kring jämförelsealternativ, fördelning av patienter över PND-stadier vid behandlings- start och ett förslag på avtalat pris (se följande tabell). Om Onpattro jämförs med Vyndaqel blir de inkrementella kostnaderna och effekterna lägre än i grundscenariot, medan kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår blir [ ] kronor. Olika antaganden om att enbart pati-
enter i ett visst PND-stadium påbörjar behandling med Onpattro har ingen större påverkan på resultaten.
Slutligen har företaget föreslagit ett scenario där kostnaden för Onpattro [-----------------------
].
Tabell 14 Resultat i företagets scenarioanalyser, med indirekta kostnader
Scenarioanalyser | Inkrementella kostnader | Inkrementella QALYs | Kostnad/ QALY |
Företagets grundscenario | [ ] kr | [---] | [ ] kr |
Jämförelse mot Vyndaqel | [ ] kr | [---] | [ ] kr |
Alla patienter startar i PND-stadium 1 | [ ] kr | [---] | [ ] kr |
Alla patienter startar i PND-stadium 2 | [ ] kr | [---] | [ ] kr |
Alla patienter startar i PND-stadium 3a | [ ] kr | [---] | [ ] kr |
Alla patienter startar i PND-stadium 3b | [ ] kr | [---] | [ ] kr |
[ --] | [ ] kr | [ ] | [ ] kr |
3.2 TLV:s grundscenario
Viktiga antaganden i TLV:s grundscenario
Följande antaganden skiljer sig åt i TLV:s grundscenario jämfört med företagets grundscena- rio:
• Infusionskostnaden antas vara 3 981 kronor per besök;
• Inga biverkningar för BSC antas;
• Inga kostnader på grund av produktionsbortfall inkluderas för patienter i PND-sta- dium 4;
• Ingen nyttoförlust antas för vårdgivare av patienter i PND-stadium 4.
Dessa justeringar har gjorts baserande på utredningen i föregående kapitel.
Tabell 15 Resultat i TLV:s grundscenario
Onpattro | Endast standardbe- handling | Ökning/ minskning | |
Läkemedelskostnad | 43 731 461 kr | 0 kr | 43 731 461 kr |
Administreringskostnad | 863 390 kr | 0 kr | 863 390 kr |
Övriga sjukvårdskostnader* | 1 122 188 kr | 1 672 271 kr | -550 083 kr |
Indirekta kostnader | 0 kr | 0 kr | 0 kr |
Kostnader, totalt | 45 717 039 kr | 1 672 271 kr | 44 044 768 kr |
Levnadsår (odiskonterat) | 16,47 | 9,04 | 7,43 |
QALYs | 7,86 | 0,08 | 7,78 |
Kostnad per vunnet levnadsår för Onpattro | 9 211 363 kr | ||
Kostnad per vunnet QALY för Onpattro (utan indirekta kostnader) | 5 658 150 kr | ||
*inkluderar kostnader för premedicinering för Onpattro
TLV:s känslighetsanalyser
Känslighetsanalyserna givet TLV:s antaganden har genomförts med samma ingångsvärden som i företagets känslighetsanalyser. Resultaten för känslighetsanalyserna med störst påver- kan på resultaten sammanfattas i följande figur; [----------------------------------------------------
].
Figur 16 Tornado-diagram med kostnaden (kronor) per kvalitetsjusterat levnadsår i 15 känslighetsanalyser med störst påverkan på resultaten (exklusive indirekta kostnader)
Grundscenario: 5 658 150 kronor/QALY
TLV har även genomfört scenarioanalyser kring jämförelsealternativ, fördelning av patienter över PND-stadier vid behandlingsstart och ett möjligt avtal kring priset (se följande tabell). Om Onpattro jämförs med Vyndaqel blir de inkrementella kostnaderna och effekterna lägre än i grundscenariot, medan kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår blir 6,140 miljoner kronor.
Som ytterligare scenarioanalyser har TLV varierat tidshorisonten samt antaganden kring On- pattros effekt på NT-proBNP och livskvalitet. Om förändringen i NT-proBNP antas vara den- samma för Onpattro som för BSC efter studiens slut, ökar kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår till 6,070 miljoner kronor. När detta antagande kombineras med en tidshorisont på 10 år är kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår 6,630 miljoner kronor. Om ingen förbättring i nyttovikten oberoende av PND-stadium antas för patienter som får Onpattro, sti- ger kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår till 7,302 miljoner kronor. Det bör beaktas att detta är ett konservativt scenario, eftersom det betyder att den uppmätta positiva effekten av Onpattro på livskvaliteten under XXXXXX inte tas i beaktande ens under de första 18 måna- derna i modellen.
Tabell 17 Resultat i TLV:s scenarioanalyser
Scenarioanalyser | Inkrementella kostnader | Inkrementella QALYs | Kostnad/ QALY |
TLV:s grundscenario | 44 044 768 kr | 7,78 | 5 658 150 kr |
Jämförelse mot Vyndaqel | 40 933 631 kr | 6,67 | 6 139 415 kr |
Inklusive indirekta kostnader | 43 140 612 kr | 7,78 | 5 541 999 kr |
Inklusive indirekta kostnader och nyttoför- lust för vårdgivare | 43 140 612 kr | 7,81 | 5 523 579 kr |
Ingen positiv förändring i nyttovikten per månad vid behandling med Onpattro | 44 044 768 kr | 6,03 | 7 301 772 kr |
Alla patienter startar i PND-stadium 1 | 45 167 067 kr | 7,94 | 5 690 695 kr |
Alla patienter startar i PND-stadium 2 | 44 859 813 kr | 8,19 | 5 475 804 kr |
Alla patienter startar i PND-stadium 3a | 43 363 218 kr | 7,58 | 5 721 063 kr |
Alla patienter startar i PND-stadium 3b | 42 248 146 kr | 7,23 | 5 843 882 kr |
Nyttovikt PND-stadium 4 = 0,2 | 44 044 768 kr | 7,73 | 5 699 172 kr |
Nyttovikt i PND-stadium 0 = 0,8 | 44 044 768 kr | 7,79 | 5 656 465 kr |
[ ] | [ ] kr | [ ] | [ ] kr |
Tidshorisont 10 år | 28 583 632 kr | 4,55 | 6 277 878 kr |
Tidshorisont 20 år | 41 220 781 kr | 7,23 | 5 700 595 kr |
NT-proBNP förändring för Onpattro efter 18 månader antas vara densamma som för BSC | 35 850 549 kr | 5,91 | 6 068 244 kr |
Tidshorisont 10 år + NT-proBNP förändring som för BSC efter 18 månader | 27 073 188 kr | 4,09 | 6 626 753 kr |
Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer
Följande figur visar förändringen i kostnadseffektiviteten vid olika prisnivåer för Onpattro i jämförelsen mot bästa möjliga omvårdnad. Med varje ändring av företagets angivna pris neråt med 10 procent skulle kostnaden per QALY minska med 561 790 kronor.
Figur 18 Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer
Osäkerhet i resultaten
TLV har identifierat osäkerheter kring framför allt de kliniska parametrarna som används i modellen. TLV anser att det föreligger mycket stora osäkerheter kring övergångsmatriserna för patienter i den hälsoekonomiska modellen, särskilt för patienter med NT-proBNP över 3 000 pg/ml. Detta speglas även av en hög osäkerhet kring storleken av Onpattros effekt på hjärtat. Vid extrapolering av effekterna efter studiens slut ökar dessa osäkerheter. Det förelig- ger även stora osäkerheter kring den underliggande mortaliteten i de olika hälsotillstånden. Det föreligger en högre osäkerhet i jämförelsen mot Vyndaqel än mot BSC, eftersom data bas- eras på en indirekt jämförelse av endast polyneuropatimåtten, vilket förstärker de osäkerheter som redan föreligger i modellen.
Generellt finns det mycket begränsade möjligheter till stora dataunderlag och påvisande av statistiskt signifikanta skillnader av flera effektmått för behandlingar mot sällsynta sjukdomar. Mot bakgrund av detta anser TLV att kvaliteten på underlaget för Onpattro är god.
Sammantaget bedömer TLV osäkerheterna i de hälsoekonomiska analyserna som höga för jämförelsen mot BSC och mycket höga för jämförelsen mot Vyndaqel.
3.3 Budgetpåverkan
Företaget har uppskattat antalet patienter med familjär amyloidos till [--------------------------
-------------------]. Företaget har vidare uppskattat att Onpattro kommer att sättas in hos [----
]. Tre år efter lanse- ring antar företaget att [----------] av dessa patienter kommer att sättas in på Onpattro, [------
. Detta skulle innebära att [ ] står på behandling med Onpattro efter 5 år. Under 2017 behandla-
des [ ].Företaget har använt dessa skattningar i
en budgetpåverkansanalys, där de utöver läkemedelskostnader har inkluderat administre- ringskostnader, kostnader för sjukdomsbehandling, transplantation, uppföljning och hante- ring av behandlingsrelaterade biverkningar. Enligt denna analys förväntas utgifterna för
Onpattro ligga på [ till [
]. Med hänsyn
-----------------------------]. Följande tabell visar skattade antal och andelar patienter som för- väntas få Onpattro enligt företaget, samt skattad budgetpåverkan.
Tabell 19 Företagets skattning av patienter som kommer att behandlas med Onpattro efter lansering, samt budgetpåverkan
Patientpopulation | År 1 | År 2 | År 3 | År 4 | År 5 |
Antal patienter som kommer i fråga för Onpattro | [---] | [--] | [--] | [--] | [--] |
Andel patienter som får On- pattro | [---] | [---] | [---] | [---] | [---] |
Antal patienter per år | [--] | [--] | [--] | [--] | [--] |
Kumulativt antal patienter | [--] | [--] | [--] | [--] | [--] |
Kumulativt antal patienter som står på behandling med Onpattro | [--] | [--] | [--] | [--] | [--] |
Marknadsandel för Onpattro av hela hATTR populationen | [----] | [----] | [----] | [----] | [----] |
Onpattro utgifter (milj SEK) | [----] | [-----] | [----] | [-----] | [----] |
Netto budgetpåverkan (milj SEK) | [----] | [-----] | [-----] | [-----] | [-----] |
TLV:s diskussion
Enligt Socialstyrelsens uppskattning från 2016 finns det omkring 350 patienter med familjär amyloidos med polyneuropati i Sverige. TLV har rådgjort med experter angående antalet pati- enter, och dessa menar att inte alla patienter diagnosticeras i dagsläget, och att Socialstyrelsens prevalenstal därmed kan ses som rimligt.
TLV:s experter anser att det är svårt att uppskatta antalet patienter som kommer att få On- pattro, bland annat givet pågående forskning på området, men att det uppskattade antalet pa- tienter kan vara rimligt. Företagets skattningar tar visserligen hänsyn till Vyndaqel, men inte till det nyligen godkända läkemedlet Tegsedi (inotersen).
TLV:s bedömning:
TLV bedömer att företagets skattning av den totala patientpopulationen i Sverige troligtvis inte fångar alla patienter med sjukdomen.
Vidare bedömer TLV osäkerheterna kring förväntat antal patienter som kommer att få On- pattro som stora, eftersom det kan förväntas tillkomma nya behandlingar på området. Detta leder också till en osäkerhet kring budgetpåverkan av Onpattro.
3.4 Samlad bedömning av resultaten
Onpattro avser behandling av en globalt sällsynt sjukdom. Sjukdomen har en mycket hög svå- righetsgrad, och Onpattro har visat en statistiskt signifikant effekt på flera kliniska och pati- entrapporterade effektmått.
I TLV:s grundscenario är kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår 5,7 miljoner kronor för be- handling med Onpattro istället för BSC. I ett konservativt scenario, där tidshorisonten begrän- sas till 10 år och Onpattro inte antas ha någon positiv hjärtpåverkan efter de första 18 månaderna, stiger kostnaden till 6,6 miljoner kronor per kvalitetsjusterat levnadsår. Detta sce- nario tar hänsyn till en del, men inte alla, av de höga osäkerheterna kring de kliniska paramet- rarna över tid.
4 Utvärdering från myndigheter i andra länder
TLV har inte identifierat någon slutgiltig kostnadseffektivitetsutvärdering av Onpattro från nå- gon myndighet eller myndighetsliknande organisation i något annat land.
5 Den etiska plattformen
I förarbetena anges att TLV:s beslutsfattande utgår från tre grundläggande principer: männi- skovärdesprincipen - att vården ska ges med respekt för alla människors lika värde och för den enskilda människans värdighet, behovs- och solidaritetsprincipen – att den som har det största behovet av hälso- och sjukvården ska ges företräde till vården samt kostnadseffektivitetsprin- cipen – att det bör eftersträvas en rimlig relation mellan kostnader och effekt, mätt i förbättrad hälsa och förhöjd livskvalitet (se prop. 2001/02:63 s. 44 ff., jfr prop. 1996/97:60 s. 19 ff.).
En sammanvägning görs av de tre principerna vid fastställandet av betalningsviljan för en be- handling. En högre kostnad per QALY kan i regel accepteras när svårighetsgraden är hög eller om det finns få andra behandlingar att välja bland.
6 Referenser
[1] Socialstyrelsen. (2016, Oktober 2018). Familjär amyloidos med polyneuropati (Version 5.1 ed.). Available: xxxxx://xxx.xxxxxxxxxxxxxxx.xx/xxxxxxxxxxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
[2] M. A. Xxxxx, "Hereditary ATTR amyloidosis: burden of illness and diagnostic challenges," Am J Manag Care, vol. 23, pp. S107-S112, Jun 2017.
[3] "Tegsedi. Produktresumé," ed: EMA.
[4] "EPAR. Assessment report Onpattro," ed: Läkemedelsverket, 2018.
[5] X. Xxxxx, X. Xxxxxxxx-Xxxxxx, X. X. X'Xxxxxxx, C. C. Xxxx, X. Xxxx, X. X. Xxxxxxx, et al., "Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis," N Engl J Med, vol. 379, pp. 11-21, Jul 5 2018.
[6] X. Xxxxx, X. X. Xxxx, X. X. Xxxx, X. X. Xxxxxx, X. X. Xxxxx, X. Xxxx, et al., "Trial design and rationale for APOLLO, a Phase 3, placebo-controlled study of patisiran in patients with hereditary ATTR amyloidosis with polyneuropathy," BMC Neurol, vol. 17, p. 181, Sep 11 2017.
[7] G. Xxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxx, X. Dispenzieri, M. A. Xxxxx, X. Xxxxxx, et al., "Rationale, application and clinical qualification for NT-proBNP as a surrogate end point in pivotal clinical trials in patients with AL amyloidosis," Leukemia, vol. 30, pp. 1979-1986, Oct 2016.
[8] X. Xxxxxxxx-Xxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxx, X. X. Xxxx, X. Xxxxxxxxxx, A. V. Xxxxxxx, et al., "Long-term use of patisiran, an investigational RNAi therapeutic, in patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis: 12 month efficacy and safety data from Global Open Label Extension (OLE) study," in American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine Washington DC, 2018.
[9] X. Xxxxxx, X. X. Xxxx, X. Xxxxxxx da Silva, X. Xxxxxxxxxx Cruz, X. Xxxxxx- Xxxxxxxxxx, P. Xxxxxxx, et al., "Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial," Neurology, vol. 79, pp. 785-92, Aug 21 2012.
[10] X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxxxxx, X. Xxxxxxx, and L. Xxxxx, "Tafamidis delays disease progression in patients with early stage transthyretin familial amyloid polyneuropathy: additional supportive analyses from the pivotal trial," Amyloid, vol. 24, pp. 30-36, Mar 2017.
[11] X. X. Xxxx, O. B. Xxxx, X. Xxxxx, X. Xxxxxxxx, X. X. Zeldenrust, T. Xxxxxxxxx, et al., "Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial," JAMA, vol. 310, pp. 2658-67, Dec 25 2013.
[12] X. Xxxxx, "Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy,"
Ther Adv Neurol Disord, vol. 6, pp. 129-39, Mar 2013.
[13] X. X. Xxxxxxxx, X. Xxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxxxx, X. X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxx- Xxxxxxx, et al., "A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis," Eur Heart J, vol. 39, pp. 2799-2806, Aug 7 2018.
[14] X. Xxxxxx, X. X. Xxxxx, R. A. Xxxx, X. X. Zeldenrust, M. A. Xxxxx, X. Xxx, et al., "Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System," J Am Coll Cardiol, vol. 68, pp. 1014-20, Sep 6 2016.
[15] A. V. Xxxxxxx, X. X. Xxxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxx, O. B. Xxxx, X. Xxxx, et al., "Impact of genotype and phenotype on cardiac biomarkers in patients with transthyretin amyloidosis - Report from the Transthyretin Amyloidosis Outcome Survey (THAOS)," PLoS One, vol. 12, p. e0173086, 2017.
[16] P. T. Sattianayagam, A. F. Xxxx, X. X. Xxxxxx, S. D. Xxxxx, X. X. Xxxxxx, X. X. Xxxxxxx, et al., "Cardiac phenotype and clinical outcome of familial amyloid polyneuropathy associated with transthyretin alanine 60 variant," Eur Heart J, vol. 33, pp. 1120-7, May 2012.
[17] (2004, Juli 2018). Levertransplantation. Available: xxxx://xxx.xxxxxxxxxxxxxx.xx/xx-XX/xx-xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-0000000
[18] M. A. Xxxxx, X. X. Xxxx, and S. N. Xxxxxxxxx, "Familial amyloidosis: a study of 52 North American-born patients examined during a 30-year period," Mayo Clin Proc, vol. 67, pp. 428-40, May 1992.
[19] X. Xxxx, X. Xxxxxxxxxx, X. Xxxxxxxx, and X. Xxxxx, "Malnutrition and gastrointestinal dysfunction as prognostic factors for survival in familial amyloidotic polyneuropathy," J Intern Med, vol. 235, pp. 479-85, May 1994.
[20] X. Xxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxxxxx, et al., "Rapid progression of familial amyloidotic polyneuropathy: a multinational natural history study," Neurology, vol. 85, pp. 675-82, Aug 25 2015.
[21] F. L. Xxxxxx, M. S. Xxxxxx, D. P. Judge, X. Xxxxxxxxxx, M. Xxxxxxx, X. X. Xxx, et al., "Prospective evaluation of the morbidity and mortality of wild-type and V122I mutant transthyretin amyloid cardiomyopathy: the Transthyretin Amyloidosis Cardiac Study (TRACS)," Am Heart J, vol. 164, pp. 222-228 e1, Aug 2012.
[23] B. G. Xxxxxxx, X. X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. X. Xxxx, et al., "Liver Transplantation for Hereditary Transthyretin Amyloidosis: After 20 Years Still the Best Therapeutic Alternative?," Transplantation, vol. 99, pp. 1847-54, Sep 2015.
[24] X. Xxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxx, X. Obici, and X. Xxxxxx, "Preliminary assessment of neuropathy progression in patients with hereditary ATTR amyloidosis after orthotopic liver transplantation (OLT)." Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 10, p. P19, 2015.
[25] X. Xxxxxx, X. X. Xxxx, X. X. xx Xxxxx, M. W. Xxxx, X. Xxxxxx-Xxxxxxxxxx, O. B. Xxxx, et al., "Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy," J Neurol, vol. 260, pp. 2802-14, Nov 2013.
[26] B. xxx Xxxx, M. F. Xxxxxxx, X. X. Xxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxxxx, X. Xxxxxxx, et al., "Interim scoring for the EQ-5D-5L: mapping the EQ-5D-5L to EQ-5D-3L value sets," Value Health, vol. 15, pp. 708-15, Jul-Aug 2012.
[27] X. X. Xxxx, X. Xxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxx, et al., "Impact of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis on daily living and work productivity: Baseline results from APOLLO.," in 16th International Symposium on Amyloidosis (ISA), Kumamoto, Japan, 2018.
[28] X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxx, X. Xxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxxx, et al., "Assessing health-related quality of life pre- and post-liver transplantation: a prospective multicenter study," Liver Transpl, vol. 8, pp. 263-70, Mar 2002.
[29] X. Xxxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxx, X. Xxxxx, X. Xxxxxxxx, and P. European Multiple Sclerosis, "New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe: Results for Sweden," Mult Scler, vol. 23, pp. 179-191, Aug 2017.
[30] (Juli 2018). Available: xxxxx://xxxxxxxxxxxxxxxx.xx/Xxxxxxxxx/Xxxxxxxxx%00xxxxxxxxxxxx%00xx%00xxxx/X okumentasjon%20til%20metodevurdering/Enhetskostnadsdatabase_kostnader_004 0618.pdf
[31] "Regionala priser och ersättningar för södra sjukvårdsregionen," Södra Regionvårdsnämnden2018.
[32] "Hepatit B-vaccination som ett särskilt vaccinationsprogram," Folkhälsomyndigheten2016.
Bilagor
Bilaga 1 – Beskrivning av mNIS+7
CMAP=compound muscle action potential, mNIS+7=Modified Neurological Impairment Score+7, SNAP=sensory nerve action potential, VDT=vibration detection threshold