Hälsoekonomisk bedömning av Qarziba (Dinutuximab Beta)
Hälsoekonomisk bedömning av Qarziba (Dinutuximab Beta)
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 4,5 mg/ml
Indikation
Qarziba är indicerat för behandling av högriskneuroblastom hos patienter i åldern 12 månader och äldre som tidigare fått induktionskemoterapi där åtminstone partiellt svar har uppnåtts, efterföljt av myeloablativ behandling och stamcellstransplantation, samt patienter med tidi- gare recidiverande eller refraktärt neuroblastom, med eller utan kvarvarande sjukdom. Före behandlingen av recidiverande neuroblastom ska aktiv progredierande sjukdom stabiliseras genom andra lämpliga åtgärder.
Hos patienter med tidigare recidiverande eller refraktär sjukdom och hos patienter som inte har uppnått ett fullständigt svar efter förstahandsbehandling, ska Qarziba kombineras med interleukin-2 (IL-2).
Datum för beslut av underlag: 2021-04-12
Klinikläkemedelsuppdraget
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) genomför hälsoekonomiska bedömningar av utvalda klinikläkemedel, läkemedel som används inom slutenvården. Inom ramen för detta arbete tar TLV fram hälsoekonomiska underlag för beslut i regionerna.
NT-rådet initierar vilka läkemedel och vilka indikationer som TLV ska utvärdera. NT-rådet ger en rekommendation baserat på bland annat TLV:s hälsoekonomiska bedömning.
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV)
Arbetsgrupp: Xxxx Xxxxxx (senior medicinsk utredare), Xxx Xxxxx (hälsoekonom) och Xxxxx Xxxxxx Xxxxxx (jurist)
Klinisk expert: Xxxxxx Xx, Överläkare, Med Dr. Barncancercentrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg. Experten har konsulterats gällande aktuell klinisk praxis samt viss tolkning av det medicinska underlaget i materialet. TLV är inte bundna av expertens ställningstaganden, tolkningar eller åsikter om vilka antaganden kostnadseffektivitetsanalysen bör vila på.
Företag: EUSA Pharma Diarienummer: 1889/2019
Postadress: Box 225 20, 104 22 Stockholm
Besöksadress: Xxxxxxxxxxxx 00, 0 xxxxxx, Xxxxxxxxx
Telefon: 00 000 000 00 xxx.xxx.xx
Pris- och kostnadsbegrepp som används av TLV Inom förmånen
Ansökt/fastställt AIP eller AUP | Dessa begrepp anges alltid om det gäller ett pris som TLV ska fastställa eller ett pris som TLV har fastställt. Begreppet listpris används inte. |
Kostnaden för läkemedlet ef- ter återbäring | Begreppet används när TLV beskriver kostnaden för an- vändning av en produkt efter återbäring, då en sidoöver- enskommelse har tillförts ärendet. Begreppen nettokostnad, behandlingskostnad/läkeme- delskostnad efter återbäring används inte. |
Pris för läkemedel/ pris för förbrukningsartikel | Begreppet används när TLV talar om pris per förpack- ning/pris per enhet. |
Läkemedelskostnad/ kostnad för förbrukningsartikel | Begreppet används när TLV talar om förbrukningen för en viss period/cykel. |
Behandlingskostnad | Används detta begrepp bör det framgå vad som ingår i begreppet, exv. läkemedelskostnad + administrerings- kostnad. Begreppet används inte om TLV endast talar om läkemedelskostnaden. |
Receptbelagda läkemedel utan förmån/receptfria läkemedel
Apotekens försäljningspris | Begreppet används när TLV talar om receptfria läkeme- del samt receptbelagda läkemedel som inte ingår i för- månen och som då inte har ett av TLV fastställt pris. Begreppen listpris, offentligt pris, grundpris eller offici- ellt pris används inte. |
Klinikläkemedel och medicinteknik
Avtalat pris | Begreppet används när regionerna har upphandlat en produkt och då det avtalade priset är tillgängligt för TLV (ej sekretessbelagt). Begreppen nettopris, avtalspris eller anbudspris an- vänds inte. |
Företagets pris | Begreppet används för de produkter som inte har upp- handlats eller då det avtalade priset är sekretessbelagt. Begreppen företagets listpris/grundpris, offentligt pris, grundpris eller officiellt pris används inte. |
TLV:s bedömning och sammanfattning
• Fokus på denna utvärdering ligger på användning av Qarziba (dinutuximab beta) som första linjens behandling av högriskneuroblastom (HRNBL) hos patienter i åldern 12 månader och äldre.
• Dinutuximab beta är en antikropp mot cellytstrukturen GD2 och administreras som intravenös infusion i kombination med peroralt isotretinoin i underhållsfasen av HRNBL
• TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ till kombinationen Qarziba + isotreti- noin är att behandla med enbart isotretinoin.
• Det finns inga direktjämförande studier mellan dinutuximab beta + isotretinoin mot enbart isotretinoin men baserat på indirekta jämförelser mot historiska kontroller be- dömer TLV att behandling med dinutuximab beta förlänger både den händelsefria- och totalöverlevnaden. Behandling med dinutuximab beta resulterar även i att komplett remission uppnås hos en andel patienter med kvarvarande sjukdom.
• I företagets hälsoekonomiska analys utvärderas nyttan av behandling med Qarziba+ isotretinoin+/-IL-2. I företagets grundscenario uppgår kostnaden per vunnet QALY till cirka 430 000 kronor.
• Priset för Qarziba är 95 923 kronor per förpackning (en vial, 20 mg).
• Kostnaden per vunnet QALY för Qarziba+isotretinoin bedöms vara drygt 900 000 kronor jämfört med isotretinoin i monoterapi. Skillnaden i kostnad mellan Qarziba och isotretinoin är cirka 2 miljoner kronor i TLV:s grundscenario och skillnaden i vunna QALY är 2,23. I TLV:s grundscenario får patienter inte behandling med IL-2 utöver Qarziba+isotretinoin.
• Osäkerheten i den hälsoekonomiska analysen bedöms vara mycket hög och ligger främst i avsaknad av direkt jämförande studier av Qarziba+isotretinoin och jämförel- sealternativet isotretinoin i monoterapi.
Slutsatserna i underlaget kan komma att ändras om förutsättningarna som ligger till grund för den utvärderingen förändras på ett avgörande sätt.
Innehållsförteckning
2.4 Klinisk effekt och säkerhet 5
3.2 Kostnader och resursutnyttjande 29
4.1 Företagets grundscenario 34
5 Utvärdering från myndigheter i andra länder 38
1 Bakgrund
Det regulatoriska godkännande av Qarziba (dinutuximab beta) vid högriskneuroblastom avser både första linjens behandling samt vid recidiverande och refraktärt neuroblastom. Denna häl- soekonomiska bedömning kommer enbart att fokusera på första linjens behandling av hög- riskneuroblastom (benämnt som HRNBL i detta underlag).
2 Medicinskt underlag
2.1 Neuroblastom (NBL)
NBL uppstår från det sympatiska nervsystemet. Den vida utbredningen av det sympatiska nervsystemet innebär att tumörer kan uppstå var som helst i nervsystemets förgreningsområ- den. Cirka 65 procent av primärtumörerna uppstår i buken varav cirka hälften i binjurarnas inre del (binjuremärgen). Andra vanliga lokalisationer är nacke, bröst och bäcken. Sjukdo- men är mycket heterogen med både spontanregress av tumören (hos framför allt de yngre barnen) och risk för sjukdomsspridning hos de äldre barnen.
Neuroblastom är den vanligaste solida cancerformen utanför hjärnan hos barn och står för över 7 procent av alla cancerformer och för cirka 15 procent av cancerrelaterad död hos barn yngre än 15 år. Medianåldern vid insjuknande är 18 månader och Femårsöverlevnaden vid högriskneuroblastom uppskattas till 50 procent [1] [2]. Varje år insjuknar cirka 20 barn i Sve- rige, de flesta före två års ålder. Sjukdomen är ovanlig hos barn som är äldre än sju år [3].
Högriskneuroblastom (HRNBL)
- Ålder vid insjuknande (gynnsammare prognos vid ålder < 18 månader)
- Tumörstadium bedömt exempelvis enligt INRG eller INSSS kriterier1
- Tumörhistologi (bedömning av tumörcellernas differentieringsgrad)
- Förekomst av flera kopior (amplifikation) av onkogenen MYCN
- Förekomst av segmentella kromosomavvikelser
1- Barn äldre än 18 månader och med INRG stadium M (metastasering)
2- Barn 12-18 månader gamla med INRG stadium M samt ofördelaktig biologi (ofördel- aktig tumörhistologi, MYCN-amplifikation eller förekomst av kromosomavvikelser)
Medan prognosen vid icke-högriskneuroblastom i regel är mycket god så är långtidsöverlevna- den vid HRNBL cirka 50 procent.
1 INRG: International Neuroblastoma Risk Group med sjukdomsstadierna L1, L2, MS eller M. INSS: International Neuroblastoma Staging System med sjukdomsstadierna 1, 2, 3, 4S och 4
Recidiverande/refraktär neuroblastom (RRNBL) [4]
Hos cirka hälften av HRNBL-patienterna recidiverar sjukdomen i senare skede trots god initial respons på insatt behandling och cirka 10-20 procent av NBL-patienterna svarar inte optimalt på initialt insatt kemoterapi och sägs därför ha refraktär sjukdom [2]. RRNBL åsyftar således patienter med recidiverande eller refraktär neuroblastom.
Prognosen vid RRNBL är sämre än vid HRNBL och tycks vara särskilt dålig vid recidiverande sjukdom. Från en del uppföljningsstudier har fem års överlevnad på endast 20 procent rap- porterats efter sjukdomsrecidiv. Prognosen är särskilt dålig vid snabbt återfall.
2.2 Läkemedlet
Qarziba innehåller dinutuximab beta och fick särläkemedelstatus av EMA år 2012 och mark- nadsföringsgodkännande av läkemedelsmyndigheten i maj 2017.
Dinutuximab beta är en chimär2 antikropp riktad mot cellytestrukturen GD23. Dinutuximab beta framställs i ovariecellinjer från kinesisk hamster. Den första anti-GD2-antikroppen, dinutuximab ”alfa”, framställdes i cellinjer från möss och erhöll marknadsföringsgodkännande i USA och Europa år 2015 under det kommersiella namnet Unituxin. Produkten kom dock att avregistreras från den europeiska marknaden i april 2017 då tillverkaren inte kunde säkerställa leverans på grund av stigande internationell efterfrågan på produkten.
Även om EMA inte beviljat Qarziba NAS4-status i förhållande till Unituxin betraktas produk- terna inte som likvärdiga/biosimilarer då det föreligger både vissa strukturella skillnader samt skillnader i tillverkningsprocesser mellan antikropparna. EMA betraktas därför inte produk- terna som likvärdiga.
Indikation
Qarziba är indicerat för behandling av högriskneuroblastom hos patienter i åldern 12 månader och äldre som tidigare fått induktionskemoterapi där åtminstone partiellt svar har uppnåtts, efterföljt av myeloablativ behandling och stamcellstransplantation, samt patienter med tidi- gare recidiverande eller refraktärt neuroblastom, med eller utan kvarvarande sjukdom. Före behandlingen av recidiverande neuroblastom ska aktiv progredierande sjukdom stabiliseras genom andra lämpliga åtgärder.
Hos patienter med tidigare recidiverande eller refraktär sjukdom och hos patienter som inte har uppnått ett fullständigt svar efter förstahandsbehandling, ska Qarziba kombineras med interleukin-2 (IL-2)5.
Verkningsmekanism
Dinutuximab beta är en chimär antikropp som är specifikt styrd mot kolhydratkomponenten av cellytestrukturen GD2, som överuttrycks på neuroblastomceller. Genom att märka upp neuroblastomceller via bindning till GD2 leder dinutuximab till att immunförsvarets cel- ler/komponenter upptäcker och attackerar tumörcellerna. Attacken medieras av både komple- mentsystemet6 i s.k. komplementberoende cytotoxicitet (CDC) och av granulocyter/NK-celler7 i s.k. antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). ADCC innebär att
2 En chimär antikropp består av delar från mer än en art
3 GD2 är en s.k. gangliosid. Gangliosider är föreningar bestående av lipider och socker (glykolipider) och förekommer primärt i cellmembranet på nervcellerna. GD2 innehåller även två sialinsyramolekyler och är därför klassad som en disialogangliosid. GD2 överuttrycks på ytan av neuroblastomceller.
4 New Active Substance
5 Interleukin 2 (IL-2) är en cytokin (signalmolekyl i immunförsvaret). Syftet med att administrera IL-2 samtidigt som dinutuximab är att stimulera immunförsvaret till att utföra antikroppsberoend cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) på tumörcellerna.
6 System bestående av drygt 40 tal proteiner som vid aktivering fäster i främmande mikroorganismers cellmembran och skapar ett hål i dessa.
7 Naturliga mördarceller (natural killer cells)
antikroppsmärkta tumörceller känns igen av receptorer på ytan av immunförsvarets celler (granulocyter och NK-celler) som då kan starta en attack mot tumörcellerna.
Dosering/administrering
Behandlingen med Qarziba består av fem på varandra följande kurer, där varje kur omfattar 35 dagar. Den individuella dosen bestäms utifrån kroppsytan och ska vara totalt 100 mg/m2 per behandlingskur. Två olika administreringssätt är möjliga:
• Kontinuerlig infusion under de första 10 dagarna i varje kur (sammanlagt 240 timmar) med en daglig dos på 10 mg/m2
• Fem dagliga infusioner om 20 mg/m2 som ges under 8 timmar, under de första 5 da- garna i varje kur.
När IL-2 kombineras med Xxxxxxx ska det ges som subkutana injektioner om 6 × 106 IE/m2/dag, under två perioder av 5 dagar i följd, vilket ger en total dos om 60 × 106 IE/m2 per kur.
2.3 Behandling
Aktuella behandlingsrekommendationer
Behandlingen vid HRNBL är multimodal, komplex och toxisk. Av denna anledning är det vik- tigt med korrekt riskskattning av patienten för att undvika att utsätta barn med låg risk för recidiv för omfattande behandling i onödan [5]. I Sverige tillämpas rekommendationer från International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN) [4] [6]. Nedan följer en kort stegvis beskrivning av rekommendationerna vid HRNBL och RRNBL:
HRNBL
1- Induktionsfas
Målsättningen med induktionsfasen är att reducera tumörbördan både avseende pri- märtumören samt metastaserna så effektivt som möjligt, underlätta för kirurgiskt av- lägsnande av tumören samt förbättra effekten av efterföljande konsolideringsbehandling. Induktionen sker enligt särskilt kemoterapiprotokoll8. Pa- tienter som inte uppnår komplett metastatisk respons på sedvanlig induktionsbehand- ling kan få kompletterande kemoterapi9. Patienter med minst partiellt svar (PR) fortsätter till konsolideringsfasen. Långtidsprognosen är däremot bättre för barn som uppnår komplett metastatisk respons (CR) eller mycket god partiell respons (VGPR) jämfört med PR [2]. Mot slutet av induktionsfasen skördas blodstamceller för senare tillförsel till patienten i konsolideringsfasen. Kirurgi tillämpas efter induktionsfasen.
2- Konsolideringsfas (=myeloablativ fas10)
Målsättningen med konsolideringen är att befästa och fördjupa tidigare erhållet svar. Konsolideringen sker genom kemoterapi i högdos11 (högdosbehandling = HDT) som också slår ut patientens normala benmärgsfunktion och avslutas därför med autolog stamcellstransplantationen d.v.s. tillförsel av patientens egna stamceller skördade un- der induktionsfasen. Vid behov kan kirurgi tillämpas även under konsolideringsfasen. När patienten återhämtat sig från stamcellstransplantationen sker strålbehandling mot primärtumören (tidsmässigt sker strålning efter kirurgi för att förhindra lokal recidiv).
8 Protokollet kallas Rapid COJEC och innefattar följande läkemedel: vinkristin, karboplatin, etoposid, cisplatin och cyklofosfamid. Förebyggande behandling med G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor) inkluderas i protokollet minska risken för febril neutropeni av den kraftfulla induktionen.
9 Denna består av topotekan, vinkristin och doxorubicin
10 Kemoterapi i högdos (HDT) som slår ut den normala benmärgsfunktionen och kräver efterföljande stamcellstransplantation.
11 Denna består av kombinationen busulfan och melfalan (BuMel)
3- MRD (Minimal Residual Disease)-fas (=post-konsolideringsfas=underhållsfas) Syftet med behandling under denna fas är att få bort eventuella kvarvarande tumörres- ter och därmed minska risken för sjukdomsrecidiv. Standardbehandlingen i denna fas består av isotretinoin (vitamin A i högdos=Retinoic Acid=RA) som ökar differentie- ringen/utmognaden av eventuella kvarvarande tumörceller.
Behandling med Xxxxxxx (dinutuximab beta) blir aktuellt i denna fas i kombination med isotretinoin för att ytterligare minska risken för sjukdomsrecidiv. I flertalet euro- peiska länder som deltagit i utvecklingsprogrammet för dinutuximab beta betraktas numera denna som standardbehandling i kombination med isotretinoin i MRD-fasen.
RRNBL
Recidiverande sjukdom
Hos cirka hälften av HRNBL-patienterna recidiverar sjukdomen antingen innan patienten nått konsolidering eller efter denna fas. Det finns i dagsläget inga entydiga riktlinjer för behandling av recidiverande neuroblastom på samma sätt som vid första linjens behandling av HRNBL och behandlingsvalet sker därför på individuell basis. Vid recidiv tillämpar man ofta re-indukt- ion med alternativa kemoterapiregimer än de som användes i första linjen. Olika kemoterapi- kombinationer12 ger responsgrader på 10 – 25 procent och hos 25 – 50 procent av patienterna stabiliseras sjukdomen. Vid adekvat respons följs re-induktion av konsolidering13 med eventu- ellt stamcellstransplantation14 och slutligen underhållsbehandling med isotretinoin i kombi- nation med dinutuximab beta15. Vid ytterligare recidiv rekommenderas inklusion i lämplig klinisk studie/palliativ behandling [4].
Refraktär sjukdom
Cirka 10-20 procent av alla HRNBL-patienter uppvisar inte tillräcklig respons på sedvanlig induktionsregim för att kunna gå vidare till konsolidering (=refraktär sjukdom). SIOPEN re- kommenderar kompletterande kemoterapi i induktionsfasen för dessa patienter16. Vid otill- räcklig respons även på denna behandling rekommenderas alternativa kemoterapiregimer eller deltagande i lämpliga kliniska studier. Patienter med tillräckligt god respons på re-in- duktion kan fortsätta till konsolidering med stamcellstransplantation efterföljt av underhålls- behandling med isotretinoin i kombination med dinutuximab beta [4].
Jämförelsealternativ
Baserat på SIOPEN-rekommendationer uppger företaget att ingen immunterapi som tillägg till isotretinoin i MRD-fasen är det mest relevanta jämförelsealternativet till att behandla med immunterapi (Qarziba +/- IL-2) som tillägg till isotretinoin vid HRNBL.
TLV:s bedömning: TLV instämmer i företagets val av jämförelsealternativ. TLV:s förståelse av kunskapsutvecklingen inom området, uppdaterade europeiska rekommendationer samt ef- ter avstämning med klinisk expert är att immunterapi vid HRNBL sker i form av långtidsin- fusion med Qarziba och utan tillägg med IL-2.
12 Exempel på dessa är: temozolomid+irinotekan, temozolomid+topotekan, topotekan+cyklofosfamid och topotekan+vink- ristin+doxorubicin.
13 Konsolideringen vid recidiv kan även ske med radionukleotiden 131I-Metaiodobenzylguanidine (131I-mIBG) som dock kräver efterföljande stamcellsstöd
14 Framförallt om patienten inte tidigare erhållit stamcellstransplantation. I dagsläget saknas det evidens för en andra autolog stamcellstransplantation.
15 Rekommendationen gäller europeiska länder som deltagit i utvecklingsprogrammet för Qarziba. Vid recidiverande sjukdom gäller rekommendationen patienter som inte erhållit anti-GD2-antikropp i tidigare behandlingslinje.
16 Kompletterande behandling sker i regel med två cykler av kombinationen topotekan+vinkristin+doxorubicin (TVD)
2.4 Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska studier
Effekten och säkerheten av dinutuximab beta vid HRNBL i MRD-fasen har studerats i följande SIOPEN-initierade studier:
- APN311-301 (dinutuximab beta + isotretinoin vs isotretinoin)
- APN311-302-R2 (saknar obehandlad kontrollgrupp avseende dinutuximab beta)
- APN311-302-R4 (saknar obehandlad kontrollgrupp avseende dinutuximab beta)
Effekten och säkerheten av Unituxin (dinutuximab ”alfa”17) vid HRNBL har studerats i den kliniska studien ANBL0032 initierad av den amerikanska Children’s Oncology Group.
APN311-301 [7] [8]
Studien startade 2006 och hade som syfte att jämföra kombinationen isotretinoin + dinutux- imab beta (interventionsgruppen) med enbart isotretinoin (kontrollgruppen) i MRD-fasen vid HRNBL. Efter att huvudresultaten av den amerikanska ANBL0032-studien offentliggjordes ansågs det vara oetiskt att inte behandla alla HRNBL-patienterna med anti-GD2-antikropp och studien kom därför att avslutas i förtid i juli 2007. ANBL0032, som kommer att utförligt beskrivas längre fram i dokumentet, visade en signifikant effekt av immunterapi baserat på dinutuximab ”alfa” vid HRNBL.
APN311-301 hade samma inklusionskriterier som den senare APN311-302-R2-studien men hann randomisera endast 34 patienter varav 25 erhöll avsedd behandling. På grund av materi- alets begränsade storlek råder det obalans mellan studiens armar18 och studien saknar statist- isk styrka för att kunna besvara frågan om effekten av dinutuximab beta vid HRNBL. Isotretinoin och dinutuximab beta doserades i enlighet med APN311-302-R2 men utan tillägg med IL-2 i interventionsgruppen.
Vid fyra år var [--] procent av patienterna i interventionsgruppen händelsefria19 mot [--] pro- cent i kontrollgruppen. Total överlevnad vid två år var faktiskt högre i kontrollgruppen (82 procent) jämfört med interventionsgruppen (71 procent) men vid fyra år var motsvarande siff- ror 35 procent respektive 48 procent (bättre överlevnad i interventionsgruppen). Medianöver- levnad var 4,2 år i kontrollgruppen mot 7,2 år i interventionsgruppen, men skillnaden mellan grupperna var inte statistiskt signifikant.
APN311-302-R2 (=R2) [7] [8] [9]
Metod
Studien pågick under 2009 – 2013 och randomiserade, öppet, 406 patienter (medianålder 2,9 år) med HRNBL till att, i MRD-fasen, antingen få behandling med isotretinoin + dinutuximab beta + IL-2 (interventionsgruppen) eller isotretinoin + dinutuximab beta (kontrollgruppen).
Således har R2-studien utvärderat tilläggseffekten av IL-2 till kombinationen isotretinoin + dinutuximab beta och saknar obehandlad kontrollgrupp avseende dinutuximab beta.
Behandlingarna administrerades enligt följande:
1- Isotretinoin peroralt 160 mg/m2/dag under 14 dagar/cykel och för totalt 6 cykler.
2- Dinutuximab beta som korttidsinfusion 20 mg/m2 under 8 timmar/dag och 5 dagar/cy- kel (totaldos 100 mg/m2/cykel) och för totalt 5 cykler.
17 Benämningen på den, i USA, tillgängliga anti-GD2-kroppen som framställs i cellinjer från möss till skillnad från dinutuximab beta som framställs i cellinjer från kinesisk hamster och som använts i kliniska studier initierade av SIOPEN i Europa.
18 Exempelvis 55,6% med MYCN-amplifikation i kombinationsgruppen mot 25% i isotretinoin-gruppen.
19 EFS, händelsefri överlevnad definieras som tid till sjukdomsrecidiv, sekundär malignitet eller död.
3- IL-2 subkutan injektion 6x106 IE/m2/dag och 10 dagar/cykel och för totalt 5 cykler i interventionsgruppen (kontrollgruppen erhöll ingen IL-2).
Högriskneuroblastom definierades som sjukdomsstadium 4 oavsett MYCN-status (90 procent av alla deltagare) eller lägre sjukdomsstadier20 i kombination med MYCN-amplifikation. Pati- enter 12-18 månader gamla med stadium 4 neuroblastom utan vare sig MYCN-amplifikation eller segmentella kromosomavvikelser var exkluderade.
Patienterna i R2 hade genomgått gängse induktions- och konsolideringsfas vid HRNBL enligt gällande praxis från XXXXXX. Tiden från start av induktionsbehandling till HDT fick inte vara längre än 9 månader. Vidare var tiden från HDT till stamcellstransplantation 60-90 dagar. Randomisering till studieläkemedlen skulle ske inom 60-90 dagar efter stamcellstransplantat- ion. De inkluderade patienterna skulle uppvisa minst partiell respons både före stamcellstrans- plantation samt innan randomisering till studieläkemedlen.
För att lindra graden av neuropatisk smärta utlöst av dinutuximab beta +/- IL-2 behandlades patienterna, i förebyggande syfte, med intravenöst morfin (i syfte att uppnå fullständig smärt- frihet) och gabapentin. Profylaktisk behandling med paracetamol/ibuprofen erbjöds i enlighet med lokala rutiner i febernedsättande syfte. Eventuell behandling med glukokortikoider fick avslutas två veckor före studiestart.
Studiens primära effektmått var prövarbedömd händelsefri överlevnad (EFS) vid 3 år, defi- nierad som tiden från randomisering till sjukdomsprogression/recidiv, insjuknande i sekun- där malignitet eller död oavsett orsak.
Studiens sekundära effektmått var bl.a. prövarbedömd EFS vid 5 år, total överlevnad (OS) vid 5 år och behandlingsrespons.
Median uppföljningstid i studien var 4,7 år.
Resultat
Baslinjekarakteristika hos patienterna i R2-studien framgår i tabell 1.
Vid 3 år var EFS-incidensen 60 procent i interventionsgruppen och 56 procent i kontrollgrup- pen (p=0,76 för skillnad). Kaplan-Meier-kurva för EFS visas i figur 1.
Figur 1. Kaplan-Meier-kurva för händelsefri överlevnad i R2
20 INSS 2, 3 eller 4s
I en post-hoc subgruppsanalys hos patienter med tecken på kvarvarande sjukdom vid baslinjen var 3 års EFS [--] procent i interventionsgruppen mot [--] procent i kontrollgruppen (p= [---] för skillnad). Analys av studiematerialet visade en stark association mellan grad av respons före start av immunterapi och EFS. Medan EFS var 64 procent hos patienter med komplett respons före immunterapi var motsvarade siffra 55 och 44 procent för patienter med mycket god partiell respons respektive partiell respons.
Tabell 1. Baslinjekarakteristika i APN311-302-R2
Femårsincidensen för EFS var 57 procent i interventionsgruppen och 53 procent i kontroll- gruppen mot (ingen signifikant skillnad mellan grupperna).
OS vid 5 år var 62 procent i interventionsgruppen mot 63 procent i kontrollgruppen (p=0,968 för skillnad). Kaplan-Meier-kurva för OS visas i figur 2.
Figur 2. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i R2
I en post-hoc subgruppsanalys hos patienter med tecken på kvarvarande sjukdom vid baslinjen var OS vid 3 år [--] procent i interventionsgruppen mot [--] procent i kontrollgruppen (p= [--] för skillnad).
53 procent av alla patienter med kvarvarande sjukdom vid baslinjen i interventionsgruppen uppvisade någon typ av respons med denna behandling varav 46 procent med komplett re- spons (CR). Motsvarande siffror i kontrollgruppen var 44 respektive 32 procent.
APN311-302-R4 (=R4) [10]
Studien pågick under 2014 – 2018 och randomiserade 408 patienter med HRNBL till att an- tingen få behandling med isotretinoin + dinutuximab beta + IL-2 (interventionsgruppen) eller isotretinoin + dinutuximab beta (kontrollgruppen) i MRD-fasen. Patientmaterialen och studi- edesignen i R4 och R2 var väldigt lika. I R4 administrerades dock dinutuximab beta som 10- dagars långtidinfusion och IL-2 i halva dosen jämfört med R2.
Behandlingarna administrerades enligt följande i R4-studien:
1- Isotretinoin peroralt 160 mg/m2/dag under 14 dagar/cykel och för totalt 6 cykler.
2- Dinutuximab beta som långtidsinfusion i en dos av 10 mg/m2 under 24 timmar/dag och 10 dagar/cykel (totaldos 100 mg/m2/cykel) och för totalt 5 cykler.
3- IL-2 subkutan injektion 3x106 IE/m2/dag och 10 dagar/cykel och för totalt 5 cykler.
Således har R2-studien utvärderat tilläggseffekten av IL-2 till kombinationen isotretinoin + dinutuximab beta och saknar obehandlad kontrollgrupp avseende dinutuximab beta.
Studiens resultat avseende EFS (figur 3) och OS (figur 4) kan betecknas som fullständigt ne- utralt. En naiv jämförelse av OS vid 2 år i R4 och R2 studiernas båda armar visar jämförbara resultat; 78-82 procent i R4 jämfört med 75-76 procent i R2.
44 procent av alla patienter med kvarvarande sjukdom vid baslinjen uppvisade någon typ av respons i hela studien. Denna siffra var 47 procent i interventionsgruppen och 42 procent i kontrollgruppen. I hela materialet uppvisade 37 procent av alla patienter med kvarvarande sjukdom vid baslinjen komplett respons efter insatt immunterapi.
Figur 3. Kaplan-Meier-kurva för händelsefri överlevnad i R4. Blå linje: Interventionsarmen (+IL-2)
Figur 4. Xxxxxx-Xxxxx-kurva för total överlevnad i R4. Blå linje: Interventionsarmen (+IL-2)
Resultaten av R2 och R4 visas tillsammans i figurerna 5 (EFS) och 6 (OS). Kurvorna antyder jämförbar effekt mellan studierna men generellt har mindre biverkningar rapporterats i R4- studien tack vare både långtidsinfusion av Qarziba samt lägre administrerad IL-2-dos i inter- ventionsgruppen. För 84 procent av patienterna i hela R4-materialet ansågs behandling med dinutuximab beta vara fullständig (minst 50 procent av planerad dos av läkemedlet var admi- nistrerat). Detta kan jämföras med 58 procent i hela R2-materialet. Denna skillnad mellan studierna visar tydligt att långtidsinfusion med dinutuximab (i kombination med ingen/halve- rad dos IL-2) tolereras bättre av patienterna.
Figur 5. Xxxxxx-Xxxxx-kurva för händelsefri överlevnad i R2 och R4. DB=dinutuximab beta
Figur 6. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i R2 och R4. DB=dinutuximab beta
ANBL0032 [11]
Den amerikanska ANBL0032-studien startades 2001 och kom att avslutas i förtid i 2009 då stoppkriterierna baserade på fördelaktig effekt på EFS ansågs vara uppfyllda. Medianuppfölj- ningstiden var då 2,1 år i studien. Studiecentra i USA, Kanada och Australien deltog i studien.
Precis som R2-studien hade även patienterna i ANBL0032 erhållit gängse behandling vid HRNBL innefattande induktion, kirurgi, strålning, högdosbehandling och stamcellsstöd enligt gällande amerikanska rekommendationer.
Studien randomiserade, öppet, 226 patienter med HRNBL till att antingen erhålla isotretinoin
+ immunterapi (interventionsgruppen) eller enbart isotretinoin (kontrollgruppen) i MRD-fa- sen. Immunterapin i studiens interventionsarm bestod av en kombination av dinutuximab ”alfa” + IL-2 + GM-CSF21. Ingen systematisk rapportering av post-relaps behandling har skett inom ramen för studien.
Det finns många likheter mellan ANBL0032 och R2 men även olikheter, varav de viktigaste är: 1- Unituxin (dinutuximab ”alfa”) användes i ANBL0032 men dinutuximab beta i R2.
2- IL-2 administrerades som intravenös infusion i ANBL0032 men som subkutan injekt- ion i R2.
3- Immunterapin i ANBL0032 inkluderade även GM-CFS men inte i R2
4- Patienter med kvarvarande sjukdom efter stamcellstransplantation kunde, till skillnad från R2, inte randomiseras i ANBL0032.
5- Cirka 10 procent av patienterna i ANBL0032 hade genomgått dubbel stamcellstrans- plantation mot ingen i R2.
6- Olika induktions- och konsolideringsregimer har använts i ANBL0032 och R2.
Vid studiens första dataavläsningstillfälle i januari 2009 var EFS (figur 5) vid 2 år 66 procent i interventionsgruppen mot 46 procent i kontrollgruppen (HR 0,57; 95% KI 0,37 – 0,89; p=0,0115). Motsvarande siffror för OS (figur 6) var 86 procent respektive 75 procent (HR 0,52; 95% KI 0,30 – 0,92; p=0,0223).
21 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. En cytokin, som likt IL-2, stimulerar immunförsvaret till att utföra anti- kroppsberoend cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) på tumörcellerna.
Figur 7. Xxxxxx-Xxxxx-kurva för händelsefri överlevnad i ANBL0032 – Januari 2009
Figur 8. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i ANBL0032 - Januari 2009
En komplett eller mycket god partiell respons, jämfört med partiell respons, inför stamcells- transplantation var kopplat till signifikant gynnsammare utfall både avseende EFS och OS.
Senare dataavläsningstillfälle i mars 2014 [12]. visade konvergerande kurvor för både EFS (fi- gur 7) och OS (figur 8). HR för femårs-EFS och OS var vid detta tillfälle 0,69 (95% KI 0,53 – 1,11) respektive 0,621 (95% KI 0,402 – 0,959). Således var behandlingseffekten signifikant en- bart gällande total överlevnad.
Figur 9. Xxxxxx-Xxxxx-kurva för händelsefri överlevnad i ANBL0032 - Mars 2014
Figur 10. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i ANBL0032 - Mars 2014
Vid dataavläsningstillfället i juni 2016 [13] var femårs-EFS 56,3 procent i interventionsgrup- pen mot 46,1 procent i kontrollgruppen (p=0,1136 för skillnad). Motsvarande siffror vid samma analystillfälle för femårs-OS var 73,2 procent i interventionsgruppen och 56,4 procent i kontrollgruppen (p=0,0543 för skillnad).
Vid det allra senaste dataavläsningstillfället [14] var femårs-EFS 56,6 procent i interventions- gruppen mot 46,1 procent i kontrollgruppen (p=0,042 för skillnad). Motsvarande siffror vid samma analystillfälle för femårs-OS var 73,2 procent i interventionsgruppen och 56,6 procent i kontrollgruppen (p=0,045 för skillnad). Kaplan-Meier-kurvorna för EFS och OS från denna uppföljning visas i figurerna 9 och 10.
Figur 11. Kaplan-Meier-kurva för händelsefri överlevnad i ANBL0032 från den allra senaste uppfölj- ningen
Figur 12. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i ANBL0032 från den allra senaste uppföljningen
Oönskade händelser
Utvalda biverkningar rapporterade i APN311-302-R2 [9]
Endast 62 procent av patienterna i interventionsgruppen kompletterade alla planerade be- handlingscykler mot 87 procent i kontrollgruppen (utan IL-2). I interventionsgruppen var det endast [--] procent som erhöll de regulatoriskt godkända doserna av dinutuximab beta och IL- 2 mot [--] procent i kontrollgruppen. Motsvarande siffror för patienter som erhöll minst 50 procent av planerade doser av läkemedel var 39,4 procent i interventionsgruppen och 78,3 procent i kontrollgruppen. I interventionsarmen gjordes 64 dossänkningar och 34 behand- lingsutsättningar totalt. Motsvarande siffror i kontrollgruppen var 29 respektive 25.
Biverkningar av grad 3-422 (som inte var hematologiska) och som rapporterades hos > 10 pro- cent av studiedeltagare i kontrollgruppen (utan samtidig behandling med IL-2) var infektioner, förhöjda leverenzymer, försämrat allmäntillstånd, immunterapirelaterad smärta, feber och överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi. I interventionsgruppen (med samtidig behand- ling med IL-2) förekom även kapillärläckagesyndrom och urtikaria av grad 3-4 hos över 10 procent av deltagare. Biverkningarna var således generellt vanligare hos patienter som erhöll samtidig behandling med IL-2.
Grad 3 och 4 centralnervös toxicitet23 rapporterades hos 6 procent i interventionsgruppen mot 2 procent i kontrollgruppen. Grad 3 och 4 perifer neuropati (både motorisk och sensorisk) rap- porterades hos 6 patienter i interventionsgruppen mot en patient i kontrollgruppen.
Grad 3 och 4 smärttillstånd förekom redan undre den första behandlingscykeln hos 23 procent i interventionsgruppen mot 15 procent i kontrollgruppen. Andelen avtog dock till en procent respektive noll under den femte behandlingscykeln.
Tabell 2 visar några utvalda biverkningar rapporterade i APN311-302-R2-studien.
22 Gradering av biverkningar enligt NCI-CTCAE (National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0.). Detta är en 5-gradig skala där 1 är mild biverkan och 5 är biverkningsrelaterad död. Grad 4 biverkan är potentiellt livshotande händelser som kräver omedelbar åtgärd. Grad 3 är svår biverkan som dock inte är livshotande och inte kräver ome- delbar sjukhusinläggning.
23 Innefattade bl.a. hallucinationer, desorientering och kramptillstånd
Tabell 2. Några utvalda biverkningar i APN311-302-R2
Utvalda biverkningar från produktresumén
Säkerheten för dinutuximab beta har utvärderats hos 514 patienter med HRNBL och RRNBL, som fick läkemedlet som kontinuerlig infusion (98 patienter) eller som upprepade dagliga in- fusioner (416 patienter). Det kombinerades med isotretinoin hos de flesta patienter och med IL-2 hos 307 patienter.
De vanligaste biverkningarna var pyrexi24 (88 procent) och smärta (77 procent) som inträffade trots smärtlindrande behandling. Andra vanliga biverkningar var överkänslighet (63 procent), kräkning (57 procent), diarré (51 procent), kapillärläckagesyndrom (40 procent) och hypotoni (39 procent).
Både motorisk och sensorisk perifer neuropati har rapporterats, hos sammanlagt 9 procent av patienterna. De flesta av dessa händelser var av grad 1–2 och upphörde.
De vanligaste överkänslighetsreaktionerna var hypotoni (39 procent), urtikaria (18 procent) och bronkospasm (4 procent). Cytokinfrisättningssyndrom rapporterades också hos 32 pro- cent av patienterna. Allvarliga anafylaktiska reaktioner uppträdde hos 3,5 procent av patien- terna.
Smärta uppträder vanligtvis under den första infusionen med dinutuximab beta och minskar med behandlingskurerna. Oftast rapporterade patienterna buksmärta, smärta i extremite- terna, ryggsmärta, bröstsmärta eller artralgi25.
TLV:s diskussion
EMA bedömer att avsaknad av obehandlad kontrollgrupp utgör en stor svaghet i dokumentat- ionen för dinutuximab beta vid HRNBL. Samtidigt erkänner myndigheten att det skulle ha varit svårt att få acceptans för en obehandlad kontrollgrupp hos patienter, deras anhöriga och behandlande läkare efter offentliggörandet av resultaten från den amerikanske ANBPL0032- studien.
24 Febertillstånd
25 Ledsmärta
Den amerikanska ANBL0032-studien visar överlevnadsfördelar med immunterapi vid HRNBL men i studien har dinutuximab ”alfa” (snarare än dinutuximab beta) använts och det är omöjligt att tillskriva den gynnsamma effekten enbart dinutuximab ”alfa” då interventions- gruppen även erhållit GM-CSF och IL-2.
TLV:s bedömning: Studierna APN311-302-R2 och APN311-302-R4 kan inte ligga till grund för utvärdering av effekten av dinutuximab beta i MRD-fasen vid HRNBL. Studierna visar inte heller någon tilläggseffekt av IL-2 i kombination med dinutuximab beta + isotretinoin men orsakar avsevärd toxicitet. En andel av de behandlade patienterna uppvisar däremot komplett behandlingsrespons, vilket tyder på att immunterapi vid HRNBL har antitumöraktivitet.
Systematiska översikter, metaanalyser och indirekta jämförelser
Det saknas direkt jämförande studier mellan dinutuximab beta och ingen tilläggsbehandling (= ingen immunterapi) med denna antikropp vid HRNBL. Företaget har inkommit med data från tre indirekta jämförelser:
1- Företaget har, på önskemål från EMA, genomfört en indirekt effektjämförelse där ut- fallet för alla inkluderade patienter i R2-studien jämförs med historiska kontroller som kommer från en annan SIOPEN-studie (APN311-302-R1).
2- Det refereras även till en indirekt effektjämförelse genomförd av SIOPEN med, i stort sett, samma metodik som företagets indirekta jämförelse.
3- Företaget har även genomfört en indirekt effektjämförelse där utfallet för alla inklude- rade patienter i R2 jämförs med kontrollarmen i den amerikanska ANBL0032-studien. Denna analys har skett på önskemål från brittiska NICE och metodiken har accepterats av både NICE och myndigheterna i Skottland och Irland.
R2 vs APN311-302-R1
Företaget har inkommit med en indirekt jämförelse där data från R2-studiens båda armar26 jämförs med historiska kontroller [7] [8]. Företaget refererar även till en publicerad indirekt jämförelse genomförd av SIOPEN [15] baserad på samma material/metodik.
De historiska kontrollerna i båda jämförelserna kommer från en annan SIOPEN-studie, APN311-302-R1 (=R1) [16], med totalt 598 randomiserade patienter som pågick under peri- oden 2002-2010 och som jämförde två olika konsolideringsregimer vid HRNBL27. För övrigt var inklusionskriterierna identiska i R1 och R2 och patienterna i R1 erhöll också gängse multi- modal behandling vid HRNBL som dock, för majoriteten av patienterna, innefattade enbart monoterapi med isotretinoin (alltså utan tillägg med anti-GD-2-antikropp) i MRD-fasen28.
I båda analyserna exkluderas ett fåtal patienter i R1 som hade erhållit dinutuximab beta inom ramen för någon annan klinisk studie. Vidare exkluderades även patienter med recidiv eller död inom 109 dagar efter genomförd stamcellstransplantation i R1. Detta beror på att det, i genomsnitt, tog 109 dagar från stamcellstransplantation till att initiera behandlingen med dinutuximab beta i R2. Dag 109 från stamcellstransplantationen utgör alltså startpunkten för analys av kliniska händelser i R1. Från R2-materialet avlägsnades patienter som av någon an- ledning inte hade erhållit studieläkemedel eller som hade hunnit progrediera i sin sjukdom innan behandlingarna med studieläkemedelen hade hunnit sättas in.
I företagets indirekta jämförelse resulterar ovannämnda justeringar i att 370 patienter av totalt 406 randomiserade patienter i R2 och 450 patienter av totalt 598 randomiserade patienter i R1 slutligen inkluderas i den indirekta jämförelsen. Motsvarande siffror i den indirekta
26 Då det inte förelåg någon skillnad mellan studiearmarna i R2 slår man ihop dessa för att få bättre statistisk styrka för en indirekt jämförelse.
27 R1-studien jämförde kombinationen busulfan+melfalan (BuMel) med kombinationen karboplatin+etoposid+melfalan (CEM). 28 En uppenbar skillnad mellan R1 och R2 är HDT-regimen som består av enbart BuMel hos majoriteten i R2 men i R1 har hälften av patienterna erhållit BuMel och hälften CEM.
jämförelsen genomförd av SIOPEN blir 378 av 406 randomiserade patienter i R2 och 466 av 598 randomiserade patienter i R1.
I båda indirekta jämförelserna används regressionsanalyser för att justera för olikheter i bas- linjekarakteristika mellan R2 och R1 som har prognostisk betydelse för OS29. Den indirekta jämförelsen genomförd av SIOPEN bygger på senare dataanalys av R2-studien (31 juli 2017) jämfört med företagets indirekta jämförelse (januari 2016).
Företaget har även gjort en känslighetsanalys där 23 R1-patienter med recidiv/död inom 60 dagar efter den ovannämnda startpunkten30 exkluderas. Detta görs för att exkludera R1-pati- enter som eventuellt hade varit för sjuka för att kunna uppfylla inklusionskriterierna i R2.
Båda analyserna har rapporterat behandlingseffekterna avseende total överlevnad. SIOPEN- analysen har även rapporterat effekten på händelsefri överlevnad och behandlingsrespons.
Resultat i företagets jämförelse
Figur 13 visar resultatet av företagets indirekta jämförelse av R2 mot R1 avseende total över- levnad. Denna indirekta jämförelse, som även har rapporterats till EMA, visar femårs-OS på 65 procent i R2 mot 50 procent i R1-materialet (HR 0,70; 95% KI 0,54-0,91; p<0,0001).
Figur 13. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i R2 (röd linje) mot R1. Källa: EMA
Företaget har även genomfört en känslighetsanalys enligt tidigare beskrivning. Denna analys visar femårs-OS på 65 procent i R2 mot 53 procent i R1 (p=0,0017 för skillnad).
Resultat i SIOPEN:s jämförelse
Figurerna 14 och 15 visar EFS respektive OS i den indirekta jämförelsen av R2 mot R1 genom- förd av SIOPEN [15]. Båda visar en statistiskt signifikant bättre effekt av immunterapi avse- ende femårs-EFS och OS. I publikationen presenteras ingen hasardkvot för OS men för EFS anges HR 1,75 (95% KI 1,36-2,25; p<0,0001) för kontrollgrupp versus immunterapi.
29 Båda analyserna justerade för ålder, kön, INSS-stadium och MYCN-status. SIOPEN-analysen justerade även för respons innan stamcellstransplantation, typ av HDT-behandling och användning av kompletterande kemoterapi i induktionsfasen.
30 Startpunkten för analys av händelser i R1 var dag 109 från genomförd stamcellstransplantation
Figur 14. Kaplan-Meier-kurva för händelsefri överlevnad i R2 (blå linje) mot R1. Källa: Ladenstein 2020
Figur 15. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i R2 (blå linje) mot R1. Källa: Ladenstein 2020
Då R1-studiens huvudsakliga syfte var att jämföra behandlingseffekterna av två olika HDT- regimer med varandra hade hälften av patienterna i studien randomiserats till kombinationen busulfan + melfalan (BuMel) och hälften till kombinationen karboplatin + etoposid + melfalan (CEM)31. I R2-studien hade man dock använt BuMel som HDT-regim hos över 90 procent av alla patienterna. I en subgruppsanalys undersökte man om behandlingseffekten av dinutux- imab beta påverkades av val av högdosbehandling. Även om det sågs, numerärt sett, bättre effekt av dinutuximab beta om CEM användes som högdosbehandling, så var resultatet av in- teraktionstest mellan alternativen inte signifikant. Detta tyder på att den gynnsamma effekten av dinutuximab beta inte påverkas av valet av HDT-regim.
Analyser visade bättre utfall generellt avseende EFS ju bättre behandlingsrespons det förelåg vid tidpunkten för underhållsbehandling. Inom varje grupp var dock resultatet bättre i R2- studien. Hos patienter med CR vid randomisering var exempelvis femårs-EFS 61 procent i R2- studien men 46 procent i R1-studien.
31 Studien fann BuMel vara överlägsen CEM och SIOPEN rekommenderar därför BuMel som högdosbehandling.
Resultatet av jämförelsen talar för immunterapi även avseende respons. 49 procent av patien- terna i R2 med mätbar sjukdom vid randomisering uppvisade någon typ av respons varav 40 procent uppnådde CR. Dessa siffror i R1-materialet var 36 respektive 32 procent.
R2 vs kontrollarmen i ANBL0032 (baserat på publicerade data från 2010)
Företaget har genomfört en indirekt jämförelse mellan R2 och kontrollarmen i ANBL0032 (er- höll enbart isotretinoin) genom s.k. unanchored MAIC32 (Matching-adjusted indirect compa- rison). I ett första steg exkluderas R2-patienter som inte skulle ha uppfyllt inklusionskriterierna i ANBL003233. I nästa steg sker matchning och justering av R2-materi- alet baserat på olikheter mellan R2 och ANBL0032-studiens kontrollarm avseende prognos- tiska faktorer identifierade i ANBL0032. Dessa faktorer var:
- Ålder
- Sjukdomsstadium
- MYCN-status
- Behandlingsrespons före stamcellstransplantation
Efter matchning och justering av R2-materialet reducerades antalet patienter till 160 i hela materialet mot 113 patienter i ANBL0032-studiens kontrollarm. Tabell 3 visar baslinjekarak- teristika i R2 och ANBL0032-studiens kontrollarm före och efter matchning och justering.
Tabell 3. Baslinjekarakteristika i R2 och ANBL0032-studiens kontrollarm före och efter MAIC-justering
RA: isotretinoin
Företaget framför att det även finns ytterligare några viktiga prognostiska skillnader mellan R2 och ANBL0032 som inte går att utjämna genom MAIC.
1- Kvarvarande sjukdom (sämre respons än komplett remission) före initiering av im- munterapi var ett exklusionskriterium i ANBL0032 men inte i R2.
32 Metoden innebär att individuella patientdata (IPD) för det ena behandlingsalternativet och aggregerade data för det andra behandlingsalternativet används för att utjämna skillnader i baslinjekarakteristika mellan de olika kliniska studierna som jämförs. Patienterna i gruppen med IPD viktas om så att den genomsnittliga patientkaraktäristikan vid behandlingsstart motsvarar den som rapporterats i den aggregerade datan för det andra behandlingsalternativet.
33 Man krävde minst partiell respons (PR) före stamcellstransplantation i ANBL0032 men detta var inget krav i R2, så patienter med < PR inför stamcellstransplantation i R2 exkluderades i analysen.
2- Cirka 10 procent av patienterna i ANBL0032 har genomgått dubbel stamcellstrans- plantation vid baslinjen mot ingen i R2.
3- I ANBL0032 var överkorsning tillåten från kontrollarmen till immunterapi. Patienter i studiens immunterapi-grupp kunde även ha genomgått upprepade behandlingar med dinutuximab ”alfa”. Data kring eventuella efterföljande behandlingar har dessutom inte samlats in systematiskt inom ramen för ANBL0032-studiens protokoll.
Företaget framför att ovannämnda skillnader mellan R2 och ANBL0032 (som inte kan justeras för i en MAIC-analys) kan ha resulterat i förbättrad prognos för kontrollarmen i ANBL0032 vilket indirekt kan resultera i minskad relativ effekt av dinutuximab beta mot isotretinoin i den indirekta jämförelsen. Som stöd för detta refererar företaget till senare tids genomförda studier som visat bättre prognos med komplett remission vid initiering av immunterapi [15] samt med dubbel stamcellstransplantation jämfört med enkel transplantation [17]. Den indirekta jämfö- relsen rapporterar effekten både på total - och händelsefri överlevnad.
Resultat
Figurerna 16 och 17 visar Kaplan-Meier-kurvorna för EFS respektive OS i den indirekta jämfö- relsen av R2 mot kontrollarmen i ANBL0032 både före (blå linje) och efter MAIC-justering (grön linje) av R2-armen. Den indirekta jämförelsen visar på en hasardkvot på 0,65 (95% KI 0,46 – 0,9134) för EFS och 0,72 (95% KI 0,48 – 1,09) för OS.
Figur 16. Kaplan-Meier-kurva för händelsefri överlevnad i R2 (blå/grön linje) mot kontrollarmen i ANBL0032 (publicerade data från 2010). Källa: EUSA Pharma
34 P-värde framgår ej av underlaget
Figur 17. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i R2 (blå/grön linje) mot kontrollarmen i ANBL0032 (publicerade data från 2010). Källa: EUSA Pharma
R2 vs kontrollarmen i ANBL0032 (baserat på publicerade data från 2014)
På TLV:s begäran har företaget genomfört en indirekt jämförelse mellan R2 och kontrollgrup- pen i ANBL0032 där data för kontrollarmen kommer från ett senare (2014) [12] dataavläs- ningstillfälle. Fördelen med att använda kontrollarmen från denna uppföljning är att data för denna arm inte behöver extrapoleras under den kortsiktiga modellen (10 år) i hälsoekonomin.
Den indirekta jämförelsen sker både med/utan justering av kontrollarmen.
Jämförelse utan justering av kontrollarmen
Figur 18 visar den ojusterade Kaplan-Meier-kurvan för total överlevnad. Kurvan från kontrol- larmen tas direkt från 2014 års dataavläsningstillfälle utan någon justering/extrapolering. Den MAIC-justerade Qraziba-kurvan har extrapolerats från slutet av kaplan-Meier-data för OS i R2 och fram till år 10 (slutet av den kortsiktiga modellens i företagets hälsoekonomiska modell).
Figur 18. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i R2 (blålinje) mot kontrollarmen i ANBL0032 (data från 2014) – Ojusterad kontrollarm
Jämförelse med justering av kontrollarmen
Företaget anför att ANBL0032-studien har inkluderat patienter med lägre risknivå och där- med bättre prognos än R2. Överlevnadskurvan för kontrollaremn i ANBL0032 måste därför justeras för att passa in som kontrollarm i R2. Företagets justering åsyftar därför till att för- sämra utfallet i denna arm.
Utgångspunkterna för företagets justering är enligt följande:
1- Patienter med kvarvarande sjukdom vid baslinjen var exkluderade i ANBL0032 men kunde inkluderas i R2. Komplett remission vid baslinjen är kopplad till bättre utfall avseende både OS och EFS jämfört med kvarvarande sjukdom. I analyser av R2-materi- alet [15] är det framräknade värdet för hasardkvoten för OS 1,41 för kvarvarande sjuk- dom jämfört med komplett remission.
2- Dubbel stamcellstransplantation, jämfört med enkel stamcellstransplantation, är kopplad till bättre utfall både avseende EFS och OS. I en ganska nyligen genomfört stu- die [17] var det framräknade HR-värdet för OS 1,28 för enkel versus dubbelstamcells- transplantation.
Figur 19 visar den justerade Kaplan-Meier-kurvan för total överlevnad. Kurvan från kontroll- armen är justerad dock utan någon extrapolering. Den MAIC-justerade Qraziba-kurvan har extrapolerats från slutet av kaplan-Meier-data för OS i R2 och fram till år 10 (slutet av den kortsiktiga modellens i företagets hälsoekonomiska modell).
Figur 19. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i R2 (blålinje) mot kontrollarmen i ANBL0032 (data från 2014) – Justerad kontrollarm
TLV:s diskussion
Trots sedvanliga osäkerheter förknippade med jämförelser mot historiska kontroller bedömer EMA att patientmaterialet i R1 utgör en rimlig historisk kontrollgrupp till materialet i R2. Båda studierna är relativt stora vilket leder till att det råder en acceptabel balans gällande prognos- tiska faktorer vid baslinjen mellan materialen. R1-materialet utgör dessutom en del i SIOPEN- protokollet och patienterna har följaktligen genomgått samma typ av grundbehandling (exem- pelvis induktion och delvis även konsolidering) som patienterna i R2 (R1-patienterna har dock inte behandlats med anti-GD2-antikropp). Skillnaden i överlevnad (12 procentenheter vid jämförelse av OS vid tre år) mellan grupperna till förmån för behandling med dinutuximab beta betraktar EMA som kliniskt relevant.
En indirekt effektjämförelse av R2 mot kontrollarmen i den amerikanska ANBL0032-studien (som behandlades med enbart isotretinoin) antyder gynnsamma effekter av immunterapi ba- serat på dinutuximab beta35. Justeringen enligt MAIC har som syfte att utjämna eventuella skillnader i baslinjekarakteristika som har prognostiskt värde. I egenskap av post-hoc analys
35 Skillnaden mellan grupperna avseende OS uppnår dock inte riktigt den strikta gränsen för statistisk signifikans men det gör däremot effekten på EFS. Övriga indirekta jämförelser antyder signifikant effekt av dinutuximab beta avseende både EFS och OS.
är dock metodiken behäftad med inneboende svagheter. Jämförelsen förutsätter att studiernas design, patienternas behandling/vård och definitionen av utfallsmåtten är tillräckligt lika.
Företaget påpekar själva att de identifierat två viktiga skillnader mellan studiernas design som inte går att justera för med MAIC-metodiken. Dessa är förekomst av kvarvarande sjukdom vid randomisering i R2 (men inte i ANBL0032 då detta var ett exklusionskriterium) samt dubbel stamcellstransplantation som förekom hos en andel i ANBL0032 men hos ingen i R2.
TLV bedömer att det även finns andra skillnader mellan studierna som inte har/kan justeras för. Dessa är bl.a.:
- Skillnad i typ av konsolidering mellan R2 och ANBL0032. SIOPEN tillämpar kombi- nationen busulfan+melfalan (BuMel) medan kombinationen karboplatin+etopo- sid+melfalan (CEM) har använts i ANBL0032. En jämförande studie [16] mellan dessa två konsolideringsregimerna har visat terapeutiska fördelar med BuMel. Om kontroll- armen i ANBL0032 hade varit kontrollarm i R2 skulle patienterna behandlas med Bu- Mel med bättre prognos och minskad relativ skillnad mellan immunterapi och isotretinoin som följd.
- Olika induktionsregimer har använts i R2 och ANBL0032.
- En full justering för prognostiska faktorer/markörer kräver en fullständig identifie- ring/rapportering av dessa i studierna, vilket i regel inte alltid är möjligt.
Vidare bedömer TLV att kontrollarmen från ANBL0032 bör tas från senare uppföljningsdata och inte från publikation i 2010. TLV bedömer att kontrollarmen från 2014 års data utgör en lämplig jämförelsearm till R2. Det allra senaste dataavläsningstillfället publicerades först i ja- nuari 20121 och en jämförelse av kontrollarmen mellan 2014 och 2021 data visar dessutom samma utseende för kontrollarmen. TLV bedömer dessutom att då en fullständig justering av kontrollarmen från 2014 inte är möjlig bör jämförelsen ske mellan R2 och den ojusterade kon- trollarmen från 2014.
Tabell 4 visar femårs-OS för Qarziba respektive kontrollgruppen i de olika indirekta jämförel- serna.
Tabell 4. Femårs-OS i indirekta jämförelser
R2 vs R1 Företaget | R2 vs R1 SIOPEN | R2 vs ANBL0032- 2010 (MAIC) | R2 vs ANBL0032- 2014 (justerat) | R2 vs ANBL0032- 2014 (ojusterat) | |
Qarziba | 65% | 64% | 67% | 67% | 67% |
Kontroll | 50% | 50% | 50% | 51% | 57% |
TLV:s bedömning: Baserat på indirekta jämförelser, och beaktat osäkerheter som ofta upp- står kring indirekta jämförelser, bedömer TLV att dinutuximab beta med eller utan IL-2 för- länger både den händelsefria- och totalöverlevnaden för patienter med HRNBL som första linjens behandling. Slutsatsen stöds av att en andel patienter behandlade med dinutuximab beta har uppnått komplett respons i kliniska studier, vilket tyder på antitumöraktivitet av dinutuximab beta vid HRNBL.
3 Hälsoekonomi Qarziba
Företaget har inkommit med en hälsoekonomisk analys i form av en partitioned-survival-mo- dell. I modellen jämförs behandling med Qarziba+isotretinoin (Retinoic Acid=RA) med RA i monoterapi. Elva procent av patienterna i interventionsarmen får utöver Qarziba+RA även be- handling med läkemedlet Interleukin-2 (IL-2).
Företagets modell består av tre hälsotillstånd: händelsefri sjukdom (EFS), progredierad sjuk- dom (FS) och död. Patienterna är tre år när de träder in i modellen och startar i tillståndet EFS. Modellen har en tidshorisont på 90 år. Behandling med Qarziba+RA+/-IL-2 eller enbart RA pågår under de fem första månaderna och efter tio år antas patienter som är vid liv vara botade. Under de första tio åren utgörs en cykel av en månad, i resterande 80 år av modellen är en cykel ett år. I figur 20 presenteras en översiktlig bild av företagets hälsoekonomiska modell.
Relativ effekt är i den hälsoekonomiska modellen baserat på en indirekt jämförelse mellan APN311-302-R2-studien och ANBL0032-studien. Data från ANBL0032-studien används för kontrollarmen, det vill säga behandling med RA. Den indirekta jämförelsen mellan APN311- 302-R2-studien och kontrollarmen i ANBL0032 sker genom så kallad unanchored MAIC och i samband med detta har interventionsarmen justerats (se avsnitt 2.4.2).
Figur 20. Företagets hälsoekonomiska modell
TLV:s diskussion
IL-2 kan kombineras med Qarziba vid behandling av patienter med HRNBL. Läkemedlet IL-2 är dock inte tillgängligt i Sverige och Qarziba+RA i kombination med IL-2 har inte uppvisats ha signifikant effekt på behandlingsresultatet i den kliniska studien APN311-302-R2. Enligt uppdaterade europeiska rekommendationer samt avstämning med TLV:s kliniska expert får patienter Xxxxxxx+RA utan tillägg med IL-2 i dag. Mot bakgrund av detta antar TLV att be- handling med Qarziba+RA vid HRNBL inte kombineras med IL-2.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att företagets hälsoekonomiska modell är lämpligt upp- byggd till sin struktur och fångar relevanta kostnader och effekter som behandling med Qarziba+RA medför. En tidshorisont om 90 år ter sig rimlig eftersom behandlingen förväntas leda till bot och långtidsöverlevnad. Osäkerheten i analysen bedöms som omfattande till följd av att relativ effekt mellan Qarziba+RA och RA som monoterapi baseras på en indirekt jämfö- relse.
TLV bedömer att behandling med Xxxxxxx+RA inte kommer att kombineras med IL-2.
3.1 Effektmått
Klinisk effekt
De kliniska effektmått som används i den hälsoekonomiska modellen är EFS och OS. Företa- gets indirekta jämförelse visar att behandling med Qarziba+RA leder till statistisk signifikant längre EFS än behandling med RA. Numerär men inte statistisk signifikant längre total över- levnad har även visats. Dock visar två olika indirekta jämförelser av data från R2-studien och historiska kontroller (APN311-302-R1) på statistiskt signifikant längre OS vid behandling med Qarziba jämförd med enbart RA (se 2.4.2).
De första tio åren i modellen benämns av företaget som den kortsiktiga modellen och reste- rande tid benämns som den långsiktiga modellen.
Kortsiktig modell – modellens 10 första år
Total överlevnad
Företaget använder KM-estimat så länge det finns tillgängligt, vilket är 80 månader för inter- ventionsarmen och 70 månader för kontrollarmen.
Qarziba+RA+/-IL-2
När KM-estimaten upphör modellerar företaget OS vid behandling med Qarziba+RA+/-IL-2 med parametrisk extrapolering. Fördelningen som används är Gompertz. Företaget testar ett antal statistiska fördelningar36. De motiverar sitt val av fördelning med att Xxxxxxxx är bäst anpassad till underliggande KM-estimat enligt AIC och BIC samt att Xxxxxxxx stämmer bäst överens med studieresultat från ANBL0032-studien [18]. I ANBL0032 studerades den ameri- kanska motsvarigheten till Xxxxxxx, dinutuximab ”alfa”, jämfört med RA i monoterapi.
RA i monoterapi
OS vid behandling med RA modelleras genom att företaget applicerar ett fast avdrag om 17 procentenheter på OS för Qarziba+RA+/-IL-2 efter uppföljningstidens slut. Avdraget om 17 procentenheter motsvarar skillnaden som observeras mellan KM-estimaten för Qarziba+RA+/-IL-2 och RA i slutet av uppföljningstiden av RA.
Händelsefri överlevnad
EFS representerar patienter som är vid liv med risk för händelse så som återfall (progression), sekundär malignitet eller död oavsett orsak. Företaget använder KM-estimat så länge det finns tillgängligt. Den statistiska fördelningen Gompertz används av företaget för att extrapolera EFS i båda behandlingsarmarna efter att KM-estimaten har upphört. Valet av Gompertz base- ras på de statistiska testerna AIC och BIC. Figur 21 visar företagets modellering av EFS och OS.
36 De statistiska fördelningarna Weibull, exponentiell, log-normal, log-logistisk, non-linear och Gompertz har inkluderats i före- tagets underlag.
Figur 21. Företagets modellering av total överlevnad och händelsefri överlevnad i kortsiktig modell
Treatment effectiveness (Short term model)
100%
Qarziba - EFS Qarziba - OS
90%
RA - EFS
RA - OS
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
1
2
3
4
5
Years
6
7
8
9
10
Not. OS=Total överlevnad. EFS = händelsefri överlevnad.
Långsiktig modell
Efter tio år övergår modellen till den så kallade långsiktiga modellen, se figur 22. I den lång- siktiga modellen kan patienter endast förflyttas till tillståndet död. Företaget antar att patien- ter som är i EFS är botade men de har en mortalitet som är 5,6 gånger högre än åldersjusterad mortalitet i den generella befolkningen, baserat på data från Childhood Cancer Survivor Study [19]. Patienter som drabbats av händelse (FS) antas ha ytterligare 90 procent högre mortalitet än patienter som förblev händelsefria genom den kortsiktiga modellen. Detta baserar företaget på expertutlåtande. Företaget har använt samma antaganden för båda behandlingsalternati- ven.
Figur 22. Företagets modellering av total överlevnad och händelsefri överlevnad i kortsiktig och långsik- tig modell
Treatment effectiveness (Short term and long term models combined)
100%
Qarziba - EFS
Qarziba - OS
90%
RA - EFS
RA - OS
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0 5 10 15 20 25 30 35
40 45 50
Years
55 60 65 70 75 80 85 90
Not. OS=total överlevnad. EFS = händelsefri överlevnad.
TLV:s diskussion
Till följd av att uppföljningstiden i de kliniska studierna är kort i relation till modellens tidsho- risont omfattas analysen av hög osäkerhet. Data tyder på att behandling med Qarziba ger en bättre effekt i form av EFS och OS, men baserat på de data som företaget har inkommit med går det inte att uttala sig om hur den relativa effekten utvecklas över längre tid. I den hälsoe- konomiska modellen antas patienter vara botade efter tio år. För att validera trovärdigheten i ett sådant antagande krävs lång uppföljningstid samt ett tillräckligt stort patientantal vid slutet av uppföljningstiden, alternativt att historiska källor kan styrka långtidsöverlevnaden vid lik- nande behandling av samma sjukdom.
Senare uppföljningsdata av kontrollarmen anses rimlig i TLV:s analys
TLV har berett företaget tillfälle att komplettera den hälsoekonomiska modellen med uppfölj- ningsdata från 2014 års dataavläsningstillfälle av ANBL0032-studien, det vill säga för kontrol- larmen [12]. Företaget framhåller att det finns väsentliga skillnader mellan APN311-302-R2 och den amerikanska studien ANBL0032 vilket gör att om man vill ta kontrollarmen från ANBL0032-studiens senare dataavläsningstillfälle måste den justeras för att passa in som kon- trollarm i APN311-302-R2. Justeringen bottnar i att man i den amerikanska studien exklude- rade patienter som inte uppvisade komplett respons (CR) vid randomisering i studien samt att cirka 10 procent av patienterna i den amerikanska studien genomgått dubbel stamcellstrans- plantation. Resultatet av dessa justeringar sammantaget försämrar utfallet i kontrollarmen och förbättrar den relativa effekten av Qarziba jämfört med om man inte justerar kontrollar- men. I TLV:s grundscenario används icke-justerade data.
Den uppdaterade modellen med längre uppföljningsdata innebär att modellering av jämförel- searmen kan undvikas i den kortsiktiga modellen eftersom KM-estimat finns över tio år. Att använda längre uppföljningsdata med KM-estimat under hela uppföljningsperioden kan minska osäkerheterna som uppstår till följd av modellering. TLV noterar även att ytterligare längre uppföljningsdata har publicerats under utredningens gång [14]. Enligt TLV:s kliniska expert kan senaste uppföljningsdata vara mest fördelaktig att använda. TLV använder dock den näst senaste uppföljningen från 2014 eftersom den senaste uppföljningen publicerades så pass sent i utredningen.
Modellering av EFS
KM-estimaten och företagets modellering visar en platå i händelsefri överlevnad i båda be- handlingsarmarna. Samma utveckling går att tyda av det senaste dataavläsningstillfället för uppföljningsdata av ANBL0032-studien [14]. Att få återfall sker efter ett antal år bekräftas även av en uppföljning av amerikanska patienter med neuroblastom under åren 1986–2001 [1]. Sammanfattningsvis styrker de andra studierna företagets val av fördelning för EFS.
Modellering av OS
Företagets modellering av OS innebär att total överlevnad näst intill når en platå efter uppfölj- ningstidens slut för båda behandlingsarmarna. TLV jämför företagets modellering med upp- följningsdata av ANBL0032-studien [14]. Kontrollarmen i ANBL0032-studien uppvisar en platåeffekt efter cirka sju år, medan interventionsarmen närmar sig RA-armen fram till år tio av uppföljningen. I företagets analys konvergerar inte behandlingsarmarna eftersom företaget applicerar ett fast avdrag på interventionsarmen för att modellera OS vid behandling med RA.
I TLV:s grundscenario används data från 2014 års dataavläsningstillfälle av ANBL0032-stu- dien, vilket innebär att KM-estimat för RA-armen kan användas under hela tidsperioden i den kortsiktiga modellen. Det innebär bland annat att företagets modellering med ett fast avdrag från interventionsarmen ej antas i TLV:s grundscenario. När OS i interventionsarmen model- leras med Xxxxxxxx konvergerar inte behandlingsarmarna på samma vis som uppvisas i lång- tidsuppföljningen av ANBL0032-studien. Huruvida samma resultat kan komma att uppstå vid jämförelse mellan Qarziba+RA+/-IL-2 och RA är svårt att veta utan längre uppföljningsdata. Dinutuximab ”alfa” är en annan antikropp, vilket innebär att läkemedlen inte är identiska. Dessutom skiljer sig studierna något, se mer i avsnitt 2.4.
Om OS i interventionsarmen modelleras med andra fördelningar försämras den relativa effek- ten mellan armarna. Med andra statistiska fördelningar är OS omkring 56–58 procent efter år tio. Det kan jämföras med 63 procent efter tio år när OS modelleras med Gompertz och drygt 60 procent i långtidsuppföljningen av ANBL0032-studien [14]. Baserat på jämförelsen med ANBL0032-studien kan Gompertz antas vara en rimlig fördelning vid modellering av OS i in- terventionsarmen.
Samtliga fördelningar, förutom exponentiell, som företaget har inkluderat visar på en minskad risk från uppföljningstidens slut till antagande om bot vid 10 år. Det bedöms rimligt eftersom patienter framför allt väntas avlida i tidigare skede. Skillnaderna mellan fördelningarna är re- lativt små, vilket gör att det är svårt att avgöra vilken fördelning som är mest rimligt för mo- dellering av OS. Samtidigt har valet av fördelning en stor effekt på resultatet. Sammantaget innebär detta att val av fördelning för OS i Qarziba-armen är förknippat med mycket hög osä- kerhet. Eftersom valet av fördelning har stor inverkan på resultatet presenterar TLV känslig- hetsanalyser och diskuterar osäkerheterna kring dem.
Antagande om bot efter tio år
Efter tio år antas patienter vara botade. Antagandet om bot innebär att återfall eller progress- ion inte kan ske efter tio år. Antagandet stämmer relativt väl överens med vad som visats i tidigare forskning där få händelser sker efter ett antal år [1] [14]. Det är svårt att avgöra när antagande om bot är mest rimligt. De historiska data som visar på få händelser efter omkring fyra till sju år indikerar att bot efter tio år kan vara ett rimligt antagande. TLV gör känslighets- analyser för att undersöka hur resultatet påverkas av att applicera annan tidshorisont och ti- digare tidpunkt på antagande om bot.
Långtidsmortalitet kan vara underskattad
TLV anser att företaget eventuellt har underskattat mortalitetsrisken för långtidsöverlevare. Den förhöjda mortalitetsrisken på 5,6 kommer från en studie där bland annat mortalitetsrisk jämförs mellan patienter som har överlevt neuroblastom med syskon som inte haft cancer [19]. I studien ingick inte enbart patienter med högriskneuroblastom vilket gör att mortalitetsrisken skulle kunna vara något underskattat. Företaget menar samtidigt att data kan vara överskattat eftersom bättre behandlingsmöjligheter har introducerats i vården sedan 1979–1986 då data samlades in. TLV:s kliniska expert menar att mortalitetsrisken kan vara något underskattad, särskilt vad gäller patienter som har drabbats av återfall och är i FS. I TLV:s grundscenario antas en fördubblad mortalitetsrisk för patienter i FS.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att längre uppföljningsdata från 2014 års dataavläsnings- tillfälle av ANBL0032-studien är rimlig att utgå från i den hälsoekonomiska modellen. Företa- get har även inkommit med data som är justerad för ett antal faktorer, vilket försämrar utfallet i kontrollarmen och förbättrar den relativa effekten av Qarziba jämfört med om man inte ju- sterar kontrollarmen. Det finns faktorer som företaget inte har justerat för men som skulle kunna förbättra utfallet i kontrollarmen37. Mot bakgrund av detta använder TLV icke-justerade data i TLV:s grundscenario.
Val av fördelning för OS i interventionsarmen är förknippat med osäkerheter och TLV kommer i känslighetsanalyserna presentera hur valet av fördelning påverkar resultaten. Extrapolering av OS med hjälp av Xxxxxxxx-fördelningen kan spegla ett trovärdigt händelseförlopp eftersom andelen patienter som är vid liv efter tio år stämmer med långtidsuppföljning av ANBL0032- studien samt speglar förväntad utveckling där få dödsfall sker efter ett antal år.
TLV bedömer att antagande om bot vid tio år kan vara rimligt. TLV genomför känslighetsana- lyser för att undersöka hur resultatet påverkas av andra antaganden.
37 Exempel på potentiella justeringar som skulle kunna förbättra utfallet i kontrollgruppen är skillnader mellan den amerikanska studien och dagens HRNBL-behandling vad gäller typ av induktion/konsolidering.
Antagande om förhöjd mortalitetsrisk i den långsiktiga modellen är förknippat med viss osä- kerhet. För att ta höjd för detta antas en fördubblad mortalitetsrisk för patienter i FS i TLV:s grundscenario.
Hälsorelaterad livskvalitet
Hälsorelaterad livskvalitet i modellen baseras på uppgifter från befintliga studier eftersom livs- kvalitet inte mättes i studierna av Qarziba. Studierna har identifierats genom en systematisk litteraturgenomgång samt ytterligare litteratursökningar.
För att uppskatta hälsorelaterad livskvalitet i tillstånden EFS och FS görs ett procentuellt av- drag från åldersspecifik livskvalitet i den generella befolkningen, se tabell 5. Det procentuella avdraget för tillståndet EFS är 7,3 procent, vilket baseras på uppgifter från Portwine m.fl. [20]. För tillståndet FS är avdraget 41,7 procent, baserat på uppgifter från Barr m.fl. [21]. Både dessa studier har uppskattat hälsorelaterad livskvalitet med instrumentet HUI2.
För att uppskatta det procentuella avdraget för EFS och FS relaterade företaget hälsorelaterad livskvalitet i studierna av Portwine m.fl. och Barr m.fl till hälsorelaterad livskvalitet bland barn 5-12 år i generell befolkning, vilket är 0,96 [20]. Instrumentet HUI3 användes för att uppskatta livskvalitet bland dessa barn.
Hälsorelaterad livskvalitet är densamma i båda behandlingsarmarna. Företaget inkluderar inget avdrag för biverkningar eftersom de inte har identifierat någon studie som rapporterar detta. De argumenterar även för att biverkningarna främst uppstår under behandlingsfasen, det vill säga de första fem månaderna, och bör därmed ha en liten effekt på kostnaden per vunnet QALY.
Tabell 5. Hälsorelaterad livskvalitet i EFS och FS.
Hälsotillstånd | Avdrag från åldersspecifik hälsorelaterad livskva- litet i befolkningen | Källa |
EFS | 7,3 % | Portwine m.fl. (2016) |
FS | 41,7% | Barr m.fl. (1999) |
[23] som har mätt hälsorelaterad livskvalitet i den svenska befolkningen med formuläret EQ- 5D-3L. Företaget har estimerat hälsorelaterad livskvalitet för varje specifik ålder genom att använda logistisk regression, se figur 23.
Figur 23. Åldersjusterad hälsorelaterad livskvalitet i befolkningen
TLV:s diskussion
Det finns flera osäkerheter som är kopplade till den hälsorelaterade livskvaliteten som används i företagets analys. Generellt föredrar TLV att hälsorelaterad livskvalitet mäts i den eller de kliniska studierna av läkemedlet. En annan osäkerhet av mer övergripande karaktär är att det är svårt att uppskatta hälsorelaterad livskvalitet bland barn.
Vidare kombinerar företaget skattningar av livskvalitet som är uppmätt i olika studier och med olika metoder för att beräkna det procentuella avdrag som ska justera för sjukdomen. Livskva- litet bland patienter i EFS och FS är skattat med instrumentet HUI2 och livskvalitet i generell befolkning är skattat med instrumentet HUI3. Livskvalitet hos patienter i FS är skattat bland patienter som har återkommande cancer i centrala nervsystemet, det vill säga en annan pati- entgrupp.
Livskvalitet i generell befolkning är 0,96 och är uppskattat bland barn i Kanada i åldrarna 5– 12 år. Livskvaliteten i befolkningen som används i företagets beräkningar är högre än de skatt- ningar som har gjorts i den svenska populationen i samma åldersgrupp. Den åldersjusterade livskvaliteten bland barn 5–12 år i Sverige är 0,9–0,89, se figur 23 ovan.
Företaget har inte inkluderat avdrag för biverkningar. TLV noterar att det finns biverkningar som skulle kunna ha en inverkan på patienternas livskvalitet och bedömer därför att livskvali- teten kan vara något överskattad.
Sammantaget ser TLV att det är en svaghet att uppgifter om livskvalitet är hämtat från olika studier, olika patientpopulationer, uppmätt med olika instrument, inget avdrag för biverk- ningar inkluderas samt att livskvaliteten i generell befolkning kan vara något hög. TLV:s kli- niska expert menar även att barn som har överlevt högriskneuroblastom är en av de patientgrupper som belastas mest med biverkningar, kroniska hälsoproblem och psykiska häl- soproblem. Portwine m.fl. [20] redovisar även livskvalitet bland patienter som överlevt neuroblastom uppmätt med instrumentet HUI3, vilket ger ett procentuellt avdrag på 12,5 pro- cent i EFS. Andra HTA-myndigheter har i sina underlag ett procentuellt avdrag om 12,5 pro- cent i EFS och 41,7 procent i FS [24] [25] [26]. För att ta höjd för de osäkerheter som presenteras ovan utgår TLV från dessa avdrag, men genomför även känslighetsanalyser base- rat på uppgifter som inkluderats i företagets underlag.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att det finns flera faktorer som gör att företagets anta- gande om livskvalitet är osäkert och kan vara något underskattade. För att ta höjd för dessa osäkerheter applicerar TLV därför ett större procentuellt avdrag i EFS motsvarande 12,5 pro- cent i stället för 7,3 procent.
3.2 Kostnader och resursutnyttjande
Kostnader för läkemedel
Behandling med Qarziba+RA+/-IL-2 och RA pågår i fem behandlingscykler vilket motsvarar modellens fem första cykler. I de fall dosen av ett läkemedel baseras på patientens kroppsyta utgår företaget från den kliniska studien APN311-302-R2 där kroppsyta i median var [---] m2.
Läkemedelskostnaderna justeras för avbrott i behandlingen
Företaget tar hänsyn till att en viss andel patienter avbryter behandling. I beräkningarna av läkemedelskostnaderna utgår företaget från uppgifter om andel patienter som fullföljer be- handling i den kliniska studien APN311-302-R2. Om en lägre andel patienter är i EFS under samma cykel utgår företaget från andel patienter i EFS i stället för uppgifterna från studien. I tabell 6 presenteras andel patienter som fullföljer behandling i varje cykel enligt data från stu- dierna.
Tabell 6. Andel patienter som avslutar behandling
Behandling | Cykel 1 | Cykel 2 | Cykel 3 | Cykel 4 | Cykel 5 | Källa |
Qarziba+RA+/-IL-2 | 100% | 98,1% | 95,9% | 92,1% | 90,2% | Studie APN311-302-R2 |
RA | 100% | 96,2% | 92,5% | 88,7% | 85,0% | Studie ANBL0032 |
Läkemedelskostnader för RA
RA (isotretinoin) administreras oralt. Dosen är 160 mg/m2/dag, vilket motsvarar en daglig dos på [---] mg/dag beräknat utifrån kroppsytan hos patienterna i den kliniska studien. Behand- ling med RA pågår i 14 dagar och baserat på den dagliga dosen innebär detta en åtgång på [---
] kapslar per kur. Egentligen administreras RA i totalt sex cykler, men eftersom båda behand- lingsarmarna endast behandlas med RA i den sjätte cykeln utesluts kostnader för RA i den sista behandlingscykeln.
RA tillhandahålls av flera företag i två förpackningsstorlekar med olika styrkor. I företagets modell inkluderas en förpackning med 100 kapslar i styrkan 20 mg. Priset är 215 kronor, vilket företaget har hämtat från TLV:s prisdatabas augusti 2019. Baserat på rekommenderad dos och justerat för behandlingsavbrott uppgår läkemedelskostnaderna för RA i företagets modell till cirka [---] kronor per månad, se tabell 7. Det motsvarar en total kostnad på [---] kronor per behandling och per patient.
Läkemedelskostnader för Qarziba
Behandling med Qarziba pågår under fem kurer, där varje kur omfattar 35 dagar. Qarziba kan administreras på två sätt, antingen som en kontinuerlig infusion första tio dagarna eller fem dagliga infusioner (under 8 timmar per dag) de första fem dagarna per kur. Företaget utgår från att Qarziba administreras genom kontinuerliga infusion. Den totala dosen ska vara 100 mg/m2 per kur. I företagets analys ger det en total dos på [---] mg per kur. Qarziba tillhanda- hålls i en förpackning om 1 vial i styrkan 20 mg, vilket innebär en åtgång om [---] vialer per kur utan hänsyn tagen till dosjustering eller behandlingsavbrott.
Priset per vial är 95 923 kronor. Baserat på rekommenderad dos och justerat för avbrott i be- handlingen i APN311-302-R2-studien uppgår läkemedelskostnaderna för Qarziba i företagets modell till cirka [---] kronor per kur, se tabell 7. Det innebär en total kostnad på [---] kronor per behandling och patient.
Företaget validerar beräkningen av antal vialer genom en simulering där den genomsnittliga förbrukningen estimeras genom att simulera 1000 patienter och deras förbrukning per cykel, där antalet vialer avrundas uppåt till närmsta hel vial för varje enskild patient. För att estimera den genomsnittliga förbrukningen används sedan information om förbrukning, andel patien- ter som fullföljer behandlingen, dosjustering samt genomsnittlig kroppsyta i den kliniska stu- dien APN311-302-R2. Simuleringen ger resultat som är i linje med företagets beräkningar i den hälsoekonomiska modellen.
I samband med behandling med Qarziba får patienterna även andra läkemedel som morfin och antihistamin. Kostnaderna för dessa läkemedel ingår i administreringskostnaderna, vilka basera på DRG.
Läkemedelskostnader för Interleukin-2 (IL2)
Dosen för IL-2 i kombination med Qarziba är 6×10 IE/m2 per dag. IL-2 är inte tillgänglig i Sverige och därmed saknas uppgifter om läkemedlets pris på den svenska marknaden. Kost- naden för IL-2, baseras i stället på läkemedelspriser från Danmark. Elva procent av patienterna får IL-2 som tilläggsbehandling till Qarziba+RA. Det motsvarar en läkemedelskostnad på [---
] kronor per kur och en total kostnad på [---] kronor i företagets modell (se tabell 7).
Tabell 7. Läkemedelskostnader för Qarziba, RA och IL-2. Läkemedelskostnaderna per kur är baserade på företagets antaganden om dos, följsamhet och pris
Läkemedel | Pris per förpackning | Läkemedelskostnad per kur enligt rekommende- rad dos | Genomsnittlig läkeme- delskostnad per kur ba- serat på användning i studie* |
RA | 215,28 kr (100 st, 20 mg) | [---] kr | [---] kr |
Qarziba | 95 923 kr (1 vial, 20 mg) | [---] kr | [---] kr |
IL-2 | 1 374,17 (1 vial 18x106 vial) | [---] kr** | [---] kr |
Not. *Se tabell 6 för information om andelen patienter som avslutar behandlingen per cykel. ** Avser kostnader för IL-2 vid an- tagande om att 11 % av patienterna får IL-2.
TLV:s diskussion
Läkemedelskostnaden för Qarziba utgör en stor del av kostnaderna i den hälsoekonomiska modellen. I den hälsoekonomiska modellen beräknas antalet vialer utifrån dosrekommendat- ionen och kroppsyta i median från den kliniska studien APN311-302-R2, vilket resulterar i en dos som är i linje med företagets validering. TLV beräknar antalet vialer med den genomsnitt- liga kroppsytan från studien. Även detta resulterar i en dos som är i linje med, men något högre än, den estimerade genomsnittliga förbrukningen i simuleringen.
RA (isotretinoin) ingår i periodens vara-systemet och tillhandahålls i fyra förpackningsstorle- kar med två styrkor. TLV utgår från ett genomsnittligt försäljningspris för den produkt som är periodens vara i utbytesgruppen med lägst enhetskostnad de tre senaste månaderna (februari, mars, april38). Det genomsnittliga priset för de tre senaste månader är omkring 260 kronor. Det genomsnittliga periodens vara-priset skiljer sig från priset som företaget utgår från, men eftersom priset är så pass lågt i relation till läkemedelskostnad för Qarziba påverkas inte resul- tatet.
Behandling med RA pågår egentligen i sex cykler, men eftersom båda behandlingsarmarna får enbart RA i den sjätte cykeln utesluts kostnader för RA i den sista behandlingscykeln. Eftersom följsamheten skiljer sig mellan behandlingsarmarna bör egentligen kostnaden mellan armarna för den sjätte cykeln inkluderas, men kostnaden för RA är liten och därmed inkluderas inte den sjätte cykeln i TLV:s analys.
I TLV:s analys inkluderas inte kostnader för IL-2 mot bakgrund av att läkemedlet varken an- vänds eller är tillgängligt i Sverige, se motivering i avsnitt 3.
TLV:s bedömning: TLV utgår från genomsnittlig kroppsyta från APN311-302-R2-studien i stället för kroppsyta i median från samma studie.
TLV utgår från det genomsnittliga periodens vara-priset från de tre senaste månaderna avse- ende RA (isotretinoin) eftersom läkemedlet ingår i periodens vara-systemet.
Vårdkostnader och resursutnyttjande
Administreringskostnader
Varken RA eller IL-2 är förknippade med några administreringskostnader. Qarziba admini- streras av vårdpersonal och det kan enligt företaget ske både i sluten- och öppenvården. Kost- naderna för inläggning i slutenvården och öppenvårdsbesök baseras på NORDDRG, se tabell
8. Nedan presenteras företagets antaganden om administrering.
38 TLV utgår från den första publicerade listan av periodens vara. Det innebär att TLV inte tar inte hänsyn till eventuella ändringar av periodens vara under de aktuella månaderna.
Cykel 1
De fem första dagarna behandlas patienterna i slutenvården och under den här tiden kan pa- tienternas tolerans övervakas och läkemedel mot smärta kan anpassas stegvis. Under de res- terande fem dagarna är patienterna hemma. Vårdpersonal installerar en infusionspump inför patienternas hemgång.
Cykel 2
I den andra behandlingscykeln administreras Qarziba på sjukhus under de tre första dagarna. Därefter fortskrider behandlingen hemma. Detta innebär att patienterna måste göra ett öp- penvårdsbesök för administrering och installation av infusionspump som används för att ad- ministrera läkemedlet hemma.
Cykel 3, 4 och 5
I de resterande behandlingscyklerna behandlas patienterna hemma med hjälp av infus- ionspump. Två öppenvårdsbesök inkluderas i analysen för att installera pumpen.
Tabell 8. Administreringskostnader vid behandling med Qarziba
Behandling och typ av vårdbesök | Kostnad | Källa |
Öppenvårdsbesök | 6 380 kr | NORDDRG. X71O,40, Läkemedelstillförsel, övrig resurskrävande, besök |
Slutenvårdsbesök, per dag | 11 389 kr | NORDDRG. M35E,11, Njur- & urinvägstumörer U |
Kostnader för övervakning av parametrar inför behandling, endast för Qarziba Innan behandling med Qarziba+RA+/-IL-2 eller enbart RA påbörjas måste ett antal kliniska parametrar vara uppfyllda. För Qarziba ingår kostnader som är förknippade med övervakning genom de DRG-baserade kostnaderna för administrering av Qarziba (se tabell 8). För RA-ar- men inkluderas inte kostnader för övervakning av dessa parametrar eftersom inga administre- ringskostnader ingår för RA.
Kostnader för biverkningar inkluderas för båda behandlingsarmarna
Vårdrelaterade kostnader i EFS
Företaget inkluderar vårdrelaterade kostnader för patienter som befinner sig i EFS i den kort- siktiga modellen och för långtidsöverlevare som befinner sig i stabilt tillstånd i den långsiktiga modellen. Företaget har hämtat information om vårdkonsumtion bland patienter som överlevt Neuroblastom i Storbritannien, rapporterat i en studie av Rebholz mfl [23]. I tabell 9 present- eras andel besök per månad samt kostnader förknippat med detta. Kostnaderna baseras på södra sjukvårdsnämndens prislista [27].
Tabell 9. Vårdkostnader för patienter som är händelsefria
Event | Kostnad, per event | Andel besök per månad* | Kostnad per månad |
Läkarbesök | 2 138 kr | 35,8% | 764 kr |
Specialistbesök/öppen- vårdsbesök på sjukhus | 2 138 kr | 8,5% | 182 kr |
Dagsjukvård, läkarbe- sök | 5 582 kr | 1,0% | 55 kr |
Slutenvård, inläggning | 7 800 kr | 0,8% | 64 kr |
*Källa: Rebholz och Reulen mfl. (2011).
Kostnader för vård av patienter som befinner sig i FS
Patienter som hamnar i tillståndet FS behandlas med kemoterapi. Patienterna får intravenös Topetecan och Cyklofosfamid i 5 dagar och från dag 6 får patienterna Filgrastim. En
behandlingscykel är 21 dagar och behandlingen antas pågå i 12 månader. Kostnader för dessa läkemedel samt administreringskostnader för öppenvårdsbesök inkluderas i företagets mo- dell, se tabell 10. Patienter som får effekt av efterföljande behandling med kemoterapi kan även behandlas med autolog stamcellstransplantation. I företagets modell antas 11 procent behand- las med kemoterapi och autolog stamcellstransplantation [29]. Kostnader för detta inkluderas i modellen och är baserade på NORDDRG39, se tabell 10.
I företagets modell inkluderas även vårdkostnad för patienter som har avslutat behandling med kemoterapi. Dessa kostnader baseras på samma antaganden som för EFS (se tabell 9).
Tabell 10. Kostnader i FS under behandling med kemoterapi
Behandling | Kostnader |
Topotecan | 2 232 kr En vial, 4 mg/ml |
Cyklofosfamid | 353 kr Injektionsflaska, 500 mg |
Filgrastim | 309 kr En förifylld spruta, 30 ME/0,5 ml |
Administreringskostnader | 6 380 kr |
Kostnad för autolog stamcellstransplantation | 172 220 kr |
Kostnader för vård i livets slutskede
Företaget antar att kostnader kopplat till dödsfall uppgår till 90 000 kr.
TLV:s diskussion
Företagets antagande om att Xxxxxxx administreras genom kontinuerlig infusion stämmer överens med TLV:s bedömning. Däremot antar TLV att patienterna kommer att vara innelig- gande samtliga tio dagar i varje behandlingscykel, det vill säga totalt 50 dagar i slutenvården. TLV:s expert bekräftar att behandling med Qarziba administreras genom kontinuerlig infusion inom slutenvården idag. TLV:s kliniska expert menar dock att Xxxxxxx kan komma att admi- nistreras som pumpbehandling redan i år. TLV genomför känslighetsanalys där besök i sluten- vård och öppenvård kombineras i enlighet med företagets grundscenario.
Administreringen av kemoterapi sker i ett öppenvårdsbesök i företagets modell. Enligt TLV:s kliniska experts erfarenhet ges Topetecan och Cyklofosfamid i slutenvården under fem dagar. TLV:s kliniska expert menar dock att dessa behandlingar även skulle kunna ske i form av öp- penvårdsbesök. TLV genomför känslighetsanalyser där kemoterapi ges i slutenvården, fem da- gar.
TLV:s bedömning: TLV bedömer att Qarziba kommer att administreras genom kontinuerlig långtidsinfusion (utan tillägg med IL-2) och att detta kommer att ske inom slutenvården samt- liga 10 dagar i varje kur, det vill säga totalt 50 dagar i slutenvården.
39 NORDDRG. R23E Annan Stamcellstranspl U vikt 2.813
4 Resultat
Enligt företagets grundscenario uppgår kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår till cirka 430 000 kronor vid en jämförelse med Qarziba+RA+/-IL-2 och RA som monoterapi. I TLV:s grundscenario uppgår kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår till drygt 900 000 kronor. TLV:s känslighetsanalyser varierar från 400 000 kronor per vunnet QALY till 1,5 miljoner kronor per vunnet QALY.
4.1 Företagets grundscenario
Antaganden i företagets grundscenario
• Behandling med Qarziba+RA kombineras med IL-2 för en del av patienterna (11 % av patienterna får IL-2).
• Vid administrering av Xxxxxxx kombineras inläggning i slutenvård och öppenvårdsbe- sök. Totalt inkluderas åtta dagar i slutenvården.
• Data från den indirekta jämförelsen mellan APN311-302-R2-studien och ANBL0032- studien används för att modellera OS och EFS i båda behandlingsarmarna. Metoden unanchored MAIC användes för den indirekta analysen och i samband med detta ju- sterades R2-armen.
• Kontrollarmen kommer från 2010 års dataavläsningstillfälle av ANBL0032-studien.
• Antagande om bot efter tio år i modellen.
• För att modellera OS och EFS används KM-estimat så länge data är tillgängligt. Däref- ter modelleras OS och EFS för Qarziba+RA+/-IL-2 samt EFS för RA med Gompertz. OS för behandling med enbart RA modelleras genom att applicera ett fast avdrag på 17 procentenheter från OS-armen för Qarziba+RA+/-IL-2.
• Mortaliteten vid långtidsöverlevnad antas vara 5,6 gånger högre än åldersjusterad mor- taliteten i generell befolkning för patienter i EFS. Patienter i FS har ytterligare 90 pro- cent högre mortalitetsrisk.
• För att uppskatta hälsorelaterad livskvalitet görs ett avdrag från åldersjusterad livskva- litet i generell befolkning. Avdraget är 7,3 procent i EFS och 41,7 procent FS.
Resultatet i företagets grundscenario
Enligt företagets grundscenario är kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår omkring 430 000 kronor för Qarziba+RA+/-IL-2 jämfört med enbart RA, se tabell 11.
Tabell 11. Resultat i företagets grundscenario
Qarziba+RA+/-IL-2 | RA | Ökning/minskning | |
Läkemedelskostnad | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Övriga sjukvårdskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Övriga direkta kostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Kostnader, totalt | 2 064 194 kr | 509 336 kr | 1 554 858 kr |
Levnadsår, odiskonterat | 40,84 | 30,46 | 10,38 |
QALYs | 14,64 | 11,01 | 3,64 |
Kostnad per vunnet levnadsår för Qarziba+RA+/-IL-2 | 149 727 kr | ||
Kostnad per vunnet QALY för Qarziba+RA+/-IL-2 | 427 238 kr | ||
Not. Samtliga kostnader är diskonterade, likaså QALYs.
Företagets känslighetsanalyser
I tabell 12 presenteras företagets känslighetsanalyser.
Tabell 12 Företagets känslighetsanalyser
Känslighetsanalyser | +/- Kostnader | +/- QALYs | Kostnad/QALY | |
Tidshorisont | 75 år | 1 554 706 kr | 3,63 | 428 181 kr |
50 år | 1 549 150 kr | 3,3 | 468 899 kr | |
25 år | 1 531 999 kr | 2,23 | 686 172 kr | |
Diskonteringsränta | QALYs = 0% Kostnader = 0% | 1 626 653 kr | 8,36 | 194 654 kr |
QALYs = 0% Kostnader = 3% | 1 554 858 kr | 8,36 | 186 063 kr | |
Extrapolering | Full extrapolering under hela den kortsiktiga mo- dellen | 1 548 869 kr | 4,12 | 375 508 kr |
Kassation | 5 % | 1 627 045 kr | 3,64 | 447 073 kr |
10 % | 1 699 232 kr | 3.64 | 466 908 kr | |
Kombinera Qarziba+RA med IL-2 | Ingen kombination med IL- 2 | 1 538 210 kr | 3,64 | 422 663 kr |
4.2 TLV:s grundscenario
I TLV:s grundscenario uppgår kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår till drygt 900 000 kronor, se tabell 13.
I punktlistan presenteras de av TLV:s antaganden som skiljer sig från företagets antaganden.
• Icke-justerad kontrollarm från 2014 års dataavläsningstillfälle av ANBL0032-studien används för modellering av OS och EFS. Med längre uppföljningsdata för kontrollar- men används KM-estimat under hela den kortsiktiga modellen i denna arm.
• Behandling med Xxxxxxx+RA kombineras inte med IL-2.
• Genomsnittligt periodens vara-pris för RA (isotretinoin) från de senaste tre månaderna (februari, mars och april).
• Qarziba administreras i slutenvården samtliga 10 dagar per kur. Totalt summerar det till 50 dagar i slutenvården.
• Genomsnittlig kroppsyta från den kliniska studien APN311-302-R2 används i stället för kroppsyta i median.
• Livskvalitet i EFS uppskattas med ett avdrag på 12,5 procent i stället för 7,3 procent.
• Dubblerad mortalitetsrisk för patienter i FS jämfört med företagets antagande.
Tabell 13 Resultat i TLV:s grundscenario
Qarziba+RA+/-IL-2 | RA | Ökning/minskning | |
Läkemedelskostnad | 1 536 049 kr | 900 kr | 1 535 148 kr |
Övriga sjukvårdskostnader | 569 439 kr | 0 kr | 569 439 kr |
Övriga direkta kostnader | 445 788 kr | 521 887 kr | -76 099 kr |
Kostnader, totalt | 2 551 275 kr | 522 787 kr | 2 028 488 kr |
Levnadsår, odiskonterat | 40,62 | 33,52 | 7,10 |
QALYs | 13,85 | 11,62 | 2,23 |
Kostnad per vunnet levnadsår för Qarziba+RA+/-IL-2 | 285 695 kr | ||
Kostnad per vunnet QALY för Qarziba+RA+/-IL-2 | 911 385 kr | ||
Not. Samtliga kostnader är diskonterade, likaså QALYs.
TLV:s känslighetsanalyser
TLV:s känslighetsanalyser varierar från 400 000 kronor per vunnet QALY till 1,5 miljoner kro- nor per vunnet QALY.
Tabell 14 Känslighetsanalyser
Känslighetsanalyser | +/- Kostnader | +/- QALYs | Kostnad/QALY | |
Data kontrollarm (grundscenario: ojuste- rade data från 2014 års dataavläsningstillfälle av ANBL0032-studien) | Justerade data från 2014 års dataavläsningstillfälle av ANBL0032-studien | 2 018 837 kr | 3,47 | 581 991kr |
Tidshorisont (grundscenario: 90 år) | 75 år | 2 028 399 kr | 2,22 | 913 230 kr |
25 år | 2 012 569 kr | 1,36 | 1 484 882 kr | |
Antagande om bot (grundscenario: 10 år) | 5 år | 2 024 123 kr | 2,03 | 997 940 kr |
Hälsorelaterad livskvali- tet (grundscenario:12,5 % avdrag i EFS & 41,7 % avdrag i FS) | Avdrag i EFS: 7,3 % | 2 028 488 kr | 2,36 | 860 945 kr |
Avdrag i EFS: 31,5 % | 2 028 488 kr | 1,75 | 1 159 117 kr | |
Mortalitetsrisk efter bot i EFS (grundscenario: 5,6 gånger högre än normalpopulationen) | 11,2 (5,6*2) gånger högre än normalpopulationen | 2 025 981 kr | 2,10 | 966 661 kr |
Kroppsyta (grundscena- rio: 0,67) | Kroppsyta = 0,74 (10% större) | 2 183 190 kr | 2,23 | 980 892 kr |
Kroppsyta = 0,8 (20% större) | 2 328 755 kr | 2,23 | 1 046 293 kr | |
Kroppsyta = [---] (företa- gets grundscenario) | 1 937 492 kr | 2,23 | 870 501 kr | |
Administrering av Qarziba (grundscenario: enbart i slutenvården) | Kombination av slutenvård och öppenvårdsbesök | 1 616 226 kr | 2,23 | 726 159 kr |
Administrering av ke- moterapi (grundscena- rio: öppenvårdsbesök) | 56 944 kr (slutenvård 5 dagar) | 1 948 078 kr | 2,23 | 875 257 kr |
Statistisk fördelning, OS Qarziba+RA+/-IL-2 (grundscenario: Gom- pertz) | Lognormal | 2 016 477 kr | 1,46 | 1 382 791 kr |
Non-Linear | 2 020 194 kr | 1,76 | 1 147 555 kr | |
Statistisk fördelning, EFS Qarziba+RA+/-IL-2 (grundscenario: Gom- pertz) | Lognormal | 2 027 284 kr | 1,68 | 1 203 283 kr |
Non-Linear | 2 027 546 kr | 1,80 | 1 124 379 | |
Diskonteringsränta | QALYs = 0% Kostnader = 3% | 2 028 488 kr | 5,12 | 396 164 kr |
QALYs = 0% Kostnader = 0% | 2 076 200 kr | 5,12 | 405 482 kr | |
QALYs = 3% Kostnader = 0% | 2 076 200 kr | 2,23 | 932 822 kr | |
QALYs = 5% Kostnader = 5% | 2 018 262 kr | 1,48 | 1 361 485 kr | |
Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer
För att illustrera hur företagets pris för Qarziba påverkar kostnaden per vunnet QALY presenteras följande graf (figur 24). I grafen motsvarar 100 procent företagets nuvarande pris för Qarziba och varje punkt i grafen visar kostnaden per vunnet QALY till följd av en tiopro- centig sänkning av företagets pris.
Figur 24. Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer.
Kostnad per QALY vid olika listpriser
1000000
900000
800000
700000
600000
500000
400000
300000
200000
100000
0
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
Procent av listpris
Osäkerhet i resultaten
Sammantaget bedöms osäkerheten i den hälsoekonomiska analysen vara mycket hög vilket beror på flera faktorer. En av de stora osäkerheterna grundar sig i att det saknas direkt jämfö- rande studier. De studier och den indirekta jämförelsen som företaget använder i sin hälsoe- konomiska modell tyder på att det finns en effekt av behandling med Qarziba+RA+/-IL-2, hur stor denna effekt är och hur länge effekten kvarstår råder det dock osäkerheter kring.
Studiedata är kort i relation till modellens tidshorisont. Att i känslighetsanalys anta en tidsho- risont på 25 år har stor inverkan på resultatet. Antalet vunna kvalitetsjusterade levnadsår minskar mer än kostnaderna, vilket betyder att interventionsarmen vinner effekt under hela den långa tidsperioden. Det bör ses i ljuset av att det råder osäkerheter gällande den relativa effekten på längre sikt.
Vidare påverkas resultatet i hög utsträckning av vilken data som använda för att modellera jämförelsearmen. TLV använder icke-justerade uppföljningsdata från 2014 års dataavläs- ningstillfälle av ANBL0032-studien. Detta ger en högre kostnad per QALY jämfört med före- tagets analys och jämfört med justerade data från 2014 års dataavläsningstillfälle. Ytterligare en osäkerhet är valet av fördelning för OS i interventionsarmen. Med Gompertz är 63 procent vid liv efter år tio, vilket stämmer överens med senare uppföljningsdata från ANBL0032-stu- dien.
TLV noterar även att resultatet påverkas av antagande om administrering av Xxxxxxx. I TLV:s grundscenario antas administrering ske i slutenvården samtliga dagar. TLV:s kliniska expert menar att pumpbehandling eventuellt kan påbörjas redan i år. Det skulle i princip kunna in- nebära något lägre kostnader för behandling med Qarziba.
4.3 Budgetpåverkan
Företaget uppskattar att maximalt [---] patienter är aktuella för behandling med Qarziba vid högriskneuroblastom per år samt [---] patient för behandling med Qarziba vid recidiverande eller refraktärt neuroblastom. Det innebär en uppskattning om fullskalig försäljning motsva- rande [---] kronor.
5 Utvärdering från myndigheter i andra länder
Brittiska NICE [24] rekommenderar användningen av Qarziba inom ramen för ett återbärings- avtal mellan NHS och det marknadsförande företaget.
Skotska SMC [25] rekommenderar användningen av Qarziba.
Irländska NCPE [30] konstaterade att, till gällande pris, kunde användningen av Xxxxxxx vid HRNBL inte betraktas som kostnadseffektiv. Irländska HSE (Health Service Executive) sub- ventionerar dok Qarziba sedan 2019 till följd av konfidentiellt avtal med det marknadsförande företaget.
Statens legemiddelverk i Norgebe [26] bedömer att Qarziba har en acceptabel kostnadseffek- tivitet trots rådande osäkerheter kring den långsiktiga effekten av Qarziba vid HRNBL. Myn- dighetens Uppskattningen är att kostnaden per vunnet QALY med Qarziba är 1,2 norska kronor.
Kanadensiska CATDH [31] har utvärderat Unituxin (dinutuximab ”alfa”) som är den ameri- kanska motsvarigheten till Qarziba (dinutuximab beta). Myndighetens beslut var att bevilja subvention för Unituxin för användning i kombination med GM-CSF + IL-2 + isotretinoin
d.v.s. den kombination som utvärderades i den amerikanska ANBL0032-studien.
TLV presenterar här några av de diskussioner som förts av några internationella myndigheter i deras underlag. Brittiska NICE, Statens legemiddelverk i Norge och SMC anser att 2014 års data från ANBL0032-studien är bäst lämpad för kontrollarmen. Dessa myndigheter lyfter även att det råder osäkerheter vad gäller den långsiktiga effekten av behandling med Qarziba jäm- fört med RA i monoterapi. NICE diskuterar valet av fördelning för OS och EFS samt diskuterar hur valet av fördelning påverkar den relativa effekten över tid. De konstaterar att det finns stora osäkerheter i valet av fördelning, men att Xxxxxxxx eller så kallade spline models är mest rimliga. Vidare diskuterar NICE när antagandet om bot är mest rimligt. De konstaterar att antagande om bot vid tio är kan vara rimligt eftersom det tar hänsyn till att händelser kan ske under de senare åren av den kortsiktiga modellen, samtidigt menar de att antagande om bot kan vara rimligt även vid fem år. IL-2 antas inte ingå i behandlingen med Qarziba+RA enligt både NICE och Statens legemiddelverk i Norge.
6 Referenser
[1] J. M. Maris, M. D. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxx, and S. L. Cohn, "Neuroblastoma," Lancet, vol. 369, pp. 2106-20, Jun 23 2007.
[2] K. K. Xxxxxxx, X. X. Xxxxx, X. Xxxxxxxxxxxxxx, X. Xxxxxxxxxx, C. L. Xxxxxxx, X. Xxxxxx, et al., "Neuroblastoma," Nat Rev Dis Primers, vol. 2, p. 16078, Nov 10 2016.
[3] Barncancerfonden, "Senast uppdaterad: 2017-02-27:
xxxxx://xxx.xxxxxxxxxxxxxxxx.xx/xxx-xxxxxxxx/xxxxxxxxx/xxxxxxxxxxxx/."
[5] S. MacFarland and X. Xxxxxxxx, "Advances in neuroblastoma therapy," Curr Opin Pediatr, vol. 31, pp. 14-20, Feb 2019.
[7] "EUSA Pharma (UK) Ltd. Dinutuximab Beta - Qarziba. Sweden. June 2020."
[9] R. Xxxxxxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Valteau-Couanet, X. Xxxxxx, X. Castel, I. Xxxxx, et al., "Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial," Lancet Oncol, vol. 19, pp. 1617-1629, Dec 2018.
[10] "Presented By Xxxx Xxxxxxxxxx at 2019 ASCO Annual Meeting."
[11] A. L. Xx, X. X. Xxxxxx, X. X. Xxxxxxxx, W. B. London, S. G. Kreissman, H. X. Xxxx, et al., "Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma," N Engl J Med, vol. 363, pp. 1324-34, Sep 30 2010.
[13] "Associations between Complete Remissions (CRs) with 7+3 Induction Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia and 2-3 Year Survival ("Potential Cure") over the Past Four Decades: Analysis of SWOG Trial Data," Blood (2017) 130 (Supplement 1): 1301., 2017.
[14] A. L. Xx, X. X. Xxxxxx, X. X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. X. Xxxxxxxxx, X. Xxx, et al., "Long-Term Follow-up of a Phase III Study of ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children with High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032," Clin Cancer Res, Jan 27 2021.
[15] R. Xxxxxxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Valteau-Couanet, X. Xxxxxx, X. Castel, S. Xxx, et al., "Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1)," Cancers (Basel), vol. 12, Jan 28 2020.
[16] R. Xxxxxxxxxx, X. Xxxxxxxxx, A. D. J. Xxxxxxx, X. Xxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxx, et al., "Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial," Lancet Oncol, vol. 18, pp. 500-514, Apr 2017.
[17] J. R. Park, S. G. Xxxxxxxxx, X. X. London, X. Xxxxxxx, X. X. Xxxx, M. D. Xxxxxxx, et al., "Effect of Tandem Autologous Stem Cell Transplant vs Single Transplant on Event- Free Survival in Patients With High-Risk Neuroblastoma: A Randomized Clinical Trial," JAMA, vol. 322, pp. 746-755, Aug 27 2019.
[19] C. Xxxxxxxxxx, X. Xxx, X. Xxxxx, P. C. Xxxxxx, X. X. Xxxxxx, X. Xxxxxxx, et al., "Long-term outcomes in survivors of neuroblastoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study," J Natl Cancer Inst, vol. 101, pp. 1131-40, Aug 19 2009.
[20] C. Xxxxxxxx, X. Xxx, X. Xxxxx, X. Xxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. Xxxxx, et al., "Health-Related Quality of Life in Survivors of High-Risk Neuroblastoma After Stem Cell Transplant: A
National Population-Based Perspective," Pediatr Blood Cancer, vol. 63, pp. 1615-21, Sep 2016.
[21] R. D. Xxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxx, X. Xxxxxxx, and D. H. Xxxxx, "Health- related quality of life in survivors of tumours of the central nervous system in childhood--a preference-based approach to measurement in a cross-sectional study," Eur J Cancer, vol. 35, pp. 248-55, Feb 1999.
[22] "Dinutuximab beta for treating neuroblastoma. Technology appraisal guidance [TA538]Published date: 22 August 2018: xxxxx://xxx.xxxx.xxx.xx/xxxxxxxx/xx000/xxxxxxx/0-Xxxxxxxxxxxxxxx."
[23] "Dinutuximab beta (Qarziba)-Full-SMC2105: xxxxx://xxx.xxxxxxxxxxxxxxxxx.xxx.xx/xxxxxxxxx-xxxxxx/xxxxxxxxxxx-xxxx-xxxxxxx- full-smc2105/."
[24] "ID2015_051: Dinutuksimab beta (Qarziba) - Behandling av høyrisiko nevroblastom. Vurdering av innsendt dokumentasjon 06-05-2019: xxxxx://xxxxxxxxxxxxxxxx.xx/Xxxxxxxxx/Xxxxxxxxx%00xxxxxxxxxxxx%00xx%00xxxx/X etodevurderinger/Q/Qarziba_h%C3%B8yrisiko%20nevroblastom_2019.pdf."
[26] C. E. Rebholz, R. C. Xxxxxx, X. X. Xxxxxxx, X. Xxxxxxxxx, X. X. Lancashire, D. L. Xxxxxx, et al., "Health care use of long-term survivors of childhood cancer: the British Childhood Cancer Survivor Study," J Clin Oncol, vol. 29, pp. 4181-8, Nov 1 2011.
[28] "National Centre for Pharmacoeconomics NCPE Ireland. Dinutuximab beta (Qarziba®): xxxx://xxx.xxxx.xx/xxxxx/xxxxxxxxxxx-xxxx-xxxxxxxxxxx-xxxx-xxxx/."
[29] "CADTH. Unituxin for Neuroblastoma: xxxxx://xxx.xxxxx.xx/xxxxx/xxxxxxx/xxxxx/xxxxx/Xxxxxxx0000/00000XxxxxxxxxxxXx uroblastoma_fnRec_EC_ApprovedbyChair_2019-03- 26_Post_26Mar2019_final.pdf."