Hälsoekonomisk bedömning av Poteligeo (mogamulizumab)
Hälsoekonomisk bedömning av Poteligeo (mogamulizumab)
Koncentrat till infusionsvätska, 4 mg/ml
Utvärderad indikation
Skrivning enligt produktresumén: avsett för behandling av vuxna patienter med mycosis fungoides (MF) eller Sézary syndrom (SS) som har fått minst en tidigare systemisk behandling. Systemisk behandling är en behandling som erhålls via injektion eller intas via munnen.
Datum för beslut av underlag: 2021-10-08
Klinikläkemedelsuppdraget
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) genomför hälsoekonomiska bedömningar av utvalda klinikläkemedel, läkemedel som används inom slutenvården. Inom ramen för detta arbete tar TLV fram hälsoekonomiska underlag för beslut i regionerna.
NT-rådet initierar vilka läkemedel och vilka indikationer som TLV ska utvärdera. NT-rådet ger en rekommendation baserat på bland annat TLV:s hälsoekonomiska bedömning.
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV)
Arbetsgrupp: Xxxx Xxxxxxxx (medicinsk utredare), Xxxx Xxxxxxxx (hälsoekonom), Xxxxxx Xxxxxxxx (hälsoekonom) och Xxxx Xxxxxxx Xxxxxxxx (jurist).
Klinisk expert: Xxxxxx Xxxxxxxx, Med. Dr., överläkare, Onkologiska kliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå, RCC Norr. Expert har konsulterats gällande aktuell klinisk praxis samt viss tolkning av det medicinska underlaget i materialet. TLV är inte bundna av experternas ställningstaganden, tolkningar eller åsikter om vilka antaganden kostnadseffektivitetsanalysen bör vila på.
Företag: Kyowa Kirin AB Diarienummer: 990/2020
Postadress: Box 225 20, 104 22 Stockholm
Besöksadress: Xxxxxxxxxxxx 00, 0 xxxxxx, Xxxxxxxxx
Telefon: 00 000 000 00 xxx.xxx.xx
Pris- och kostnadsbegrepp som används av TLV Inom förmånen
Ansökt/fastställt AIP eller AUP | Dessa begrepp anges alltid om det gäller ett pris som TLV ska fastställa eller ett pris som TLV har fastställt. Begreppet listpris används inte. |
Kostnaden för läkemedlet ef- ter återbäring | Begreppet används när TLV beskriver kostnaden för an- vändning av en produkt efter återbäring, då en sidoöver- enskommelse har tillförts ärendet. Begreppen nettokostnad, behandlingskostnad/läkeme- delskostnad efter återbäring används inte. |
Pris för läkemedel/ pris för förbrukningsartikel | Begreppet används när TLV talar om pris per förpack- ning/pris per enhet. |
Läkemedelskostnad/ kostnad för förbrukningsartikel | Begreppet används när TLV talar om förbrukningen för en viss period/cykel. |
Behandlingskostnad | Används detta begrepp bör det framgå vad som ingår i begreppet, exv. läkemedelskostnad + administrerings- kostnad. Begreppet används inte om TLV endast talar om läkemedelskostnaden. |
Receptbelagda läkemedel utan förmån/receptfria läkemedel
Apotekens försäljningspris | Begreppet används när TLV talar om receptfria läkeme- del samt receptbelagda läkemedel som inte ingår i för- månen och som då inte har ett av TLV fastställt pris. Begreppen listpris, offentligt pris, grundpris eller offici- ellt pris används inte. |
Klinikläkemedel och medicinteknik
Avtalat pris | Begreppet används när regionerna har upphandlat en produkt och då det avtalade priset är tillgängligt för TLV (ej sekretessbelagt). Begreppen nettopris, avtalspris eller anbudspris an- vänds inte. |
Företagets pris | Begreppet används för de produkter som inte har upp- handlats eller då det avtalade priset är sekretessbelagt. Begreppen företagets listpris/grundpris, offentligt pris, grundpris eller officiellt pris används inte. |
TLV:s bedömning och sammanfattning
• Kutant T-cellslymfom (CTCL) är en sällsynt, heterogen sjukdomsgrupp med ursprung i huden. CTCL utgörs huvudsakligen av Mycosis fungoides (MF) och Sézary syndrom (SS). Sjukdomarna är kroniska eller kroniskt recidiverande och kan vara mycket symp- tomgivande med omfattande hudpåverkan.
• Vid SS och avancerade sjukdomsstadier av MF med blodengagemang påverkas över- levnaden.
• Poteligeo (mogamulizumab) är avsett för behandling av vuxna patienter med MF eller SS som har fått minst en tidigare systemisk behandling.
• Poteligeo är en monoklonal antikropp riktad mot kemokinreceptor 4 (CCR4). Då mo- gamulizumab binder till CCR4 stimuleras kroppens immunförsvar att attackera can- cercellerna.
• TLV bedömer att jämförelsealternativet utgörs av en behandlingsmix, bestående av re- tinoid/bexaroten, metotrexat (MTX) och interferon-alfa.
• I fas III-studien MAVORIC jämfördes effekten av mogamulizumab med vorinostat hos patienter med MF eller SS som fått minst en systemisk behandling. Det primära effekt- måttet var progressionsfri överlevnad (PFS). Median PFS var 7,7 respektive 3,1 måna- der med en hazardkvot (HR) på 0,53 (95%KI1: 0,41, 0,69) till mogamulizumabs fördel. Det var ingen skillnad i överlevnad mellan behandlingsarmarna. En hög andel patien- ter, 73 procent, bytte från vorinostat till mogamulizumab och behandlingsbytet kunde ske vid progression eller i samband med toxicitet.
• I företagets hälsoekonomiska analys jämförs Poteligeo med en mix av lågdos me- totrexat och bexaroten (50:50). Vorinostat används som en proxy för behandlingsef- fekten av metotrexat och bexaroten och överlevnadsdata justeras med avseende på cross-over.
• I företagets grundscenario uppgår kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) till cirka 770 000 kronor för hela den studerade populationen respektive cirka 790 000 kronor för subgruppen patienter med blodengagemang.
• TLV:s scenarioanalyser visar att kostnaden per QALY för hela den studerade populat- ionen uppgår till mellan cirka 1,3 och 2,3 miljoner kronor. För subgruppen patienter med blodengagemang uppgår kostnaden per QALY till mellan cirka 1,4 och 3 miljoner kronor.
• Osäkerheten i resultaten bedöms som mycket hög. Den aktuella patientpopulationen är heterogen och enskilda patienter kan förväntas ha mycket olika chans till långtidsö- verlevnad. Olika metoder för justering av cross-over ger mycket olika skattningar av överlevnaden i kontrollarmen. Val av fördelningsfunktion vid extrapolering av överlev- naden i Poteligeoarmen har också stor inverkan på resultatet. Skillnaderna i företagets och TLV:s skattningar beror främst på detta.
Slutsatserna i underlaget kan komma att ändras om förutsättningarna som ligger till grund för utvärderingen förändras på ett avgörande sätt.
1 95-procentigt konfidensintervall
Innehållsförteckning
1 Medicinskt underlag Poteligeo 1
1.1 Kutant T-cellslymfom av typen mycosis fungoides och Sézary syndrom 1
1.4 Klinisk effekt och säkerhet 7
2.3 Kostnader och resursutnyttjande 28
3.1 Företagets grundscenario 32
3.4 Samlad bedömning av resultaten 39
4 Utvärdering från myndigheter i andra länder 40
Bilaga 1 - Statistisk passform för alla extrapoleringsfördelningar 45
Bilaga 2 – Extern validering 46
1 Medicinskt underlag Poteligeo
1.1 Kutant T-cellslymfom av typen mycosis fungoides och Sézary syndrom
Kutant T-cellslymfom (CTCL) är en sällsynt och heterogen sjukdomsgrupp med primärt ur- sprung i huden [1, 2]. Av alla hudlymfom är 65 till 75 procent T-cellslymfom. CTCL utgörs främst av mycosis fungoides (MF) med subtyper2 samt Sézary syndrom (SS). MF och SS liknar varandra i uttryck men har olika cellursprung och betraktas som olika sjukdomar [2]. SS är en systemisk form av CTLC och är generellt associerat med ett aggressivare sjukdomsförlopp [1, 3].
MF svarar för 60 procent av CTCL och SS för 5 procent [1]. Mellan åren 2007 och 2020 rap- porterades 286 fall av hudlymfom av MF-typ till Nationella kvalitetsregistret för lymfom. Det motsvarar en procent av alla rapporterade lymfomfall under samma tidsperiod [4]. Varje år insjuknar uppskattningsvis 0,5–0,7 av 100 000 personer i MF. MF har ofta ett långsamt för- lopp och det kan dröja flera år till diagnos. Mediantiden från symptom till diagnos uppskatta- des till fyra år i en svensk studie (från 2016) [5]. MF diagnostiseras oftast i ett tidigt sjukdomsstadium (stadium IA-IB/IIA).
SS definieras av en triad med erytrodermi3, generell lymfkörtelförstoring, och närvaro av avvi- kande T-celler (Sézary celler) i lymfkörtlar, hud och cirkulerande i blodet [2, 6]. Vid MF upp- står hudförändringar i form av patches4 och plack5, hudtumörer och i vissa fall konfluerande rodnad [1, 7] .
MF respektive SS är kroniska eller kroniskt recidiverande sjukdomar där sjukdomsförloppet och symptomen varierar från patient till patient. Viktiga prognostiska faktorer är bland annat sjukdomens utbredning vid diagnos, samt ålder och kön [8]. MF och SS kan vara mycket symp- tomgivande med utbredd hudpåverkan, svår klåda, sprickbildning och fjällning av hud och hyperkeratoser i händer och fötter, och på ett påtagligt sätt ha en negativ inverkan på livskva- litén [1, 9]. Vid utbrett hudengagemang på händer och fötter kan även yrkesaktiviteten påver- kas negativt. Vid tidigt sjukdomsstadium påverkas i allmänhet inte livslängden [3, 8, 10] men vid SS och avancerade stadier av MF, med tumörbildning eller konfluerande rodnad, blodenga- gemang, påverkas överlevnaden. Överlevnaden efter fem år vid tumörstadium eller erytro- dermi med lymfkörtel/blodengagemang har uppskattats till 20 till 40 procent. Hög tumörbörda i blodet6 är en negativ prognostisk faktor [11]. Avancerade stadium av sjukdomen är även förenade med nedsatt immunförsvar och ökad risk för allvarliga infektioner [1].
Målet vid behandling är främst sjukdomskontroll och symptomlindring. Rekommendation för val av behandling grundas främst på sjukdomsstadium, se tabell 1. Sjukdomens utbredning (TNM-B klassificering7), som omfattar grad av hudengagemang, spridningen till lymfkörtlar, blod, och annan vävnad kartläggs och fastställer sedan sjukdomsstadium [12].
2 Ovanliga subtyper av MF med distinkt klinisk bild är till exempel follikulotrop och hypopimenterad MF. Vid hypopigmenterad MF förkommer hudområden som är ljusare än övrig hud. Vid follikulotrop MF ses infiltration att maligna lymfocyter i folliklar, t.ex. hårfolliklar på huvudet eller i nacken.
3 Utbredd exfoliativ och fjällande dermatit/ konfluerande rodnad av huden som omfattande mints 80% av hudyta (T4).
4 Patches är tunna, platta och röda fläckar som kan vara lätt fjällande.
5 Plack är tjockare och mer hudinfiltrerade röda fläckar. Utseendet kan likna hudförändringar som uppstår vid psoriasis och ek- sem.
6 >1000/ µl eller >20% Tumörceller/Sézary celler
7 Internationellt klassifikationssystem för att beskriva tumörens stadium. TNM står för Tumör, Node (lymfkörtel, knuta), Metastas (dottertumör). T klassifikation omfattar för CTCL även omfattning av hudengagemang. Vid MF/SS ingår även bedömning av an- talet tumörceller i blod (TNMB) vid utvärdering av sjukdomsstadium.
Sammanfattningsvis är CTCL en sällsynt och heterogen sjukdomsgrupp där avancerade sjuk- domsstadium är förenade med sämre prognos och högre mortalitet [1, 3, 10].
Behandlingar beskrivs i avsnitt 1.3.
Tabell 1. Kartläggning av sjukdomsutbredning (TNM-B klassificering).
Sjukdomsstadium | Sjukdomsutbredning – TNM-B klassificering | Sjukdomsspecifik 5-år överlevnad (%) | ||||
T hud/tumör | N lymfkört- lar | M viscera | B blod | |||
Tidigt | IA patch/plack | T1 | N0 | M0 | B0-1 | 98 |
stadium | <10 % av | |||||
hudytan | ||||||
IB | T2 | N0 | M0 | B0-1 | 89 | |
patch/plack | ||||||
> 10 % av | ||||||
hudytan | ||||||
IIA | T1-2 | N1-2, X* | M0 | B0-1 | 89 | |
atypiska | ||||||
lymfökörtlar | ||||||
Avancerat | IIB | T3 | N0-2, X | M0 | B0-1 | 50-80 |
stadium | En eller flera tu- | |||||
mörer ≥1 cm di- | ||||||
ameter | ||||||
IIIA Konfluerande erytem | T4 | N0-2, X | M0 | B0 Inga eller få (<5 %) celler som är aty- | 54 | |
piska/ Sézary | ||||||
celler | ||||||
IIIB Konfluerande erytem | T4 | N0-2, X | M0 | B1 >5 % celler som är atypiska/ | 48 | |
Sézary celler | ||||||
IV A1 | T1-4 | N0-2, X | M0 | B2 Hög tumör- | 41 | |
börda | ||||||
/≥1000/µl | ||||||
Sézary celler | ||||||
IV A2 | T1-4 | N3 | M0 | B0-2 | 23 | |
IV B | T1-4 | N0-3, X | M1 | B0-2 | 19 | |
* kliniskt onormala lymfkörtlar utan histologisk bekräftelse/karakterisering av tumörceller.
1.2 Läkemedlet
Poteligeo innehåller den aktiva substansen mogamulizumab som är en en afukosylerad8 mo- noklonal (IgG) antikropp riktad mot C-C kemokinreceptor 4 (CCR4)[13-16]. Poteligeo är klas- sificerat som särläkemedel sedan den 14 oktober 2016 och marknadsgodkännande för produkten utfärdades 22 november 2018 [17] .
Indikation
Poteligeo är avsett för behandling av vuxna patienter med MF eller SS som har fått minst en tidigare form av systemisk9 behandling.
8 Afukosylerad antikropp innebär att antikroppen produceras utan socker, fukos, i antikroppens Fc-region.
9 Systemisk behandling är en behandling som erhålls via injektion eller intas via munnen.
Verkningsmekanism
Immunsystemets celler uttrycker flera olika kemokinreceptorer, däribland CCR4. Även can- cerceller, inklusive T-cellsmaligniteter såsom MF och SS, kan uttrycka höga nivåer av CCR4. CCR4 är en G-proteinkopplad receptor för CC-kemokiner. CCR4 deltar i transporten av lym- focyter till olika organ, inklusive huden. När mogamulizumab binder till CCR4 stimuleras kroppens immunförsvar att attackera cellerna via antikroppsberoende cell-medierad cytotox- icitet (förkortat ADCC efter engelskans antibody-dependent cellular cytotoxicity).
Dosering/administrering
Rekommenderad dosering är 1 mg/kg mogamulizumab [14]. En injektionsflaska innehåller 20 mg mogamulizumab i 5 ml (4 mg/ml). Administrering sker via intravenös infusion under minst 60 minuter. Behandling sker i 28-dagars cykler. Vid första 28-dagarscykeln sker admi- nistrering en gång per vecka (dag 1, 8, 15 och 22). Efterföljande 28-dagarscykler sker infusion varannan vecka (dag 1 och 15). Behandlingen pågår till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Premedicinering med febernedsättande läkemedel och antihistamin rekommenderas före den första infusionen av Poteligeo. Om en infusionsreaktion uppkommer ska premedicinering även ske vid efterföljande administreringstillfällen av läkemedlet. Vid lätt till svår (grad 1–3) infus- ionsrelaterad reaktion ska infusionen avbrytas tillfälligt och symptomen behandlas. Infusions- hastigheten ska minskas med minst 50 procent när infusionen påbörjas igen efter att symptomen försvunnit.
1.3 Behandling
Aktuella behandlingsrekommendationer
Hudlymfom är en så pass ovanlig och heterogen sjukdomsgrupp att det i viss mån saknas större randomiserade kontrollerade studier. Det vetenskapliga underlag som understödjer effekten av behandling är därför begränsat för flera av behandlingsalternativen [18]. Behandlingsre- kommendationerna bygger i huvudsak på beprövad erfarenhet, konsensusmöten och internat- ionella riktlinjer [6, 8, 10, 19].
MF och SS anses vara kroniska sjukdomar och behandlingen syftar främst till så lång remission som möjligt. Behandlingsvariationerna är stora. Val av behandling vid MF eller SS grundas huvudsakligen på stadium av sjukdom. Målet med behandlingen är att lindra symptomen sam- tidigt som biverkningar undviks i möjligaste mån. I enstaka fall kan allogen10 stamcellstrans- plantation innebära bot av sjukdomen. Allogen stamcellstransplantation anses endast vara aktuellt för yngre patienter som uppnått sjukdomskontroll efter flera linjers behandling.
Behandlingsalternativen delas vanligen in i skin-directed therapy (SDT), som verkar direkt på huden, och systemisk behandling. Ordningsföljden mellan behandlingarna varierar och anpas- sas efter den enskilda patienten. Behandlingsalternativen kan också återanvändas i senare be- handlingslinjer där svårbehandlade patienter ordinerats nya och redan prövade kombinationer av SDT och systemiska behandlingar. Generellt har lokalbehandling och im- munmodulerande behandlingar större plats än cytostatikabehandling.
För patienter med MF i tidigt sjukdomsstadium kan behandlingen bestå enbart av lokalbe- handling av huden, se tabell 1. Hos en del patienter med stadium IA (T1a enligt TNM-B klassi- fikation) kan man också välja att avvakta med behandling (exspektans). SDT består främst av mjukgörande behandling, topikala kortikosteroider med varierande styrka och ultraviolett
10 Celler från en donator.
(UV)-ljusbehandling i form av smalspektrum UVB eller psoralen i kombination med UVA (PUVA). Ljusbehandling används både vid tidiga och avancerade stadium av sjukdom. Vid avancerade stadium av sjukdom kombineras ljusbehandlingen med systemisk behandling.
Strålbehandling kan användas vid lokaliserad sjukdom och kan vara kurativ vid tidigt sjuk- domsstadium. Helkroppsbestrålning med elektroner, så kallad Total Skin Electron Beam Therapy (TSEBT), är i nuläget inte tillgängligt i Sverige.
Systemisk behandling vid mycosis fungoides och Sézarys syndrom
Systemisk behandling vid MF rekommenderas i senare linjer när standardbehandling med SDT inte längre har tillräcklig effekt eller vid avancerat sjukdomsstadium.
Retinoider
Aktuellt vårdprogram lyfter främst två läkemedel innehållande retinoider11, bexaroten och acitretin. Bexaroten är den enda retinoid som har indikationen CTLC12. Bexaroten används huvudsakligen vid avancerat stadium av MF (IIB–IV) och SS, se tabell 1 och 2, men kan även övervägas vid tidiga stadier (IB–IIA) där SDT haft otillräcklig effekt, och vid follikulotrop13 MF eller sjukdom med blodengagemang. Behandling med bexaroten bedöms ha högre evidensgrad jämfört med övriga retinoider. En effekt av bexaroten kan ses efter tidigast 4 veckor och medi- antiden till respons är cirka 8 veckor. Tid till effekt kan dock dröja och man bör därför vänta 3–6 månader innan man gör en utvärdering. Cirka 50–75 procent av patienterna kan förväntas svara på behandling med bexaroten. Responsduration på 6–21 månader har rapporterats.
Det finns lång klinisk erfarenhet av behandling med acitretin. Acitretin ges ofta i kombination med PUVA (Re-PUVA) eller UVB (Re-UVB) och har huvudsakligen visat effekt vid tidiga stadier av MF.
Tabell 2. Sammanfattning av aktuella behandlingsalternativ utifrån sjukdomsstadium av MF.
Behandlingar är listade utan inbördes rangordning, Nationellt vårdprogram för hudlymfom [1].
Sjukdomsstadium | Första linjens behandling | Andra linjens behandling | |
IA | Exspektans (vid T1a) | Retinoider | |
IB, IIA | Mjukgörande | interferon-alfa | |
Tidigt | Topikala kortikosteroider | Re-PUVA | |
stadium | UVB | Lågdos Metotrexat (MTX) | |
Psoralen + UVA (PUVA) | Strålbehandling | ||
Strålbehandling | Helkroppsbestrålning (TSEBT) | ||
IIB | Retinoider | Cytostatikabehandling | |
Alfa-interferon | Strålbehandling | ||
Lågdos MTX | Brentuximab vedotin | ||
Strålbehandling | TSEBT | ||
Allogen stamcellstransplantation | |||
Avancerat stadium | IIIA-IIIB | Retinoider interferon-alfa Extracorporeal fotoferes (ECP) | Cytostatikabehandling Strålbehand- ling TSEBT |
Lågdos MTX | Brentuximab vedotin | ||
Strålbehandling | Allogen stamcellstransplantation | ||
IVA- | Cytostatikabehandling | Brentuximab vedotin | |
IVB | Strålbehandling | Alemtuzumab | |
Allogen stamcellstransplantat | |||
11 Läkemedel besläktade med Vitamin A som har immunomodulerande effekt.
12Bexaroten är indicerat för behandling av vuxna patienter med hudmanifestationer i framskridet stadium av kutant T- cells lymfom, som är resistenta mot minst en systemisk behandling.
13 Follikulotrop är en ovanliga subtyper av MF med follikulär infiltration av maligna lymfocyter, till exempel i hårfolliklar.
Tabell 3. Sammanfattning av aktuella behandlingsalternativ vid SS.
Behandlingar är listade utan inbördes rangordning, Nationellt vårdprogram för hudlymfom [1].
Första linjens behandling | Andra linjens behandling |
Extracorporeal fotoferes (ECP) Retinoider och/eller interferon-alfa i kombination med ECP eller PUVA Lågdos MTX Klorambucil + prednisolon | Cytostatikabehandling Brentuximab-vedotin Alemtuzumab Allogen stamcellstransplantation |
Interferonbehandling
Behandling med interferon-alfa (Pegasys) en gång per vecka har visat effekt vid avancerad MF, men kan vara svårt att använda på grund av biverkningar. Responsen är högre i tidiga stadier men små och heterogena studier försvårar bedömningen av behandlingseffekten. Effekten brukar komma efter cirka 3–4 månaders behandling. Behandlingen bör avslutas om ingen effekt påvisas efter 6 månader. Interferonbehandling kan kombineras med ljus- behandling, men även i vissa fall med retinoider.
Cytostatikabehandling
Pegylerat liposomalt doxorubicin, lågdos metotrexat (MTX) och gemcitabin har visat ef- fekt vid MF och SS. Lågdosbehandling med folsyra-antagonisten metotrexat har en im- mundämpande effekt och är en gammal och beprövad cytostatikabehandling som ofta används vid MF och SS. Antalet studier på området är dock få. I de fall MTX kombineras med bexaroten kan doser behöva justeras. I enstaka fall används klorambucil, en oral al- kylerare, i kombination med kortinsonläkemedlet prednisolon.
Immunterapi
Brentuximab-vedotin (Adcetris) kan övervägas vid CD30-uttryckande sjukdom som sviktat på annan systemisk behandling. Brentuximab-vedotin är en monoklonal antikropp riktad mot CD-30. Antikroppen är konjugerad med ett cytostatikum, monomethyl auristatin E, som påverkar cellskelettet och hindar tumörcellerna från att dela sig. Andel maligna T- celler i huden med uttryck av CD30 vid MF/SS har observerats att i regel ligga runt 10–15 procent [20]. Effekt av Brentuximab-vedotin har observerats även vid lågt uttryck av CD30 [21].
Alemtuzumab är en antikropp riktad mot CD52, som uttrycks på ytan av normala och ma- ligna lymfocyter. Alemtuzumab finns endast tillgängligt via licens och behandlingen har visat effekt hos patienter med blodengagemang. Behandling med alemtuzumab är dock förknippad med en ökad risk för immunsuppression och förekomst av allvarliga virus- och svampinfektioner. Behandlingen kan i enstaka fall ges som en brygga till allogen stamcells- transplantation.
Extracorporeal fotoferes (ECP)
Extracorporeal fotoferes (ECP) är en första linjens behandling vid SS och erytrodermisk MF. Två tredjedelar av patienterna svarar på ECP varav cirka 20 procent med komplett remission. Behandlingen är resurskrävande men finns tillgänglig vid de flesta universitets- sjukhus.
Jämförelsealternativ
Företaget har valt metotrexat (MTX) och bexaroten (Targretin) som jämförelsealternativ till Poteligeo. Metotrexat och bexaroten anser företaget utgör de vanligaste behandlingsalternati- ven i Sverige när SDT bedömts inte ha tillräckligt god effekt. MTX och bexaroten används som
behandling för patienter i sjukdomsstadium IB och uppåt. Företaget lyfter att det inte finns något definitivt samförstånd och valet av behandling förväntas variera i klinisk praxis. Val av jämförelsealternativ baseras på behandlingsrekommendationer tillgängliga i det nationella vårdprogrammet för hudlymfom samt information som företaget erhållit i samband med in- tervju av två experter verksamma i Sverige inom hudsjukdomar respektive onkologi.
Enligt de experter företaget intervjuat är det svårt att uttala sig om hur stor andel av patien- terna som får respektive behandling i första och andra linjen. Behandlingsvalet varierar bero- ende på lokala rutiner och tidigare erfarenhet hos kliniker. Indelningen i första och andra linjens behandling är också delvis flytande. Bexaroten nämns som ett lämpligt jämförelseal- ternativ. Enligt experterna finns en lång klinisk erfarenhet av MTX som blir vanligare. Behand- ling med interferon-α har däremot börjat fasas ut på grund av besvärliga biverkningar. Även alemtuzumab har på grund av sin biverkansprofil fasats ut som behandling. Brentuximab- vedotin ges successivt till fler patienter i Sverige. ECP används främst som behandling vid sjuk- dom med blodengagemang. ECP är en resurskrävande behandling och lokala variationer i an- vändning av ECP förekommer. Allogen stamcellstransplantation (aSCT) kan bli aktuellt som behandling men det är mycket ovanligt, ungefär 2–3 personer per år i Sverige. Företaget anser inte att Brentuximab-vedotin är ett relevant behandlingsalternativ eftersom behandlingen endast är aktuellt för patienter med CD30-positiv sjukdom.
TLV:s diskussion
TLV:s expert uppger att när både lokalbehandling och den första systemiska behandlingen sviktar så har sjukdomsförloppet blivit mer aggressivt och effektiva behandlingsalternativ sak- nas. Som andrahandsbehandling har Poteligeo då stor potential. TLV:s expert placerar Pote- ligeo i högra kolumnen av tabell 2, det vill säga som andrahandsbehandling från sjukdomsstadium IB och uppåt. Retinoider, MTX, interferon-alfa som monoterapi eller i kom- bination med ECP anses alla vara relevanta jämförelsealternativ. MTX och bexaroten är de systemiska behandlingar som främst används i andra linjen vid sjukdomsstadium IB-IIIA/B. Men det är antagligen färre patienter i tidigt stadium (IB-IIA) som får andra linjens behand- ling. Vid sjukdom med blodengagemang (SS, MF IVA/B) används MTX, bexaroten, interferon- alfa i monoterapi eller i kombination med ECP. Annan cytostatika och behandling med Brentuximab-vedotin uppges bli aktuellt i senare linjer. I framtiden kan Brentuximab-vedotin misstänkas komma in tidigare men det beror på vilka biverkningar som finns. Den enda kura- tiva behandlingen är allogen transplantation. Den bör komma tidigt.
Experterna ger en relativt samstämmig bild av klinisk praxis i Sverige vid behandling av MF/SS.
Av TLV:s allmänna råd (TLV:AR 2003:2) om ekonomiska utvärderingar framgår att vid beräk- ning av kostnader och hälsoeffekter vid användning av det aktuella läkemedlet bör det mest kostnadseffektiva av de i Sverige tillgängliga och kliniskt relevanta behandlingsalternativen utgöra jämförelsealternativ. Med klinisk relevans avses att behandlingen används i svensk kli- nisk praxis och att behandlingen är i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfaren- het.
TLV delar företagets bild om att det inte finns något definitivt samförstånd och att valet av behandling förväntas variera i klinisk praxis och i olika skeden av sjukdomsförloppet. Patient- populationen är heterogen med avseende på sjukdomens omfattning, symptom, risk för pro- gression och död (se avsnitt 1.1.), och behandlingsbehovet kommer därmed att vara olika. Det är därför svårt att peka ut en enskild behandling som relevant jämförelsealternativ. Reti- noider/bexaroten, MTX, interferon-α och kombination av dessa med ECP kan alla ur ett kli- niskt perspektiv anses vara relevanta behandlingsalternativ.
Mot bakgrund av ovan anser TLV att det också är svårt att fastställa hur stor andel av patien- terna som använder respektive läkemedel.
Ifråga om kostnadseffektiviteten kan TLV konstatera att metotrexat finns sedan många år som generika inom läkemedelsförmånerna och kostar idag cirka 40 kronor i månaden. År 2011 in- troducerades en ny beredningsform av Pegasys (interferon-α) varvid det konstaterades att Pe- gasys i andra beredningsformer ingick i läkemedelsförmånerna sedan tidigare (dnr 2673/2011). Pegasys kostar cirka 8000 kronor i månaden. Kostnaden för ECP uppskattas till cirka 17 000 kronor i månaden.
Targretin (bexaroten) ingår sedan 2005 i läkemedelsförmånerna (dnr 377/2005). Vid utvär- deringen konstaterades att Targretin var ett värdefullt alternativ för svårbehandlade patienter samt för patienter som inte tålde eller var resistenta mot gängse systemisk behandling. Effek- ten bedömdes för den studerade patientpopulationen vara jämförbar med interferon och reti- noider. Företaget hade inte bifogat något hälsoekonomiskt underlag och det bedömdes inte heller som rimligt att kräva ett sådant då CTCL är en mycket allvarlig och ytterst sällsynt sjukdom. Kostnaden för läkemedlet bedömdes som rimlig med hänsyn till den höga ange- lägenhetsgraden. Kostnaden för Targretin har legat relativt oförändrad sedan dess. Då kos- tade 100 kapslar (à 75 mg) 12 845 kronor (AUP) och idag kostar motsvarande förpackning 11 028 kronor (AUP). Månadskostnaden vid en daglig dos på 60014 mg uppgår då till cirka 27 000 kronor.
TLV:s bedömning: Jämförelsealternativet utgörs av en behandlingsmix, bestående av reti- noid/bexaroten, metotrexat (MTX) och interferon-alfa.
1.4 Klinisk effekt och säkerhet
Effekten och säkerheten av mogamulizumab har studerats i en fas I/II doseskaleringsstudie (NCT00888927) och en randomiserad öppen fas III-kontrollstudie (MAVORIC, NCT01728805) [15, 16]. Marknadsgodkännandet bygger i huvudsak på fas-III studien MAVORIC.
Klinisk studie
Underlaget från företaget består i huvudsak av fas-III studien MAVORIC [15]. Studien omfat- tar patienter med MF/SS som fått minst en tidigare systemisk behandling. 372 patienter som var minst 18 år gamla (≥ 20 år i Japan) med histologiskt bekräftad recidiverande eller refraktär MF/SS från 61 kliniker i USA, Europa, Japan och Australien inkluderades i studien.
Metod
Patienterna i MAVORIC randomiserades 1:1 till att få mogamulizumab (1 mg/kg) eller vori- nostat (400 mg/dag) och stratifierades baserat på sjukdom (MF eller SS) och sjukdomssta- dium (IB/II eller III/IV). SS definierades enligt TNM-B klassificeringssystem som T4 plus B2 (se tabell 1).
14 I utredningen av Targretin angavs att dosen vanligen uppgick till 300 mg per m2 och dag. I aktuell utredning antas en kroppsyta på 1,91 m2 vilket skulle motsvara 8 tabletter per dag (600 mg).
Det primära syftet med studien var att utvärdera progressionsfri överlevnad (PFS) vid behand- ling med mogamulizumab jämfört med vorinostat. PFS grundades på prövarens samlade be- dömning om effekt på hud, lymfkörtlar, blod, och viscerala15 organ (Global Composite Response), i enlighet med responskriterier definierade i Xxxxx et al. 2011 [23]. Sekundära ut- fallsmått var total svarsfrekvens (ORR), tid till svar på behandling (TTR), responsduration (DOR), hälsorelaterad livskvalitet16, säkerhet och eventuell uppkomst av anti-läkemedels anti- kroppar. Som explorativ analys ingick även total överlevnad (OS) och tid till behandlingssvikt (time-to-treatment failure, TTF).
Behandlingseffekten på påverkade hudområden utvärderades var fjärde vecka enligt mSWAT (modified Severity Weighted Assessment Tool17). Med mSWAT uppskattas andel kroppsyta en- gagerad av patches, plack eller tumörer. Xxxxx engagerad hudyta multipliceras därefter med olika viktningsfaktorer för patch, plack och tumör. Effekt på tumörceller i blodet utvärderades med flödescytometri var fjärde vecka. Effekt på lymfkörtlar och annan vävnad utvärderades med datortomografi (CT), första gången efter fyra veckor, och därefter var åttonde vecka det första året. Därefter genomfördes undersökning med CT var 16:e vecka i upp till 36 månader eller fram till progression. En blindad oberoende granskning av den samlade behandlingsre- sponsen (PFS) har genomförts i samband med studien.
Patienter inkluderade i studien var diagnostiserade med mycosis fungoides (MF, stadium IB- IVB) eller Sézary syndrom (SS) med histologiskt bekräftat återfall eller behandlingsrefraktär sjukdom efter minst en tidigare systemisk behandling, exempelvis interferon, bexaroten, foto- fores (ECP) eller kemoterapi. Psoralen i kombination med UVA (PUVA) ansågs inte vara en systemisk behandling. Ytterligare tillämpade inklusionskriterier var adekvat benmärg-, lever- och njurfunktion, prestationsförmåga och funktionsstatus ≤1 enligt Eastern Cooperative On- cology Group18 (ECOG). Patienter som tidigare erhållit anti-CD4 antikropp eller alemtuzumab fick ingå i studien om andelen CD4 positiva celler var fler än >200/mm3.
Följande patienter exkluderades: De med CNS-metastaser eller histologisk bekräftad storcellig transformation vid studiens början, viral hepatit (B/C), HIV-infektion eller aktiv herpes sim- plex/zoster infektion, patienter med autoimmun sjukdom, samt även patienter som genomgått autolog stamcellstransplantation de senaste 90-dagarna. Patienterna fick inte heller ha erhållit behandling med mogamulizumab eller vorinostat tidigare eller haft annan cancersjukdom19 inom två år från randomiseringen. Patienter som tidigare erhållit behandling med mogamuli- zumab eller vorinostat under en kort period, utan att uppvisa tecken på sjukdomsprogression eller oacceptabel behandlingsrelaterad toxicitet, men som avslutat behandlingen av annan an- ledning, till exempel på grund av samsjuklighet, kunde dock inkluderas i studien. Patienter som tidigare fått en allergisk reaktion vid annan monoklonal antikroppsterapi exkluderades också.
Patienter som påbörjat behandling med topikala eller systemiska (låg dos) kortikosteroider minst fyra veckor innan studien påbörjades tilläts fortsätta behandlingen. Det var inte tillåtet att öka dosen av kortikosteroider. Undantaget var behandling för infusionsrelaterade utslag.
15 Viscerala organ är inre organ så som lever, bukspottkörtel och lungor.
16 Patienters hälsotillstånd har utvärderats enligt livskvalitetsinstrument/frågeformulär för dermatologisk sjukdom, Skindex-29, Functional Assessment of Cancer Thearpy-Genreal (FACT-G) och EQ-5D-3L och för utvärdering av kronisk klåda Itchy. Med EQ- 5D kan patienten klassificera enligt fem dimensioner (rörlighet; hygien; vardagliga aktiviteter; smärtor/besvär; oro/nedstämd- het). FACT-G används för att bedöma hälsorelaterad livskvalitet hos patienter som genomgår cancerterapi. Skindex-29 är en der- matologi specifik bedömning av hälsorelaterad livskvalitet.
17 Bedömningsmetod rekommenderad av den europeiska organisationen för forskning och behandling av cancer vid utvärdering av behandlingsrespons i huden.
18 ECOG performance score är en bedömning av patientens allmäntillstånd på en skala 0–5. ECOG score 0 innebär att patienten klarar normal aktivitet utan restriktioner. ECOG score 1 betyder att patienten inte klarar fysiskt ansträngande arbete men är helt uppegående.
19 Tidigare fall av hudcancer av icke-melanom typ, melanom in situ, lokaliserad prostatacancer med PSA <0,1 ng/ml, tidigare behandlad sköldkörtelcancer, cervix/bröstcancer in situ var undantagna förutsatt att det vid studiens start inte återfanns tecken på en pågående sjukdom.
Överkorsning ("cross-over")
Patienter som genomgått minst två kompletta behandlingscykler med vorinostat (kompara- tor) och som uppvisat sjukdomsprogression eller icke-tolerabel behandlingsrelaterad toxici- tet20, trots försök till dosreduktion, erbjöds behandling med mogamulizumab.
Figur 1. Studieöversikt för fas-III studie MAVORIC [15].
Övergripande studiedesign och effektmått presenteras. Vorinostat godkändes av EMA som komparator i studien för att möjliggöra en etisk studierekrytering av patienter som uppvisat resistens mot andra behandlingsalternativ [24]. Peroral behandling (p.o.) och intravenös behandling (i.v.).
Resultat
Baslinjekarakterisktika
De två behandlingsgrupperna var i regel väl matchade med avseende på demografi, sjukdoms- karakteristika och behandlingslinje. Patienterna hade i median erhållit tre (intervall: två till fem) tidigare systemiska behandlingar. Tidigare behandling bestod bland annat av bexaroten (58 procent), interferon-alfa (47 procent), kemoterapi (66 procent) och brentuximab vedotin (5 procent). Vid datainsamlingen i december 2016 var uppföljningstiden för patienter i studien i median 17 månader (intervall:11,6 – 26,9 mån). Ungefär hälften av patienterna i studien var 65 år eller yngre. Medianåldern för patienter som behandlats med mogamilizumab var 64 år (intervall: 54–77 år). Flertalet hade en funktionsstatus enligt ECOG vid baslinjen på 0 (56–57 procent) eller 1 (42–44 procent). En större andel studiedeltagare var män (67–73 procent).
80 procent av patienterna i MAVORIC-studien befann sig i ett avancerat sjukdomsstadium, det vill säga MF stadium ≥IIB eller SS, 66 procent hade en sjukdom med blodengagemang (TNM-B klassificering B1-2) och 45 procent var diagnostiserade med SS.
20 Biverkan av grad 3 eller högre trots försök till dosreduktion, exklusive illamående, kräkningar och diarré och håravfall.
<.. image(En bild som visar text, skärmbild, dator Automatiskt genererad beskrivning) removed ..>
Figur 2. Demografi och baslinjekarakteristika för MAVORIC studiepopulation [15].
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Studiens primära effektmått är progressionsfri överlevnad (PFS) i ITT21 populationen, defini- erat som tid från randomisering till dokumenterad progression eller död oavsett orsak.
PFS för patienter som behandlats med mogamulizumab var i median 7,7 månader jämfört med 3,1 månader för patienter behandlade med vorinostat, se tabell 4. Hasardkvoten för PFS var 0,53 (95% KI: 0,41, 0,69) och visade statistisk signifikans. PFS för subgruppen patienter med avancerad sjukdom som behandlats med mogamulizumab var i median 10,9 månader jämfört med 3,0 månader för de patienter som behandlats med vorinostat. Vid analystillfället hade totalt 241 händelser observerats. 59 procent av patienterna som behandlades med mogamuli- zumab och 70 procent av patienterna som behandlades med vorinostat hade progredierat vid analystillfället. Eftersom studien inte var blindad har PFS också utvärderats genom en obero- ende granskning, se tabell 4 för resultat.
<.. image(En bild som visar text, dator, skärmbild, bärbar dator Automatiskt genererad beskrivning) removed ..>
Figur 3. Xxxxxx-Xxxxxxxxxxx för progressionsfri överlevnad (PFS) över tid (månader)[15]. Brytpunkt för datainsamling var december 2016. Under grafen redovisas antal individer fortfarande i riskzon. PFS för patienter behandlade med mogamulizumab eller vorinostat var i median 7,7 månader respektive 3,1 månader.
Tumörrespons och responsduration (DOR)
Den totala svarsfrekvensen (overall response rate, ORR) var signifikant högre, 28 procent mot 5 procent (p <0,0001), hos patienter som behandlats med mogamulizumab jämfört med vori- nostat. ORR definieras som andelen patienter med partiell respons (PR) eller komplett respons (CR). XXX rapporterat för respektive sjukdom (MF/SS) och olika sjukdomsstadium var gene- rellt bättre vid behandling med mogamulizumab jämfört med vorinostat, se tabell 4. Patienter med blodengagemang uppvisade bättre effekt av mogamulizumab jämfört med patienter som erhöll behandlingen i tidiga sjukdomsstadium. Responsduration (DOR) var bättre vid behand- ling med mogamulizumab jämfört med vorinostat.
Tabell 4. Tumörrespons och PFS vid behandling med mogamulizumab respektive vorinostat för ITT populationen.
Variabel | Mogamulizumab n=186 | Vorinostat n= 186 |
Övergripande behandlingssvar (ORR)22 n (%) 95%KI | 52 (28) (21,6, 35,0) | 9 (4,8) (2,2, 9,0) |
Övergripande behandlingssvar (ORR) n (%) 95%KI enligt oberoende granskning | 43 (23) (17,3, 29,8) | 7(4) (1,5, 7,6) |
Behandlingssvar per subgrupp n (%) MF SS Sjukdomsstadium IB/IIA IIB III A/B IV A/B | 22/105 (21) 30/81 (37) 7/36 (19) 5/32 (16) 5/22 (23) 35/96 (36) | 7/99 (7) 2/87 (2) 5/49 (10) 1/23 (4) 0/16 (0) 3/98 (3) |
Behandlingssvar per avgränsat område n (%) Hud | 78/186 (42) | 29/186 (16) |
blod Lymfknutor Inre organ/viscera | 83/122 (68) 21/124 (17) 0/3 (0) | 23/123 (19) 5/122 (4) 0/3 (0) |
Responsduration (DOR) mån (median) KI95 | 14,07 (8,4, 19,2) | 9,13 (5,6, NE23) |
PFS24 mån (median) 95%KI | 7,7 | 3,1 |
HR PFS | 0,53 (95%KI: 0,41, 0,69) p <0,0001 | |
PFS mån (median) enligt oberoende granskning | 6,7 (95%KI: 5,6, 9,4)) | 3,8 (KI95: 3,0.4,7) |
HR PFS mån (median) enligt oberoende granskning | 0,64 (95%KI: 0,49, 0,84) p <0,0007 | |
OS25 mån (median) 95%KI | [-------] [-------] | [-------] [-------] |
HR OS | [-------] [ ] | |
Behandlingstid dagar (median) (intervall) | 170 (71–348) | 84 (48–169) |
Behandlingstid dagar (medel) | 245 | 144 |
Total överlevnad (OS)
Studien var inte designad för att utröna eventuella skillnader i total överlevnad (OS) mellan behandlingsarmarna men detta ingick som en explorativ analys.
Patienter som initialt behandlats med vorinostat och som uppvisat sjukdomsprogression (n=109) eller icke-tolerabel behandlingsrelaterad toxicitet (n=27) erbjöds behandling mo- gamulizumab. 72,6 procent (135/186) av patienterna som behandlades med vorinostat inledde behandling med mogamulizumab. För patienter som korsat över till behandling med mo- gamulizumab var PFS26 i median 8,9 mån (95% KI: 5,4, 14,8).
Vid det senaste analystillfället (mars 2019) var OS för ITT-populationen i median [-------------
] OS data var således inte mogna. Inga statistiskt säkerställda skillnader i OS rapporteras mellan behandlingarna.
23 NE= ej estimerbar
24 PFS, Investigator-assessed Progression Free Survival
25 Overall Survival
26 Beräknat från första dostillfället med mogamulizumab.
Dnr 990/2020
Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap. 23 § offentlighets- och sekre- tesslagen (2009:400).
OS efter justering för överkorsning, enligt metoden Inverse Probability of Censoring Weighting (IPCW) och two stage adjustment (TSE) redovisas i tabell 5. Validering av justerade data görs mot externa datakällor (se 1.4.2 avsnitt real-world data).
Figur 4. Xxxxxx-Xxxxxxxxxxx för total överlevnad (månader).
Brytpunkt för datainsamling var mars 2019. Under grafen redovisas antal individer fortfarande i riskzon.
[
----------------------------------]. Skillnad i OS mellan behandlingarna uppvisar inte statistisk signifi- kans.
Tabell 5. OS för patienter behandlade med mogamulizumab respektive vorinostat efter justering för cross-over.
Justeringsmetod av cross-over | Behandling (n) | OS (mån) i median KI95 | HR (95%KI) |
IPCW | Vorinostat [ ] | [-------] | [-------] |
Mogamulizumab [ ] | [-------] | ||
TSE | Vorinostat [ ] | [-------] | [-------] |
Mogamulizumab [ ] | [-------] |
Biomarkör/CCR4 uttryck
Uttrycket av CCR4 utvärderades retrospektivt. Vävnadsprover från totalt 311 patienter (84 pro- cent) analyserades för CCR4 uttryck med hjälp av immunohistokemi. 290 prover gick att ut- värdera för tumöruttryck av CCR4 (prover från mogamulizumab n=140 och vorinostat n=150). I en majoritet av patientproverna (96 procent) uppskattades uttrycket av CCR4 hos maligna lymfocyter vara minst 10 procent. Den observerade effekten av mogamulizumab var inte rela- terad till uttrycksnivåer av CCR4.
Allogen stamcellstransplantation (aSCT)
Det var inte tillåtet av att genomgå allogen stamcellstransplantation (aSCT) i direkt anslutning till behandling med mogamulizumab respektive vorinostat. aSCT tilläts först efter efterföljande behandling. Vid det senaste analystillfället hade 8,1 respektive 5,4 procent av patienterna som randomiserades till mogamulizumab respektive vorinostat genomgått aSCT. I vorinostatgrup- pen genomgick 6,7 procent av patienterna som bytte över till mogamulizumab aSCT medan 2 procent av de som inte bytte över genomgick aSCT.
Hälsorelaterad livskvalitet till följd av behandling
Patienter i MAVORIC skattade sin livskvalitet med Skindex-29, FACT-G, EQ-5D och ItchyQoL [15, 25]. En longitudinell analys av den hälsorelaterade livskvaliteten var till mogamulizumabs fördel i alla delar av Skindex -29 och FACT-G. Skillnaden var statistiskt signifikant vid behand- lingscykel 3, 5 och 7.
Post-hoc analys av MAVORIC studien
Ytterligare analyser av studiedata som specificerats och utförts efter att studien avslutats var tid till insättande av nästa behandling (TTNT) samt mSWAT, PFS och ORR efter att patienter stratifierats utifrån grad av blodengagemang (TNB klassificering B0, B1 och B2) [26]. Grad av blodengagemang utvärderades med hjälp av flödescytometri och kategoriserades enligt:
• B0: <5 procent (n=126)
• B1: ≥5 procent (n=62)
• B2: ≥1000/L CD4+CD26- eller CD4++CD7- tumörceller eller Sézary celler (n=184)
Patienter med TNM-B stadium B1-2 som behandlades med mogamulizumab uppvisade gene- rellt ett bättre behandlingssvar jämfört med hela patientpopulationenITT, se tabell 4 och 6. För patienter med blodengagemang i TNB-B stadium B2 som behandlades med mogamulizumab eller vorinostat sågs en signifikant skillnad i PFS, ORR och TTNT till fördel för
Tabell 6. Post-hoc analys av effekt vid behandling med mogamulizumab respektive vorinostat
Stratifierat enligt omfattning av blodengagemang (B0, 1, 2) vid baslinjen [26].
Variabel | Mogamulizumab | Vorinostat | HR /p-värden |
Xxxxx (n) patienter B0 B1 B2 | 64 31 91 | 62 31 93 | |
TTNT mån B0 B1 B2 | 12,63 13,07 | 3,07 3,53 | 0,32 (0,16, 0,67) p= 0,0018 0,30 (0,21, 0,43) p <0.0001 |
PFS mån (95%KI) B0 B1 B2 | 4,7 (2,9, 5,97) 8,63 (3,97, 15,03) 11,17 (7,63, 17,07) | 4,37 (2,87, 6,8) 2,53 (1,4, 3,07) 3,3 (2,83, 4,7) | 1,05 (0,67, 1,65) p=0,948 0,32 (0,16, 0,64) p=0,014 0,36 (0,24, 0,53) p <0.0001 |
ORR % (95%KI) B0 B1 B2 | 15,6 (7,8, 26,9) 25,8 (11,9, 44,6) 37,4 (27,4, 48,1) | 6,5 (1,8, 15,7) 6,5 (0,8, 21,4) 3,2 (0,7, 9,1) | p=0,0549 p=0,2758 p <0,0001 |
Oönskade händelser i de kliniska studierna
Säkerhetspopulationen för mogamulizumab och vorinostat bestod av 184 respektive 186 pati- enter [15]. Exponeringstiden för mogamulizumab och vorinostat var i median 170 respektive 84 dagar (se tabell 4). 56 procent av patienterna som behandlats med mogamulizumab genom- gick minst sex behandlingscykler.
Vid behandling med mogamulizumab var de vanligaste rapporterade biverkningarna av grad 3–4 högt blodtryck (4 procent), läkemedelsutslag (4 procent), lunginflammation (4 procent), cellulitis27 (1 procent), utmattning (2 procent) och infusionsrelaterad reaktion (2 procent). Av grad 5 rapporterades ett fall av lunginflammation respektive blodförgiftning/sepsis. De van- ligaste rapporterade biverkningarna av grad 1–2 var infusionsrelaterad reaktion (32 procent), diarré (23 procent) och illamående (15 procent), utmattning (22 procent), läkemedelsutslag (20 procent) och låga nivåer av trombocyter /trombocytopeni (14 procent). De infusionsrela- terade reaktionerna uppkom vanligen under, eller kort efter, den första infusionen och inci- densen minskade under efterföljande behandlingar. Inga skillnader i biverkansprofil observerades för patienter med olika grad av blodengagemang.
Vid behandling med vorinostat var de vanligaste rapporterade biverkningarna av grad 3–4 högt blodtryck (6 procent), utmattning (6 procent), trombocytopeni (7 procent), diarré (5 pro- cent), lungemboli (3 procent) och blodförgiftning (2 procent). Av grad 5 rapporterades två fall av lunginflammation respektive lungemboli samt ett fall av blodförgiftning/sepsis. De vanlig- aste rapporterade biverkningarna av grad 1–2 var diarré (57 procent) och illamående (41 pro- cent), låga nivåer av trombocyter /trombocytopeni (34 procent), utmattning (32 procent),
27 En akut, diffus och varig inflammation av lös bindvävnad, särskilt underhudsvävnad, och ibland muskelvävnad.
ökade nivåer av kreatinin i blodet (28 procent), förvrängning av smaksinnet/Dysgeusi (28 pro- cent) och håravfall (19 procent).
Biverkningar enligt produktresumén
Komplikationer, inklusive transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD) har rapporterats hos pati- enter med andra T-cellslymfom än MF eller SS som har fått allogen hematopoetisk stamcells- transplantation (HSCT) efter mogamulizumab. En större risk för transplantationsrelaterade komplikationer har rapporterats om mogamulizumab ges inom en kort tidsram (cirka 50 da- gar) före HSCT.
TLV:s diskussion
MAVORIC-studien omfattar patienter med SS eller MF i sjukdomsstadium IB-IVA. Kutana T- cellslymfom omfattar en heterogen grupp av patienter och förväntad överlevnad kan skilja sig betydligt beroende på sjukdomsstadium. Patienter med blodengagemang har i regel en sämre prognos med en förväntat sjukdomsspecifik femårsöverlevnad på mellan 20 och 50 procent, se avsnitt 1.1, tabell 1. Andelen patienter i MAVORIC med tidigt sjukdomsstadium, där påver- kan på överlevnad förväntas vara liten, var ungefär 20 procent. Resterande patienter hade en avancerad sjukdom där den förväntade femårsöverlevnaden varierar mellan 20 och 80 pro- cent.
MAVORIC visade att behandling med mogamulizumab medförde längre PFS jämfört med be- handling med vorinostat.
I studien var cross-over tillåtet och en hög andel patienter bytte från vorinostat till mogamuli- zumab. Patienter tilläts byta från vorinostat till mogamulizumab av mer än en anledning, i samband med progression eller till följd av toxicitet. Det innebär att bytet från vorinostat till mogamulizumab kunde inträffa vid olika tidpunkter i förhållande till behandlingsstart, pro- gression respektive död, vilket komplicerar tolkningen av resultatet. Innan justering för cross- over var det inte någon skillnad i överlevnad mellan behandlingsarmarna. Företaget har in- kommit med två justeringar för cross-over, en baserad på IPCW och en annan baserad på TSE. Den uppskattade relativa effektskillnaden mellan mogamulizumab och vorinostat varierar be- tydligt baserat på val av metod.
Den öppna studiedesignen medför risk för bias när det gäller övriga effektmått.
Vorinostat (Zolinza) används inte i Sverige och är inte godkänt i Europa. Tidigare enkelarmade studier med vorinostat har rapporterat ORR på runt 30 procent hos patienter med IB-IVA MF/SS (n= 74) [28, 29]. I det perspektivet var ORR för patienter i MAVORIC som behandlades med vorinostat lägre än förväntat (4,8 procent). Det finns därför en osäkerhet gällande vori- nostats behandlingseffekt. Skillnaderna i effekt kan eventuellt förklaras av skillnader i definit- ion av utfallsmått samt skillnader i patientpopulation [15] men det illustrerar också svårigheten i att göra naiva indirekta effektjämförelser i den studerade patientpopulationen.
TLV:s bedömning: Mogamulizumab har jämförts med vorinostat, en behandling som inte är godkänd i Sverige. I den jämförelsen ger mogamulizumab upphov till längre PFS och högre svarsfrekvens (ORR). Överlevnadsdata i MAVORIC är svårtolkade och förknippade med mycket hög osäkerhet eftersom det inte var någon skillnad i överlevnad mellan behandlings- armarna innan justering för cross-over. Det är tydligt att mogamulizumab kan minska sjuk- domsrelaterade symptom och förbättra patienters livskvalitet men det är svårt att kvantifiera effektskillnaden jämfört med vorinostat.
Systematiska översikter, metaanalyser och indirekta jämförelser
Vorinostat som proxy för effekt till etablerad klinisk praxis
I MAVORIC har mogamulizumab jämförts med histon-deactylas-hämmaren vorinostat. Vori- nostat är inte godkänd för användning i Europa och används inte som vårdstandard i Sve- rige. Enligt företaget finns det inga kliniska studier som jämför mogamulizumab med relevanta jämförelsealternativ. Baserat på en naiv indirekt jämförelse (ITC) och expertutlåtanden argu- menterar företaget för att vorinostat kan användas som proxy för etablerad vårdstandard i Sverige. Företaget har vid en systematisk litteratursökning identifierat studier där relevanta jämförelsealternativ ingått. Två öppna fas-II studier med bexaroten (L-1069-23 och 24) [30] och en randomiserad öppen fas-III-studie (ALCANZA) [31] där Brentuximab-vedotin jämförts med läkarens val av behandling ansågs lämpade för en naiv indirekt jämförelse. Data från Fas- II studier med Bexaroten används för att jämföra ORR för hudlesioner mellan bexaroten (31 procent) och vorinostat (29,7 procent). Vi jämförelse av ORR för hudlesioner används data från tidigare studier med vorinostat [28]. Data från ALCANZA har använts för att undersöka eventuella skillnader i PFS vid behandling med läkarens val, vilka var bexaroten eller me- totrexat. Xxxxxx-Xxxxxxxxxxx för PFS för patienter behandlade med läkarens val (ALCANZA) eller vorinostat (MAVORIC) överlappar till stor del, se figur 3.
Figur 5. Xxxxxx-Xxxxxxxxxxx för progressionsfri överlevnad (PFS) för patienter behandlade med vorinostat samt läkarens val, bexaroten eller metotrexat.
Data hämtad från MAVORIC (ITT population) och ALCANZA (ITT population) studien (ref). Data hämtat från MAVORIC (ref), Under grafen redovisas antal individer fortfarande i riskzon vid behandling med vorinostat (MAVORIC) respektive vid läkarens val (ALCANZA).
Studiepopulationerna i ALCANZA och MAVORIC är endast delvis överlappande. I ALCANZA ingår patienter med en CD-30 positiv sjukdom. Patienter med SS var exkluderade från AL- CANZA och andelen patienter med en avancerad sjukdom var över lag färre jämfört med i MAVORIC (61 vs. 73 procent). Patienterna i ALCANZA har också i snitt erhållit färre syste- miska behandlingar.
Real-world data
Företaget har jämfört överlevnaden i kontrollarmen efter justering för cross-over med regis- terdata och observationsstudier. Överlevnadsdata har hämtats från the UK Hospital Episode Statistics database (HES) och tre artiklar [3, 11, 32]. HES innehåller data från specialistvården och inkluderar 198 patienter med MF/SS som behandlades i andra linjen. Data har i efterhand justerats för att matcha patientpopulationen i MAVORIC. I studien av Xxxx et al.[3] analyse- rades OS och sjukdomsspecifik överlevnad hos 1 500 patienter med MF/SS under åren 1980– 2009 enligt ISCL/EORTC (uppdaterade kriterier för sjukdomskategorisering [12]). Xxx et al. 2003 [11] rapporterar observationsdata från över 500 MF/SS patienter (i USA, åren 1958– 1999). Talpur et al. är en prospektiv studie som omfattar över 1200 MF/SS patienter från MD
Anderson Cancer Center under åren 1982–2009 [32]. I bilaga 2 finns jämförelser mellan MAVORIC och respektive studie avseende överlevnad.
TLV:s diskussion
Baserat på de naiva indirekta jämförelserna och expertutlåtanden argumenterar företaget för att vorinostat, bexaroten och MTX kan anses ha likvärdig effekt (ORR, PFS). TLV:s kliniska expert gör motsvarande bedömning. Experten nämner också att vorinostat har många besvär- liga biverkningar.
Baserat på företagets indirekta jämförelser och expertutlåtanden, och i avsaknad av annan data, förefaller det rimligt att använda vorinostat som en proxy för effekt av etablerad vård- standard i Sverige, bestående av retinoider/bexaroten, MTX, interferon-alfa och ECP. De in- direkta jämförelserna är förknippade med stor osäkerhet framför allt eftersom sjukdomen i sig är så heterogen. De ingående studierna skiljer sig åt avseende andelen patienter med tidigt vs. avancerat sjukdomsstadium respektive effektmått (definitioner och mätmetoder).
TLV:s bedömning: Den relativa effekten mellan mogamulizumab och relevanta jämförelse- alternativ är svårvärderad eftersom det saknas direkt jämförande studier mellan mogamuli- zumab och bexaroten, MTX eller interferon-alfa.
2 Hälsoekonomi Poteligeo
Företaget har inkommit med en kostnadsnyttoanalys där Poteligeo jämförs med en lågdos me- totrexat eller bexaroten (50:50).
Patientpopulationen i analysen motsvarar studiepopulationen i MAVORIC och indikationen för Poteligeo: patienter med kutant T-cellsymfom (CTCL, mycosis fungoides eller Sézary syndrom) som fått minst en tidigare systemisk behandling. I brist på direkt jämförande studier gentemot metotrexat och bexaroten används kontrollarmen i MAVORIC, det vill säga patienter som fick vorinostat.
På begäran av TLV har företaget även inkommit med en subgruppsanalys där endast patienter med blodengagemang inkluderas. I en post-hoc-analys av MAVORIC har den relativa effekten av Poteligeo i förhållande till kontrollarmen uppmätts som högre hos dessa, se avsnitt 1.4.1.
2.1 Modellstruktur
Företaget har inkommit med en partitioned survival-modell. Genomsnittsåldern för patienter vid behandlingsstart är 63 år i enlighet med medelåldern för påbörjad behandling i MAVORIC. Kostnader och hälsoeffekter diskonteras med en årlig diskonteringsränta om tre procent, och företaget antar en livstidshorisont motsvarande 30 år i sina beräkningar. Längden på en cykel i modellen motsvarar en vecka. Analysen utgår från ett svenskt hälso- och sjukvårdsperspektiv.
Modellen skiljer sig på två sätt från en traditionell partitioned survival-modell, se nedan.
Patienter som genomgår stamcellstransplantation
Patienter med CTCL kan i vissa fall genomgå stamcellstransplantation (SCT). Stamcellstrans- plantation kan ha en stor betydelse för patientens prognos med möjlighet till långtidsöverlev- nad.
Figur 6 beskriver översiktligt hur stamcellstransplantation har inkluderats i analysen. Patienter kan antingen:
• transplanteras i anslutning till behandling med Poteligeo eller standardbehandling
• transplanteras längre fram i tiden i samband med efterföljande behandling
• inte genomgå transplantation alls (vilket är fallet för flertalet patienter)
Figur 6. Möjliga vägar genom modellen beroende på om och när stamcellstransplantation inträf- far
I studien MAVORIC var transplantation i anslutning till behandling med Poteligeo respektive vorinostat inte tillåtet. Företaget har därför bett experter skatta andelen som skulle kunna ge- nomgå transplantation i anslutning till behandling med Poteligeo respektive standardbehand- ling. Det var dock möjligt för patienter att genomgå transplantation i anslutning till senare linjers behandling.
I modellen är det möjligt att exkludera eller inkludera stamcellstransplantation helt, samt att endast inkludera den i anslutning till nuvarande behandling eller efterföljande behandling.
Analys med fokus på sjukdomskontroll eller progression
I företagets grundscenario skattar modellen effekten av Poteligeo med hjälp av sjukdomskon- troll (NTFS, next-treatment-free survival), där tid till nästa behandling (TTNT) används som en proxy. Företaget menar att progressionsfri överlevnad (PFS) visserligen är ett bättre mått på behandlingseffekten i kliniska studier, men att TTNT är bättre lämpad för att skatta livs- kvalitet och resursåtgång då dessa beror på patientens symptom. Det är dock möjligt att skatta livskvalitet och kostnader med hjälp av PFS i stället för NTFS i modellen.
Figur 7 nedan visar modellens struktur i företagets grundscenario, baserat på sjukdomskon- troll. Hälsotillstånden som patienterna flyttar sig mellan skiljer sig åt beroende på om och när stamcellstransplantation inträffar. För patienter som inte får stamcellstransplantation har mo- dellen fyra primära hälsostadier: sjukdomskontroll, efterföljande behandling, vård i livets slut- skede och död. Sjukdomskontroll, i sin tur, består av ytterligare två stadier: patienter kan stå på behandling eller stå under övervakning.
Eftersom CTCL är en progressiv sjukdom kan patienter utan stamcellstransplantation endast röra sig framåt i modellen. Samtliga börjar på behandling och behandlingslängden bestäms av time on randomised treatment (ToT) i MAVORIC. Efter behandlingen flyttar patienterna till stadiet för övervakning, då det fortfarande inte finns behov av någon ny behandling. I detta stadie har patienten fortfarande en relativt hög livskvalitet som försämras först vid progression då patienter övergår till stadiet för efterföljande behandling (denna period skattas med hjälp av TTNT från MAVORIC). De sista sex månaderna i patientens liv tillbringas i stadiet vård i livets slutskede; detta modelleras separat för att modellen ska ta hänsyn till ökad resursåtgång.
För patienter som får stamcellstransplantation i anslutning till behandling med Poteligeo eller standardbehandling har modellen fyra hälsostadier: sjukdomskontroll (på behandling), sjuk- domsfri efter stamcellstransplantation, återfall efter stamcellstransplantation samt död. För patienter som får stamcellstransplantation längre fram i tiden i samband med efterföljande behandling har modellen fem hälsostadier: sjukdomskontroll (på behandling eller under över- vakning), efterföljande behandling, sjukdomsfri efter stamcellstransplantation, återfall efter stamcellstransplantation och död.
Figur 7. Modellstruktur baserat på sjukdomskontroll
Figur 8 nedan visar modellens struktur baserad på progression. Hälsostadiet där patienten end- ast övervakas är nu uppdelat i två stadier: progressionsfri utan behandling samt progredierad utan behandling. Enligt företaget är det sistnämnda stadiet viktigt att inkludera då alla patien- ter inte nödvändigtvis påbörjar ny behandling så snart de progredierat. I modellen baserad på progression bestäms livskvalitet och resursåtgång av PFS från MAVORIC. När patienter på- börjar sin nästa behandling bestäms dock fortfarande av TTNT.
Figur 8. Modellstruktur baserat på progression
TLV:s bedömning: TLV bedömer att det finns fler relevanta jämförelsealternativ till Pote- ligeo än metotrexat och bexaroten (se avsnitt 1.3.2). Huruvida dessa inkluderas i den hälsoe- konomiska analysen eller ej har en begränsad påverkan på kostnaden per QALY, varför TLV väljer att endast redovisa resultat där metotrexat och bexaroten (50:50) används som jämfö- relsealternativ till Poteligeo. Scenarion där fördelning över läkemedel i kontrollarmen varieras presenteras i TLV:s ytterligare scenarioanalyser.
TLV:s utredning av företagets grundscenario baseras på progression då det var det primära effektmåttet i MAVORIC och vanligtvis används i analyser av samma typ. Företagets analys baseras i stället på sjukdomskontroll. Huruvida analysen baseras på sjukdomskontroll eller progression har en försumbar påverkan på kostnaden per QALY. Transplantation i anslutning till behandling med Poteligeo var inte tillåtet i MAVORIC, utan skedde först i samband med efterföljande behandling. TLV väljer därför att endast inkludera transplantation i samband med efterföljande behandling. Detta beskrivs mer ingående i nästkommande avsnitt.
2.2 Effektmått
Klinisk effekt
Klinisk effekt baseras framför allt på fas III-studien MAVORIC där Poteligeo jämfördes mot vorinostat. Överlevnad, tid till nästa behandling (NTFS) samt tid på behandling (ToT) baseras på MAVORIC.
Progressionsfri överlevnad
Primärt effektmått i MAVORIC var PFS. Företaget använder vorinostat-armen från MAVORIC som jämförelsearm i modellen och antar att effekten motsvarar vad som skulle uppnås vid be- handling med metotrexat eller bexaroten.
Antagandet om likvärdig effekt mellan vorinostat och metotrexat/bexaroten baseras bland an- nat på en jämförelse mellan PFS för kontrollarmen i MAVORIC och kontrollarmen i fas III- studien ALCANZA. I ALCANZA jämfördes brentuximab vedotin (Adcetris) mot metotrexat el- ler bexaroten hos patienter med CD-30 positiv CTCL (se figur 3).
Extrapolering av PFS
När den hälsoekonomiska analysen baseras på progression extrapoleras PFS parametriskt bor- tom studiens tidshorisont för att fånga upp ett livstidsperspektiv. Val av extrapoleringsfördel- ning för PFS baseras på visuell inspektion samt statistisk passform med bakomliggande Kaplan-Meier-estimat. Utifrån kriterierna företaget satt upp väljer de att extrapolera PFS för Poteligeo-armen samt kontrollarmen med en log-normalfördelning.
Extrapolering av NTFS (next treatment free survival)
Då företaget i sitt grundscenario väljer att basera analysen på sjukdomskontroll istället för pro- gression extrapoleras NTFS parametriskt bortom studiens tidshorisont eftersom studiedata inte är tillräckliga för att fånga upp ett livstidsperspektiv. Val av extrapoleringsfördelning för NTFS baseras på visuell inspektion samt statistisk passform med bakomliggande Kaplan- Meier-estimat. Utifrån kriterierna företaget satt upp väljer de att extrapolera NTFS för Pote- ligeo-armen respektive kontrollarmen med en log-normal respektive log-logistisk fördelning.
TLV:s diskussion
Patienterna i ALCANZA hade i genomsnitt genomgått färre tidigare behandlingar än patien- terna i MAVORIC. Vidare var andelen patienter med avancerad sjukdom mindre i ALCANZA. Det är därför rimligt att anta att patienterna som fick metotrexat eller bexaroten i ALCANZA borde ha längre progressionsfri överlevnad än patienterna som fick vorinostat i MAVORIC, om effekten vore jämförbar [3]. Så är dock inte fallet; PFS för kontrollarmen i ALCANZA överlap- par till stor del med PFS för vorinostat-armen i MAVORIC (se avsnitt 1.4.2). TLV bedömer i enlighet med företaget att vorinostat-armen från MAVORIC är den bäst lämpade proxyn som finns att tillgå, men att det medför viss osäkerhet i analysen.
TLV:s bedömning: Att använda vorinostat som en proxy för annan behandling (metoretxat och bexaroten) introducerar en viss osäkerhet. Samtidigt bedömer TLV att det är en fördel med en direkt jämförande studie, inte minst då studiepopulationen i sig är heterogen. Företagets valda extrapoleringsfördelningar för NTFS respektive PFS ter sig rimliga och TLV kommer därför att tillämpa dessa fördelningar.
Överlevnadsdata och justering av cross-over
En stor andel patienter i vorinostat-armen (72,6 procent) bytte över till Poteligeo-armen (efter sjukdomsprogression respektive behandlingsintolerans).
Vilken metod som skulle användas för att justera för cross-over var inte bestämt i MAVORIC; innan data fanns tillgängliga var det inte känt att en så stor andel patienter i vorinostat-armen skulle gå över till Poteligeo-armen. Det var ingen skillnad i överlevnad mellan armarna innan justering för cross-over. Val av metod för justering för cross-over har stor betydelse för upp- skattad relativ effektskillnad och därmed också för uppskattad kostnad per QALY.
RPSFTM (rank-preserving structural failure time model), IPCW (inverse probability of cen- soring weights) samt TSE (two-stage estimation) är olika metoder för justering för cross-over. Metoderna utgår från olika antaganden.
I RPSFTM multipliceras patienternas överlevnad med en given faktor för att beräkna den kontrafaktiska överlevnaden i kontrollarmen då patienterna går över till Poteligeo-armen. På så vis justeras kontrollarmen och uppvisar därmed samma överlevnad som den hade gjort om cross-over inte hade varit tillåtet. Metoden förutsätter att effekten av Poteligeo är samma oav- sett tidpunkt för behandling (the common treatment effect) samt oavsett vilken behandling
Företaget jämför utfallet för kontrollarmen efter justering med de övriga två metoderna (TSE respektive IPCW) mot externa överlevnadsdata för patienter med CTLC (se nedan).
Extern validering av överlevnad i kontrollarmen
För att avgöra vilken metod för cross-over som bäst skattar överlevnaden i MAVORIC har fö- retaget jämfört utfallen för kontrollarmen efter justering med IPCW respektive TSE mot ex- terna överlevnadsdata från databasen UK Hospital Episode Statistics (HES) och tre observationsstudier [3, 11, 32]. I bilaga 2 finns en jämförelse av överlevnaden i MAVORIC och respektive studie. Företaget väljer även att extrapolera utfallen för kontrollarmen efter juste- ring med respektive metod med en exponentialfördelning. Valet av extrapoleringsfördelning motiverar företaget med att det är den fördelning som långsiktigt skattar överlevnad mest lik den som observerats i HES och de tre observationsstudierna.
Företaget menar att IPCW är den bäst lämpade metoden eftersom TSE överskattar överlevnad för kontrollarmen under majoriteten av tidsperioden då estimatet jämförs med externa data, se Figur 9 och Figur 10. Vidare betonar företaget att medianöverlevnaden för patienter med avancerad sjukdom som skattas med IPCW är mer lik den som observerats hos patienter med MF och SS i HES.
Figur 9. Skattningar av överlevnad med IPCW, TSE och HES.
Figur 10. Skattningar av överlevnad med IPCW, TSE och observationsstudier.
TLV:s diskussion
Patientpopulationen i HES och ovan nämnda observationsstudier skiljer sig på flera punkter från patientpopulationen i MAVORIC. Dessutom utgörs kontrollarmen av vorinostat som end- ast kan betraktas som en proxy för standardbehandling i Sverige. Även detta medför osäkerhet. Patienterna i observationsstudierna har exempelvis fått färre tidigare behandlingar och en be- tydligt lägre andel har SS. Skillnaden i andel SS-patienter är även stor i jämförelsen mellan MAVORIC och HES: 47 kontra 15 procent. Detta ökar osäkerheten då företaget extrapolerar studiedata parametriskt. Företaget menar att HES-data har justerats för att bättre återspegla patientpopulationen i MAVORIC.
Patientpopulationen i såväl MAVORIC som i den externa registerdatan är heterogen. Överlev- naden kommer att vara beroende av vilka patienter som studeras och det går inte att säkerställa att en extern population matchar den i MAVORIC. Vid visuell inspektion av figur 7 kan man observera att IPCW-metoden först överskattar OS för att sedan underskatta den jämfört med den externa registerdata företaget bifogat. IPCW-metoden tenderar att leda till felaktiga skatt- ningar då det förkommer en så hög andel cross-over från kontrollarmen som det gör i MAVORIC, vilket kan vara en förklaring till resultatet [34]. TSE-metoden överskattar OS un- der hela den observerade tidsperioden jämfört med motsvarande externa data. Rent metodo- logiskt förutsätter TSE att man kan identifiera en andra baslinje, exempelvis att behandlingsbyte sker i samband med progression. I MAVORIC kunde patienter byta behand- ling redan innan progression, till följd av toxicitet.
Sammanfattningsvis är ingen av metoderna att betrakta som optimal och justeringen för cross- over medför därför stor osäkerhet till skattningen av OS, som till stor del driver kostnaden per QALY.
TLV:s bedömning: Det är svårt att bedöma om överlevnaden i kontrollarmen efter justering för cross-over med respektive metod är över- eller underskattad. Den patientpopulation som studerats i MAVORIC är heterogen och den registerdata företaget bifogat visar också tydligt att olika patientpopulationer har olika prognos. TLV väljer därför att i stället för ett grundsce- nario presentera scenarioanalyser: en där cross-over justeras med TSE och en där cross-over justeras med IPCW.
Extrapolering av överlevnad
Studiedata från MAVORIC extrapoleras parametriskt bortom studiens tidshorisont eftersom studiedata inte är tillräckliga för att fånga upp ett livstidsperspektiv. Val av extrapoleringsför- delning för OS baseras på statistisk passform med bakomliggande Kaplan-Meier-estimat, vi- suell inspektion samt vilka fördelningar som genererar kliniskt rimliga överlevnadskurvor. Avseende klinisk rimlighet hänvisar företaget till externa data och nämner att patienter i vori- nostat-armen bör ha en överlevnad som liknar den som observerats i HES och ett flertal ob- servationsstudier [3, 11, 32]. Företaget menar även att OS-kurvan för Poteligeo-armen bör ha avtagande hasard eftersom de patienter som fortfarande lever i slutet av modellens tidshori- sont är de som svarar bra på behandling. Företagets NTFS-kurva som baseras på mognare data än OS-kurvan har även den avtagande hasard.
Utifrån kriterierna företaget satt upp väljer de att extrapolera Poteligeo-armen med en log- normalfördelning och vorinostat-armen med en exponentialfördelning, seFigur 11. I bilaga 1 återfinns figurer som visar statistisk passform för alla extrapoleringsfördelningar.
Extrapolering med en log-normalfördelning genererar OS-kurvor med en hasard som först till- tar och sedan avtar. Extrapolering med en exponentialfördelning genererar OS-kurvor med en konstant momentan hasard. Detta innebär att företaget i sitt grundscenario antar att sanno- likheten för att avlida i Poteligeo-armen minskar över tid, medan sannolikheten för att avlida i kontrollarmen är konstant under hela modellens tidshorisont. Vidare genererar företagets hasarder en hasardkvot som först tilltar och sedan avtar. Vid modellens tidigare cykler uppgår HROS till cirka [--] och efter 30 år har HROS sjunkit till cirka [--].
Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap. 23 § offentlighets- och sekretesslagen (2009:400).
Figur 11. Extrapolerad OS i företagets hälsoekonomiska modell (ITT-population)
TLV:s diskussion
Utifrån statistisk passform och visuell inspektion är inte log-normalfördelningen bättre läm- pad för extrapolering av Poteligeo-armen än någon av de andra fördelningarna. Valet av extra- poleringsfördelning har stor inverkan på kostnaden per QALY och den fördelning som företaget valt resulterar i det minst konservativa estimatet. Eftersom någon skillnad i överlev- nad mellan patienter som behandlades med Poteligeo respektive vorinostat inte kunde obser- veras i MAVORIC medför alla skattningar av OS stor osäkerhet.
För vorinostat-armen validerar företaget sitt val av extrapoleringsfördelning med externa data. Detta är förknippat med stor osäkerhet då patientpopulationen med MF eller SS är mycket heterogen. Den förväntade 5-årsöverlevnaden för patienter med MF eller SS spänner från knappt 20 procent för patienter med avancerat stadium (IVB) till 90 procent eller därutöver vid tidigt stadium av sjukdomen. MAVORIC inkluderade patienter med sinsemellan olika
sjukdomsstadium. Det är därför sannolikt att patientpopulationen i studien inte överensstäm- mer med patientpopulationer i enskilda observationsstudier eller register.
Fördelningarna som företaget har valt resulterar i en effektfördel för Poteligeo under hela mo- dellens tidshorisont. Efter 5 år är 48 respektive 25 procent vid liv och efter 10 år är 29 respek- tive 6 procent vid liv. TLV bedömer att dessa antaganden inte är motiverade utifrån underlaget som företaget inkommit med, då uppföljningstiden i MAVORIC är begränsad till cirka 3 år och ingen skillnad i överlevnad kunde observeras i studien. TLV:s kliniska expert har försökt skatta överlevnaden hos patienter som erhåller standardbehandling och dessa skattningar stämmer relativt väl överens med företagets skattning av överlevnad i kontrollarmen (något högre).
TLV:s bedömning: Det är en påtaglig brist att mogna OS-data inte finns att tillgå i MAVORIC. Detta medför stor osäkerhet vid valet av extrapoleringsfördelning. TLV tillämpar vanligtvis samma extrapoleringsfördelning i båda armarna om inte särskilda skäl finns och i TLV:s scenarioanalyser extrapoleras båda armarna med en exponentialfördelning. Detta re- sulterar i ett mer konservativt estimat av kostnaden per QALY än det i företagets grundscena- rio. TLV övervägde även att extrapolera båda armarna med en weibullfördelning, vilket resulterar i att Poteligeos effektfördel begränsas till cirka 10 år. Efter cirka 10 år konvergerar och korsas dock kurvorna, varför extrapolering med weibullfördelningen endast presenteras i TLV:s ytterligare scenarioanalyser.
Överlevnad för patienter som genomgår stamcellstransplantation
Stamcellstransplantation i anslutning till efterföljande behandling var tillåtet i MAVORIC och företaget använder således data från studien för att skatta andelen patienter som skulle vara aktuella för transplantation samt för att skatta medelvärdet för hur lång tid efter påbörjad be- handling som transplantation vanligtvis sker.
För att extrapolera OS och sjukdomsfri överlevnad (DFS) för samtliga patienter som någon gång får stamcellstransplantation har företaget använt sig av Kaplan-Meier-data som använ- des i NICE:s utvärdering av Adcetris [35]. Patienter som genomgick transplantation i samband med senare linjers behandling har enligt företaget därför exkluderats från Kaplan-Meier-data från MAVORIC.
Utifrån statistisk passform och visuell inspektion har företaget valt att extrapolera DFS med en gompertzfördelning och OS med en log-normalfördelning.
TLV:s diskussion
I den hälsoekonomiska modellen är det möjligt att exkludera eller inkludera stamcellstrans- plantation helt, samt att endast inkludera den i anslutning till nuvarande behandling eller ef- terföljande behandling. Företaget menar att effekten av Poteligeo riskerar att underskattas om transplantation exkluderas helt, eftersom patienter som får transplantation i samband med efterföljande behandling redan är borttagna från Kaplan-Meier-data från MAVORIC. Vid en visuell jämförelse mot den överlevnadsdata (Kaplan-Meier-estimat) som rapporteras i EMA:s utredningsprotokoll är det inte uppenbart att patienter som genomgår transplantation har ex- kluderats från den Kaplan-Meier-data som används i den hälsoekonomiska modellen. Endast 23,4 procent av patienterna hade hunnit dö i den data som presenteras i utredningsprotokollet.
I NICE:s utredning av Poteligeo [33] exkluderas stamcellstransplantation i anslutning till nu- varande behandling i modellen, med motiveringen att patienternas överlevnadsvinst annars
riskeras räknas med två gånger. Det är sannolikt att en del patienter hade genomgått trans- plantation tidigare om det hade varit tillåtet i MAVORIC. De riskerar därför att inkluderas i två patientgrupper: de som får transplantation i direkt anslutning till behandling med Pote- ligeo eller vorinostat samt de som får det i anslutning till efterföljande behandling. Detta har dock, som NICE också påpekar, en begränsad inverkan på kostnaden per QALY.
Den höga andelen cross-over i MAVORIC gör det svårt att skatta andelen patienter i kontroll- armen som skulle vara aktuella för transplantation i samband med efterföljande behandling. Företaget använder justerade data från studien, vilket resulterar i en skattning på cirka 2 pro- cent. Om man i stället använder ojusterade data uppgår motsvarande skattning till 5,4 procent, vilket är ett mer konservativt antagande och stämmer bättre överens med de expertskattningar som företaget hänvisar till. Det är dessutom möjligt att patienter i kontrollarmen som fick Po- teligeo i klinisk praxis hade kunnat få annan behandling som medfört att de kunnat genomgå transplantation, exempelvis Adcetris.
TLV:s bedömning: Eftersom det råder stor osäkerhet kring andelen patienter i kontrollar- men som skulle vara aktuella för transplantation bedömer TLV att det är svårt att avgöra om företagets valda extrapoleringsfördelningar för DFS eller OS för dessa patienter ter sig rimliga eller ej. Då dessa varieras har det dock en försumbar inverkan på kostnaden per QALY. TLV väljer att tillämpa företagets valda extrapoleringsfördelningar i sina scenarioanalyser.
För att minska risken för dubbelräkning väljer TLV att exkludera stamcellstransplantation i anslutning till nuvarande behandling ur analysen. Vidare skattas andelen som får transplan- tation i samband med efterföljande behandling i kontrollarmen med ojusterade data.
Hälsorelaterad livskvalitet
För att skatta livskvalitet hos patienterna som behandlas med Poteligeo respektive standard- behandling har företaget använt data från ett flertal källor, se nedan.
Progressionsfri överlevnad
Inom ramen för MAVORIC har information om patienternas livskvalitet samlats in med hjälp av EQ-5D-3L. Data används av företaget för att skatta nyttovikter för patienter som inte har progredierat. Företaget använder sig av den brittiska tariffen. Nyttovikterna skiljer sig åt be- roende på vilken behandling patienterna får och varierar också mellan modellcykler.
Efterföljande behandling
Stamcellstransplantation och vård i livets slutskede
Anhörigas nyttovikter
I företagets grundscenario antas även anhöriga ha en reducerad livskvalitet. Dessa skatt- ningar baseras på en vignettestudie som genomfördes år 2019. Företaget har inte bifogat nå- gon referens till denna. Metodik och utfall finns beskrivet kortfattat i inskickat material.
Eftersom TLV exkluderar anhörigas nyttovikter har detta inte granskats vidare.
I grundscenariot samt i sina känslighetsanalyser har företaget använt nedanstående nyttovik- ter, se tabell 7. Företaget har valt att inte åldersjustera sina nyttovikter med anledning av att
medelåldern i den hälsoekonomiska modellen är 63 år och patienterna inte förväntas bli äldre än 70 till 75 år.
Tabell 7. Nyttovikter som används i företagets analys
Tillstånd | Poteligeo | ECM | Källa |
Cykel 1-2 | [----] | [----] | |
Cykel 3-4 | [----] | [----] | |
Cykel 5-6 | [----] | [----] | |
Cykel 7-8 | [----] | [----] | |
Cykel 9-10 | [----] | [----] | |
Cykel 11-12 | [----] | [----] | |
Progressionsfri, PFS | [----] | [----] | |
Progredierad – på nästa behandling | [----] | NICE TA577 (AL- | |
Progredierad (PD) – utan behandling | [----] | ||
Livets slutskede | [----] | Xxxxxxxx et al., 2015 [36] (använt i TA577) | |
SCT (0-14 dagar) | [----] | Xxx Xxxxxxxx et al. 2001[37] (använt i TA577) | |
SCT (14 dagar – 3 månader) | [----] | ||
SCT (>3 månader) | [----] | ||
Anhöriga, under PFS | [----] | Vignettestudie, 2019 | |
Anhöriga, under PD | [----] | ||
TLV:s diskussion
Nyttovikterna som företaget använder antar förhållandevis höga värden. För patienter i Pote- ligeo-armen som är progressionsfria och befinner sig i cykel 11-12 uppgår nyttovikten till [--], vilket är högre än hos normalbefolkningen [38]. TLV:s kliniska expert bedömer att livskvali- teten hos patienterna till stor del beror på hur de svarar på behandling. Patienter som får be- handling i upp till 12 cykler har sannolikt bra respons och livskvaliteten bör därför inte vara mycket lägre än den hos normalbefolkningen. Å andra sidan medför pågående behandling san- nolikt biverkningar som har en negativ påverkan på livskvaliteten.
Vidare är nyttovikterna som företaget tillämpar för progressionsfria patienter behandlingsspe- cifika. Visserligen har information om patienternas livskvalitet samlats in inom ramen för MAVORIC men vorinostat är endast en proxy för standardbehandling i Sverige. Det är möjligt att vorinostat orsakar biverkningar som medför sänkt livskvalitet och som inte återspeglar de biverkningar patienter vanligtvis får med standardbehandling. Detta skulle i så fall leda till att nyttovikterna i kontrollarmen underskattas. Företaget har sammanställt rapporterade biverk- ningar från ett flertal studier som studerat effekten hos vorinostat respektive bexaroten, som de menar talar för att läkemedlen har liknande biverkningsprofiler. Företaget har inte inkom- mit med en jämförelse av biverkningar för vorinostat och metotrexat. TLV bedömer att osä- kerheten gällande vorinostat som giltig proxy för standardbehandling är hög och anser det därför inte rimligt att tillämpa de behandlingsspecifika nyttovikter som företaget har presen- terat. I stället väljer TLV att tillämpa samma nyttovikt för båda armarna: [-----------------------
-----------------]. Nyttovikten uppgår till 0,735.
TLV:s bedömning: TLV tillämpar en nyttovikt om 0,735 för det progressionsfria tillståndet i båda armarna. Behandlingsspecifika nyttovikter presenteras i TLV:s ytterligare scenarioana- lyser. TLV inkluderar vanligtvis inte anhörigas nyttovikter och dessa exkluderas därför ur TLV:s scenarioanalyser.
2.3 Kostnader och resursutnyttjande
Det är framför allt läkemedelskostnaden för Poteligeo som påverkar totalkostnaderna i mo- dellen. Av den totala kostnadsskillnaden mellan behandlingsarmarna utgörs 83 procent av skillnad i läkemedelskostnad mellan Poteligeo och jämförelsealternativet. Utöver själva kost- naden för läkemedel är det skillnaden i administrationskostnad som bidrar mest till den
inkrementella kostnadsskillnaden mellan armarna. Detta eftersom Poteligeo ges som infus- ioner medan bexaroten och metotrexat ges oralt.
Övriga kostnadsposter, såsom kostnader för vårdutnyttjande, inklusive kostnader för biverk- ningar och kostnader för vård i livets slutskede har en begränsad påverkan på resultatet.
Kostnader för läkemedlet och läkemedelsadministration
Poteligeo ges som en infusion vid fyra tillfällen den första månaden och därefter två gånger per månad. Den rekommenderade dosen är 1 mg per kg kroppsvikt. I modellen antas en patient väga 76,77 kg, vilket är medelvikten hos patienterna i MAVORIC. På begäran av TLV har före- taget beräknat läkemedelskostnaden per administreringstillfälle för Poteligeo genom att först beräkna läkemedelskostnaden för respektive patient i MAVORIC (baserat på dennes vikt) och sedan ta ett medelvärde av dessa kostnader. Då företaget beräknat läkemedelskostnaderna i kontrollarmen har de utgått från storleken på medelpatienten i MAVORIC.
I studien MAVORIC behandlades patienter med Poteligeo i median under 5,6 månader (inter- vall: <1 till 45,3 månader). 56 procent av patienterna fick Poteligeo under minst 6 cykler och 25 procent av patienterna fick Poteligeo under minst 12 cykler.
Läkemedelskostnaden för Poteligeo blir cirka 292 000 kronor per månad den första månaden och 146 000 kronor per månad därefter baserat på ett pris om 17 555,93 kronor per förpack- ning (20 mg).
I den hälsoekonomiska modellen multipliceras läkemedelskostnaden i båda behandlingsar- marna med en faktor [--], vilket baseras på dosintensiteten i den kliniska studien MAVORIC.
En sammanfattning av läkemedelskostnaderna i respektive behandlingsarm (Poteligeo respek- tive metotrexat och bexaroten) ges i tabell 8.
Tabell 8. Initiala läkemedelskostnader i den hälsoekonomiska modellen
Läkemedel | Dos/dosering | Förpackning | Kostnad | |||
per gång | regim | pris | storlek | per gång | per cykel (vecka) | |
Poteligeo | 1 mg/kg | Initialt 4 gånger, därefter 2 gånger per 28 dagar | 17 555,93 kr | 20 mg | 73 002 kr | 36 501 kr (73 002 kr, 4 veckor) |
Metotrexat | 23,44 mg | 1 gång per vecka | 103 kr | 100 tabletter om 2,5 mg | 9,16 kr | 9,16 kr |
Bexaroten | 600 mg | Dagligen | 11 028 kr | 100 tabletter om 75 mg | 833 kr | 5831 kr |
Varje infusion av Poteligeo antas innebära en kostnad för administration av läkemedel som uppgår till cirka 5 900 kronor. För jämförelsealternativet, oral kemoterapi, antas första admi- nistrationstillfället vara förknippat med ett vårdbesök, se tabell 9.
Tabell 9. Administrationskostnader
Administration | Enhetskostnad | Frekvens | Källa: Södra sjukvårdsregionens pris- lista 2021 |
Oral kemoterapi | 1 486 kr | Första behandlingstill- fället | LAKDAG Läkarinsats per vårddag, |
Infusion | 5 878 kr | Varje infusion | DT016 Läkemedelstillförsel intravenös |
Behandlingsduration
Behandlingsduration i båda armarna baseras på en ToT-kurva. Tillämpad ToT-kurva är
baserad på ToT-data från MAVORIC och antas ligga under eller vara lika med PFS. Då ToT- data från studien bedöms vara fullständiga väljer företaget att direkt använda Kaplan-Meier- data istället för att extrapolera med hjälp av statistiska fördelningar. Företaget skattar XxX med hjälp av extrapolering i sin känslighetsanalys.
Företaget poängterar att ToT-kurvan resulterar i att läkemedelskostnaderna för standardbe- handling underskattas. Detta eftersom patienterna som fick vorinostat i MAVORIC i genom- snitt behandlades under 2,9 månader medan metotrexat och bexaroten vanligtvis ges under 6 till 18 månader.
Kostnader för efterföljande behandling inklusive stamcellstransplantation
Kostnader för efterföljande behandling appliceras som en engångskostnad för patienter som progredierar och inleder efterföljande behandling. I grundscenariot uppgår den engångskost- nad för efterföljande läkemedelsbehandling som appliceras vid progression till cirka 206 000 kronor i respektive arm. Företaget antar att alla patienter oavsett arm får samma efterföljande behandling: 50 procent får lågdos metotrexat och 50 procent får bexaroten. Till följd av dis- kontering och att patienter progredierar snabbare i kontrollarmen blir kostnaden något högre i kontrollarmen jämfört med Poteligeo-armen, men skillnaden är liten.
En stamcellstransplantation beräknas kosta cirka 752 000 kronor vilket baseras på uppgifter från Södra regionvårdsnämndens prislista (2021), tabell 10.
Tabell 10. Kostnad för stamcellstransplantation
Åtgärd | Kostnad | Källa: Södra regionvårdsnämndens prislista 2021 |
Stamcellstransplantation | 751 716 kr | R20N Allogen stamcelltranspl >17 |
Vårdkostnader och resursutnyttjande
Övriga vårdkostnader utgörs av vårdbesök för uppföljning, hantering av biverkningar samt en engångskostnad för vård vid livets slutskede.
Kostnader för vårdbesök (exklusive administrationskostnader och kostnader förknippade med biverkningar respektive stamcellstransplantation) uppskattas till 357 kronor i veckan (per mo- dellcykel) för patienter som befinner sig i stadiet för sjukdomskontroll och 1072 kronor i veckan för patienter som befinner sig i stadiet för efterföljande behandling. Kostnaderna, som utgörs av besök till specialistsjuksköterska, dermatolog och hematolog, har sammanfattats i tabell 11.
Vård i livets slutskede antas vara förknippat med en kostnad på 96 000 kronor vilken applice- ras som en kostnad på 3 692 kronor i veckan under patientens sista halvår.
Tabell 11. Vårdkostnader och resursutnyttjande
Besök | Årlig besöksfrekvens | Enhetskostnad | Källa: Södra sjukvårdsreg- ionens prislista 2021 | |
Innan progression | Efter progression | |||
Besök hos specialistsjuksköterska | 4 | 12 | 881 kr | Onkologi och strålningsfysik BSVB01 Besök annan HS- personal |
Dermatologbesök | 2 | 6 | 5090 kr | Hudsjukvård BLÄK01 Läkar- besök |
Onkologbesök | 2 | 6 | 2 441 kr | Onkologi och strålningsfysik BLÄK01Å Läkarbesök åter- besök |
Vård i livets slutskede | N.A. | N.A. | 96 000 kr | Antagande som använts i hälsoekonomiskt kunskaps- underlag från TLV (Yervoy och Opdivo) |
TLV:s bedömning: Patienter i Poteligeo-armen lever längre än patienter i kontrollarmen, även efter progression, samtidigt som de inte antas ha högre kostnader för efterföljande be- handling. TLV bedömer att detta leder till att kostnaderna för efterföljande behandling i Pote- ligeo-armen sannolikt är underskattade i företagets grundscenario. Då det inte har en stor inverkan på kostnaden per QALY och i brist på annan information presenterar TLV inget eget scenario gällande kostnader för efterföljande behandling.
Indirekta kostnader
Det finns möjlighet att i modellen inkludera såväl produktivitetsförluster för patienter som för anhöriga. Indirekta kostnader är inte inkluderade i företagets grundscenario.
3 Resultat
I företagets grundscenario är analysen baserad på sjukdomskontroll, medan TLV:s analys är baserad på progression. Huruvida analysen baseras på sjukdomskontroll eller progression har en försumbar påverkan på kostnaden per QALY. Valet av metod för justering av cross-over har stor inverkan på kostnaden per QALY och TLV bedömer det som svårt att avgöra vilken metod som är mest lämplig. TLV presenterar därför scenarioanalyser där metod för justering av cross- over varieras (se avsnitt 2.2.1).
Företagets grundscenario inklusive känslighetsanalyser redovisas i stycke 3.1. TLV:s scenario- analyser samt ytterligare scenarioanalyser redovisas i stycke 3.2.
3.1 Företagets grundscenario
Antaganden i företagets grundscenario
Följande antaganden är av betydelse för analysens utfall. Övriga inställningar och antaganden, som tidshorisont och diskontering, finns beskrivet i tidigare avsnitt.
• Cross-over justeras med IPCW-metoden
• OS extrapoleras med en log-normalfördelning i Poteligeo-armen respektive en expo- nentialfördelning i kontrollarmen.
• NTFS extrapoleras med en log-normalfördelning i Poteligeo-armen respektive en log- logistisk fördelning i kontrollarmen.
• Stamcellstransplantation i anslutning till nuvarande behandling inkluderas och juste- rade data används för att skatta andel patienter i kontrollarmen som transplanteras i anslutning till efterföljande behandling.
• Anhörigas nyttovikter inkluderas.
• Cykelspecifika samt behandlingsspecifika nyttovikter används.
Resultatet i företagets grundscenario för hela den studerade populationen
I företagets grundscenario baserat på hela den studerade populationen och sjukdomskontroll, vinner patienter som behandlas med Poteligeo 2,45 QALYs och 4,74 levnadsår jämfört med patienter som får metotrexat eller bexaroten. Kostnadsskillnaden uppgår till cirka 1,9 miljoner kronor. Kostnaden per vunnet QALY i företagets grundscenario uppskattas till cirka 770 000 kronor, se tabell 12 nedan.
Tabell 12. Resultat i företagets grundscenario för ITT-populationen och baserat på sjukdoms- kontroll (värden diskonterade om inget annat anges)
Poteligeo | ECM | Skillnad | |
Läkemedelskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Administreringskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Övriga sjukvårdskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Totala kostnader | [---] kr | [---] kr | 1 890 791 kr |
Levnadsår (odiskonterade) | [---] | [---] | 4,74 |
Kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) | [---] | [---] | 2,45 |
Kostnad per vunnet levnadsår | 569 515 kr | ||
Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår | 771 875 kr | ||
Resultat i företagets grundscenario för subgruppen med blodengagemang
I företagets grundscenario baserat på subgruppen patienter med blodengagemang och sjuk- domskontroll vinner patienter som behandlas med mogamulizumab 2,81 QALYs och 5,32 lev- nadsår jämfört med patienter som får metotrexat eller bexaroten. Kostnadsskillnaden uppgår till cirka 2,2 miljoner kronor. Kostnaden per vunnet QALY i företagets grundscenario upp- skattas till cirka 790 000 kronor, se tabell 13 nedan.
Tabell 13. Resultat i företagets grundscenario för subgruppen med blodengagemang och base- rat på sjukdomskontroll (värden diskonterade om inget annat anges).
Poteligeo | ECM | Skillnad | |
Läkemedelskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Administreringskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Övriga sjukvårdskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Totala kostnader | [---] kr | [---] kr | 2 214 401 kr |
Levnadsår (odiskonterade) | [---] | [---] | 5,32 |
Kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) | [---] | [---] | 2,81 |
Kostnad per vunnet levnadsår | 595 269 kr | ||
Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat | 787 744 kr | ||
levnadsår | |||
Företagets känslighetsanalyser
Företaget har även genomfört ett antal känslighetsanalyser som presenteras i tabell 14 nedan. Utöver [------] är [ ] den parameter som påverkar kostnaden per QALY mest.
I grundscenariot användes [---------------] för Poteligeo-armen och [ ] för kontroll-
armen. Då [ ] i båda armarna ökade kostnaden per
QALY med 29 procent och då [ ] användes för båda armarna ökade kostnaden per
QALY med 52 procent.
Då en [ ] appliceras minskar kostnaden per QALY med 23
procent. Att [ ] ur analysen medför en ökning i kostnad per QALY om cirka 8
procent. Övriga parametrar har en marginell påverkan på resultatet.
Tabell 14. Företagets känslighetsanalys
Känslighetsanalys | Inkrementell kostnad | Inkrementell QALY | Kostnad/QALY | |
Företagets grundscenario | 1 890 791 kr | 2,45 | 771 875 kr | |
[---------------] | [---------------] | 1 804 652 kr | 1,35 | 1 339 397 kr |
[---------------] | [---------------] | 2 018 295 kr | 3,39 | 595 204 kr |
[---------------] | [---------------] | 1 892 809 kr | 2,42 | 781 219 kr |
[---------------] | [---------------] | 1 838 814 kr | 1,84 | 998 669 kr |
[---------------] | 1 824 906 kr | 1,55 | 1 178 520 kr | |
[---------------] | [---------------] | 1 821 841 kr | 2,45 | 743 727 kr |
[---------------] | 1 850 393 kr | 755 383 kr | ||
[---------------] | 1 951 409 kr | 796 621 kr | ||
[---------------] | [---------------] | 1 887 544 kr | 769 158 kr | |
[---------------] | [---------------] | 2 004 566 kr | 2,41 | 830 331 kr |
[---------------] | [---------------] | 1 890 791 kr | 2,31 | 820 084 kr |
[---------------] | 1 890 791 kr | 2,43 | 776 971 kr | |
3.2 TLV:s scenarioanalyser
TLV har prioriterat att genomföra scenarioanalyser där parametrar som är osäkra och som samtidigt har stor betydelse för uppskattad kostnad per QALY varieras. Scenarioanalyserna ska inte betraktas som de mest sannolika utfallen utan syftar till att illustrera hur osäkerhet- erna påverkar resultatet.
Följande antaganden är av betydelse för analysens utfall:
• OS extrapoleras med en exponentialfördelning i båda armarna.
• PFS extrapoleras med en log-normalfördelning i båda armarna.
• Stamcellstransplantation i anslutning till nuvarande behandling exkluderas och ojuste- rade data används för att skatta andel patienter i kontrollarmen som transplanteras i anslutning till efterföljande behandling.
• Anhörigas nyttovikter exkluderas.
• Cykelspecifika samt behandlingsspecifika nyttovikter tillämpas inte.
I TLV:s scenarioanalys baserad på hela den studerade populationen och cross-over-justering med IPCW vinner patienter som behandlas med Poteligeo 1,48 QALYs och 2,87 levnadsår jäm- fört med patienter som får metotrexat eller bexaroten. Kostnadsskillnaden uppgår till cirka 1,9 miljoner kronor. Kostnaden per vunnet QALY i TLV:s grundscenario uppskattas till cirka 1,3 miljoner kronor, se tabell 15 nedan.
Tabell 15. Resultat i TLV:s scenarioanalyser för ITT-populationen och cross-over-justering med IPCW (värden diskonterade om inget annat anges)
Poteligeo | ECM | Skillnad | |
Läkemedelskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Administreringskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Övriga sjukvårdskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Totala kostnader | [---] kr | [---] kr | 1 940 018 kr |
Levnadsår (odiskonterade) | [---] | [---] | 2,87 |
Kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) | [---] | [---] | 1,48 |
Kostnad per vunnet levnadsår | 885 853 kr | ||
Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat | 1 308 552 kr | ||
levnadsår | |||
I TLV:s scenarioanalys baserad på hela den studerade populationen och cross-over-justering med TSE vinner patienter som behandlas med Poteligeo 0,82 QALYs och 1,58 levnadsår jäm- fört med patienter som får metotrexat eller bexaroten. Kostnadsskillnaden uppgår till cirka 1,9 miljoner kronor. Kostnaden per vunnet QALY i TLV:s grundscenario uppskattas till cirka 2,3 miljoner kronor, se tabell 16 nedan.
Tabell 16. Resultat i TLV:s scenarioanalyser för ITT-populationen och cross-over-justering med TSE (värden diskonterade om inget annat anges)
Poteligeo | ECM | Skillnad | |
Läkemedelskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Administreringskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Övriga sjukvårdskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Totala kostnader | [---] kr | [---] kr | 1 876 151 kr |
Levnadsår (odiskonterade) | [---] | [---] | 1,58 |
Kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) | [---] | [---] | 0,82 |
Kostnad per vunnet levnadsår | 1 617 372 kr | ||
Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat | 2 275 534 kr | ||
levnadsår | |||
Resultat i TLV:s scenarioanalyser för subgruppen med blodengagemang
I TLV:s scenarioanalys baserad på subgruppen med blodengagemang och cross-over-justering med IPCW vinner patienter som behandlas med Poteligeo 1,61 QALYs och 3,02 levnadsår jäm- fört med patienter som får metotrexat eller bexaroten. Kostnadsskillnaden uppgår till cirka 2,3 miljoner kronor. Kostnaden per vunnet QALY uppgår till cirka 1,4 miljoner kronor, se tabell 17 nedan.
Tabell 17. Resultat i TLV:s scenarioanalys för subgrupp med blodengagemang och cross-over- justering med IPCW
Poteligeo | ECM | Skillnad | |
Läkemedelskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Administreringskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Övriga sjukvårdskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Totala kostnader | [---] kr | [---] kr | 2 273 508 kr |
Levnadsår (odiskonterade) | [---] | [---] | 3,02 |
Kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) | [---] | [---] | 1,61 |
Kostnad per vunnet levnadsår | 979 960 kr | ||
Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat | 1 410 943 kr | ||
levnadsår | |||
I TLV:s scenarioanalys för subgruppen med blodengagemang och cross-over-justering med TSE vinner patienter som behandlas med Poteligeo 0,74 QALYs och 1,31 levnadsår jämfört med patienter som får metotrexat eller bexaroten. Kostnadsskillnaden uppgår till cirka 2,2 miljoner kronor. Kostnaden per vunnet QALY uppgår till cirka 3 miljoner kronor, se tabell 18 nedan.
Tabell 18. Resultat i TLV:s grundscenario för subgruppen med blodengagemang och cross-over- justering med TSE (värden diskonterade om inget annat anges)
Poteligeo | ECM | Skillnad | |
Läkemedelskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Administreringskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Övriga sjukvårdskostnader | [---] kr | [---] kr | [---] kr |
Totala kostnader | [---] kr | [---] kr | 2 189 245 kr |
Levnadsår (odiskonterade) | [---] | [---] | 1,31 |
Kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) | [---] | [---] | 0,74 |
Kostnad per vunnet levnadsår | 2 280 464 kr | ||
Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat | 2 967 265 kr | ||
levnadsår | |||
TLV:s ytterligare scenarioanalyser
TLV har genomfört ytterligare scenarioanalyser för variabler med stor osäkerhet, se tabell 19. Dessa utgår från scenarioanalysen som baseras på hela den studerade populationen baserat och cross-over-justering med TSE.
TLV:s ytterligare scenarioanalyser visar att den parameter som har störst inverkan på kostna- den per vunnet QALY (utöver tidshorisont) är valet av extrapoleringsfördelning för OS. Då weibullfördelningen appliceras i båda armarna ökar kostnaden per vunnet QALY med cirka 69
procent. Då fördelningarna som företaget använt i sitt grundscenario tillämpas i TLV:s modell sjunker i stället kostnaden per vunnet QALY med cirka 43 procent.
Då stamcellstransplantation i anslutning till nuvarande behandling inkluderas sjunker kost- naderna med cirka 13 procent. Att skatta andel som får transplantation i samband med efter- följande behandling med justerade data sänker kostnaderna med cirka 11 procent. Justering av nyttovikterna har en marginell inverkan på kostnaden per vunnet QALY.
Eftersom effekten i kontrollarmen utgår från vorinostat i MAVORIC-studien förändras enbart kostnaden i kontrollarmen om man antar en annan fördelning än 50/50 bexaroten/me- totrexat. Läkemedelskostnaden är lägst för metotrexat som finns tillgängligt som generika. An- tar man att alla patienter i kontrollarmen får metotrexat ökar kostnaden per QALY med 11 procent. Att skillnaden inte blir större kan förstås mot bakgrund av att patienterna i kontroll- armen behandlas relativt kort tid, att effekten i kontrollarmen är oförändrad samt att skillna- den i läkemedelskostnad per behandlingscykel mellan Poteligeo och samtliga övriga läkemedel är stor.
Tabell 19. TLV:s ytterligare scenarioanalyser
Scenarioanalys | Inkrementell kostnad | Inkrementell QALY | Kostnad/QALY | |
Grundscenario | 1 876 151 kr | 0,82 | 2 275 534 kr | |
Läkemedel i kontrollarmen | 33% MTX, 33% bexaroten, 34 % IFN28 | 1 884 289 kr | 0,82 | 2 285 406 kr |
100 % IFN | 1 900 088 kr | 2 304 567 kr | ||
100 % MTX | 1 941 289 kr | 2 534 539 kr | ||
100 % bexaroten | 1 811 012 kr | 2 196 530 kr | ||
Tidshorisont | 20 år | 1 871 096 kr | 0,76 | 2 464 794 kr |
10 år | 1 851 085 kr | 0,51 | 3 604 414 kr | |
Diskonterings- ränta | QALY: 0 % Kostnader: 0 % | 1 954 329 kr | 1,10 | 1 771 784 kr |
QALY: 5 % Kostnader: 5 % | 1 831 426 kr | 0,70 | 2 631 040 kr | |
Nyttovikter | Behandlingsspecifika nyttovikter i det progressionsfria tillståndet (0,735 för Poteligeo och 0,719 för kontrollarmen) | 1 876 151 kr | 0,83 | 2 254 302 kr |
Extrapolering av OS | Weibullfördelning i båda armarna | 1 848 504 kr | 0,48 | 3 849 704 kr |
Företagets grundscenario | 1 933 042 kr | 1,49 | 1 300 926 kr | |
Stamcellstrans- plantation | Inkluderas i anslutning till nuva- rande behandling | 1 748 825 kr | 0,88 | 1 976 896 kr |
Andel som får transplantation i sam- band med efterföljande behandling skattas med justerade data | 1 914 188 kr | 0,95 | 2 020 583 kr | |
Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer
I Figur 12 och Figur 13 presenteras kostnaden per vunnet QALY från TLV:s scenarioanalyser vid olika prisnivåer av Poteligeo. Figurerna utgår från scenarioanalyserna baserade på hela den studerade populationen. Även om Poteligeo skulle tillhandahållas helt utan kostnad kvarstår cirka 130 000 respektive 115 000 kronor per QALY. Det beror på att övriga vårdkostnader finns kvar även när läkemedlet i sig inte kostar något.
28 Interferon-alfa
Kostnad per QALY vid olika prisnivåer: cross-over med TSE
2500 000 kr
2000 000 kr
1500 000 kr
1000 000 kr
500 000 kr
0 kr
100 80
60
Procent av pris
40
20
0
Kostnad per QALY vid olika prisnivåer: cross-over med IPCW
1400 000 kr
1200 000 kr
1000 000 kr
800 000 kr
600 000 kr
400 000 kr
200 000 kr
0 kr
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
Procent av pris
Figur 12. Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer då cross-over justeras med TSE
Figur 13. Kostnad per vunnet QALY vid olika prisnivåer då cross-over justeras med IPCW
Osäkerhet i resultaten
TLV bedömer osäkerheten i resultaten som mycket hög. Detta beror i huvudsak på följande faktorer:
1. Det var ingen skillnad i överlevnad mellan de två behandlingsarmarna i studien MAVORIC.
2. Justeringen av omfattande cross-over introducerar stor osäkerhet. Valet av metod för cross-over-justering har mycket stor inverkan på kostnaden per QALY.
3. Val av extrapoleringsfördelningar har stor inverkan på resultatet till följd av att den främsta QALY-vinsten sker när uppmätt data saknas.
4. Att använda vorinostat som en proxy för annan behandling (metoretxat och bexaroten) introducerar viss osäkerhet.
5. Patientpopulationen är mycket heterogen och enskilda patienter kan förväntas ha mycket olika chans till långtidsöverlevnad.
3.3 Budgetpåverkan
Företaget uppskattar att antal patienter i Sverige som drabbas av MF respektive SS varje år är
[---] respektive [ ]. Av dessa beräknas [ ] av MF-patienterna och alla SS-patienter vara ak-
tuella för behandling med Poteligeo. Detta resulterar i totalt cirka [ ] patienter per år.
Läkemedelskostnaden per patient och år uppskattar företaget till cirka [ ] kronor. För Pote-
ligeo innebär detta att försäljningen kommer att uppgå till cirka [ ] kronor per år, förutsatt att
alla de aktuella patienterna får behandling.
Beräkningen baseras på antagandet om att patienter står på behandling i ett år, väger 76,8 kg samt att den relativa dosintenstiteten är [ ] procent. I den hälsoekonomiska analysen var me-
delbehandlingslängden något [---], [---] månader. Det skulle ge en något [---] kostnad, [---] kronor per patient och totalt [ ] kronor per år.
TLV:s diskussion
TLV:s kliniska expert bedömer att företagets skattning av antalet patienter aktuella för be- handling med Poteligeo är något optimistisk. Experten uppskattar antalet patienter till [ ] till
[ ] per år och betonar att antalet är beroende av hur effektiv behandlingen är samt hur biverk-
ningsprofilen ser ut.
3.4 Samlad bedömning av resultaten
TLV har utrett Poteligeo för behandling av vuxna patienter med mycosis fungoides (MF) eller Sézary syndrom (SS) som har fått minst en tidigare systemisk behandling. TLV bedömer att jämförelsealternativet utgörs av en behandlingsmix, bestående av retinoid/bexaroten, me- totrexat (MTX) och interferon-alfa (se avsnitt 1.3.2). Andelen patienter på respektive läkeme- del har en begränsad påverkan på kostnaden per QALY, varför TLV har valt att endast redovisa resultat där metotrexat och bexaroten (50:50) används som jämförelsealternativ.
Studien MAVORIC hade en hög andel cross-over och valet av justeringsmetod har stor inver- kan på kostnaden per QALY. TLV bedömer att justeringen är förknippad med stor osäkerhet och väljer därför att presentera scenarioanalyser baserat på de två tillgängliga metoderna istäl- let för ett grundscenario baserat på den ena metoden. I TLV:s scenarioanalyser uppgår kost- naden till mellan cirka 1,3 och 2,3 miljoner kronor per QALY för hela den studerade populationen. Kostnaden uppgår till mellan 1,4 och 3 miljoner kronor per QALY för populat- ionen med blodengagemang.
Osäkerheten i resultaten är mycket hög och beror främst på den stora andel cross-over i stu- dien som ingen metod optimalt justerar för, att relativ effekt mellan Poteligeo och standardbe- handling baseras på att vorinostat är en giltig proxy för standardbehandling samt att valet av extrapoleringsfördelningar har stor inverkan på resultatet. Patientpopulationen i MAVORIC är heterogen och det gör alla skattningar av överlevnad osäkra. Vidare särskiljer inte underla- get hur kostnadseffektiv Poteligeo är som brygga till stamcellstransplantation (i kurativt syfte) kontra som behandlingsalternativ i palliativt syfte.
Företaget har framfört att TLV:s scenarioanalyser sammantaget är pessimistiska, inte minst valet att även presentera analyser baserat på justering av cross-over med TSE, vilket ger en mer optimistisk skattning av överlevnaden i kontrollarmen jämfört med IPCW, det vill säga en
mindre relativ effektfördel för Poteligeo. Patienterna i MAVORIC har sammantaget en sjuk- domsbild som talar för en mer ogynnsam prognos jämfört med patienter i externa kontroller (en hög andel hade blodengagemang, en stor andel hade SS). Företaget anser därför att den externa valideringen, främst jämförelsen mot registerdata från HES, motiverar justering med IPCW. TLV utför ofta andra typer av känslighetsanalyser, exempelvis antaganden om att ef- fekten i båda behandlingsarmarna närmar sig varandra över tid, bortom den tid där det finns studiedata. I detta fall ingår inga sådana analyser. TLV instämmer i att en stor andel av pati- enterna i MAVORIC har en sjukdomsbild som talar för mer ogynnsam prognos men anser ändå att scenarioanalyserna är av betydelse för förståelsen av underlaget, det vill säga läkemedlets effekt och kostnad.
4 Utvärdering från myndigheter i andra länder
National Institute for Health and Care Excellence (NICE) i England har publicerat en utvärde- ring av Poteligeo [33] där det beslutas att läkemedlet inte ska rekommenderas för rutinmässig användning. Beslutet grundar sig främst på den osäkerhet som uppkommit till följd av att fö- retaget har tvingats justera för en stor andel cross-over. NICE anser att företaget, trots försöket att validera metoden för cross-over (IPCW) med externa data, inte har visat att deras modell korrekt skattar överlevnaden hos de patienter som idag får standardbehandling vid kutant T- cellslymfom i andra linjen. Vidare bedömer NICE att detta sannolikt beror på att patientpopu- lationen i externa data skiljer sig från patientpopulationen i England som är aktuell för be- handling med Poteligeo.
NICE poängterar i sin utredning att valet av extrapoleringsfördelning har stor inverkan på kostnaden per QALY, och då mogna OS-data inte fanns att tillgå i MAVORIC är alla skattningar osäkra. NICE menar även att det råder osäkerhet kring de nyttovikter företaget skattat med hjälp av data från MAVORIC och det saknas en tydlig motivering till varför anhörigas nytto- vikter ska inkluderas. Att inkludera patienter som genomgår stamcellstransplantation i anslut- ning till nuvarande behandling antas leda till dubbelräkning, varför NICE väljer att exkludera dessa. Vidare bedöms andelen patienter som genomgår stamcellstransplantation vara över- skattad i företagets modell, samtidigt som modellen inte tar hänsyn till att tidpunkten för transplantation kan variera. Företaget har överklagat NICE:s beslut och en ny utvärdering på- går. Analysen är delvis att betrakta som motsvarande den svenska för ITT-populationen, då metotrexat och bexaroten ingår bland identifierade jämförelsealternativ. NICE bedömde dock att vorinostat inte är att betrakta som en giltig proxy för standardbehandling i England, varför den kliniska effekten i kontrollarmen i stället är baserad på data från registerdata (HES). Inga subgrupper analyseras.
SMC, den skotska HTA-myndigheten, har beslutat att rekommendera Poteligeo för begränsad användning i Skottland [39]. Det innebär att rekommendationen endast omfattar patienter med avancerad MF (stadie ≥IIB) eller SS som inte kan behandlas med brentuximab vedotin. Likt NICE bedömer SMC att vorinostat som proxy medför stor osäkerhet, men myndighetens kliniska experter anser att företagets antaganden kan vara rimliga. Även SMC framhäver osä- kerheten kring valet av extrapoleringsfördelning för OS samt metod för cross-over, och i ut- redningen framgår att det även rådde osäkerhet kring företagets antaganden om stamcellstransplantation i anslutning till nuvarande behandling. Myndigheten valde att anta att sannolikheten för stamcellstransplantation efter standardbehandling var något lägre än ef- ter behandling med Poteligeo. Detta resulterade i en något högre kostnad per QALY. Vidare ifrågasätter SMC de cykel- och behandlingsspecifika nyttovikterna som de menar att företaget inte motiverar. Dessa justerades och nyttovikterna för anhöriga exkluderades, vilket också re- sulterade i en något högre kostnad per QALY.
SMC bedömer att företaget har visat att behandling med Poteligeo resulterar i en betydande ökning i progressionsfri överlevnad och att en högre ICER kan accepteras eftersom behand- lingen ger patienter en väsentligt högre livskvalitet. Myndigheten poängterar vidare att Pote- ligeo är ett särläkemedel och att en högre grad av osäkerhet därför kan accepteras. Analysen är
att betrakta som motsvarande den svenska för ITT-populationen, då metotrexat och bexaroten ingår bland identifierade jämförelsealternativ. Inga subgrupper analyseras.
Medicinrådet i Danmark har beslutat att inte rekommendera Poteligeo för rutinmässig an- vändning i Danmark [40]. Av utvärderingen framgår att myndigheten väljer att endast inklu- dera patienter med blodengagemang i sitt grundscenario, då kliniska data indikerar att effekten av Poteligeo kan vara sämre än nuvarande behandlingsalternativ för patienter utan blodengagemang. Då patienter med blodengagemang främst behandlas med alemtuzumab är det Medicinrådets valda jämförelsealternativ, medan pembrolizumab, romidepsin och kemo- terapi exkluderas ur analysen.
Eftersom ingen effektdata för en patientpopulation motsvarande den i MAVORIC fanns att tillgå för alemtuzumab har företagit antagit att den relativa effekten av Poteligeo är densamma som för jämförelsealternativet. Detta innebär att HR för PFS och OS uppgår till 1. Medicinrådet menar att detta inte är ett realistiskt antagande och att det bidrar till stor osäkerhet i analysen. De presenterar känslighetsanalyser där HR varieras, men detta har ingen signifikant effekt på resultatet. Medicinrådet drar därför slutsatsen att resultatet av analysen nästan uteslutande beror på skillnaden i läkemedelspriser. De bedömer att den data som företaget använt i sin utvärdering av Poteligeo medför stor osäkerhet och värdet av behandlingen kan därför inte kategoriseras. Myndigheten poängterar avslutningsvis att tillgång till nya studier sannolikt skulle ändra bedömningen.
5 Referenser
[1] RCC i samverkan Nationellt vårdprogram hudlymfom 2021-06-29.
[2] R. Xxxxxxxx et al., "WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas," Blood, vol. 105, no. 10, pp. 3768-85, May 15 2005, doi: 10.1182/blood-2004-09-3502.
[3] N. S. Xxxx et al., "Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sezary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal," Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, vol. 28, no. 31, pp. 4730-9, Nov 1 2010, doi: 10.1200/JCO.2009.27.7665.
[5] X. Xxxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxxxxx, and X. Xxxxxxxx, "Mycosis Fungoides: A Retrospective Study of 44 Swedish Cases," Acta Derm Venereol, vol. 96, no. 5, pp. 669- 73, Jun 15 2016, doi: 10.2340/00015555-2337.
[6] R. Xxxxxxxx, X. Xxxxx, P. L. Xxxxxxx, X. Xxxxxx, X. Xxxxxxx, and E. G. Committee, "Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up," Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, vol. 29, no. Suppl 4, pp. iv30-iv40, Oct 1 2018, doi: 10.1093/annonc/mdy133.
[7] C. Larocca and T. Kupper, "Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome: An Update," Hematol Oncol Clin North Am, vol. 33, no. 1, pp. 103-120, Feb 2019, doi: 10.1016/j.hoc.2018.09.001.
[8] D. Xxxxxx et al., "British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous lymphomas 2018," Br J Dermatol, vol. 180, no. 3, pp. 496-526, Mar 2019, doi: 10.1111/bjd.17240.
[9] X. Xxxxxx et al., "Characteristics associated with significantly worse quality of life in mycosis fungoides/Sezary syndrome from the Prospective Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index (PROCLIPI) study," Br J Dermatol, vol. 182, no. 3, pp. 770-779, Mar 2020, doi: 10.1111/bjd.18089.
[10] F. Xxxxxxxxxx et al., "European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome
- Update 2017," European journal of cancer (Oxford, England : 1990), vol. 77, pp. 57- 74, May 2017, doi: 10.1016/j.ejca.2017.02.027.
[11] Y. H. Xxx, X. X. Xxx, X. Xxxx-Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxx, and R. T. Xxxxx, "Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression," Arch Dermatol, vol. 139, no. 7, pp. 857-66, Jul 2003, doi: 10.1001/archderm.139.7.857.
[12] X. Xxxxx et al., "Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC)," Blood, vol. 110, no. 6, pp. 1713-22, Sep 15 2007, doi: 10.1182/blood-2007-03-055749.
[13] FASS POTELIGEO, 2021-06-23.
[14] Poteligeo: EPAR - Produktresumé 2021-08-20.
[15] Y. H. Xxx et al., "Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T- cell lymphoma (MAVORIC): an international, open-label, randomised, controlled phase 3 trial," The Lancet. Oncology, vol. 19, no. 9, pp. 1192-1204, Sep 2018, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30379-6.
[16] M. Xxxxx et al., "Phase 1/2 study of mogamulizumab, a defucosylated anti-CCR4 antibody, in previously treated patients with cutaneous T-cell lymphoma," Blood, vol. 125, no. 12, pp. 1883-9, Mar 19 2015, doi: 10.1182/blood-2014-09-600924.
[18] A. Xxxxxxxx, X. Xxxxx, X. Xx, X. Xxxxxxx, X. Bunch, and T. Xxxxxxxxxxx, "Interventions for mycosis fungoides," Cochrane Database Syst Rev, vol. 7, p. CD008946, Jul 7 2020, doi: 10.1002/14651858.CD008946.pub3.
[19] W. L. Xxxxxx, "Global patterns of care in advanced stage mycosis fungoides/Sezary syndrome: a multicenter retrospective follow-up study from the Cutaneous Lymphoma International Consortium," J Am Acad Dermatol, Journal Article 2020.
[20] Y. H. Xxx et al., "Phase II Investigator-Initiated Study of Brentuximab Vedotin in Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome With Variable CD30 Expression Level: A Multi-Institution Collaborative Project," Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, vol. 33, no. 32, pp. 3750-8, Nov 10 2015, doi: 10.1200/JCO.2014.60.3969.
[21] J. H. Xx, X. X. Xxx, and W. S. Xxx, "Brentuximab vedotin: clinical updates and practical guidance," Blood Res, vol. 52, no. 4, pp. 243-253, Dec 2017, doi: 10.5045/br.2017.52.4.243.
[22] B. S. Xxxx, X. X. Xxxxxxx, X. X. Xxxxx, X. Justice, and R. Pazdur, "FDA approval summary: vorinostat for treatment of advanced primary cutaneous T-cell lymphoma," Oncologist, vol. 12, no. 10, pp. 1247-52, Oct 2007, doi: 10.1634/theoncologist.12-10- 1247.
[23] E. A. Xxxxx et al., "Clinical end points and response criteria in mycosis fungoides and Sezary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas, the United States Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer," Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, vol. 29, no. 18, pp. 2598-607, Jun 20 2011, doi: 10.1200/JCO.2010.32.0630.
[24] EMA, "European public assessment report (EPAR): Poteligeo " Procedure No. EMEA/H/C/004232/0000, 2019-01-28.
[25] P. Xxxxx et al., "Quality of Life Effect of the Anti-CCR4 Monoclonal Antibody Mogamulizumab Versus Vorinostat in Patients With Cutaneous T-cell Lymphoma," Clin Lymphoma Myeloma Leuk, vol. 21, no. 2, pp. 97-105, Feb 2021, doi: 10.1016/j.clml.2020.09.003.
[26] R. A. Xxxxx et al., "Efficacy and safety of mogamulizumab by patient baseline blood tumour burden: a post hoc analysis of the MAVORIC trial," J Eur Acad Dermatol Venereol, Jul 17 2021, doi: 10.1111/jdv.17523.
[27] Xxxxxxx Pro et al., "Time to next treatment in patients with previously treated cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) receiving mogamulizumab or vorinostat: A MAVORIC post-hoc analysis.," presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO), May 26 2019.
[28] E. A. Xxxxx et al., "Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma," Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, vol. 25, no. 21, pp. 3109-15, Jul 20 2007, doi: 10.1200/JCO.2006.10.2434.
[29] M. Xxxxx et al., "Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)," Blood, vol. 109, no. 1, pp. 31-9, Jan 1 2007, doi: 10.1182/blood-2006-06-025999.
[30] "European public assessment report (EPAR): Targretin," 16/02/2021.
[31] S. M. Xxxxxxx et al., "Randomized phase 3 ALCANZA study of brentuximab vedotin vs physician's choice in cutaneous T-cell lymphoma: final data," Blood Adv, Sep 10 2021, doi: 10.1182/bloodadvances.2021004710.
[32] R. Xxxxxx et al., "Long-term outcomes of 1,263 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome from 1982 to 2009," Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, vol. 18, no. 18, pp. 5051-60, Sep 15 2012, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0604.
[34] N. R. Xxxxxxx and K. R. Xxxxxx, in NICE DSU Technical Support Document 16: Adjusting Survival Time Estimates in the Presence of Treatment Switching, (NICE Decision Support Unit Technical Support Documents. London, 2014.
[36] P. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxx, X. Xxxxxxx, X. Xxxxx, and V. Bonthapally, "Health utilities in relation to treatment response and adverse events in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma," Leuk Lymphoma, vol. 56, no. 6, pp. 1839-45, Jun 2015, doi: 10.3109/10428194.2014.970542.
[37] X. xxx Xxxxxxxx, X. Xxxxxxxx, W. E. Xxxxx, X. Xxxxxx, and C. A. Xxx-xx Xxxxx, "Cost analysis and quality of life assessment comparing patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation or autologous bone marrow transplantation for refractory or relapsed non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin's disease. a prospective randomised trial," European journal of cancer (Oxford, England : 1990), vol. 37, no. 14, pp. 1781-9, Sep 2001, doi: 10.1016/s0959-8049(01)00198-8.
[38] R. Xxx and J. E. Xxxxxxx, "Populating an economic model with health state utility values: moving toward better practice," Value Health, vol. 13, no. 5, pp. 509-18, Aug 2010, doi: 10.1111/j.1524-4733.2010.00700.x.
[39] SMC, Mogamulizumab (Poteligeo) SMC2336, 2021.
Bilagor
Bilaga 1 - Statistisk passform för alla extrapoleringsfördelningar
Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap. 23 § offentlighets- och sekre- tesslagen (2009:400).
Figur 14: OS-kurvor för Poteligeo-armen
Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap. 23 § offentlighets- och sekre- tesslagen (2009:400).
Figur 15: OS-kurvor för vorinostat-armen
Bilaga 2 – Extern validering
Figurerna nedan illustrerar Xxxxxx-Xxxxx estimat för överlevnad i MAVORIC för patienter som fick mogamulizumab respektive vorinostat (efter cross-over-justering med TSE), extrapo- lerad överlevnad (baserat på exponentialfördelningar) och jämförelser mot externa data från Talpur et al (Figur 16), Xxx et al (Figur 17), Xxxx et al (Figur 18) samt ALCANZA-studien (Figur 19). Patienter i avancerat sjukdomsstadium har betydligt kortare överlevnad än övriga patien- ter, se exempelvis Figur 16, Figur 17 och Figur 18.
Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap. 23 § offentlighets- och sekretess- lagen (2009:400).
Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap. 23 § offentlighets- och sekretessla- gen (2009:400).
Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap. 23 § offentlighets- och sekre- tesslagen (2009:400).
Figuren sekretessbeläggs med stöd av 30 kap. 23 § offentlighets- och sekretess- lagen (2009:400).