TAMER DÖNMEZ

XXXXX XXXXXX

Adınızı soyadınızı giriniz

İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ SAĞ. BİL. ENST.

Tez kabul edildikten sonra yapılan sabit ciltte sırt yazısı bu şablona göre yazılacak. Yazılar tek satır olacak Cilt sırtı yazıların yönü yukarıdan aşağıya

(sol yandaki gibi) olacak .

YÜKSEK LİSANS

Tez, Yüksek Lisans’sa, YÜKSEK LİSANS TEZİ; Doktora ise DOKTORA TEZİ ifadesi kalacak

İSTANBUL-2006

Tez Sınavının yapılacağı yılı yazınız

T.C.

İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

( YÜKSEK LİSANS TEZİ )

FINDIK VE CEVİZİN SIÇANLARDA SERUM LİPİTLERİ, ATEROSKLEROTİK LEZYONLAR VE PROOKSİDAN- ANTİOKSİDAN DENGE ÜZERİNE ETKİSİ

Xxx.Xxxxx XXXXXX

DANIŞMAN

Prof.Dr. Xxxxxx XXXXX

İstanbul Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

İSTANBUL-2006

TEZ ONAYI

Aşağıda tanıtımı yapılan tez, jüri tarafından başarılı bulunarak Yüksek lisans Tezi olarak kabul edilmiştir.

/ /

Prof.Dr.Xxxxx Xxxxxxx Enstitü Müdürü

Kurum : İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü

Program Adı : BİYOKİMYA

Programın seviyesi : Yüksek Lisans (x) Doktora ( ) ANABILIM DALI : BİYOKİMYA ANABİLİM DALI

Tez Sahibi : Ecz.Xxxxx Xxxxxx

Tez Başlığı :Fındık Ve Cevizin Sıçanlarda Serum Lipitleri, Aterosklerotik Lezyonlar Ve Prooksidan-Antioksidan Denge Üzerine Etkisi

Sınav Yeri : İstanbul Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Sınav Tarihi : 29. Eylül. 2006

Tez Sınav Jürisi

1.Prof.Dr.Xxxxxx Xxxxx (Tez Danışmanı), İstanbul Üniv., Xxxxxxxx Xxx Xxx., Xxxxxxxxx XXX. 0.Xxxx.Xx.Xxxxx Xxxxxxxx, Xxxxxxxx Üniv., İstanbul Tıp Fak., Biyokimya ABD.

3.Prof.Dr.Xxxx Xxxxxxxx, İstanbul Üniv., İstanbul Tıp Fak., Patoloji ABD. 4.Prof.Dr.Xxxxxx Xxxxx, İstanbul Üniv., İstanbul Tıp Fak., Diş Hekimliği Biyokimya ABD. 5.Prof.Dr.Xxxxx Xxxxx Xxxxx, İstanbul Üniv., İstanbul Tıp Fak., Biyokimya ABD.

iii

BEYAN

TEŞEKKÜR

Tez çalışmalarım boyunca ilgi ve desteğini gördügüm tez danışmanım Prof. Dr. Xxxxxx XXXXX’a,

çalısmalarımda bana yardımcı olan Dr. Xxxxx XXXXXXXX’ya,

ve tezimdeki patolojik incelemeleri titizlikle yapan Prof.Dr.Xxxx XXXXXXXX‘x

teşekkür ederim.

Bu çalışma İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştirma Projeleri Birimi tarafından T-795/27122005 nolu proje olarak desteklemiştir.

İÇİNDEKİLER

TEZ ONAYI İİ

BEYAN İİİ

TEŞEKKÜR İV

İÇİNDEKİLER V

TABLOLAR LİSTESİ Vİ

ŞEKİLLER LİSTESİ Vİİ

SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ Vİİİ

ÖZET İX

ABSTRACT X

1. GİRİŞ VE AMAÇ 1

2. GENEL BİLGİLER 4

2.1.ATEROSKLEROZ PATOJENEZİNDE SERUM LİPİTLERİNİN VE OKSİDATİF STRESİN ROLÜ 4

2.2.DİYETİN BİLEŞİMİ İLE ATEROSKLEROZ VE LİPİT PEROKSİDASYONU ARASINDAKİ İLİŞKİLER 9

2.3.BESLENMEMİZDE KURU YEMİŞLERİN ÖNEMİ 11

3. GEREÇ VE YÖNTEM 13

3.1. SERUM LİPİTLERİNİN İNCELENMESİ 13

3.2. PLAZMA LİPİT PEROKSİT DÜZEYLERİNİN ÖLÇÜLMESİ 14

3.3. PLAZMADA TOTAL ANTİOKSİDAN KAPASİTENİN ÖLÇÜLMESİ 15

3.4. HİSTOPATOLOJİK İNCELEMELER 15

3.5. İSTATİSTİKSEL İNCELEMELER 15

4. BULGULAR 16

5. TARTIŞMA 24

KAYNAKLAR 28

ETİK KURUL KARARI 38

ÖZGEÇMİŞ 39

TABLOLAR LİSTESİ

Tablo 1: DünyaSağlık Örgütünün 2002 yılı Mortalite İstatistikleri (milyon kişi) 4

Tablo 2: DünyaSağlık Örgütünün 2002 yılı Mortalite İstatistik sonuçlarının yüzde olarak gösterilmesi 5

Tablo 3: Fındık veya ceviz içeren aterojen diyetle beslenen sıçanların başlangıçtaki ve 15, 30, 45 ve 60 gün sonraki ağırlıkları (g) (Ortalama ± SD) 18

Tablo 4: Fındık veya ceviz içeren aterojen diyetle beslenen sıçanlarda serum total-, HDL-, (LDL+VLDL)-kolesterol ve trigliserit düzeyleri ile total kolesterol/HDL- kolesterol oranı (Ortalama ± SD) 19

Tablo 5: Fındık veya ceviz içeren aterojen diyetle beslenen sıçanlarda plazma malondialdehit, dien konjugatı düzeyleri ve antioksidan aktivite değerleri (Ortalama ± SD) 21

ŞEKİLLER LİSTESİ

Şekil 1: Ateroskleroz oluşumunda lipit peroksitlerinin rolü 8

Şekil 2: n-6 ve n-3 serisi doymamış yağ asitleri 11

Şekil 3: Normal (K), aterojen (A), fındık (F+A) veya ceviz (C+A) içeren aterojen diyetle beslenen sıçanlarda serum total-, HDL-, (LDL+VLDL)-kolesterol ve trigliserit düzeyleri ile total kolesterol/HDL-kolesterol oranı (Ortalama ± SD) 20

Şekil 4: Normal (K), aterojen (A), fındık (F+A) veya ceviz (C+A) içeren aterojen diyetle beslenen sıçanlarda plazma malondialdehit, dien konjugatı düzeyleri ve antioksidan aktivite değerleri (Ortalama ± SD) 22

SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ

Çok doymamış yağ asitleri	PUFA
Tek doymamış yağ asitleri	MUFA
Doymus yağ asitleri	SFA
Düşük dansiteli lipoprotein	LDL
Çok düşük dansiteli lipoprotein	VLDL
Yüksek dansiteli lipoprotein	HDL
Malondialdehit	MDA
Dien Konjugatı	DK
Koroner Kalp Hastalığı	KKH

ÖZET

Dönmez T. FINDIK VE CEVİZİN SIÇANLARDA SERUM LİPİTLERİ, ATEROSKLEROTİK LEZYONLAR VE PROOKSİDAN-ANTİOKSİDAN

DENGE ÜZERİNE ETKİSİ. İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Biyokimya ABD. Yüksek Lisans Tezi. İstanbul. 2006.

Düzenli kabuklu yemiş tüketimi ile koroner kalp hastalığı oluşumu arasında ters bir ilişki bulunmuştur. Kabuklu yemişlerin lipit düzeylerini düşürücü, ateroskleroz oluşumunu engelleyici etkilerinin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, bu etkilerinde kabuklu yemişlerin yağ asidi içeriği ve antioksidan etkinliği önem kazanmaktadır.Fındık ve ceviz düzenli olarak kullanılır ve ülkemiz için belirgin bir ekonomik değere sahiptir. Fındık tek doymamış yağ asitlerince (başlıca oleik asit) zengin olmasına karşılık, ceviz çok doymamış yağ asitlerince (n-6 linoleik asit ve n-3 alfa-linolenik asit) zengindir. Çalışmamızda bu kabuklu yemişlerin antilipidemik, antiaterojenik ve antioksidan özellikleri fındık veya ceviz içeren aterojen diyetle 8 hafta süre ile beslenen sıçanlarda araştırıldı. Bu amaçla serumda total-, HDL- ve (LDL+VLDL)-kolesterol düzeyleri, plazmada malondialdehit (MDA) ve dien konjugatı (DK) düzeyleri ile plazmanın antioksidan kapasitesi ölçüldü. Aterojen diyet serumda total-, HDL- ve (LDL+VLDL )-kolesterol düzeylerini ve total kolesterol/HDL- kolesterol oranını arttırdı. Ayrıca, plazmada MDA ve DK düzeylerinin arttığı, antioksidan aktivitenin değişmediği bulundu. Fındık içeren aterojen diyetle beslenen grupta, aterojen grupla karşılaştırıldığında, total- ve (LDL+VLDL)-kolesterol düzeylerinde istatistik olarak anlamlı olmayan bir azalma eğilimi görüldü. Fındık içeren aterojenik diyet plazmada MDA ve DK düzeylerinde anlamlı bir azalma, antioksidan aktivitede anlamlı bir artış oluşturdu. Buna karşılık, ceviz içeren aterojen diyetle beslenen grupta, aterojen grupla karşılaştırıldığında, total- ve (LDL+VLDL)- kolesterol düzeylerinde istatistik olarak anlamlı olmayan bir artış eğilimi görüldü. Ceviz içeren aterojenik diyet plazmada MDA ve DK düzeylerinde ve antioksidan aktivitede anlamlı artış oluşturdu. Gruplardaki sıçanların aortalarının histopatolojik incelemesinde aterosklerotik lezyonlar bulunmadı. Sonuç olarak, bu çalışmada elde edilen sonuçlar bize fındık veya ceviz içeren aterojenik diyetin sıçanlarda serumda total- ve LDL+VLDL-kolesterol ve lipit peroksit düzeylerini farklı biçimde etkilediğini, bu durumun bu kuru yemişlerin yağ asidi içeriğindeki farklılıktan kaynaklanabileceğini göstermiştir.

Xxxxxxx Xxxxxxxxx : Fındık, Ceviz, Ateroskleroz, Oksidatif stres, Lipoproteinler

Bu çalışma İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından T- 795/27122005 no’lu proje olarak desteklemiştir.

ABSTRACT

Dönmez T. THE EFFECTS OF HAZELNUT AND WALNUT ON RAT SERUM LIPIDS, ATHEROSCLEROTIC LESIONS AND PROOXIDANT-ANTIOXIDANT

STATUS. İstanbul University, Institute of Health Science, Department of Biochemistry Thesis. İstanbul. 2006.

A negative correlation has been found between regular consumption of nuts and coronary heart disease. Although the mechanism underlying the antilipidemic and antiatherogenic effects of nuts are not clearly expressed, fatty acid content and antioxidant properties of nuts are distinctive. Hazelnut and walnut are regularly consumed and economically valuable in Turkey. Hazelnut is known to be rich in monounsaturated fatty acids (especially oleic acid), whereas walnut is rich in polyunsaturated fatty acids (n-6 linoleic acid and n-3 α-linolenic acid). In this study, the antilipidemic, antiatherogenic and antioxidant potentials of these nuts were investigated in rats which were on atherogenic diet supplemented with hazelnut or walnut for 8 weeks. For this reason, serum total-, HDL- and (LDL+VLDL)-cholesterol levels and plasma malondialdehyde (MDA) and diene conjugate (DC) levels together with plasma antioxidant activity were determined. Atherogenic diet resulted in increased total-,HDL- and (LDL+VLDL)-cholesterol levels and the ratio of total cholesterol to HDL- cholesterol in the serum of rats. In addition, MDA and DC levels were found to be increased in the plasma of rats following atherogenic diet, but plasma antioxidant capacity remained unchanged. In the group fed with atherogenic diet containing hazelnut (1.5%), total- and (LDL+VLDL)-cholesterol levels showed a tendency to decrease which was not significant. Hazelnut supplemented atherogenic diet was found to cause significant decrease in MDA and DC levels and significant increase in antioxidant capacity in the plasma of rats compared to the atherogenic group.On the contrary, in the group fed with atherogenic diet containing walnut (1.5%), serum total- and (LDL+VLDL)-cholesterol levels showed a tendency to increase which was not significant. Walnut supplemented atherogenic diet resulted in significant increases in MDA and DC levels and antioxidant capacity in the plasma of rats as compared to atherogenic group. Atherosclerotic lesions were not detected in aortas of all groups. In conclusion, the results obtained in this study showed us that hazelnut or walnut supplemented atherogenic diet affected serum total- and (LDL+VLDL)-cholesterol and lipid peroxide levels in different ways and that this may be because of the differences of their fatty acid composition.

Key Words: Hazelnut, Walnut, Atherosclerosis, Oxidative stress, Lipoproteins

This study was supported by The Research Support Unit of İstanbul University as the project no T-795/27122005

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Ateroskleroz günümüzde en önemli sağlık problemlerinden ve önde gelen ölüm nedenlerinden biridir. Yoğun araştırmalara rağmen ateroskleroz patojenezi yeterince aydınlatılamamıştır. Serum kolesterol düzeylerindeki artışlar ateroskleroz gelişiminde anahtar bir rol oynamaktadır. Düşük dansiteli lipoproteinlerde (low density lipoprotein= LDL) taşınan kolesterol, plazma kolesterolünün en aterojenik şeklidir. Bunun yanı sıra, çok düşük dansiteli lipoprotein (very low density lipoprotein=VLDL) kalıntıları da aterojenik etkiye sahiptir. Buna karşılık, yüksek dansiteli lipoproteinler (high density lipoprotein=HDL)’in koroner kalb hastalığına karşı koruyucu bir rol oynadığı bilinmektedir (17,38,63).Bu nedenlerle, aterosklerozu önleyici ve tedavi edici yaklaşımların amacı serum total kolesterol ve özellikle LDL-kolesterol düzeylerini düşürmek ve HDL-kolesterol düzeylerini yükseltmektir.

Son yıllarda, ateroskleroz patojenezinde serbest radikaller ve lipit peroksitleri de giderek önem kazanmaktadır. Lipit peroksitleri gerek yağlı çizgilerin, gerekse ileri aterosklerotik lezyonların oluşmasında önemli bir rol oynamaktadır (24,42,74,93,97). Serbest radikaller ve lipit peroksitleri damarların endotel tabakasında hasar oluşturma (103), prostasiklin/tromboksan dengesini bozma (99), lipoproteinleri, özellikle LDL'yi oksitleme (24,51,54,80,90,93,97) gibi değişik etkilerle ateroskleroz patojenezinde rol oynamaktadır. Oksitlenmiş LDL’nin arterlerin intima tabakasında makrofajlar ve düz kas hücrelerindeki çöpçü reseptörler tarafından kontrol dışı bir mekanizma ile alınması ile köpük hücreleri (yağlı çizgiler) oluşmaktadır. Oksitlenmiş LDL sadece yağlı çizgilerin oluşumunu değil, ileri aterosklerotik lezyonların oluşumunu da yönlendirmektedir (51,80,97). Ateroskleroz oluşturulan deney hayvanlarında çeşitli dokularda prooksidan-antioksidan dengenin değiştiği (15,28,30,62) ve LDL’nin oksidasyona duyarlılığının arttığı (16,47,77) gösterilmiştir. Benzer bulgular, aterosklerotik kalb-damar hastalığı olanlarda da gözlenmiştir (31,37,73,78,98). Bunlara dayanarak, ateroskleroz tedavisinde lipit düzeylerini düşürmenin yanı sıra organizmada prooksidan-antioksidan dengeyi düzeltici, LDL oksidasyonunu engelleyici yaklaşımlar da giderek önem kazanmaktadır.

Besinlerin yağ asidi kompozisyonu ve antioksidan içeriği organizmanın prooksidan/antioksidan dengesini etkileyen önemli bir faktördür (12,40,41,84,96). Kolesterolce zengin beslenmenin yanı sıra, doymuş yağ asitleri (saturated fatty acid=SFA) de serum kolesterol düzeylerini arttırarak organizmada oksidatif strese eğilimi arttırmaktadır (17,38,63). Çok doymamış yağ asitleri (polyunsaturated fatty acids=PUFA) ise, serum lipit düzeylerini düşürücü bir etkiye sahip olmasına rağmen (10,29,39,45,48,49,58), organizmada lipit peroksidasyonuna duyarlılığı arttırmakta ve prooksidan-antioksidan dengeyi prooksidasyon yönünde bozmaktadır (9,75,76,91,105). Bu nedenle, bazı araştırıcılar PUFA’ların ateroskleroz oluşumunu hızlandırdığını ileri sürmektedirler (40,95,104,105). Buna karşılık, son yıllarda yapılan bazı çalışmalarda tek doymamış yağ asitlerinin (monounsaturated fatty acids=MUFA), PUFA’lar gibi antilipidemik bir etki gösterdiği (19,23,39,55,66,79), oksidasyona dirençli oldukları için organizmada lipit peroksidasyonuna duyarlılığı (21,76,82) ve LDL oksidasyonunu (13,55,65,85) azalttığı bulunmuştur Antiaterojen ve antilipidemik etkileri nedeniyle, MUFA’nın günlük kalori gereksinimimizdeki payını arttırma eğilimi giderek kuvvetlenmektedir (39,45).

Fındık, ceviz, fıstık ve badem gibi kabuklu yemişlerin antiaterojen etkiye sahip oldukları, kabuklu yemiş tüketimi ile koroner kalb hastalığı oluşumu arasında tersine bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür ( 26,35,56,72,88,92 ). Kabuklu yemiş tüketiminin serumda total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerinde bir azalmaya yol açtığı bildirilmiştir (35,56,72). Buna karşılık, serumda HDL-kolesterol ve trigliserit düzeylerine etkisini araştıran çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir (35,56,72,88). Kabuklu yemişlerin antilipidemik ve antiaterojen etkinliğinin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, bu etkilerinde kabuklu yemişlerin yağ asidi içeriği ve antioksidan etkinliği önem kazanmaktadır (26,35,56,72,88,92).

Kabuklu yemişlerden fındık ve ceviz ülkemiz için belirgin bir ekonomik değere sahiptir. Antioksidan, karbonhidrat ve protein içerikleri benzerlik gösteren bu iki kuru yemişin , yağ asidi bileşimi farklılık göstermektedir (5,6,25,61). Fındık tek doymamış yağ asitlerince (MUFA) (başlıca oleik asit) zengin olmasına karşılık, ceviz çok doymamış yağ asitlerince (PUFA) (n-6 linoleik asit ve n-3 alfa-linolenik asit) zengindir (5,6,25,56,61). Düzenli fındık ve ceviz kullanımının, özellikle cevizin serum lipit düzeyleri ve ateroskleroz oluşumu üzerine etkisi değişik araştırma grupları tarafından araştırılmıştır. Bu çalışmalar genellikle normolipidemik ve hiperlipidemik kişilerde

yapılmıştır (1,7,32,53,59,70,87,89,107,108). Deneysel çalışmalar son derece kısıtlı olup (52), düzenli fındık veya ceviz kullanımının serum lipitleri ve ateroskleroz oluşumu üzerine etkisi bir deneysel modelde araştırılmamış ve karşılaştırılmamıştır. Bu bilgilerin ışığında, çalışmamızda tek başına aterojen diyetle veya fındık veya ceviz eklenmiş aterojen diyetlerle beslenen sıçanlarda serum lipit ve plazmada lipit peroksit düzeyleri ve antioksidan kapasite ile aortanın histopatolojik görünümü incelenmek istendi. Böylece yağ asidi bileşimi farklı bu iki kuru yemişin aterojen diyetle beslenen sıçanlarda serum lipitlerini, prooksidan-antioksidan dengeyi ve aterojen riski ne yönde etkilediği karşılaştırılmak istendi.

2. GENEL BİLGİLER

2.1.ATEROSKLEROZ PATOJENEZİNDE SERUM LİPİTLERİNİN VE OKSİDATİF STRESİN ROLÜ

Ateroskleroz arterlerde kalınlaşma ve elastikiyet kaybı ile kendini gösteren ve özellikle aorta, koroner ve serebral arterleri tutan bir damar hastalığıdır. Ateroskleroz, rastgele herhangi bir bölgenin aşırı tamiriyle ortaya çıkan tıkayıcı tek bir odaktan ziyade, asimetrik hemodinamik yükler nedeniyle, başta koroner epikardiyal arterler olmak üzere büyük ve orta boy arterlerdeki intimanın, farklı daralma dereceli ancak diffüz tutuluşu olarak kendini gösterir. Esas sorun, sözkonusu kronik sürecin kontrolden çıktığı patolojik dönemin sonunda plak tepesinde ani gelişen trombotik komplikasyonların hayati bölgelerdeki perfüzyonu kesintiye uğratmasıdır. (18,33,83,86,101,102). Bu hastalık erken çocukluk döneminde başlar ve yaşam boyunca yavaş yavaş ilerler. Lezyonların oluşumu ile damar lumeninin çapı daralır ve damarlardan geçen kan miktarı azalır. Bunun sonucunda da hücrelere daha az oksijen ve besin girer ve dolayısıyla dokularda iskemi veya infarktüsler gelişir. Günümüzde aterosklerotik kalb-damar hastalıkları en önemli ölüm nedenidir. (Tablo 1 ve 2) (86,101) Bu nedenle aterosklerotik lezyonların oluşmasını ve gelişmesini önlemek veya daha önceden oluşmuş lezyonları geriletebilmek toplum sağlığı açısından çok önemli bir konudur (17,38,63).

Tablo 1: DünyaSağlık Örgütünün 2002 yılı Mortalite İstatistikleri (milyon kişi)

Milyon kişi	Dünya	Avrupa	Doğu Akdeniz	Afrika	Batı Pasifik	Güney- Doğu Asya	Kuzey ve Güney Amerika
Nüfus	6225	878	500	672	1718	1591	853
Tüm ölümler	57	9.6	4.2	10.7	11.9	14.6	6
Xxxxxxxxxxxxxxx	17	4.9	1.1	1	3.8	3.9	1.9
Kanser	7	1.8	0.3	0.4	2.3	1.2	1.1
Xxxx ve şiddet	5	0.8	0.4	0.7	1.2	1.5	0.5
Enfeksiyon	18	0.6	1.7	7.7	1.7	5.8	0.9
Diğer	10	1.5	0.7	0.9	2.9	2.2	1.6

Tablo 2: DünyaSağlık Örgütünün 2002 yılı Mortalite İstatistik sonuçlarının yüzde olarak gösterilmesi

% Oranlar 2002	Dünya	Avrupa	Doğu Akdeniz	Afrika	Batı Pasifik	Güney- Doğu Asya	Kuzey ve Güney Amerika
Ölen %nüfus/yıl	%0.9	%1.1	%0.8	%1.6	%0.7	%0.9	% 0.7
Tüm ölümler(%)	100	100	100	100	100	100	100
Xxxxxxxxxxxxxxx	30	51	26	9	32	27	32
Kanser	12	19	7	4	19	6	18
Kaza ve şiddet	9	8	10	7	10	10	8
Enfeksiyon	32	6	40	72	14	40	15
Diğer	17	16	17	8	25	15	27

Ateroskleroz gelişiminde serum lipitleri temel bir rol oynamaktadır (17,22,38,63). Kolesterol, trigliserit ve fosfolipitler temel lipitler olup suda çözünmediklerinden özel proteinlerle birleşerek lipoprotein tanecikleri olarak plazmada taşınırlar. Tüm lipoproteinlerin temel yapısı birbirine benzemektedir. Kolesterol esterleri ve trigliserit gibi hidrofobik lipitlerden oluşan bir çekirdeği polar lipitlerden (serbest kolesterol ve fosfolipit) ve apoproteinlerden oluşan bir kabuk çevreler. Lipoproteinler yoğunluklarına göre şilomikronlar, VLDL, ara densiteli lipoproteinler (IDL), LDL ve HDL olmak üzere 5 gruba ayrılırlar (17,38,63).

Serum lipitlerinin ateroskleroz oluşumunda eş öneme sahip olmadığı bilinmektedir (17,38,63). Plazma total kolesterol düzeylerinin yüksekliği ile koroner kalb hastalığından ölüm arasında güçlü bir ilişki vardır. Plazma kolesterol düzeyi yüksek toplumlarda miyokard infarktüsünden ölme yüzdesi daha yüksek bulunmuştur (38,63). Doymuş yağ asitlerince daha zengin beslenen toplumlarda da koroner kalp hastalığı oluşumunun arttığı, bu olayın doymuş yağların özellikle serum kolesterol düzeyini arttırmasından kaynaklandığı belirlenmiştir (38,63). Ayrıca kolesterolün aterosklerotik lezyonların temel bileşenlerinden biri olması, yüksek yağlı diyet veya kolesterolce zengin bir diyet ile beslenen deney hayvanlarında ateroskleroz oluşturulabilmesi, plazma kolesterol seviyeleri düşürüldüğünde bu lezyonların gerilemesi gibi bulgular da ateroskleroz oluşumunda kolesterolün önemini göstermektedir (17,38,39,63). Bununla birlikte, LDL kolesterol düzeyleri ile koroner kalb hastalığı arasındaki ilişkinin total kolesterolle olandan daha kuvvetli olduğu,

lipoprotein tipleri içinde LDL’de taşınan kolesterolün plazma kolesterolünün en aterojenik şekli olduğu, VLDL kalıntılarının da aterojenik etkiye sahip olduğu bilinmektedir (38,63). Buna karşılık, HDL koroner kalb hastalığına karşı koruyucu bir rol oynamaktadır (38,63). Bu nedenle aterosklerozu önleyici ve tedavi edici yaklaşımların amacı serum kolesterolünü ve özellikle LDL kolesterolü azaltmayı, buna karşılık HDL kolesterolü arttırmayı hedeflemektir.

Hiperkolesterolemi aterosklerozda çok önemli bir etkendir. Aterom plaklarının oluşumunda bir diğer önemli faktör ise arter duvarındaki hücrelerin yüksek kolesterol düzeylerine olan biyolojik yanıtıdır (38,63,80). Bilindiği gibi, arter duvarı intima, media ve adventisiya olarak üç bölgeden oluşur. İntima bölgesi arter duvarında aterosklerotik lezyonların geliştiği bir bölgedir. Endotel hücreleri ve bu hücrelerin hemen altında yer alan matriks açısından zengin dar bir bölgeden meydana gelmektedir. Media bölgesi arter duvarının en geniş bölgesidir ve düz kas hücrelerinden oluşur. Adventisiya tabakası ise damarların dış yüzünü çevreleyen gevşek bir bağ dokusundan oluşmaktadır. Bu tabaka arter duvarını besleyen küçük kan damarlarını (vasa vasorum) içermektedir (38,63).

Aterosklerotik lezyonların yağlı çizgiler, fibröz plak ve kompleks lezyonlar olarak üç basamağı tanımlanmıştır. Yağlı çizgiler arter duvarının iç yüzünde düz, sarımsı görünüm veren oluşumlardır ve aterom plaklarının öncüsüdür. Fibröz plak lipit çekirdeği çevreleyen bir fibröz kılıf taşıyan ilerleyici bir lezyondur. Fibröz plaklar trombüs, kanama ve kireçlenmeyle birlikte olduğunda genellikle kompleks lezyon olarak adlandırılır. Trombüs arteri ciddi şekilde tıkayabilir ya da oluşan pıhtının bir parçası (emboli) yerinden koparak lezyondan uzaktaki bir damarı tıkayabilir (38,63,80,93).

Aterom plaklarının oluşumunda damar duvarında bir dizi olay gelişmektedir . Dolaşımdaki LDL tanecikleri arter duvarının endotel tabakasını endositoz yoluyla geçerek intima tabakasına gelir. Eğer endotel tabakasında bir hasar varsa bu geçiş hızlanmaktadır. Arter duvarına giren LDL taneciklerinin bir kısmı intima tabakasında tutulur, diğerleri ise vasa vasorum yolu ile genel dolaşıma tekrar döner. LDL’in intimada hapsedilmesinde intimadaki glikozaminoglikan yapısındaki harç maddesinin LDL’in protein kısmı olan Apo B-100’e olan ilgisi etkili bir rol oynamaktadır. Apo B-

100 ile glikozaminoglikanların etkileşmesi intimada LDL’in hapsedilmesi ile sonuçlanır. Sadece Apo B-100 içeren lipoproteinlerin ateroskleroz oluşturma

potansiyeline sahip olmalarında intimadaki bu etkileşim rol oynamaktadır (38,63). LDL damarların intima tabakasında hapsedildiğinde bu endotel altı bölgede bazı değişikliklere uğrar. Bu oksidasyonla yapısı değişen LDL, normal Apo B/E reseptörleri yerine çöpçü (scavenger) reseptör adı verilen reseptörler tarafından alınmaya başlar. Makrofajlar ve düz kas hücrelerindeki bu çöpçü reseptörler LDL’yi kontrolsüz bir biçimde aldıkları için bu hücrelerde aşırı kolesterol birikimi olur ve böylece köpük hücreler oluşur. Bu olay aterosklerozun ilk lezyonu olan yağlı çizgi oluşumunun kaynağıdır (38,51,80,93,97).

Oksitlenmiş LDL proaterojen olarak kabul edilmektedir (51,80,90,93,97). Oksitlenmiş LDL endotel hücreleri üzerinde sitotoksik bir etki yaparak endotel hasarına yol açmaktadır Endotel normal koşullarda trombositlerin yapışmasına engelleyen bir ortam oluşturmaktadır. Endotel hasara uğradığında trombositler endotel tabakasına yapışmakta ve kümeleşmektedir (adezyon, agregasyon). Kümeleşen trombositler düz kas hücrelerinin proliferasyonunu sağlayan büyüme faktörlerini salgılamaya başlamakta ve bunun etkisiyle düz kas hücre proliferasyonu artmaktadır. Bu olaylar dizisi aterosklerozun ileri lezyonlarının oluşumunda da lipit peroksitlerinin etkin bir rol oynadığını göstermektedir (51,80,93,97) (Şekil 1).

Günümüzde ateroskleroz patojenezinde LDL oksidasyonu teorisi en geçerli bir teori olarak benimsenmektedir (24,51,54,80,90,93,97). Gerçekten organizmada prooksidan-antioksidan sistemdeki değişimler, LDL oksidasyonu ve ateroskleroz arasında yakın bir ilişki bulunmaktadır (24,51,54,80,90,93,97). Bilindiği gibi, serbest radikaller organizmada endojen oluşabildiği gibi, çeşitli ekzojen uyarılarla da oluşabilmektedir (42,96). Bu radikaller ve radikallerin etkisi ile oluşan lipit peroksitleri serumda bulunmaktadır. Serumda uzun süre yüksek düzeyde seyreden lipit peroksitlerinin tek başına endotel hasarını oluşturmada etkili bir faktör olduğu bulunmuştur (103). Bunun yanısıra lipit peroksitlerinin damar duvarlarında prostasiklin sentezini inhibe ettiği, tromboksan sentezini arttırdığı bulunmuştur (99). Bu sonuçlar serbest radikaller ve lipit peroksitlerinin ateroskleroz patojenezindeki rolünün çok yönlü olduğunu göstermiştir. İlk kez 1952 yılında Glavind ve ark. (37) tarafından başlatılan bu çalışmalar günümüze değin değişik araştırma gruplarınca sürdürülmüş ve ateroskleroz oluşturulan deney hayvanlarında (15,16,28,30,44,47,62), kalp-damar hastalığı olan kişilerde (31,37,73,78,98), hiperkolesterolemik fare ve sıçanlarda (15,21,62,94,105) ve insanlarda (11,14,67,81) prooksidan ve antioksidan dengenin prooksidasyon yönünde

değiştiği, LDL oksidasyonunun arttığı bulunmuştur. Bunlara dayanarak, ateroskleroz tedavisinde lipit düzeylerini düşürmenin yanısıra organizmada prooksidan-antioksidan dengeyi düzeltici, LDL oksidasyonunu engelleyici yaklaşımlar da giderek önem kazanmaktadır. Bu yönde çeşitli deneysel ve epidemiyolojik çalışmalar yapılmış ve genellikle olumlu sonuçlar elde edilmiştir (30,64,74,90,93).

Monositlerin

endotel hücrelerine yapışması

Endotel hücre

hasarı

Plazmada yüksek

düzey LDL bulunuşu nedeniyle intimada LDL birikmesi

Trombositlerin endotele

yapışması ve kümeleşmesi

Monositlerin

intimaya girişi

Oksitlenmiş LDL

Trombositlerden

büyüme faktörü salgılanması

Monositlerin

makrofajlara farklılaşması

KÖPÜK HÜCRE OLUŞUMU

Düz kas

hücre proliferasyonu

İLERLEMİŞ

LEZYONLAR

Şekil 1: Ateroskleroz oluşumunda lipit peroksitlerinin rolü

2.2.DİYETİN BİLEŞİMİ İLE ATEROSKLEROZ VE LİPİT PEROKSİDASYONU ARASINDAKİ İLİŞKİLER

Ateroskleroz oluşumu ile beslenme alışkanlıkları arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Besinlerdeki yağların miktarı ve bileşimi, hayvansal / bitkisel protein oranı, demir ve bakır içeriği, günlük kalori miktarı, sebze ve meyva yeme alışkanlığı, yemeklerin hazırlanma ve saklanma koşulları ve yemek pişirme yöntemleri gibi değişik faktörler organizmada lipit düzeylerini ve prooksidan-antioksidan dengeyi etkilemekte ve ateroskleroz gelişimini kolaylaştırmaktadır (34,41,69,84,96). Diyetteki kolesterol artışı gibi, toplam yağ miktarının fazla olması da aterojen olarak benimsenmektedir. Özellikle SFA’ce zengin yağlarla beslenme plazmada kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerini arttırmakta ve belirgin bir aterojen risk yaratmaktadır (17,38,63). Buna karşılık, PUFA’ca zengin yağların kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerini düşürdüğü saptanmıştır (10,38,48,49,63,100). Bu nedenle PUFA’den zengin yağlar, SFA ‘nın yerini almış ve beslenmemizde önem kazanmıştır.

PUFA’ler n-3 (omega-3) ve n-6 (omega-6) diye tanımlanan iki grupta toplanmaktadır (39,48). n-6 serisinde temel yağ asidi linoleik , n-3 serisinde ise α- linolenik asittir. Bu yağ asitlerinin bulunma yerleri ve biyolojik fonksiyonları arasında önemli farklar bulunmaktadır. Ancak organizmada benzer enzim sistemi ile, desatürasyona ve elongasyona uğrarlar. Başlıca n-6 yağ asitleri linoleik, linolenik ve araşidonik asit olup ana kaynağı bitkisel yağlardır. Ayçiçek yağı, mısır yağı, pamuk yağı, soya yağı ve yer fıstığı yağında bulunurlar. n-3 serisinin yağ asitleri ise α- linolenik asit, eikosapentaenoik asit ve dokosaheksanoik asitlerdir. α-linolenik asit keten tohumu yağı, soya yağı, ceviz, semiz otu ve ıspanak gibi bitkilerde bulunur. Eikosapentaenoik asit ve dokosaheksanoik asit ise balıklarda bulunmaktadır (39,48) (Şekil 2).

n-6 ve n-3 yağ asitleri antiaterojen olarak benimsenmektedir (10,27,43,46,48,57,100). n-6 serisi yağ asitlerini içeren yağlar 1960’lı yıllardan beri serumda total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerini düşürmek amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır (39,45,48,49). n-6 yağ asitlerinin HDL-kolesterol düzeylerini etkilemedikleri, hatta fazla miktarda alındıklarında HDL-kolesterolü de azalttıkları gösterilmiştir (39,48,49). Serum kolesterol düzeylerini azaltıcı etkinin linoleik asitten ziyade metabolitlerinde daha güçlü olduğu saptanmıştır. Etki mekanizması kesin olarak

bilinmemekle birlikte, kolesterol ekskresyonunu arttırdıkları, kolesterol sentezini azalttıkları ve kolesterol esterlerinin mobilizasyonunu arttırdıkları bildirilmiştir (48,49).

n-3 yağ asitleri de beslenmemizde giderek önem kazanmaktadır. Çalışmalar genellikle balık yağları ile yapılmıştır. Bunların aterosklerotik damar lezyonlarının oluşmasını ve gelişmesini engellediği, hatta oluşmuş lezyonları gerilettiği ileri sürülmektedir (10,27,36,43,100 ). Balık yağlarının antiaterojen etkisinin kan lipitlerini düşürmekten ziyade, prostasiklin-tromboksan dengesini değiştirme, trombosit agregasyonunu ile lökotrien ve fibrinojen düzeylerini azaltma gibi değişik faktörleri etkilemesinden kaynaklandığı saptanmıştır (2,27,36,43,100). Gerçekten, balık yağları ılımlı dozlarda sadece serum trigliserit seviyelerini düşürmekte, LDL kolesterol ve HDL kolesterol düzeylerini etkilememektedir (10,39,40,43). Son yıllarda n-3 serisinin bitkisel kaynaklardan sağlanan üyesi olan α-linolenik asit üzerinde de çalışmalar yapılmakta ve bu yağ asidinin güçlü antioksidan etkilere sahip olduğu bildirilmektedir (29,71).

Son yıllarda PUFA’ların otooksidasyona duyarlı olmaları nedeniyle, zararlı etkileri dikkat çekmeye başlamıştır (91,95,104,105) PUFA’ca zengin beslenme organizmada lipit peroksidasyonuna duyarlılığı arttırmakta ve organizmanın antioksidan sistemini etkilemektedir. Yapılan çalışmalarda PUFA’larca zengin beslenmenin organizmada prooksidan-antioksidan dengeyi prooksidasyon yönünde değiştirdiği (9,75,76,91,105), LDL oksidasyonunu arttırdığı (60,75), bu nedenle ateroskleroz oluşumununu kolaylaştırabileceği bildirilmiştir (40,95,104,105). Buna karşılık, tek doymamış yağ asitleri (MUFA) otooksidasyona dirençlidirler. Bir MUFA olan oleik asitçe zengin zeytinyağının bol tüketildiği ülkelerde kalp-damar hastalıkları daha az görülmektedir (39,45,58). Ayrıca, MUFA’ların PUFA’lar kadar etkili bir biçimde serum total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerini azalttığı bildirilmiştir (19,23,39,55,66,79). Öte yandan, bazı araştırıcılar MUFA’ların organizmada lipit peroksidasyonuna duyarlılığı (21,76,82) ve LDL oksidasyonunu azalttığını (13,55,65,85) ve bu nedenle ateroskleroz oluşumunu baskılayabileceğini ileri sürmüşlerdir (3,4,21,65). İdeal bir beslenmede günlük kalori gereksiniminin %30’dan azının yağ ile karşılanması, SFA, MUFA ve PUFA’ın her birinin total kalorinin %10’unu oluşturacak şekilde 1:1:1 oranında alınması önerilmiştir. Ancak, PUFA’ların oksidatif strese yol açıcı etkileri nedeniyle, bu payı %5-7’e azaltma, MUFA’ların payını ise %15’lere çıkarma eğilimi kuvvetlenmektedir (39,45)

LİNOLEİK ASİT

(18:2n -6)

(18:3n -3) α- LİNOLENİK ASİT

Delta-6-desatüraz

γ-LİNOLENİK ASİT

(18:3n -6)

(18:4n -3)

STEARİDONİK ASİT

DİHOMO-

γ-LİNOLENİK ASİT

(20:3n -6)

(20:4n -3)

EİKOSATETRAENOIK ASİT

Delta-5-desatüraz

ARAŞİDONİK ASİT

(20:4n -6)

(20:5n -3)

ADRENİK ASİT

(22:4n -6)

(22:5n -3)

EİKOSAPENTAENOİK ASİT

DOKOSAPENTAENOİK ASİT

Delta-4-desatüraz

(22:5n -6)

(22:6n -3) DOKOZAHEKSAENOİK

ASİT

Şekil 2: n-6 ve n-3 serisi doymamış yağ asitleri

2.3.BESLENMEMİZDE KURU YEMİŞLERİN ÖNEMİ

Fındık, ceviz, fıstık ve badem gibi antioksidanlarca zengin olan kabuklu yemişler son yıllarda giderek önem kazanmaktadır. Kabuklu yemiş tüketimi ile koroner kalb hastalığı oluşumu arasında tersine bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür (35,56,72,88). Kabuklu yemişlerin total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerini azalttığı bildirilmiştir (1,53,87,89,107). Kabuklu yemişlerin antilipidemik ve olası antiaterojen etkinliğinin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, bu etkilerinde kabuklu yemişlerin yağ asidi içeriği ve antioksidan etkinliği önem kazanmaktadır (35,56,72).

Fındık ve ceviz ülkemiz için ekonomik değeri olan ve sıklıkla kullanılan iki kuru yemiştir. Bu kuru yemişlerin bileşimleri incelendiğinde; 100 g tombul Türk fındığında,

60.8 g yağ, 15.0 g protein, 16.7 g karbonhidrat, 356 mg fosfor, 760 mg potasyum, 24 mg vitamin E (özellikle α-tokoferol), 105 mg fitosterol, 120 μg folat bulunmaktadır. Yağ asitleri olarak 100 g fındıkta 4.4 g SFA (3 g palmitik asit, 1.2 g stearik asit) 45.6 g MUFA (hemen hemen tamamı oleik asit), 7.9 g PUFA (hemen hemen tamamı linoleik asit) saptanmıştır (5,6,35,56,61). 100 g cevizde ise 65.2 g yağ, 15.2 g protein, 13.7 g

karbonhidrat, 6.7 g lif, 346 mg fosfor, 441 mg potasyum, 2.9 mg vitamin E (özellikle γ- tokoferol), 72 mg fitosterol, 98 μg folat bulunmaktadır. Yağ asitleri olarak, 100 g cevizde 6.1 g SFA (4.4 gram palmitik asit, 1.7 gram stearik asit), 8.9 g MUFA (hemen hemen tamamı oleik asit), 47.2 g PUFA (38.1 gramı linoleik asit ve 9.1 gramı α- linolenik asittir) saptanmıştır (35,25,56,61) Görüldüğü gibi, antioksidan (vitamin E hariç) , karbonhidrat ve protein içerikleri benzerlik gösteren bu iki kuru yemişin, içerdikleri yağ miktarı da farklı olmamasına karşılık, yağ asidi bileşimi farklılık göstermektedir. Fındık tek doymamış yağ asitlerince (MUFA) (başlıca oleik asit) zengin olmasına karşılık, ceviz çok doymamış yağ asitlerince (PUFA) (n-6 linoleik asit ve n-3 α-linolenik asit) zengindir. Ayrıca, fındıkta vitamin E de daha fazla bulunmaktadır.

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışmada 240-300 g ağırlığında erkek Xxxxxxx-Xxxxxx sıçanlar kullanıldı. Sıçanlar İ.Ü. Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsünden sağlandı ve deney süresince bakımları İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Biokimya Anabilim Dalı ‘nda yapıldı. Deney hayvanlarının besleneceği normal yem, aterojen yem , fındık ve ceviz içeren aterojen yemler Gebze’de M.Xxxxxxxx Xxxxxxxx’ye ait Deney Hayvanları Yem Üretim Merkezinde 4 farklı bileşimde hazırlandı. Yem hazırlamak için yeni mahsül Giresun tombul fındığı ve ceviz kullanıldı.

1) Normal ticari sıçan yemi

2) Aterojen yem: % 3 kolesterol, % 0.5 sodyum kolat, % 0.2 propiltiyoürasil, % 5 toz şeker, % 10 iç yağı ve % 81.3 oranında normal yem içerecek şekilde hazırlandı ve pellet haline getirildi..

3) Fındık içeren aterojen yem: Aterojen yeme % 1.5 oranında iyice ezilmiş fındık katıldı ve pellet haline getirildi.

4) Ceviz içeren aterojen yem : Aterojen yeme % 1.5 oranında iyice ezilmiş ceviz katıldı ve pellet haline getirildi.

Deneyler için 38 adet sıçan kullanıldı. Bu sıçanların sekizi kontrol grup için ayrıldı ve normal yemle beslendi (Kontrol grup). Geriye kalan 30 sıçana periton içi vitamin D3 (600000 IU/kg ağırlık) injeksiyonu yapıldı ve sıçanlar 3 gruba ayrılarak sırasıyla aterojen, fındık içeren ve ceviz içeren aterojen yemlerle 8 hafta süre ile beslendiler.

8 hafta sonra diyet uygulamalarına son verilerek sıçanlar anestezi altında kalplerinden kan alınarak öldürüldü, kanın bir bölümü EDTA’lı tüplere, diğeri ise antikoagülan içermeyen tüplerde toplandı ve böylece serum ve plazma elde edildi. Ayrıca sıçanların aorta arkusundan femoral bifürkasyona kadar uzanan aortaları hızla çıkarıldı, % 0.9 NaCl ile yıkanıp temizlendikten sonra histopatolojik incelemeler için tamponlanmış formole alındı. Serum ve plazma örnekleri deneyler yapılıncaya kadar – 70 C’de saklandı.

3.1. SERUM LİPİTLERİNİN İNCELENMESİ

(22)

a) Total kolesterol ve trigliserit düzeyleri : Plazmada total kolesterol ve trigliserit düzeyleri enzimatik yöntemle Roche otoanalizöründe ölçüldü.

b) HDL-kolesterol düzeyleri: ‘Homogenous’ testle Roche otoanalizöründe ölçüldü.

c) LDL+VLDL-kolesterol düzeyleri: Total kolesterol düzeylerinden HDL-kolesterol düzeylerini çıkararak hesaplandı.

d) Aterojen riskin belirlenmesi : Total kolesterol düzeylerinin HDL- kolesterol düzeylerine oranlanması ile hesaplandı.

3.2. PLAZMA LİPİT PEROKSİT DÜZEYLERİNİN ÖLÇÜLMESİ

Bu amaçla 2 yöntem kullanıldı.

a) Malondialdehit düzeylerinin ölçümü (20)

Lipit peroksidasyonunun son ürünlerinden biri olan malondialdehit (MDA)’in, tiyobarbitürik asit (TBA) ile sıcak ortamda oluşturduğu kompleksin rengi 532 nm’de spektrofotometrede okundu.

İşlem: 0.5 ml plazma üzerine 0.5 ml distile su ve 2 ml TCA-TBA-HCI ayıracı eklendi. 15 dakika 100º C’deki su banyosunda kaynatıldıktan sonra soğutuldu ve 10 dakika santrifüj edilerek elde edilen süpernatantın absorbansı köre karşı okundu.

Sonuçlar ekstinksiyon katsayısı (ε =1.56 x 10-5 M-1 cm-1) ve standart kullanılarak hesaplandı ve µmol MDA/L plazma olarak verildi.

Ayıraçlar:

❖ Triklorasetik asit-tiyobarbitürik asit-hidroklorik asit ayıracı (TCA-TBA- HCl): 15 ml %000’xxx XXX, 2.1 ml derişik HCI ve 375 mg TBA alındı ve 100 ml’ye distile su ile çözülerek tamamlandı.

❖ 1,1,3,3-tetraetoksipropan (TEP) standartı:

▪ 10 mM stok standartı: 22 mg TEP tartıldı ve 10 ml distile suda çözüldü.

▪ Çalışma standartı: Stok standarttan 0.1 ml alındı ve 100 ml’ye distile su ile tamamlandı (10 nmol/ml).

b) Dien Konjugatı (DK) düzeylerinin ölçülmesi (20)

Biyolojik materyalde doğal olarak bulunan doymamış yağ asitleri konjuge olmadığı için, konjuge dienlerin varlığı lipit peroksidasyonunun bir göstergesidir.

İşlem: 0.25 ml plazma üzerine 3.75 ml kloroform:metanol (2:1) karışımı eklendi, iyice karıştırıldıktan sonra süzüldü, kloroform:metanol (2:1) karışımı ile 4 ml’ye tamamlandı. Bundan 1 ml alındı ve azot altında uçuruldu. Kuru kalıntı 2.5 ml siklohekzana alındı ve spektofotometrede 233 nm’de siklohekzan körüne karşı okundu.

Hesap: DK, 233 nm’de hidroperoksitlerin ekstinksiyon katsayısı olan (ε =2.54 x 104 M-1 cm-1) sayısından yararlanılarak hesaplandı. Sonuçlar μmol /L plazma olarak verildi.

3.3. PLAZMADA TOTAL ANTİOKSİDAN KAPASİTENİN ÖLÇÜLMESİ

(68)

Plazmada, +3 değerlikli demir (Fe+3) iyonlarını +2 değerlikli demir (Fe+2) iyonlarına indirgeyen antioksidan gücün ölçülmesi esasına dayanır (Ferric Reducing Antioxidant Power=FRAP yöntemi)

İşlem: Standart tüplerine sırası ile 25 μl; 125, 250, 500 ve 1000μM’lik askorbik asit standartlari ve deney tüplerine de 25μl plazma örnekleri konduktan sonra, 30 saniye aralıklarla 750μl FRAP ayıracı eklenerek karıştırıldı. Tüpler 10 dakika oda ısısında bekletildikten sonra absorbans değerleri 593 nm’de ayıraç körüne karşı yine 30 saniye aralıklarla okundu. Askorbik asit standartlarına göre hesaplanan sonuçlar μM olarak verildi.

Ayıraçlar:

❖ 40 mM HCl

❖ 300 mM Asetat tamponu (pH 3,6)

❖ 10 mM 2,4,6-tripiridil-s-triazine (TPTZ)

❖ 20 mM FeCl3.6H2O

❖ FRAP ayıracı:

Sırası ile asetat tamponu, TPTZ ve FeCl3 ayıraçları 10:1:1 oranında karıştırılarak hazırlandı.

❖ Askorbik asit standardı: 125,250,500 ve 1000 μM’lik standart serisi hazırlandı.

3.4. HİSTOPATOLOJİK İNCELEMELER

Aortanın histopatolojik incelemeleri İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında yapıldı.

3.5. İSTATİSTİKSEL İNCELEMELER

Sonuçlar ortalama ± SD olarak verildi. Gruplar Kruskal-Xxxxxx varyans analiz testi ile karşılaştırıldı. Sonuçlar anlamlı ise post-hoc analizler Xxxx-Xxxxxxx U testi ile yapıldı ve p<0.05 ise sonuçlar anlamlı kabul edildi.

4. BULGULAR

Çalışmamızda sıçanlar 4 farklı grup halinde normal, aterojen, fındık veya ceviz içeren aterojen diyetlerle 8 hafta süre ile beslendiler. 8 hafta süresince hayvanların günlük gıda alımları ve ağırlık değişimleri izlendi ve gruplar arasındaki değişimler belirlendi.

a) Normal diyetle beslenen sıçanların günlük yem tüketimleri sıçan başına yaklaşık 13 g iken, aterojen diyet uygulanan gruplarda yaklaşık 9-10 g civarındaydı.

b) Beslenme sürecinde aterojen gruptan 2, fındık+aterojen gruptan 4, ceviz+aterojen gruptan 2 sıçan öldüler.

c) Aterojen grupta dördüncü, fındık+aterojen ve ceviz+aterojen diyetle beslenen sıçanlarda ise ikinci haftadan itibaren ağırlık kaybı gözlendi. En belirgin ağırlık kaybı fındık+aterojen diyetle beslenen sıçanlarda görüldü (Tablo 3)

Tek doz D3 vitamini injeksiyonu yapıldıktan sonra 8 hafta süre ile aterojen diyetle beslenen sıçanlar normal diyetle beslenen sıçanlarla karşılaştırıldığında:

a) Serum total kolesterol düzeylerinin 6.1 kat, HDL-kolesterol düzeylerinin 2.2 kat, (LDL+VLDL)-kolesterol düzeylerinin 15.4 kat arttığı,

b) Trigliserit düzeylerinin % 62.8 oranında azaldığı, aterojen riski gösteren total kolesterol/HDL-kolesterol oranının 2.9 kat arttığı,

c) Plazma MDA ve DK düzeylerinin sırasıyla % 26.4 ve % 34.6 oranlarında artış gösterdiği ,

d) Plazmanın antioksidan aktivitesinin değişmediği bulundu (Tablo 2, 3 ve Şekil 3,4).

Tek doz D3 vitamini injeksiyonu yapıldıktan sonra % 1.5 oranında ezilmiş fındık içeren aterojen diyetle 8 hafta süre ile beslenen sıçanlarda elde edilen sonuçlar, tek başına aterojen diyetle beslenen sıçanlarda elde edilen sonuçlarla karşılaştırıldığında;

a) Serum total kolesterol, (LDL+VLDL)-kolesterol düzeylerinin ve aterojen riski gösteren total kolesterol/HDL-kolesterol oranının, sırasıyla % 23.0, %25.3 ve

%18.4 oranlarında azaldığı, ancak bu azalmanın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı ,

b) HDL-kolesterol ve trigliserit düzeylerinde bir farklılık olmadığı,

c) Plazma MDA (% 15.0) ve DK (% 21.8) düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gösterdiği,

d) Plazma antioksidan aktivitesinde anlamlı bir artış (%34.2) olduğu saptandı (Tablo 4, 5 ve Şekil 3,4).

Tek doz D3 vitamini injeksiyonu yapıldıktan sonra % 1.5 oranında ezilmiş ceviz içeren aterojen diyetle 8 hafta süre ile beslenen sıçanlarda elde edilen sonuçlar, tek başına aterojen diyetle beslenen sıçanlarda elde edilen sonuçlarla karşılaştırıldığında;

a) Serum total kolesterol, (LDL+VLDL)-kolesterol düzeylerinin ve aterojen riski gösteren total kolesterol/HDL-kolesterol oranının , sırasıyla % 23.4, % 31.4 ve %

18.9 oranlarında arttığı, ancak bu artışın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı,

b) HDL-kolesterol ve trigliserit düzeylerinde bir farklılık olmadığı

c) Plazma MDA (% 28.5) ve DK (% 30.1) düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı bir artış gösterdiği,

d) Plazma antioksidan aktivitesinde anlamlı bir artış olduğu (% 20.9) saptandı (Tablo 4, 5 ve Şekil 3,4).

Fındık+aterojen ve ceviz +aterojen gruplardaki sıçanlarda elde edilen sonuçlar karşılaştırıldığında,

a) Fındık+aterojen grupta serumda total kolesterol, (LDL+VLDL)-kolesterol düzeylerinin ve total kolesterol/HDL-kolesterol oranının, MDA ve DK düzeylerinin istatistiksel olarak azalmış olduğu,

b) HDL-kolesterol ve trigliserit düzeyleri ile plazmanın antioksidan aktivite değerlerinin iki grup arasında anlamlı bir değişiklik göstermediği bulundu (Tablo 4, 5 ve Şekil 3,4).

Aterojen, fındık+aterojen ve ceviz+aterojen diyetlerle beslenen sıçanların aortalarının histopatolojik incelemelerinde ise normal aorta yapısı görüldü (Resim 1).

Tablo 3: Fındık veya ceviz içeren aterojen diyetle beslenen sıçanların başlangıçtaki ve 15, 30, 45 ve 60 gün sonraki ağırlıkları (g) (Ortalama ± SD)

Günler

Kontrol

Aterojen diyet

Fındık+ Aterojen

diyet

Ceviz+ Aterojen

Diyet

Başlangıç

274.3 ± 49.0a (n=8)

292.9 ± 18.2a (n=10)

285.0 ± 17.8a (n=10)

283.0 ± 18.9a (n=10)

15.gün

296.2 ± 46.8a (n=8)

269.0 ± 49.0ac (n=10)

241.0 ± 27.7b (n=9)

239.0 ± 36.4bc (n=10)

30.gün

277.1 ± 40.0a (n=8)

246.1 ± 14.8b (n=9)

210.9 ± 29.3c (n=8)

230.1 ± 28.8bc (n=9)

45.gün

284.3 ± 31.5a (n=8)

233.9 ± 9.2b (n=9)

207.0 ± 26.3b (n=6)

218.4 ± 21.7b (n=8)

60.gün

288.5 ± 43.2a (n=8)

225.7 ± 10.1b (n=8)

201.5 ± 33.2c (n=6)

224.8 ± 17.4b (n=8)

Farklı harfleri taşıyan değerler istatistiksel olarak Kruskal-Xxxxxx (post hoc Xxxx-Xxxxxxx) testine göre anlamlı (p<0.05)

Tablo 4: Fındık veya ceviz içeren aterojen diyetle beslenen sıçanlarda serum total-, HDL-, (LDL+VLDL)-kolesterol ve trigliserit düzeyleri ile total kolesterol/HDL-kolesterol oranı (Ortalama ± SD)

Kontrol (n=8)

Aterojen diyet (n=8)

Fındık+ Aterojen diyet (n=6)

Ceviz+ Aterojen diyet (n=8)

Total kolesterol (mg/dl)

52.6 ± 5.82a

322.0 ± 93.8bc

248.0 ± 99.7b

397.3 ± 103.8c

HDL-kolesterol (mg/dl)

37.0 ± 3.77a

81.2 ± 10.5b

74.0 ± 19.2b

81.1 ± 14.6b

(LDL+VLDL)-

kolesterol (mg/dl)

15.6 ± 4.89a

240.7 ± 99.2bc

179.8 ± 84.3b

316.2 ± 90.4c

Total kolesterol/ HDL-kolesterol

(mg/mg)

1.42 ± 0.15a

4.07 ± 1.41bc

3.32 ± 0.75b

4.84 ± 0.56c

Trigliserit (mg/dl)

75.8±19.7a

28.2±9.95b

27.3±16.4b

33.1±16.2b

Farklı harfleri taşıyan değerler istatistiksel olarak Kruskal-Xxxxxx (post hoc Xxxx-Xxxxxxx) testine göre anlamlı (p<0.05)

Total kolesterol (mg/dl)

600

500

400

300

200

100

F+A C+A

HDL-kolesterol (mg/dl)

120

100 b

A F+A C+A

Total kolesterol / HDL-kolesterol (mg/mg)

F+A C+A

Trigliserit (mg/dl)

120

100

A F+A C+A

(LDL+VLDL)- kolesterol (mg/dl)

450

400

350

300

250

200

150

100

K A F+A C+A

Farklı harfleri taşıyan değerler istatistiksel olarak Kruskal-Xxxxxx (post hoc Xxxx-Xxxxxxx) testine göre anlamlı (p<0.05)

Tablo 5: Fındık veya ceviz içeren aterojen diyetle beslenen sıçanlarda plazma malondialdehit, dien konjugatı düzeyleri ve antioksidan aktivite değerleri (Ortalama ± SD)

Kontrol (n=8)

Aterojen diyet (n=8)

Fındık+

Aterojen diyet (n=6)

Ceviz+ Aterojen diyet (n=8)

Malondialdehit (μmol/L)

7.70 ± 0.48a

9.73 ± 1.05b

8.27 ± 0.61a

12.5 ± 1.79c

Dien konjugat(μmol/L)

150.5 ± 32.7a

202.6 ± 79.8b

158.5 ± 35.4a

263.5 ± 78.2c

Antioksidan aktivite (μmol/L)

262.1 ± 31.9a

260.6 ± 41.8a

349.7 ± 51.6b

315.1 ± 43.2b

Farklı harfleri taşıyan değerler istatistiksel olarak Kruskal-Xxxxxx (post hoc Xxxx-Xxxxxxx) testine göre anlamlı (p<0.05)

Malondialdehit (μmol/L)

K A F+A C+A

Antioksidan aktivite ( μ mol/L)

450

400

350

300

250

200

150

100

K A F+A C+A

Dien konjugat (μmol/L)

400

350

300

250

200

150

100

K A F+A C+A

Şekil 4: Normal (K), aterojen (A), fındık (F+A) veya ceviz (C+A) içeren aterojen diyetle beslenen sıçanlarda plazma malondialdehit, dien konjugatı düzeyleri ve antioksidan aktivite değerleri (Ortalama ± SD)

Farklı harfleri taşıyan değerler istatistiksel olarak Kruskal-Xxxxxx (post hoc Xxxx-Xxxxxxx) testine göre anlamlı (p<0.05)

1

2

3

4

Resim 1: Normal (1), aterojen (2), fındık (3) ve ceviz (4) içeren aterojen diyetlerle beslenen sıçanların aortasının histolojik görünümü

5. TARTIŞMA

Fındık ve ceviz sıklıkla kullanılan ve ülkemiz için ekonomik değere sahip iki kuruyemiştir. Ceviz tüketiminin ateroskleroz oluşumu üzerine etkisi değişik araştırma grupları tarafından incelenmesine rağmen, fındık üzerine yapılan çalışmalar son derece kısıtlıdır. Literatürde düzenli fındık tüketimi ile kalb-damar hastalığı sıklığı arasında bir ilişki olup olmadığını gösteren bir çalışma bulunmamaktadır. Sadece Durak ve ark (32) 1 ay süre ile günlük diyetlerine ek olarak günde 60-70 g civarında fındık kullanan normal kişilerde serumda total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerinin azaldığını, HDL-kolesterol ve trigliserit düzeylerinde ise bir artış olduğunu, HDL-kolesterol/LDL- kolesterol oranının arttığını, plazma MDA düzeyleri azalırken, serumda antioksidan aktivitenin arttığını bildirmişlerdir. Fındık yağı ile Anabilim Dalımızda yapılan çalışmalarda ise, tavşanlar 14 hafta süreyle kolesterol ve fındık yağı+kolesterol içeren diyetle beslendiler. Fındık yağı+kolesterol verilen tavşanlarda, tek başına kolesterol verilen tavşanlara oranla aortada kolesterol birikiminin azaldığı, aterom plakları oluşumunun önlendiği, plazma, karaciğer ve aorta (44) ile apolipoprotein B-100 içeren lipoproteinlerde (16) artmış olan lipit peroksit düzeylerinin azaldığı bulundu. Bu çalışmalarda fındık yağının gerek normal ve gerekse aterosklerotik tavşanlarda plazma kolesterol düzeylerini değiştirmediği, aterosklerotik tavşanlarda ise serum trigliserit düzeylerini daha da arttırdığı bulundu (44). Buna karşılık, değişik araştırma grupları normolipidemik ve hiperlipemik kişilerde düzenli ceviz tüketiminin (günde 50-70 g), serumda total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerini azalttığını bildirdiler (1,7,53,87,89,107). Düzenli ceviz kullanımından sonra trigliserit (1,7, 53,87,89,107) ve HDL-kolesterol (1,53,87,107) düzeylerinin etkilenmediği, bazı araştırıcılar ise HDL- kolesterol düzeylerinin (7,89) azaldığını bildirdiler. Hiperkolesterolemik kişilerde yağca ve kolesterolce fakir bir diyetin parçası olarak 6 hafta süre ile günde 64 g ceviz tüketildiğinde, serum total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerinin yanısıra trigliserit düzeylerinin de azaldığı, HDL-kolesterol düzeylerinin ise arttığı bulundu (70). Zibaeenezhad ve ark (108) da 8 hafta süreyle günde 20 g ceviz kullanan hiperlipidemik hastalarda serum trigliserit düzeylerinin azaldığını, HDL-kolesterol düzeylerinin arttığını buldular. Lavedrine ve ark (59) ise, Fransa’da ceviz yetiştirilen bir bölgede sağlıklı 793 kişide yaptığı incelemede, düzenli ceviz tüketenlerde diğer lipit fraksiyonlarında bir değişiklik görmediklerini, HDL-kolesterol düzeylerinde ise bir artış

saptadıklarını bildirdiler. Öte yandan, 4-6 hafta süreyle günde 40-65 g ceviz kullanan hiperkolesterolemik kişilerde LDL’nin oksidasyon kinetiğinin değişmediği (87,107), ancak endotel fonksiyonlarında ise bir düzelme olduğu bildirildi (87). Buna karşılık, cevizden elde edilen polifenollerin plazmanın ve LDL’nin oksidasyonunu inhibe ettiği saptandı (8). Buna karşılık, Xxxxxxx ve ark (52) apolipoprotein E eksikliği olan farelerde yaptıkları çalışmada ceviz yağının serum kolesterol düzeylerini ve aterosklerotik lezyonları arttırdığını bildirdiler (52). Görüldüğü gibi, düzenli fındık ve ceviz tüketiminin serum lipit düzeyleri ve ateroskleroz oluşumu üzerine etkisini araştıran çalışmalar kısıtlı ve çelişkilidir. Deneysel bir modelde bu etki araştırılmamış ve düzenli fındık ve ceviz tüketiminin etkisi karşılaştırılmamıştır.

Fındık ve ceviz karbonhidrat ve protein içerikleri yönünden biribirine çok benzemektedir. Antioksidan içerikleri de bazı ufak farklılıklar dışında biribirine benzemektedir. Bu iki kuru yemişin toplam yağ miktarı benzerlik gösterdiği halde, asıl farklılıkları yağ asidi kompozisyonlarının farklı olmasıdır. Fındık MUFA’ce zengin olduğu halde, ceviz PUFA’ca zengindir (5,6,25,35,56,61). Dolayısıyla bir deneysel modelde bu iki kuru yemişin düzenli kullanımlarının etkisini karşılaştırmak ilginç olabilir.

Çalışmamızda aterojen diyete % 1.5 oranında ezilmiş fındık veya cevizi katarak, aterojen diyetin tek başına oluşturduğu etkileri fındık veya ceviz katılmış aterojen diyetin oluşturduğu değişikliklerle karşılaştırıldı. Bu amaçla serum lipit ve lipit peroksit düzeyleri ile serumda antioksidan aktivite ve aortanın histopatolojik görünümü incelendi. Çalışmamızda sıçanlarda ateroskleroz oluşturabilmek amacıyla Xxxxx ve ark

(50) tarafından önerilen yöntem uygulandı. Buna göre, sıçanlara önce tek doz vitamin D3 (600000 IU/kg ağırlık) injeksiyonu yapıldı ve 2 ay süre ile sıçanlar aterojen diyetle beslendiler. Aterojen diyet kolesterol, toz şeker ve iç yağının yanısıra, sodyum kolat ve propiltiyoürasil içermektedir. Sodyum kolat bir taraftan kolesterol absorbsiyonunu arttırıken, diğer taraftan kolesterol 7-α hidroksilaz aktivitesini baskılayarak kolesterol ekskresyonunu azaltmaktadır (50,106). Propiltiyoürasil klinik olarak hipotiroidizm oluşturmakta ve LDL’nin reseptör aktivitesini azaltmaktadır. Vitamin D3 ise aort yapısını, fonksiyonunu ve içeriğini etkilemektedir (50,106). Bu uygulama ile 8 haftada aortada köpük hücre oluşumu görüldüğü ve oluşan lezyonların insanlarda görülenlere benzer olduğu bildirilmiştir (50,106). Aterojen diyete % 1.5 oranında fındık ve ceviz katıldığında , sıçan başına günlük yem tüketimi 10 g civarında olduğu için, günlük

fındık ve ceviz tüketimi 750 mg/kg sıçan ağırlığına karşılık gelmektedir. Bu miktar insanlarda yapılan çalışmalarda kullanılan miktarlara uygundur (72).

Sonuçlarımıza göre, tek başına aterojen yem verilen sıçanlarda serum kolesterol düzeylerinin 6.1 kat, (LDL+VLDL)-kolesterol düzeylerinin 15.4 kat, HDL-kolesterol düzeylerinin 2.2 kat arttığı, trigliserit düzeylerinin ise % 62.8 oranında azaldığı bulundu. Aterojen diyetle beslenen sıçanlarda aterojen riski gösteren total kolesterol/HDL- kolesterol oranı da 2.9 kat artış gösterdi. Ancak bu koşullarda aortanın histopatolojik incelemesinde belirgin bir değişiklik bulunamadı. Ayrıca, aterojen diyetle beslenen sıçanlarda serum MDA ve DK düzeylerinin arttığı, serumun antioksidan aktivitesinin değişmediği bulundu. Bu sonuçlara göre, aterojen diyetin sıçanlarda bir prooksidan durum yarattığı gözükmektedir. Bu bulgular kolesterol ve kolik asit içeren yemle beslenen sıçanlarda daha önce elde ettiğimiz bulgularla uyuşmaktadır (15,21).

Fındık içeren aterojen diyetle beslenen sıçanların dördü bilemediğimiz nedenlerle iki aylık beslenme süreci içinde ölmüştür. Bu süreçte sıçanlarda belirgin gastrointestinal ve allerjik reaksiyonlar gözlenmemiştir. Yalnız sıçanların günlük gıda alımlarının azaldığı ve kilo kaybettikleri gözlenmiştir. Histopatolojik incelemede bu gruptaki sıçanların aortasında da belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu grupta, serum total kolesterol ve (LDL+VLDL)-kolesterol düzeylerinde ve aterojen riski gösteren total-kolesterol/HDL-kolesterol oranında, tek başına aterojen diyet uygulanan sıçanlara oranla bir azalma eğilimi görülmesine rağmen, bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Öte yandan, aterojen grupla karşılaştırıldığında, fındık+aterojen diyet ile beslenen sıçanlarda plazma MDA ve DK düzeylerinde anlamlı bir azalma, serumun antioksidan aktivitesinde ise bir artış bulunmuştur. Bu sonuçlar, lipit düzeylerindeki değişimler anlamlı bulunmamasına rağmen, fındık kullanımının gerek serum lipit düzeylerini azaltma ve gerekse aterojen diyet etkisiyle bozulan prooksidan- antioksidan dengeyi düzeltmede yararlı olabileceğini ve daha önce fındık yağı ile yaptığımız çalışmalarda gözlediğimiz gibi, fındığın aterojen riski azaltmada yararlı sonuçları olabileceğini göstermektedir.

Ceviz içeren aterojen diyetle beslenen sıçanların ikisi beslenme süresi içinde ölmüştür. Bu sıçanların da günlük yem tüketimleri azalmış ve kilo kaybetmişlerdir. Aortanın histopatolojik incelemesinde bu gruptaki sıçanlarda da bir değişiklik bulunmamıştır. Buna karşılık, serum total kolesterol ve (LDL+VLDL)-kolesterol düzeylerinde ve total kolesterol/HDL-kolesterol oranlarında bir artış gözlenmiş, ancak bu artış istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Öte yandan, serumda antioksidan aktivitede anlamlı bir artış bulunmasına rağmen, serumda MDA ve DK düzeylerinin de aterojen gruba oranla anlamlı bir artış gösterdiği bulunmuştur. Bu sonuçlar, ceviz kullanımının aterojen diyet etkisiyle oluşan lipit düzeylerindeki artışı ve prooksidan- antioksidan dengedeki bozukluğu düzeltmediğini, aksine daha da bozduğunu göstermektedir.

Sonuç olarak bu çalışmamız aterojen diyete katılan fındık ve cevizin sıçanların serumunda lipit ve lipit peroksit düzeylerini farklı bir biçimde etkilediğini göstermiştir. Bu farklılık iki kuru yemişin yağ asidi kompozisyonundaki farklılıktan kaynaklanabilir.

KAYNAKLAR

1) Abbey M, Xxxxxx M, Xxxxxxx GB, Xxxxxx PJ. Partial replacement of saturated fatty acids with almonds or walnuts lowers total plasma cholesterol and low- density-lipoprotein cholesterol. Am J Clin Nutr 1994; 59: 995-999.

2) Xxxx Y, Xxxxxxx K, Xxxx M, Xxxxx I, Xxxxxxxx X. Effects of docosahexaenoic and eicosapentaenoic acid on lipid metabolism, eicosanoid production, platelet aggregation and atherosclerosis in hypercholesterolomic rats. Biosci Biotechnol Biochem 1999; 63: 111-119.

3) Xxxxxxxx CM, Xxxx MD, Ramirez-Tortosa MC, Xxxxxx JL, Xxx X. Virgin olive and fish oils enhance the hepatic antioxidant defence system in atherosclerotic rabbits. Clin Nutr 2003; 22: 379-384.

4) Xxxxxxxx CM, Ramirez-Tortosa MC, Xxxx MD, Ramirez-Tortosa CL, Xxx X. Sunflower, virgin-olive and fish oils differentially affect the progression of aortic lesions in rabbits with experimental atherosclerosis. Atherosclerosis 2002; 162: 335-344.

5) Alasalvar C, Xxxxxxx F, Xxxxxxxxxxxxxxx CM, Xxxxxxx T. Turkish tombul hazelnut (Corylus Avellana L) 1. Compositional characteristics . J Agric Food Chem 2003; 51: 3790-3796.

6) Alasalvar C, Xxxxxxx F, Xxxxxxx T, Xxxxxxxxxxx U, Yurttaş HC, Liyanapathirana CM, Xxxxxxxxx FB. Turkish tombul hazelnut (Corylus avellana L). 2. Lipid characteristics and oxidative stability. J Agric Food Chem 2003; 51: 3797-3805.

7) Xxxxxxx XX, Vonghavaravat V, Xxxx R, Xxxxx-Xxxxxxx SE. Effects of walnut consumption on plasma fatty acids and lipoproteins in combined hyperlipidemia. Am J Clin Nutr 2001; 74: 72-79.

8) Xxxxxxxx KJ, Xxxxxx SS, Xxxxxxxx A, Xxxxxx P, Xxxxxxxxxx AL, Xxxxxxxxx FM. Walnut polyphenolics inhibit in vitro human plasma and LDL oxidation. J Nutr 2001; 131: 2837-2842.

9) Xxxx K, Xxxxxx K, Xxxxxxx R, Xxxxxxxx K, Suzuki M. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on lipid peroxidation of rat organs. Lipids 2000; 35: 401-407.

10) Xxxxxxx P and Von Schacky C. n-3 Polyunsaturated fatty acids and the vascular system. Curr Opin Lipidol 2000; 11:57-63.

11) Xxxxxx FB, Xxxxxxx DS, Xxxx CY, Xxxxxxxx RC, Xxxxxxx DSP: Evaluation of oxidative stress in patients with hyperlipidemia. Atherosclerosis 1995; 117: 61- 71.

12) Aruoma OI : Nutrition and health aspects of free radicals and antioxidants. Food Chem Toxicol 1994; 32: 671-683.

13) Aviram M , Xxxxx K : Dietary olive oil reduces low-density lipoprotein uptake by macrophages and drecreases the susceptibility of the lipoprotein to undergo lipid peroxidation. Ann Nutr Metab 1993; 37: 75-84.

14) Balkan J, Xxxxx-Xxxxxxxxx S, Xxxxx-Xxxxx G, Xxxxx X. Serum prooxidant- antioxidant balance and LDL oxidation in healthy subjects with different cholesterol levels. Clin Exp Med 2004; 3: 237-242.

15) Balkan J, Xxxxx-Xxxxxxxxx S, Xxxxx-Xxxxx G, Xxxxx X. The effects of high cholesterol diets on lipids and oxidative stress in plasma, liver and aorta of rabbits and rats. Nutr Res 2004; 24: 229-234.

16) Balkan J, Xxxxxxxxx A, Xxxxx-Xxxxx G, Xxxxx X. Influence of hazelnut oil administration on peroxidation status of erythrocytes and apolipoprotein B-100 containing lipoproteins in rabbits fed on a high cholesterol diet. J Agric Food Chem 2003; 51. 3905-3909.

17) Xxxxxxxxxx DJ and Xxxxxxx XX. Lipids and coronary heart disease. Xxxxxxx and Hall Medical , London, 1998.

18) Brandenburg RO, Xxxxxxxx X, Xxxxxxxx ER, McGoon DC. Cardiology:Fundamentals and Practice 1987; 951-964

19) Xxxxxxxxx ME, Xxxxxxx, Xxxxx DB, Xxxxxxxx EJ, Xxxxxxxx RJ. A diet enriched in monounsaturated fats decreases low density lipoprotein concentrations in cynomolgus monkeys by a different mechanism than does a diet enriched in polyunsaturated fats. J Nutr 1993; 123: 2049-2058.

20) Xxxxx JA, Aust JD. Microsomal lipid peroxidation. Method Enzymol 1978; 52: 302-310.

21) Bulur H, Xxxxxxxxxx G, Öz B, Xxxxx G, Xxxxxx M, Uysal M : High cholesterol diet supplemented with sunflower seed oil but not olive oil

stimulates lipid peroxidation in plasma, liver, and aorta of rats. J Nutr Biochem 1995; 6: 547-550

22) Xxxxxx CA, Xxxxxxx ER, Xxxxx DE. Xxxxx Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. Fourth Edition, Elsevier Xxxxxxxx, St Xxxxx, 2006.

23) Xxxxx XX and Xxxxx PC. Effect of dietary monounsaturated fatty acids on plasma lipids in humans. J Lipid Res 1990; 31: 2141-2147.

24) Chisolm GM, Xxxxxxxxx D.The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: An overview. Free Radical Biol Med 2000; 12: 1815-1826.

25) Crews C, Xxxxx P, Xxxxxxx J, Xxxxxxxx P, Xxxx M, Xxxxx S, Xxxxxxxxxx X. Study of the main constituents of some authentic walnut oils. J Agric Food Chem 2005; 53: 4853-4860.

26) Xxxx JD, Xxxxxxxxx G, Xxxxx JC, Abbott RD, Xxxxx B. Serum lipid effects of a high-monounsaturated fat diet based on macadamia nuts. Arch Intern Med 2000; 160: 1154-1158.

27) De Xxxxxxxx X, Xxxxxxxx A. n-3 fatty acids: Antiatherosclerotic effects. Lipids 2001; 36: S69-S78.

28) De La Xxxx JP, Xxxxxxxx L, Xxxxxxxxxx MA, De La Cuesta FS. Lipid peroxidation and glutathione system in hyperlipemic rabbits : influence of olive oil administration. Biochim Biophys Acta 2000; 1485: 36-44.

29) De Lorgeril M, Xxxxx P. Alpha-linolenic acid and coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004; 14: 162-169.

30) Djahansouzi S, Xxxxxxx JH, Xxxxxx K, Xxxxxxxxx U, Xxxxxxx A. The effect of pharmacological doses of different antioxidants on oxidation parameters and atherogenesis in hyperlipidemic rabbits. Atherosclerosis 2001; 154: 387- 398.

31) Xxxxx-Xxxxxxxxx S, Kanbağlı Ö, Xxxxx H, Xxxxxxx E, Xxxxxx X, Xxxxx-Xxxxx G, Xxxxx X. Lipid peroxides and antioxidant status in serum of patients with angiographically defined coronary atherosclerosis. Clin Biochem 1999; 32: 671-672.

32) Xxxxx X, Xxxxxx İ, Xxxxxx X, Xxxxxxxxxx S, Xxxxx BMY, Xxxxxx HS. Hazelnut supplementation enhances plasma antioxidant potential and lowers plasma cholesterol levels. Clin Chim Acta 1999; 284: 113-115.

33) Xxxx X. Pathogenesis of Atherosclerosis. J Xxxx Xxxx Cardiol 2006; 47(suppl): C7-C12

34) Xxxx XX, Xxxx S, Xx G. Free radicals, antioxidants and nutrition. Nutrition 2002; 18: 872-879.

35) Xxxxxxx. F.B. The scientific evidence for a beneficial xxxxx relationship between walnuts and coronary heart disease. J Nutr 2002; 132:1062S-1101S.

36) Xxxxxxxxx X, Xxxxxxxxxxx JT : Role of omega-3 fatty acids in health and disease. Nutr Res 1993; 13 (suppl 1): S19-S45.

37) Xxxxxxx X, Xxxxxxxx X, Xxxxxxxxx X, Xxxxxx XX, Xxx X. Studies on the role of lipid peroxides in human pathology, II. The presence of peroxidized lipids in the atherosclerotic aorta. Acta Pathol 1952; 30: 1-6.

38) Xxxxxx SM. Atlas of Lipid Disorders, Cholesterol, Atherosclerosis and Coronary Heart Disease, Xxxxx Xxxxxxx Xxxx. XxxXxxx , 0000; 1.2-1.38.

39) Xxxxxx SM. Atlas of Lipid Disorders, Dietary Therapy of Hyperlipidemia, Xxxxx Xxxxxxx Xxxx. XxxXxxx , 0000; 3.2-3.35.

40) Xxxxxxxxxx JMC, Xxxxxxxxx B : Antioxidants in Nutrition, Health and Disease. Oxford; Oxford University Press, 1994

41) Xxxxxxxxx B : Oxidative stress, nutrition and health. Experimental strategies for optimization of nutritional antioxidant intake in humans. Free Radical Res 1996; 25: 57-74

42) Xxxxxxxxx B, Xxxxxxxxxx XX. Free Radicals in Biology and Medicine, Third Edition, Oxford Science Publ. Oxford, 1999.

43) Xxxxxx WS. n-3 Fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997; 65 (suppl): 1645S-1654S.

44) Xxxxxxxxx A, Kanbağlı Ö, Balkan J, Xxxxx M, Çevikbaş U, Aykaç-Toker G, Xxxxxxx H, Uysal M. Hazelnut oil administration reduces aortic cholesterol accumulation and lipid peroxides in plasma, liver and aorta of rabbits fed on a high-cholesterol diet. Biosci Biotechnol Biochem 2004; 68: 2050-2057.

45) Xxxxxx S : Polyunsaturated and monounsaturated fatty acids in the diet to prevent coronary heart disease via cholesterol reduction. Ann Nutr Metab 1994; 38: 117-122.

46) Xxxxx DJ, Xxxxx BJ. Omega-3 fatty acids from fish oils and cardiovascular disease. Mol Cell Biochem 2004; 217-225.

47) Holvoet P, Xxxxxx D. β-VLDL hypercholesterolemia relative to LDL hypercholesterolemia is associated with higher levels of oxidized lipoproteins

and a more rapid progression of coronary atherosclerosis in rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 2376-2382.

48) Xxxxxxxx DF . Omega-6 and omega-3 essential fatty acids in atherosclerosis. Semin Thromb Hemostasis 1993; 19: 129-137.

49) Xxxxxxxx DF, Xxxxx YS : The role of linoleic acid and its metabolites in the lowering of plasma cholesterol and the prevention of cardiovascular disease. Int J Cardiol 1987; 17: 241-255.

50) Xxxxx XX, Xxxx XX, Xxxxxxx MR, Xx YL, Xxx YC, Xxxx PY. Comparative analysis of the proteome of left ventricular heart of arteriosclerosis in rat. Life Sci 2004; 75: 3103-3115.

51) Xxxxx X. Oxidized low-density lipoproteins: What is understoood and what remains to be clarified. Biol Pharm Bull 2003; 26: 1-9.

52) Xxxxxxx X, Xxxx M, Xxxxxxxx D, Xxxxxxxx X, Xxxx M, Xxxxxxxx X. Differential effect of walnut oil and safflower oil on the serum cholesterol level and lesion area in the aortic root of apolipoprotein E-deficient mice. Biosci Biotechnol Biochem 2002; 66: 141-146.

53) Xxxxxxx X, Xxxx M, Xxxx M, Xxxxxxx Y, Xxxxx K, Xxxxxxxxx A, Xxxxxxxx X. Walnuts lower serum cholesterol in Japanese men and women. J Nutr 2000; 130: 171-176.

54) Xxxxxx W, Xxxxxxxxxxx L, Xxxxxxx R. Lipid oxidation in atherogenesis: an overwiew. Biochem Soc Transact 2004; 32: 134-138.

55) Xxxxxxxxx HA, Naber AHJ, Stalenhoef AFH, Demacker PNM. Oxidation resistance, oxidation rate and extent of oxidation of human low-density lipoprotein depend on the ratio of oleic acid content to linoleic acid content: studies in vitamin E deficient subjects. Free Radical Biol Med 1993; 15: 273- 280.

56) Xxxx-Xxxxxxxx PM, Xx-Xxxx S, Xxxxxx J, Xxxxxxxxx HE, Xxxx G, Xxxxxxxx TD. Nuts and their bioactive constituents: effects on serum lipids and other factors that affect disease risk. Amer J Clin Nutr 1999; 70 (suppl) : 504S-511S.

57) Xxxx K, Xxxxx M, Xxxxxxxx T, Xxxxxxx A. Dietary Docosahexanenoic acid dose not promote lipid peroxidation in rat tissue to the extent expected from peroxidizability index of the lipids. Biosci Biotechnol Biochem 1998; 62: 1698-1706.

58) Lada AT, Xxxxx LL. Dietary monounsaturated versus polyunsaturated fatty acids: which is realy better for protection from coronary heart diseases? Curr Opin Lipidol 2003; 14: 41-46.

59) Xxxxxxxxx F, Xxxxxx D, Xxxxx A, Xxxxxxxx F, Xxxxx X. Blood cholesterol and walnut consumption:A cross-sectional survey in France. Prev Med 1999; 28: 333-339.

60) Louheranta AM, Porkkala-Sarataho EK, Nyyssönen MK, Salonen RM and Salonen JT. Linoleic acid intake and susceptibility of very low density and low density lipoproteins to oxidation in men. Am J Clin Nutr 1996; 63: 698-703.

61) Xxxxxxx LS, X’Xxxxxxxx XX, Xxxxxx K, X’Xxxxxx TP, X’Xxxxx NM. Fatty acid profile, tocopherol, squalene and phytosterol content of walnuts, almonds, peanuts, hazelnuts and macadamia nut. Int J Food Sci Nutr 2004; 55: 171-178.

62) Xxxxxxx MM, Xxxxxxxx FA. Cholesterol-rich diets have different effects on lipid peroxidation, cholesterol oxides, and antioxidant enzymes in rats and rabbits. J Nutr Biochem 2000; 11: 293-302.

63) Xxxxxx RW. Aterogenezin hücresel ve moleküler biyolojisi. Kolesterol taşınması ve lipoprotein metabolizması (Editörler: O Gökdemir, XX Xxxxxxxx) Xxxxx Xxxxx ve Dohme İlaçları AŞ, İstanbul, 1993.

64) Xxxxxxx R, Xxxxxxx PK, Xxxxxxx R. Oxidants and antioxidants in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2001; 12: 411-418.

65) Xxxx P, Xxxxxx O, Xxxxxx R, Xxxxx C, Xx Xxx M, Xxxxxxx L. Monounsaturated and polyunsaturated n-6 fatty acid-enriched diets modify LDL oxidation and decrease human coronory smooth muscle cell DNA synthesis. Atherioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 2088-2095.

66) Xxxxxxx FH and Xxxxxx SM. Comparison of effects of dietary saturated, monounsaturated and polyunsaturated fatty acids on plasma lipids and lipoproteins in man. J Lipid Res. 1985; 26: 194-202.

67) Xxxxxxxxx X, Xxxxx G and Xxxxx X. Endogenous and copper-induced lipid peroxidation and antioxidant activity of serum in hypercholesterolemic subjects. Horm Metab Res 1997; 29: 63-65.

68) Xxxxxx NJ and Xxxx-Xxxxx CA. Spectrophotometric determination of antioxidant activity. Redox Report 1996; 2: 161-171.

69) Xxxxxx P, Xxxxxxx H, Xxxxxxx LE. Oxidative stress associated with exercise, physiological stress and life-style factors. Chem Biol Interact 1996; 102: 17-36.

70) Xxxxxx XX, Xxxxxx X, Xxxxx X, Xxxxx X, Xxxxxx X, Xxxxxxx DM. Effect of walnut consumption as part of a low-fat, low-cholesterol diet on serum cardiovascular risk factors. Int J Vitam Nutr Res 2002; 72: 341-347.

71) Xxxxxxxxxxx X. Does alpha-linolenic acid intake reduce the risk of coronary heart disease? A review of the evidence. Altern Ther Health Med 2005; 11: 24- 30.

72) Xxxxxxxx-Xxxxxxxx J, Xxxxxxxxxx W, Xxxxxxx JC. A systematic review of the effects of nuts on blood lipid profiles in humans. J Nutr 2005; 135: 2082-2089.

73) Xxxxx-Xxxxxxxx X, Xxxxxx X, Xxxxx X, Xxxxxx X, Xxxxx X, Xxxxxxx X, Uysal

M. Increased plasma malondialdehyde and protein carbonyl levels and lymphocyte DNA damage in patients with angiographically defined coronary artery disease. Clin Biochem 2005; 38: 1059-1065.

74) Xxxxx A. The role of reactive oxygen species in atherosclerosis. Z Kardiol 1998; 87: 851-864.

75) Xxxxxxx X, X’ Xxxxxx X, Xxxxxxx X, Xxxxxxx X, Xx Xxxxxx M and Xxxxxxxx C. Dietary fish oil enhances plasma and LDL oxidative modification in rats. J Nutr Biochem 1995; 6: 474-480.

76) Xxxxxxx M, Xxxxxxxx C, X’Xxxxxx X, Xxxxxxxxx X. P, Xxxxxx X. M, Xxxxxxx X. Lipid peroxidation in liver microsomes of rats fed soybean, olive and coconut oil. J Nutr Biochem 1993; 4: 39-44.

77) Nenseter MS, Xxxxxxxxxx O, Xxxxxxxx KE, Xxxx T, Drevon CA. Effect of cholesterol feeding on the susceptibility of lipoproteins to oxidative modification. Biochem Biophys Acta 1994; 1213: 207-214.

78) Xxxxx X, Xxx X, Xxxxxxxx X, Xxxxxxxxx X, Xxxxxx X, Xxxxxxxx X. Clinicopathological significance of lipid peroxidation in carotid plaques. Atherosclerosis 2002; 160: 289-296.

79) Xxxxxx MC, Xxxxxxxxxx IB, Xxxxxx X. Lipid-lowering diets enriched with monounsaturated or polyunsatutrated fatty acids but low in saturated fatty acids have similar effects on serum lipid concentrations in hyperlipidemic patients. Am J Clin Nutr 1994; 59: 115-122.

80) X’Xxxxx KD, Xxxxx A. The biology of the artery wall in atherogenesis. Med Clin North Amer 1994; 78: 41-67.

81) Özdemirler G, Xxxxxxxx S, Xxxxx G, Xxxxx X. Peroxidation status of erythrocytes and apolipoprotein B containing lipoproteins in hypercholesterolemic subjects. Internat J Vit Nutr Res 1997; 67: 130-133.

82) Öztezcan S, Xxxxx G, Uysal M : The susceptibility of plasma to lipid peroxidation in rats fed on diets supplemented with olive oil and sunflower seed oil. Biochem Arch 1996; 12: 13-18.

83) Pamukcu X, Xxxxx X, Xxxx XX, Xxxxx X, Xxxxxx X, Xxxxx X, Xxxxxxx X. The role of exercise on platelet aggregation in patients with stable coronary artery disease: exercise induces aspirin resistant platelet activation. J Thromb Thrombolysis. 2005;20:17-22.

84) Xxxxx AM. Diet and antioxidant status. Food Chem Toxicol 1999; 37: 999- 1007.

85) Parthasaraty S, Xxxx XX, Xxxxxx E, Xxxxxxx J, Xxxxxxx JL, Xxxxxxxxx D. Low density lipoprotein rich in oleic acid is protected against oxidative modification: Implications for dietary prevention of atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 3894-3898.

86) Xxxxxxxxxx RG, Xxxxx RD, Xxxxxxxxx E, Xxxxxxxxxxx KJ, Xxxxxx JB, Xxxxxx XX. Xxxxxxxx’x Principles of Internal Medicine 10th Edition 1983; 1465-1475

87) Xxx E, Xxxxx I, Xxxxx_Heras A, Xxxxx M, Xxxxxxxx R, Xxxxxx E, Xxxxxxxx R. A walnut diet improves endothelial function in hypercholesterolemic subjects. Circulation 2004; 109: 1609-1614.

88) Xxxxxx X. Nut consumption, vegeterian diets, ischemic heart disease risk, and all-cause mortality: evidence from epidemiologic studies. Am J Clin Nutr 1999; 70: 500S-503S.

89) Xxxxxx J, Xxxxxx GE, Xxxxx K, Xxxxxxx SF, Xxxxxxx H, Xxxxxxxx KD. Effects of walnuts on serum lipid levels and blood pressure in normal men. N Engl J Med 1993; 328: 603-607.

90) Xxxxxxxx DC. Antioxidants and atherogenesis. J Nutr Biochem 1998; 9: 424- 445.

91) Xxxx XX, Xxxxxxxx K, Xxxxxxxx X. Polyunsaturated (n-3) fatty acids susceptible to peroxidation are increased in plasma and tissue lipids of rats fed docosahexaenoic acid-containing oils. J Nutr 2000; 130: 3028-3033.

92) Spiller GA, Xxxxxxx DJA, Xxxxxx LN, Xxxxx JE, Xxxxxxx O, Xxxxx K, Xxxx C, Xxxxxxxxx M and Superko R. Effect of a diet high in monounsaturated fat from almonds on plasma cholesterol and lipoproteins. J Xxxx Xxxx Nutr 1992; 11: 126-130.

93) Xxxxxxxxx X. Antioxidants and atherosclerosis. JAMA 1990; 264: 3047-3052.

94) Şener G, Balkan J, Çevikbaş U, Keyer-Uysal M, Uysal M. Melatonin reduces cholesterol accumulation and prooxidant state induced by high cholesterol diet in the plasmöa, the liver and probably in the aorta of C57BL/6J mice. J Pineal Res 2004; 36: 212-216

95) Thiery J and Xxxxxx X. Fish oil feeding results in enhancement of cholesterol- induced atherosclerosis in rabbits. Atherosclerosis 1987; 63: 53-56.

96) Uysal M. Serbest radikaller, lipit peroksitleri ve organizmada prooksidan- antioksidan dengeyi etkileyen koşullar. Klinik Gelişim 1998; 11: 336-341.

97) Uysal M. Ateroskleroz, kalp-damar hastalıkları ve serbest radikaller. Aktüel Tıp Dergisi 2000; 5: 15-21.

98) Van de Vijyer LPL, Kardinaal AFM, Van Duyvenvoorde W, Xxxxxxxxx DACM, Xxxxxxx DE, Xxx Xxxxxx G, Princen HMG. LDL oxidation and extent of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 193-199.

99) Warso MA, Lands WEM. Lipid peroxidation in relation to prostacyclin and thromboxane physiology and pathophysiology. Brit Med Bull 1983; 39: 277- 280.

100) Xxxxx PC and Leaf A. Cardiovascular effects of w 3 fatty acids. In: Xxxxxxxxxx AP, Xxxxxx RP, Xxxxxx XX, Xxxxxx XX (eds): Health Effects of w

3 Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods. World Rev Nutr Diet. Basel, Karger, 1991; 66: 218-232.

101) The World Health Report 2004. Annex Table 2 Deaths by cause, sex and mortality stratum in WHO regionsa estimates for 2002. Statistical Annex: 120-

125. xxxx://xxx.xxx.xxx/xxx/0000/xxxxx/xxxxx/xx/xxxxx_0_xx.xxx

102) Xxxxxxxxxx JB, Xxxxx LH. Xxxxx Xxxxxxxx of Medicine 17th Edition 1985; 281-284

103) Xxxx X. Increased serum lipid peroxides initiate atherogenesis. Bio Essays 1985; 1: 58-60.

104) Yam D, Xxxxxx A and Xxxxx EM. Diet and disease- The Israeli Paradox: Possible dangers of a high omega-6 polyunsaturated fatty acid diet. Isr J Med Sci 1996; 32: 1134-1143.

105) Xxxxxxxxx Y, Xxxxxxxx S, Xxxxxxxx N, Xxxxxxxx M, Xxxxxxxx X. Enhancement of aortic cholesterol deposition by dietary linoleic acid in cholesterol-fed mice: An animal model for primary screening of antiatherosclerotic agents. J Pharmacol Toxicol Meth 1993; 30: 169-175.

106) Xxxx XX, Xxx YC, Xx L, Xx TJ, Liu SQ, Xxx XX, Xxxx XX. Time courses of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule-1 expressions in aortas of atherosclerotic rats. Life Sci 2005; 77: 2529-2539.

107) Xxxxxx D, Xxxxxx J, Xxxxx S, Xxxxxxx B, Xxxxxx E, Xxxxxx M, Xxxxxx JC and Xxx E. Substituting walnuts for monounsaturated fat improves the serum lipid profile of hypercholesterolic men and women. Ann Intern Med 2000; 132:538-546.

108) Zibaeenezhad MJ, Xxxxxxxx SJ, Khorasani M. Walnut consumption in hyperlipidemic patients. Angiology 2005; 56: 581-583.

ETİK KURUL KARARI

ÖZGEÇMİŞ

Kişisel Bilgiler

Adı	Tamer	Soyadı	Dönmez
Doğ.Yeri	Söğüt	Doğ.Tar.	1958
Uyruğu	T.C.	TC Xxx No	35776008950
Email	xxxxxxx@xxxxxxxxxxxxxxxxx.xxx	Tel	00000000000

Eğitim Düzeyi

	Mezun Olduğu Kurumun Adı	Mez. Yılı
Lisans	AİTİA Eczacılık Yüksek Okulu.	1981
Lise	Eskişehir Maarif Koleji/Canyon Del Oro High Xxxxxx.Xx	1975

İş Deneyimi (Sondan geçmişe doğru sıralayın)

	Görevi	Kurum	Süre (Yıl - Yıl)
1. Teknik Servis		Epsilon Elektronik Ltd. Gebze	4 yıl (2002-06)
2. Pazar araştırması		End-Med Lab. Mlz. San. ve Xxx.Xxx	1 yıl (2000-01)
3. Mesul Md. (Eczane)		Gelişim Hastanesi. Kocasinan	2 yıl (1997-99)
4. Teknik Servis		Biobak A.Ş. Şişli	11 yıl (1985-96)
5. Ürün Xxxxxxxxx		Xxxxxxxxxxxx İlaç X.X. Bomonti	1 yıl (1984-85)
6. Öğretmen		Gaziemir Ulaştırma Okulu	1 yıl (1983-84)
7. Eczacı Mesul Md.		Kıbrıscık Eczanesi. Kıbrıscık	2 yıl (1982-83)

Yabancı Dilleri

Okuduğunu Anlama

Konuşma

Yazma

KPDS/ÜDS

Puanı

(Diğer) Puanı

İngilizce

İyi

	Sayısal	Eşit Ağırlık	Sözel
LES Puanı	45	-	-

Bilgisayar Bilgisi

Program	Kullanma becerisi
Word/Excell	İyi

Tebligleri:

Donmez T. ACTH ve Gastrinin Cam, Polisitiren ve Polipropilen Yüzeye Ilgisi (Poster). 1.Ulusal HPLC ve Diğer Xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx, 0000, Xxxxxx.

Donmez T. Seasons and Altitude Influence Serum Thyroid Hormone Levels (Poster). 5.European Biogerontology Congress, 2006, Istanbul.

Document Metadata

Table of Contents

TAMER DÖNMEZ

Document Metadata