DODATAK VII

DODATAK VII

POPIS IZMJENA I (IA i IB)

1 Izmjena imena i/ili adrese nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1	1	IA
Uvjeti
🗌 1. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet ostaje ista pravna osoba.
Dokumentacija
🗌 1. Dokaz nadležnog tijela u kojem je navedeno novo ime ili nova adresa.

2 Izmjena naziva lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1, 2, 3	1	IB
Uvjeti
🗌 1. Ne smije dovesti do zabune s postojećim nazivima lijekova ili s međunarodnim nezaštićenim imenom (INN).
Dokumentacija
1. Obrazloženje izmjene

3 Izmjena imena djelatne tvari	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1	1	IA
Uvjeti
🗌 1. Djelatna tvar će ostati ista.
Dokumentacija
🗌 1. Dokaz o prihvaćanju imena od strane Svjetske zdravstvene organizacije ili preslika popisa INN-a. Za biljne lijekove, izjava da je ime u skladu sa stručnim smjernicama za biljne lijekove.

4 Izmjena imena i/ili adrese proizvođača djelatne tvari kada nije na raspolaganju ovjernica Europske farmakopeje	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1	1, 2	IA
Uvjeti
🗌 1. Mjesto proizvodnje će ostati isto.
Dokumentacija
🗌 1. Isprava nadležnog tijela u kojem se spominje novo ime i/ili adresa.
🗌 2. Zamijenjene stranice dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.

5 Izmjena imena i/ili adrese proizvođača gotovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1	1, 2	IA
Uvjeti
🗌 1. Mjesto proizvodnje će ostati isto.
Dokumentacija
🗌 1. Preslika izmijenjene proizvodne dozvole, ako je na raspolaganju; ili isprava nadležnog tijela u kojem se spominje novo ime i/ili adre- sa.
🗌 2. Ako je primjenjivo, zamijenjene stranice dijela IIB STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.

6 Izmjena u ATK oznaci	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Lijekovi	1	1	IA
Uvjeti
🗌 1. Do izmjene je došlo uslijed odobrenja ili izmjene ATK oznake od strane Svjetske zdravstvene organizacije.
Dokumentacija
🗌 1. Dokaz o prihvaćanju od strane Svjetske zdravstvene organizacije ili preslika popisa ATK oznaka.

7 Zamjena ili dodavanje novog mjesta proizvodnje za dio ili cijeli postupak proizvodnje gotovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Sekundarno pakiranje za sve vrste farmaceutskih oblika	1, 2	1, 2, 5	IA
b) Mjesto primarnog pakiranja
1. Čvrsti farmaceutski oblici, npr. tablete i kapsule	1, 2, 3, 5	1, 2, 5	IA
2. Polučvrsti ili tekući farmaceutski oblici	1, 2, 3, 5	1, 2, 5	IB
3. Tekući farmacuetski oblici (suspenzije, emulzije)	1, 2, 3, 4, 5	1, 2, 4, 5	IB
c) Svi ostali proizvodni postupci osim puštanja serije lijeka u pro- met	1, 2, 4, 5	1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9	IB

Uvjeti

🗌 1. Proveden je nadzor u posljednje tri godine od strane inspekcije države u kojoj se nalazi mjesto proizvodnje ili jedne od država članica Europske unije ili od strane države u kojoj je na snazi Sporazum o međusobnom priznavanju dobre proizvođačke prakse (GMP) između te

zemlje i Europske unije.

🗌 2. Mjesto proizvodnje je odobreno za proizvodnju farmaceutskog oblika ili predmetnog lijeka.

🗌 3. Lijek nije sterilan.

🗌 4. Plan validacije je na raspolaganju ili je već uspješno provedena validacija proizvodnje na novom mjestu proizvodnje u skladu s važećim

protokolom s najmanje tri proizvodne serije.

🗌 5. Lijek nije biološki lijek.

Dokumentacija

🗌 1. Dokaz da je predloženo mjesto proizvodnje odobreno za proizvodnju farmaceutskog oblika/lijeka:

• Za mjesto proizvodnje u RH: preslika važeće proizvodne dozvole izdane od Agencije

• Za mjesto proizvodnje u EU: preslika važeće proizvodne dozvole izdane od nadležnog tijela;

• Za mjesto proizvodnje izvan EU gdje je na snazi Sporazum o međusobnom priznavanju dobre proizvođačke prakse (GMP) između te zemlje i Europske unije: preslika važeće proizvodne dozvole, GMP potvrda ili odgovarajuća isprava koju je izdalo nadležno tijelo;

• Za mjesto proizvodnje izvan EEA gdje ne postoji takav sporazum o međusobnom priznavanju: preslika važeće proizvodne dozvole izdane od nadležnog tijela ili GMP potvrda ili odgovarajuća isprava koju je izdalo nadležno tijelo ili inspekcijska služba jedne od država članica

EEA ili Republike Hrvatske.

🗌 2. Datum posljednjeg nadzora farmaceutske inspekcije Ministarstva nadležnog za zdravstvo za mjesto proizvodnje u Republici Hrvatskoj ili nadležnog tijela države u kojoj se nalazi mjesto proizvodnje ili nadležnog tijela jedne od država članica EU ili od strane države u kojoj je

na snazi sporazum o međusobnom priznavanju GMP-a između te zemlje i EU, u posljednje tri godine

🗌 3. Datum i opseg zadnjeg nadzora (naznačiti ako se odnosio samo na određeni lijek ili određeni farmaceutski oblik, itd.) farmaceutske inspekcije Ministarstva nadležnog za zdravstvo za mjesto proizvodnje u Republici Hrvatskoj ili inspekcije države u kojoj se nalazi mjesto proizvodnje ili jedne od država članica EU ili od strane države u kojoj je na snazi sporazum o međusobnom priznavanju GMP-a između te

zemlje i EU, u posljednje tri godine

🗌 4. Brojevi serija (≥ 3) korištenih za validaciju proizvodnog postupka trebaju biti navedeni ili priložen protokol validacije

🗌 5. Zahtjev za izmjenu mora jasno naznačiti sadašnje i predložene proizvođače gotovog lijeka u odgovarajućem dijelu obrasca.

🗌 6. Preslika odobrenih zahtjeva kakvoće za puštanje lijeka u promet i u roku valjanosti.

🗌 7. Rezultati analize provedene na jednoj proizvodnoj i dvije pilot serije koje su simulirale proizvodni postupak (ili na dvije proizvodne serije) i usporedni podaci na posljednje tri serije proizvedene na prijašnjem mjestu proizvodnje; rezultati analize za sljedeće dvije proizvodne

serije trebaju biti dostavljeni na zahtjev ili poslana obavijest ako odstupaju od zahtjeva kakvoće (s prijedlogom mjera koje će se poduzeti).

🗌 8. Za polučvrste i tekuće farmaceutske oblike u kojima djelatna tvar nije otopljena, odgovarajući podaci o validaciji uključujući mikro-

skopske slike raspodjele veličine čestica i njihovog oblika.

🗌 9. i) Ukoliko novo mjesto proizvodnje koristi djelatnu tvar kao polazni materijal, potrebna je izjava odgovorne osobe za puštanje lijeka u promet da je djelatna tvar proizvedena u skladu sa zahtjevima dobre proizvođačke prakse

ii) Ukoliko je novo mjesto proizvodnje unutar EU i koristi djelatnu tvar kao polazni materijal, potrebna je izjava odgovorne s novog mjesta

proizvodnje da je djelatna tvar proizvedena u skladu sa zahtjevima dobre proizvođačke prakse

8. Promjena u organizaciji puštanja serije lijeka u promet i provjere kakvoće go- tovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Zamjena ili dodavanje novog mjesta proizvodnje u kojemu se vrši provjera kakvoće /ispitivanje serije lijeka	2, 3, 4	1, 2	IA
b) Zamjena ili dodavanje proizvođača odgovornog za puštanje serije lijeka u pro- met
1. Ne uključujući provjeru kakvoće serije lijeka	1, 2	1, 2, 3, 4	IA
2. Uključujući provjeru kakvoće serije lijeka	1, 2, 3, 4	1, 2, 3, 4	IA
Uvjeti
🗌 1. Proizvođač odgovoran za puštanje serije lijeka u promet mora biti smješten u Republici Hrvatskoj ili unutar EU.
🗌 2. Mjesto proizvodnje mora biti odobreno od nadležnog tijela.
🗌 3. Lijek nije biološki lijek.
🗌 4. Uspješno proveden prijenos metode sa starog na novo mjesto proizvodnje ili u novi laboratorij za provjeru kakvoće.

Dokumentacija

🗌 1. Za mjesto proizvodnje/proizvođača u Republici Hrvatskoj: preslika važeće proizvodne dozvole.

Za mjesto proizvodnje unutar EU: preslika važeće proizvodne dozvole ili službeno ovlaštenje laboratorija za ili ekvivalentna isprava;

Za mjesto proizvodnje izvan EU gdje je na snazi sporazum o međusobnom priznavanju GMP-a između te zemlje i EU: preslika važeće pro- izvodne dozvole, GMP potvrda ili službeno ovlaštenje laboratorija ili ekvivalentni dokument koji je izdalo nadležno tijelo

Za mjesto proizvodnje izvan EU gdje ne postoji takav sporazum o međusobnom priznavanju: preslika važeće proizvodne dozvole izdane od nadležnog tijela ili GMP potvrda ili službeno ovlaštenje laboratorija ili ekvivalentni dokument koji je izdalo nadležno tijelo države u kojoj

se nalazi mjesto proizvodnje/proizvođač ili jedne od država članica EU.

🗌 2. Zahtjev za izmjenu mora jasno naznačiti sadašnje i predložene proizvođače gotovog lijeka.

🗌 3. Ako novo mjesto proizvodnje koristi djelatnu tvar kao polazni materijal, potrebna je izjava odgovorne osobe za puštanje lijeka u promet

da je djelatna tvar proizvedena u skladu sa zahtjevima dobre proizvođačke prakse

9 Izostavljanje bilo kojeg mjesta proizvodnje (uključujući za djelatnu tvar, me- đuproizvod ili gotov lijek, mjesta pakiranja, proizvođača odgovornog za pušta- nje serije lijeka u promet, mjesta provjere kakvoće)	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	Nema	1	IA
Uvjeti: Nema
Dokumentacija
🗌 1. Zahtjev za izmjenu mora jasno naznačiti sadašnje i predložene proizvođače.

10 Manje izmjene u postupku proizvodnje djelatne tvari	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1, 2, 3	1, 2, 3	IB
Uvjeti
🗌 1. Nema promjena u vrsti i količini onečišćenja niti u fizikalno-kemijskim svojstvima.
🗌 2. Djelatna tvar nije biološkog podrijetla.
🗌 3. Put sinteze ostaje isti, odnosno međuproizvodi ostaju isti. U slučaju lijeka s djelatnom tvari biljnog podrijetla, zemljopisni izvor, proi- zvodnja djelatne tvari i put proizvodnje ostaju isti.
Dokumentacija
🗌 1. Zamijenjene stranice Dijela IIC STD-a na koje se odnosi izmjena ili odgovarajuće stranice ZTD-a i odobrene Glavne dokumentacije o djelatnoj tvari (DMF gdje je primjenjivo), uključujući izravnu usporedbu postojećeg i novog postupka proizvodnje.
🗌 2. Usporedni tablični prikaz rezultata analize provedene na najmanje dvije serije (najmanje, pilot serije) proizvedene u skladu s odobrenim i predloženim postupkom proizvodnje.
🗌 3. Preslika odobrenih zahtjeva kakvoće djelatne tvari.

11 Promjena veličine serije djelatne tvari ili međuproizvoda	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Povećanje do 10 puta u usporedbi s originalnom veličinom serije odobrenom pri davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Smanjivanje	1, 2, 3, 4, 5	1, 2	IA
c) Povećanje više od 10 puta u usporedbi s originalnom veličinom serije odo- brenom pri davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet	1, 2, 3, 4	1, 3, 4	IB
Uvjeti
🗌 1. Jedine promjene u proizvodnom postupku su one nastale zbog povećanja, npr. korištenje opreme drugih dimenzija.
🗌 2. Rezultati analize za najmanje dvije serije u skladu sa zahtjevima kakvoće trebaju biti na raspolaganju za predloženu veličinu serije.
🗌 3. Djelatna tvar nije biološkog podrijetla.

🗌 4. Promjena ne utječe na ponovljivost (reproducibilnost) proizvodnog postupka.

🗌 5. Promjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja nastalih tijekom proizvodnje ili iz razloga stabilnosti.

Dokumentacija

🗌 1. Izmijenjene stranice dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.

🗌 2. Brojevi ispitanih serija proizvedenih u predloženoj veličini serije.

🗌 3 Usporedni tablični prikaz rezultata analize provedene na najmanje po jednoj proizvodnoj seriji proizvedenoj prema odobrenoj i prema predloženoj veličini serije. Rezultati analize za slijedeće dvije proizvodne serije trebaju biti dostavljeni na zahtjev Agencije, a ako odstupaju

od odobrenih zahtjeva kakvoće nositelj odobrenja je obvezna o istome izvijestiti Agenciju (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).

🗌 4. Preslika odobrenih zahtjeva kakvoće djelatne tvari (i od međuproizvoda, ako je primjenjivo).

12 Promjena zahtjeva kakvoće djelatne tvari ili polaznih materijala/međuproizvoda/ reagensa korištenih u postupku proizvodnje djelatne tvari	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Sužavanje granica u zahtjevu kakvoće	1, 2, 3	1, 2	IA
	2, 3	1, 2	IB
b) Dodavanje novog ispitivanja u zahtjev kakvoće
1. djelatne tvari	2, 4, 5,	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
2. polaznog materijala/međuproizvoda/ reagensa korištenog u postupku proizvodnje djelatne tvari	2, 4	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti
🗌 1. Promjena nije posljedica bilo kakve obveze da se razmotre granice u zahtjevu kakvoće, nastale tijekom prethodne ocjene (npr. obveze nastale tijekom postupka davanja odobrenja za stavljanje u promet lijeka ili tijekom izmjene tipa II).
🗌 2. Promjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja nastalih tijekom proizvodnje.
🗌 3. Svaka promjena mora biti unutar odobrenih granica specifikacije.
🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanja ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku primijenjenu na novi način.
🗌 5. Djelatna tvar nije biološkog podrijetla.
Dokumentacija
🗌 1. Izmjenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 2. Usporedni tablični prikaz odobrenih i predloženih specifikacija.
🗌 3. Opis svake nove analitičke metode i validacija metode.
🗌 4. Rezultati analize provedene na dvije proizvodne serije tvari koji uključuju sva ispitivanja prema novom zahtjevu kakvoće
🗌 5. Gdje je primjenjivo, usporedni podaci oslobađanja djelatne tvari za gotov lijek na najmanje po jednoj pilot seriji koja sadrži djelatnu tvar koja odgovara odobrenom i predloženom zahtjevu kakvoće. Za biljne lijekove mogu se prihvatiti usporedni podaci o raspadljivosti.
🗌 6. Obrazloženje za nepodnošenje nove studije bioekvivalencije u skladu s važećim propisom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekviva- lencije, ako je primjenjivo.

13 Promjena postupka ispitivanja djelatne tvari ili polaznih materijala, međuproizvo- da ili reagensa korištenih u postupku proizvodnje djelatne tvari	Uvjeti koji	Dokumentacija	Postupak
a) Manje izmjene odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3, 5	1	IA
b) Ostale izmjene u postupku ispitivanja, uključujući zamjenu ili dodavanje novog postupka ispitivanja	2, 3, 4, 5,	1, 2,	IB
Uvjeti
🗌 1. Metoda analize treba ostati ista (npr. promjena u dužini kolone ili temperature, ali ne različita vrsta kolone ili metode); nisu zapažena nova onečišćenja.
🗌 2. Primjereni postupci (re)validacije su provedene u skladu s odgovarajućim smjernicama.
🗌 3. Rezultati validacije metoda pokazuju da su predloženi postupci ispitivanja najmanje jednakovrijedni odobrenim postupcima.
🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanja ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku primijenjenu na novi način.
🗌 5. Djelatna tvar, polazni materijal, međuproizvod ili reagens nisu biološkog podrijetla.

Dokumentacija

🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a, koje uključuju opis metode analize, sažetak rezultata validacije, revidirane zahtjeve za onečišćenja (ako je primjenjivo); izmijenjene stranice Dijela IIG (stari Dio IIF) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a

(ako je primjenjivo).

🗌 2. Usporedni prikaz rezultata validacije koji pokazuju da su odobreni i predloženi postupak ispitivanja jednakovrijedni.

14 Promjena proizvođača djelatne tvari ili polaznog materijala/reagensa/ međuproi- zvoda u postupku proizvodnje djelatne tvari za koju nije na raspolaganju Ovjernica Europske farmakopeje	Uvjeti koji	Dokumentacija	Postupak
a) Promjena mjesta proizvodnje već odobrenog proizvođača (zamjena ili dodavanje)	1, 2, 4	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
b) Novi proizvođač (zamjena ili dodavanje)	1, 2, 3, 4	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
Uvjeti
🗌 1. Zahtjevi kakvoće (uključujući procesnu kontrolu, metode analize svih materijala), proizvodni postupak (uključujući veličinu serije) i detaljni put sinteze su jednaki onima koji su već odobreni.
🗌 2. Kada su u postupku proizvodnje korišteni materijali ljudskog ili životinjskog podrijetla, proizvođač ne koristi novog dobavljača za kojeg je potrebno ocjenjivanje virusne neškodljivosti ili usklađenosti s važećom monografijom Europske farmakopeje
🗌 3. Proizvođač odobrene ili nove djelatne tvari ne koristi Glavnu dokumentaciju o djelatnoj tvari (DMF).
🗌 4. Promjena se ne odnosi na lijek koji sadrži djelatnu tvar biološkog podrijetla.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC i IIG (stari Dio IIF) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a, ako je primjenjivo.
🗌 2. Izjava nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet da su put sinteze (ili u slučaju biljnog lijeka, gdje je primjenjivo, metoda pripreme, zemljopisni izvor, proizvodnja i put proizvodnje djelatne tvari biljnog podrijetla), postupak provjere kakvoće i zahtjevi kakvoće djelatne tvari i polaznog materijala/reagensa/ međuproizvoda u postupku proizvodnje djelatne tvari (ako je primjenjivo) jednaki kao već odobreni.
🗌 3. TSE ovjernica Europske farmakopeje za svaki novi izvor materijala ili, gdje je primjenjivo, dokumentirani dokaz da je određeni izvor TSE rizičnog materijala prethodno ocijenjen od strane nadležnog tijela. Podaci moraju uključiti sljedeće: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih se materijal dobiva, zemlja podrijetla životinja od kojih se dobiva, njihova upotreba i prethodna prihvatljivost. Za Centralizirani postupak, ovaj podatak treba biti uvršten u ažuriranu TSE tablicu A (i B, ako je primjenjivo).
🗌 4. Usporedni tablični prikaz rezultata analize provedene na najmanje po dvije serije (najmanje, pilot serije) djelatne tvari od odobrenog i predloženog proizvođača/mjesta proizvodnje.
🗌 5. U obrascu za izmjenu treba jasno naznačiti postojeće i predložene proizvođače.
🗌 6. Ukoliko novo mjesto proizvodnje koristi djelatnu tvar kao polazni materijal, potrebna je izjava odgovorne osobe za puštanje lijeka u promet da je djelatna tvar proizvedena u skladu sa zahtjevima dobre proizvođačke prakse

15 Podnošenje nove ili ažurirane Ovjernice Europske farmakopeje za djelatnu tvar ili za polazni materijal/reagens/međuproizvod u proizvodnom postupku djelatne tvari	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Od odobrenog proizvođača	1, 2, 4	1, 2, 3, 4	IA
b) Od novog proizvođača (zamjena ili dodavanje)
1. sterilne tvari	1, 2, 3, 4	1, 2, 3, 4, 5	IB
2. ostale tvari	1, 2, 3, 4	1, 2, 3, 4, 5	IA
Uvjeti
🗌 1. Zahtjevi kakvoće gotovog lijeka za puštanje u promet i u roku valjanosti ostaju nepromijenjeni.
🗌 2. Nepromijenjeni dodatni zahtjevi za onečišćenja (pored onih u Europskoj farmakopeji) i ispitivanja specifična za proizvod (npr. veličina čestica, polimorfna forma), ako je primjenjivo.

🗌 3. Djelatna tvar će biti ispitana neposredno prije upotrebe, ako ovjernica Europske farmakopeje ne predviđa razdoblje za ponovno ispi-

tivanje ili ako podaci koji potvrđuju razdoblje za ponovno ispitivanje nisu podneseni.

🗌 4. Postupak proizvodnje djelatne tvari, polaznih materijala/reagensa/međuproizvoda ne uključuje upotrebu

materijala ljudskog ili životinjskog podrijetla za koje su potrebni podaci o procjeni virusne neškodljivosti.

Dokumentacija

🗌 1. Preslika važeće (ažurirane) Ovjernice Europske farmakopeje.

🗌 2. Izmijenjene stranice Dijela IIC i IIF (stari Dio IIE) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a, ako je primjenjivo.

🗌 3. Gdje je primjenjivo, dokument koji uključuje podatke o svim TSE rizičnim materijalima uključujući one materijale koji se koriste u proizvodnji djelatne tvari. Sljedeći podaci trebaju biti navedeni za svaki takav materijal: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih se mate- rijal dobiva, zemlja podrijetla životinja od kojih se dobiva, njihova upotreba. Za Centralizirani postupak, ovaj podatak treba biti uvršten u

ažuriranu TSE tablicu A (i B, ako je primjenjivo).

🗌 4. U obrascu za izmjenu treba jasno naznačiti postojeće i predložene proizvođače.

🗌 5. Ukoliko novo mjesto proizvodnje koristi djelatnu tvar kao polazni materijal, potrebna je izjava odgovorne osobe za puštanje lijeka u

promet da je djelatna tvar proizvedena u skladu sa zahtjevima dobre proizvođačke prakse

Napomena

Pozivanje na nepromijenjene zahtjeve kakvoće za onečišćenja u uvjetu 2., ako je primjenjivo, odnosi se na nova dodatna onečišćenja. U iz- mjeni navedenoj pod br. 10, koja se odnosi na manje promjene u postupku proizvodnje djelatne tvari, uvjet br. 1 predviđa da nema promjene u vrsti i količini onečišćenja ili u fizikalno-kemijskim svojstvima. U izmjeni navedenoj pod br. 12, koja se odnosi na promjene u zahtjevu kakvoće djelatne tvari, dozvoljeno je sužavanje granica ili dodavanje novog ispitivanja. Jedan od uvjeta da bi se ove izmjene smatrale kao izmjene I, jest da ne smiju biti rezultat neočekivanih događaja tijekom proizvodnje. Uvjete spomenutih izmjena treba imati na umu kada

se ispunjavaju uvjeti ove izmjene navedene pod br. 15.

16 Podnošenje nove ili ažurirane TSE Ovjernice Europske farmakopeje za djelatnu tvar ili za polazni materijal/reagens/međuproizvod u postupku proizvodnje djelatne tvari za odobrenog proizvođača i odobreni proizvodni postupak	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	Nema	1, 2, 3	IA
Uvjeti: Nema
Dokumentacija
🗌 1. Preslika važeće TSE Ovjernice Europske farmakopeje.
🗌 2. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 3. Dokument koji uključuje podatke o svim TSE rizičnim materijalima uključujući one materijale koji se koriste u proizvodnji djelatne tvari. Sljedeći podaci trebaju biti navedeni za svaki takav materijal: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih se materijal dobiva, zemlja podrijetla životinja od kojih se dobiva, njegova uporaba. Za Centralizirani postupak, ovaj podatak treba biti uvršten u ažuriranu TSE tablicu A (i B, ako je primjenjivo).

17 Promjena u:	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Razdoblju do ponovnog ispitivanja djelatne tvari	1, 2, 3	1, 2	IB
b) Uvjetima čuvanja djelatne tvari	1, 2	1, 2	IB
Uvjeti
🗌 1. Ispitivanje stabilnosti provedeno je prema odobrenom protokolu. Ispitivanje mora pokazati da djelatna tvar još uvijek odgovara odo- brenim zahtjevima kakvoće.
🗌 2. Promjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja nastalih tijekom proizvodnje ili iz razloga stabilnosti.
🗌 3. Djelatna tvar nije biološkog podrijetla.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIF (stari Dio IIE) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a moraju sadržavati rezultate dugoročnog ispitivanja stabilnosti provedenog u skladu s važećim smjernicama za ispitivanje stabilnosti na najmanje dvije (tri u slučaju biološkog lijeka) pilot ili proizvodne serije djelatne tvari u odobrenom unutarnjem pakovanju i u razdoblju koje pokriva trajanje zahtijevanog razdoblja do ponovnog ispitivanja djelatne tvari ili zahtijevane uvjete čuvanja djelatne tvari.

🗌 2. Preslika odobrenih zahtjeva kakvoće djelatne tvari.

18 Zamjena pomoćne tvari drugom sličnom pomoćnom tvari:	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1, 2, 3, 4, 5	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8	IB
Uvjeti
🗌 1. Ista uloga pomoćne tvari u formulaciji lijeka.
🗌 2. Profil oslobađanja djelatne tvari iz novog lijeka, ispitan na najmanje dvije pilot serije, treba biti usporediv s profilom oslobađanja iz starog lijeka (nema značajne razlike u usporednim profilima sukladno važećem propisu za ispitivanje bioraspoloživosti i bioekvivalencije – ispitivanje oslobađanja). Za biljne lijekove, gdje ispitivanje oslobađanja djelatne tvari možda nije izvedivo, vrijeme raspadljivosti novog lijeka treba biti usporedivo starom.
🗌 3. Niti jedna nova pomoćna tvar ne uključuje upotrebu materijala ljudskog ili životinjskog podrijetla za koje je potrebna procjena podataka o virusnoj neškodljivosti.
🗌 4. Ne odnosi se na lijek koji sadrži djelatnu tvar biološkog podrijetla.
🗌 5. Ispitivanje stabilnosti započelo je u skladu s važećim smjernicama na najmanje dvije pilot ili proizvodne serije i podnositelju su na raspolaganju zadovoljavajući podaci o stabilnosti za najmanje tri mjeseca. Priložena je izjava da će ispitivanje biti dovršeno, a podaci odmah dostavljeni Agenciji ako budu izvan granica ili ako bi potencijalno mogli biti izvan granica na kraju odobrenog roka valjanosti (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIA, IIB, IIC2, IIF1 (stari IIE1) i IIG2 (stari IIF2) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 2. Izmjena/izbor pomoćne tvari itd. mora biti obrazloženo kroz odgovarajući razvoj lijeka (uključujući ispitivanje utjecaja na stabilnost lijeka i antimikrobnu zaštitu, gdje je primjereno).
🗌 3. Za čvrste farmaceutske oblike, usporedba oslobađanja djelatne tvari za najmanje po dvije pilot serije gotovog lijeka u novom i starom sastavu. Za biljne lijekove, usporedni podaci o raspadljivosti mogu biti prihvatljivi.
🗌 4. Obrazloženje za nepodnošenje nove studije bioekvivalencije u skladu s propisom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije.
🗌 5. TSE ovjernica Europske farmakopeje za svaki novi TSE rizičan materijal životinjskog podrijetla ili, gdje je primjenjivo, dokumentirani dokaz da je određeni izvor TSE rizičnog materijala prethodno ocijenjen od strane nadležnog tijela. Sljedeći podaci moraju biti navedeni: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih se materijal dobiva, zemlja podrijetla životinja od kojih se dobiva, njihova upotreba i prethodna prihvatljivost. Za Centralizirani postupak, ovaj podatak treba biti uvršten u ažuriranu TSE tablicu A (i B, ako je primjenjivo).
🗌 6. Podaci koji dokazuju da nova pomoćna tvar ne utječe na analitičke metode kojima se ispituje gotov lijek (ako je primjereno).
🗌 7. Brojevi serija lijeka korištenih u ispitivanju stabilnosti trebaju biti navedeni.

19 Promjena u zahtjevu kakvoće pomoćne tvari	Uvjeti koji	Dokumentacija	Postupak
a) Sužavanje granica u zahtjevu kakvoće	1, 2, 3	1, 2	IA
	2, 3	1, 2	IB
b) Dodavanje novog parametra u zahtjev kakvoće	2, 4, 5	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
Uvjeti
🗌 1. Promjena nije posljedica bilo kakve obveze nastale tijekom prethodne procjene (npr. obveze nastale tijekom postupka za dobivanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili tijekom izmjene tipa II).
🗌 2. Promjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja nastalih tijekom proizvodnje.
🗌 3. Svaka promjena mora biti unutar odobrenih granica zahtjeva kakvoće.
🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanja ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku primijenjenu na novi način.
🗌 5. Izmjena se ne odnosi na pomoćnu tvar za cjepiva ili pomoćnu tvar biološkog podrijetla.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 2. Usporedni tablični prikaz odobrenih i predloženih zahtjeva kakvoće.
🗌 3. Opis svake nove analitičke metode i sažetak rezultata validacije metode.
🗌 4. Rezultati analize provedene na dvije proizvodne serije koji uključuju sve parametre u novom zahtjevu kakvoće.

🗌 5. Gdje je primjenjivo, usporedni podaci oslobađanja djelatne tvari za gotov lijek na najmanje po jednoj pilot seriji koja sadrži pomoćnu

tvar koja odgovara odobrenom i predloženom zahtjevu kakvoće. Za biljne lijekove mogu se prihvatiti usporedni podaci o raspadljivosti.

🗌 6. Obrazloženje za nepodnošenje nove studije bioekvivalencije u skladu sa propisom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije, ako

je primjenjivo.

20 Promjena postupka ispitivanja za pomoćnu tvar	Uvjeti koji	Dokumentacija	Postupak
a) Manje promjene odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3, 5	1	IA
b) Manje promjene odobrenog postupka ispitivanja za pomoćnu tvar biološkog podrijetla	1, 2, 3	1, 2	IB
c) Druge promjene postupka ispitivanja, uključujući zamjenu odobrenog postupka ispitivanja novim postupkom ispitivanja	2, 3, 4, 5,	1, 2	IB
Uvjeti
🗌 1. Metoda analize treba ostati ista (npr. promjena u dužini kolone ili temperature, ali ne različita vrsta kolone ili metode); nisu zapažena nova onečišćenja.
🗌 2. Primjereni postupci (re)validacije su provedeni u skladu s odgovarajućim smjernicama.
🗌 3. Rezultati validacije metoda pokazuju da su novi postupci ispitivanja najmanje jednakovrijedni odobrenim postupcima.
🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanja ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku primijenjenu na novi način.
🗌 5. Pomoćna tvar nije biološkog podrijetla.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a, koje uključuju opis metode analize, sažetak rezultata validacije, revidirane zahtjeve za onečišćenja (ako je primjenjivo); izmijenjene stranice Dijela IIG (stari Dio IIF) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a., ako je primjenjivo.
🗌 2. Usporedni rezultati validacije koji pokazuju da su odobreni i predloženi postupak ispitivanja jednakovrijedni.

21 Podnošenje nove ili ažurirane Ovjernice Europske farmakopeje za pomoćnu tvar	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Od odobrenog proizvođača	1, 2, 3	1, 2, 3	IA
b) Od novog proizvođača (zamjena ili dodavanje)
1. Sterilna tvar	1, 2, 3	1, 2, 3	IB
2. Druge tvari	1, 2, 3	1, 2, 3	IA
Uvjeti
🗌 1. Zahtjev kakvoće gotovog lijeka za puštanje u promet i u roku valjanosti ostaju nepromijenjen.
🗌 2. Dodatna ispitivanja (pored onih u Europskoj farmakopeji) za parametre specifične za proizvod (npr. veličina čestica, polimorfna forma) ostaju nepromijenjene, ako je primjenjivo.
🗌 3. Postupak proizvodnje pomoćne tvari ne uključuje upotrebu materijala ljudskog ili životinjskog podrijetla za koje su potrebni podaci o procjeni virusne neškodljivosti.
Dokumentacija
🗌 1. Preslika važeće Ovjernice Europske farmakopeje.
🗌 2. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 3. Gdje je primjenjivo, dokument koji uključuje podatke o svim TSE rizičnim materijalima uključujući one materijale koji se koriste za proizvodnju pomoćne tvari. Sljedeće informacije bi trebale biti navedene za svaki takav materijal: ime proizvođača, vrste i tkiva od kojih se takav materijal dobiva, zemlja podrijetla životinja od kojih se dobiva kao i njegova uporaba. Za Centralizirani postupak, ovaj podatak treba biti uvršten u ažuriranu TSE tablicu A (i B, ako je potrebno).

22 Podnošenje nove ili ažurirane TSE Ovjernice Europske farmakopeje za pomoćnu tvar	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Od odobrenog proizvođača ili od novog proizvođača (zamjena ili dodavanje)	Nema	1, 2, 3	IA
Uvjeti: Nema

Dokumentacija

🗌 1. Preslika važeće Ovjernice Europske farmakopeje.

🗌 2. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.

🗌 3. Dokument koji uključuje podatke o svim TSE rizičnim materijalima, uključujući one materijale koji se koriste u proizvodnji pomoćne tvari. Slijedeći podaci moraju biti navedeni za svaki takav materijal: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih se materijal dobiva, zemlja podrijetla životinja od kojih se dobiva, njegova uporaba.

Za Centralizirani postupak, ovaj podatak treba biti uvršten u ažuriranu TSE tablicu A (i B, ako je potrebno).

23 Promjena izvora pomoćne tvari ili reagensa od TSE rizičnog u materijal biljnog ili sintetičkog podrijetla	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Pomoćna tvar ili reagens upotrijebljeni u proizvodnji djelatne tvari biološkog po- drijetla ili proizvodnji gotovog lijeka koji sadrži djelatnu tvar biološkog podrijetla	1	1, 2	IB
b) Ostali slučajevi	1	1	IA
Uvjeti:
🗌 1. Zahtjevi kakvoće za pomoćnu tvar i gotov lijek za puštanje u promet i u roku valjanosti ostaju iste.
Dokumentacija
🗌 1. Izjava proizvođača materijala da je isti potpuno biljnog ili sintetičkog podrijetla.
🗌 2. Ispitivanje ekvivalentnosti materijala i utjecaja na proizvodnju konačnog proizvoda.

24 Promjena u sintezi ili iskorištenju ne-farmakopejske pomoćne tvari	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1, 2	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti:
🗌 1. Nema utjecaja na zahtjev kakvoće; nema promjena u kvalitativnom i kvantitativnom profilu onečišćenja ili u fizikalno-kemijskim svojstvima.
🗌 2. Pomoćna tvar nije biološkog podrijetla.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice CTD-a.
🗌 2. Usporedni tablični prikaz rezultata analize provedene na najmanje po dvije serije (najmanje, pilot serije) pomoćne tvari s odobrenim i predloženim postupkom proizvodnje.
🗌 3. Gdje je primjenjivo, usporedni podaci oslobađanja djelatne tvari za gotovi lijek provedeni na barem dvije serije (najmanje pilot veličine). Za biljne lijekove mogu biti prihvatljivi podaci o raspadljivosti.
🗌 4. Preslika odobrenih i novih (ako je primjenjivo) zahtjeva kakvoće za pomoćnu tvar.

25 Promjena radi usklađivanja s Europskom farmakopejom ili s nacionalnom far- makopejom države članice Europske unije	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Promjene u zahtjevu kakvoće tvari koja ranije nije bila opisana u Europskoj farmakopeji radi usklađivanja s Europskom farmakopejom ili s nacionalnom far- makopejom države članice Europske unije
1. Djelatna tvar	1, 2	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
2. Pomoćna tvar	1, 2	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
b) Promjena radi usklađivanja s važećom monografijom Europske farmakopeje ili s nacionalnom farmakopejom države članice Europske unije
1. Djelatna tvar	1, 2	1, 2	IA
2. Pomoćna tvar	1, 2	1, 2	IA
Uvjeti:
🗌 1. Promjena je učinjena isključivo radi usklađivanja s farmakopejom.
🗌 2. Dodatni zahtjevi (pored onih u Europskoj farmakopeji) za parametre specifične za proizvod (npr. veličina čestica, polimorfna forma) ostaju nepromijenjeni, ako je primjenjivo.

Dokumentacija

🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.

🗌 2. Usporedni tablični prikaz odobrenih i predloženih zahtjeva kakvoće.

🗌 3. Rezultati analize provedene na barem dvije proizvodne serije tvari koji uključuju sve parametre u novom zahtjevu kakvoće.

🗌 4. Podaci koji dokazuju prikladnost monografije za provjeru kakvoće tvari, primjerice usporedba mogućih onečišćenja s onečišćenjima

navedenim u monografiji.

🗌 5. Gdje je potrebno, usporedni tablični prikaz rezultata analize provedene na najmanje po dvije proizvodne serije gotovog lijeka koji sadrži tvar u skladu s odobrenim i predloženim zahtjevom kakvoće i dodatno, gdje je potrebno, usporedni prikaz profila oslobađanja djelatne tvari iz gotovog lijeka na barem jednoj pilot seriji. Za lijekove koji sadržavaju djelatnu tvar biljnoga podrijetla mogu biti prihvatljivi usporedni

podaci o raspadljivosti.

🗌 6. Za biološke lijekove, dokaz da je zadržana ujednačenost kvalitete i postupka proizvodnje.

26 Promjena u zahtjevu kakvoće primarnog pakovanja za gotovi lijek	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Sužavanje granica u zahtjevu kakvoće	1, 2, 3	1, 2	IA
	2, 3	1, 2	IB
b) Dodavanje novog parametra za ispitivanje	2, 4	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti:
🗌 1. Promjena nije posljedica bilo kakve obveze nastale tijekom prethodne procjene (npr. obveze nastale tijekom postupka za dobivanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili tijekom izmjene II).
🗌 2. Promjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja nastalih tijekom proizvodnje.
🗌 3. Svaka promjena mora biti unutar odobrenih granica zahtjeva.
🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanja ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku primijenjenu na novi način.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 2. Usporedni tablični prikaz odobrenih i predloženih zahtjeva kakvoće.
🗌 3. Opis svake nove analitičke metode i rezultati validacije metode.
🗌 4. Rezultati analize provedene na dvije serije koji uključuju sve parametre novog zahtjeva kakvoće.

27 Promjena u postupku ispitivanja unutarnjeg pakovanja za gotovi lijek	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Manja izmjena odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3	1	IA
b) Ostale izmjene postupka ispitivanja, uključujući zamjenu ili dodavanje po- stupka ispitivanja	2, 3, 4	1, 2	IB
Uvjeti:
🗌 1 Metoda analize treba ostati ista (npr. promjena u dužini kolone ili temperature, ali ne različita vrsta kolone ili metode);
🗌 2. Primjereni postupci (re)validacije su provedeni u skladu s odgovarajućim smjernicama.
🗌 3. Rezultati validacije metoda pokazuju da su novi postupci ispitivanja najmanje jednakovrijedni odobrenim postupcima.
🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanja ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku primijenjenu na novi način.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a koje uključuju opis metode analize i sažetak rezultata validacije metode.
🗌 2. Usporedni prikaz rezultata validacije koji pokazuju da su odobreni i predloženi postupak ispitivanja jednakovrijedni.

28 Promjena bilo kojeg dijela materijala za unutarnje pakovanje koji nije u doti- caju s gotovim lijekom (primjerice boja poklopca, obojeni prstenovi s kodom na ampulama, promjena na zaštiti igle /korištena drugačija plastika)	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1	1	IA
Uvjeti:
🗌 1. Promjena se ne odnosi na osnovni dio pakovnog materijala koji utječe na primjenu, neškodljivost ili stabilnost gotovog lijeka.

Dokumentacija

🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.

29 Promjena u kvalitativnom i/ili kvantitativnom sastavu materijala za unutarnje pakovanje	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Polučvrsti ili tekući farmaceutski oblici	1, 2, 3, 4	1, 2, 3, 4, 5	IB
b) Svi drugi farmaceutski oblici	1, 2, 3, 4	1, 4, 5	IA
	1, 3, 4	1, 2, 3, 4, 5	IB
Uvjeti:
🗌 1. Lijek nije sterilan i nije biološki lijek.
🗌 2. Promjena se odnosi samo na istu vrstu i materijal pakovanja (primjerice, blister-blister)
🗌 3. Predloženi pakovni materijal mora biti najmanje jednakovrijedan odobrenom materijalu u pogledu bitnih svojstava.
🗌 4. Ispitivanje stabilnosti započelo je u skladu s važećim smjernicama na najmanje dvije pilot ili proizvodne serije i podnositelju prijave na raspolaganju su podaci o stabilnosti za najmanje tri mjeseca. Priložena je izjava da će ispitivanje stabilnosti biti dovršeno, a podaci odmah dostavljeni Agenciji ako budu izvan granica ili ako bi potencijalno mogli biti izvan granica na kraju odobrenog roka valjanosti (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIA, IIC i IIG (bivši dio IIF) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 2. Odgovarajući podaci o novom pakovanju (usporedni podaci o propusnosti, primjerice za O2 ili CO2, vlagu).
🗌 3. Dokaz da ne dolazi do interakcije između sadržaja spremnika i materijala za pakovanje (primjerice, ne dolazi do prelaženja sastojaka materijala za pakovanje u sadržaj niti do gubitka sastojaka lijeka u pakovanje) treba biti podnesen.
🗌 4. Brojevi serija lijeka korištenih u ispitivanju stabilnosti trebaju biti navedeni.
🗌 5. Usporedba odobrenih i predloženih zahtjeva kakvoće, ako je primjenjivo.

30 Promjena (zamjena, dodavanje ili izostavljanje) dobavljača komponenti za pa- kovanje ili dodatnog pribora; odmjerni ventili za inhalatore s odmjernim dozama su isključeni	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Izostavljanje dobavljača	1	1	IA
b) Zamjena ili dodavanje dobavljača	1, 2, 3, 4	1, 2, 3	IB
Uvjeti:
🗌 1. Nema izostavljanja komponenti za pakovanje ili dodatni pribor.
🗌 2. Kvalitativni i kvantitativni sastav komponenti za pakovanje/dodatni pribor ostaju neizmijenjeni.
🗌 3. Zahtjevi kakvoće i metoda provjere kakvoće su najmanje jednakovrijedne.
🗌 4. Metoda i uvjeti sterilizacije ostaju isti, ako je primjenjivo.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 2. Za dodatni pribor (medicinske proizvode) u sastavu lijeka, ocjenu sukladnosti medicinskog proizvoda sukladno odredbama Zakona o medicinskim proizvodima i pravilnika donesenih na temelju ovoga Zakona
🗌 3. Usporedni tablični prikaz odobrenih i predloženih zahtjeva kakvoće, ako je primjenjivo.

31 Promjena u parametrima procesne kontrole ili njihovim granicama tijekom proizvodnje gotovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Sužavanje granica za parametre procesne kontrole	1, 2, 3	1, 2	IA
	2, 3	1, 2	IB
b) Dodavanje novih parametara i granica	2, 4	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti:
🗌 1. Promjena nije posljedica bilo kakve obveze nastale tijekom prethodne procjene (npr. obveze nastale tijekom postupka davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili tijekom izmjene II).

🗌 2. Promjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja nastalih tijekom proizvodnje ili iz razloga stabilnosti.

🗌 3. Svaka promjena mora biti unutar odobrenih granica zahtjeva.

🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanja ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku primijenjenu na novi način.

Dokumentacija

🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIB STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a i Dijela IIE (stari Dio IID) STD-a ili odgovarajuće ZTD-a, gdje

je primjenjivo.

🗌 2. Usporedni tablični prikaz odobrenih i predloženih zahtjeva.

🗌 3. Opis svake nove analitičke metode i rezultati validacije metode.

🗌 4 Rezultati analize provedene na dvije (odnosno tri za biološke lijekove) proizvodne serije gotovog lijeka koji uključuju sve parametre u

novom zahtjevu.

32 Promjena veličine serije gotovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) povećanje do 10 puta u usporedbi s originalnom veličinom serije odobre- nom pri davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet	1, 2, 3, 4, 5	1, 4	IA
b) smanjivanje do 10 puta	1, 2, 3, 4, 5, 6	1, 4	IA
c) ostale situacije	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	1, 2, 3, 4, 5	IB
Uvjeti:
🗌 1. Promjena ne utječe na ponovljivost i/ili ujednačenost kvalitete lijeka.
🗌 2. Promjena se odnosi samo na standardne oralne farmaceutske oblike s neposrednim oslobađanjem te na nesterilne tekuće oblike.
🗌 3. Jedine promjene u postupku proizvodnje i/ili procesnoj kontroli su one do kojih je došlo zbog promjene u veličini serije, primjerice uporaba opreme drugačijih dimenzija.
🗌 4. Shema validacije je dostupna ili je uspješno provedena validacija proizvodnje u skladu s postojećim protokolom s najmanje tri serije predložene nove veličine u skladu s odgovarajućim smjernicama.
🗌 5. Ne odnosi se na lijek koji sadrži djelatnu tvar biološkog podrijetla.
🗌 6. Promjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja nastalih tijekom proizvodnje ili zbog problema sa stabilnosti lijeka.
🗌 7. Ispitivanje stabilnosti započelo je u skladu s važećim smjernicama na barem jednoj pilot ili proizvodnoj seriji gotovog lijeka i podno- sitelju prijave na raspolaganju su podaci o stabilnosti za najmanje tri mjeseca. Priložena je izjava da će ispitivanje stabilnosti biti dovršeno te da će podaci biti odmah dostavljeni Agenciji ako budu izvan granica ili ako bi potencijalno mogli biti izvan granica na kraju odobrenog roka valjanosti (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).
Dokumentacij
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIB STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 2. Usporedni tablični prikaz rezultata analize provedene na najmanje po jednoj proizvodnoj seriji proizvedenoj u odobrenoj i u predloženoj veličini. Rezultati analize za sljedeće dvije proizvodne serije trebaju biti dostavljeni na zahtjev Agencije te nositelj odobrenja treba o njima obavijestiti Agenciju ako bi odstupali od odobrenih granica (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).
🗌 3. Preslike odobrenih zahtjeva kakvoće za puštanje u promet i u roku valjanosti.
🗌 4 Brojevi serija lijeka (≥ 3) korištenih u validaciji trebaju biti navedeni ili priložen protokol validacije.
🗌 5 Brojevi serija lijeka korištenih u ispitivanju stabilnosti trebaju biti navedeni.

33 Manja promjena u proizvodnji gotovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1, 2, 3, 4, 5	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8	IB
Uvjeti:
🗌 1. Osnovni princip proizvodnje ostaje isti.
🗌 2. Novi postupak mora dovesti do identičnog proizvoda u smislu svih aspekata kakvoće, sigurnosti primjene i djelotvornosti.
🗌 3. Lijek ne sadrži djelatnu tvar biološkog podrijetla.
🗌 4. U slučaju promjene postupka sterilizacije, dozvoljena je samo promjena na standardni farmakopejski postupak.
🗌 5. Ispitivanje stabilnosti započelo je u skladu s važećim smjernicama na barem jednoj pilot ili proizvodnoj seriji gotovog lijeka i podno- sitelju prijave na raspolaganju su podaci o stabilnosti za najmanje tri mjeseca. Priložena je izjava da će ispitivanje stabilnosti biti dovršeno te da će podaci biti odmah dostavljeni Agenciji ako budu izvan granica ili ako bi potencijalno mogli biti izvan granica na kraju odobrenog roka valjanosti (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).

Dokumentacija

🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIB STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.

🗌 2. Za polučvrste i tekuće lijekove u kojima djelatna tvar nije otopljena: prikladna validacija promjena uključujući mikroskopsku sliku

čestica radi provjere vidljivih promjena u morfologiji; usporedni podaci o raspodjeli veličine čestica učinjeni prikladnom metodom.

🗌 3. Za čvrste oblike lijekova: podaci o profilu oslobađanja za jednu reprezentativnu proizvodnu seriju i usporedni podaci za posljednje tri serije iz prethodnog procesa; podaci za sljedeće dvije proizvodne serije trebaju biti dostupni na zahtjev Agencije ili Agencija obaviještena o njima ako se radi o odstupanju od granica (s prijedlogom mjera koje će poduzeti). Za biljne lijekove mogu biti prihvatljivi usporedni

podaci o raspadljivosti.

🗌 4. Obrazloženje za nepodnošenje nove studije bioekvivalencije u skladu s propisom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije.

🗌 5. Kod izmjena u procesu sterilizacije treba dostaviti podatke o validaciji.

🗌 6. Preslika odobrenih zahtjeva kakvoće za puštanje u promet i u roku valjanosti.

🗌 7. Usporedni tablični prikaz rezultata analize za najmanje po jednu seriju proizvedenu po odobrenom i predloženom postupku. Rezultati analize za sljedeće dvije proizvodne serije trebaju biti dostupni na zahtjev Agencije i nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet treba o

njima izvijestiti Agenciju ako bi odstupali od zahtjeva (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).

🗌 8. Brojevi serija lijeka korištenih u ispitivanju stabilnosti trebaju biti navedeni.

34 Promjena boja ili korigensa okusa korištenih u gotovom lijeku	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Smanjenje ili izostavljanje jednog ili više sastojaka:
1. boja	1, 2, 3, 4, 7	1, 2, 3	IA
2. korigensa okusa	1, 2, 3, 4, 7	1, 2, 3	IA
b) Povećavanje, dodavanje ili zamjena jednog ili više sastojaka:
1. boja	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	1, 2, 3, 4, 5	IB
2. korigensa okusa	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	1, 2, 3, 4, 5	IB
Uvjeti:
🗌 1. Ne utječe na tehnološka svojstva farmaceutskog oblika, primjerice vrijeme raspadljivosti, profil oslobađanja.
🗌 2. Svaka manja prilagodba formulacije radi zadržavanja ukupne mase treba biti učinjena s pomoćnom tvari koja ima najveći udio u formulaciji gotovog lijeka.
🗌 3. Zahtjev kakvoće gotovog lijeka izmijenjena je samo obzirom na izgled/miris/okus i ako je primjenjivo, izostavljanje ili dodavanje testa identifikacije.
🗌 4. Ispitivanje stabilnosti (dugoročno i ubrzano) započelo je u skladu s važećim smjernicama s najmanje dvije pilot ili proizvodne serije te podnositelj zahtjeva raspolaže zadovoljavajućim rezultatima stabilnosti za najmanje tri mjeseca. Priložena je izjava da će ispitivanje stabil- nosti biti dovršeno te da će podaci biti odmah dostavljeni Agenciji ako budu izvan granica ili ako bi potencijalno mogli biti izvan granica na kraju odobrenog roka valjanosti (s prijedlogom mjera koje će poduzeti). Osim toga, gdje je potrebno, treba biti provedeno ispitivanje fotostabilnosti.
🗌 5. Svaki novi predloženi sastojak mora odgovarati važećim propisima.
🗌 6. Niti jedan novi sastojak ne odnosi se na materijale ljudskog ili životinjskog podrijetla za koje je potrebna procjena podataka o virusnoj neškodljivosti.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIA, IIB i IIC2, IIE1 STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a (uključujući metodu identifikacije za svaku novu tvar za bojanje, gdje je potrebno) i Dio IIG (stari Dio IIF) STD-a ili odgovarjući dio ZTD-a (ako je primjenjivo, gdje su izmijenjeni zahtjevi kakvoće u roku valjanosti).
🗌 2. Brojevi serija korištenih u ispitivanju stabilnosti trebaju biti navedeni.
🗌 3. Uzorak novog lijeka, po potrebi.
🗌 4. Ovjernica Europske farmakopeje za svaki novi TSE rizičan sastojak životinjskog podrijetla ili, gdje je primjenjivo, dokaz da je specifičan izvor TSE rizičnog materijala ranije bio procijenjen od strane nadležnog tijela. Sljedeći podaci trebaju biti navedeni za svaki takav materijal: ime proizvođača, vrsta i tkivo od kojih potječe materijal, zemlja podrijetla životinja od kojih se dobiva kao i njegova uporaba. Za Centralizirani postupak, ova informacija mora biti uvrštena u ažuriranu TSE tablicu A (i B, ako je potrebno
🗌 5. Podaci koji pokazuju da nova pomoćna tvar nema utjecaja na metode ispitivanja gotovog lijeka, ako je primjenjivo.

35 Promjena mase ovojnice tableta ili mase praznih kapsula	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Oralni farmaceutski oblici s trenutnim oslobađanjem	1, 3, 4	1, 4	IA
b) Želučanootporni, farmaceutski oblici s prilagođenim ili produljenim oslo- bađanjem	1, 2, 3, 4	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti:
🗌 1. Profil oslobađanja novog lijeka utvrđen na najmanje dvije pilot serije je usporediv sa starim. Za biljne lijekove, gdje ispitivanje osloba- đanja nije izvedivo, vrijeme raspadljivosti novog lijeka je usporedivo sa starim.
🗌 2. Ovojnica nije kritični čimbenik za mehanizam oslobađanja.
🗌 3. Zahtjev kakvoće/Specifikacija gotovog lijeka izmijenjena je samo obzirom na masu i dimenzije, ako je primjenjivo.
🗌 4. Ispitivanje stabilnosti je započelo u skladu s važećim smjernicama sa najmanje dvije pilot ili proizvodne serije te podnositelj zahtjeva raspolaže zadovoljavajućim rezultatima stabilnosti za najmanje tri mjeseca. Priložena je izjava da će ispitivanje stabilnosti biti dovršeno te da će podaci biti odmah dostavljeni Agenciji ako budu izvan granica ili ako bi potencijalno mogli biti izvan granica na kraju odobrenog roka valjanosti (s predloženim djelovanjem).
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIA, IIB i IIF1 (stari Dio IIE1) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.
🗌 2. Podaci o usporednom profilu oslobađanja za najmanje dvije pilot serije nove formulacije i za dvije proizvodne serije odobrene for- mulacije (nema značajnih razlika pri usporedbi profila u skladu s propisom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije – ispitivanje oslobađanja). Za biljne lijekove mogu biti prihvatljivi usporedni podaci o raspadljivosti.
🗌 3. Obrazloženje za neprilaganje novog ispitivanja bioekvivalencije u skladu s važećim propisom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvi- alencije.
🗌 4. Brojevi serija korištenih u ispitivanju stabilnosti trebaju biti navedeni.

36 Promjena u obliku ili dimenzijama spremnika ili zatvarača	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Sterilni farmaceutski oblici i biološki lijekovi	1, 2, 3	1, 2, 3	IB
b) Drugi farmaceutski oblici	1, 2, 3	1, 2, 3	IA
Uvjeti:
🗌 1. Nema izmjena u kvalitativnom ili kvantitativnom sastavu spremnika.
🗌 2. Promjena se ne odnosi na osnovni dio pakovnog materijala, koji utječe na primjenu, neškodljivost ili stabilnost gotovog lijeka.
🗌 3. U slučaju promjene u gornjem prostoru (headspace) ili promjene u omjeru površina/volumen, ispitivanje stabilnosti u skladu s važe- ćim smjernicama treba biti započeto s najmanje dvije pilot serije (tri za biološke lijekove) ili proizvodne serije te su podnositelju zahtjeva dostupni zadovoljavajući podaci o stabilnosti za najmanje tri mjeseca (šest mjeseci za biološke lijekove). Priložena je izjava da će ispitivanje stabilnosti biti dovršeno, te da će podaci biti odmah dostavljeni Agenciji ako budu izvan granica ili ako bi potencijalno mogli biti izvan granica na kraju odobrenog roka valjanosti (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a (uključujući opis, detaljne crteže i sastav materijala spremnika ili zatvarača).
🗌 2. Brojevi serija korištenih u ispitivanju stabilnosti trebaju biti navedeni, gdje je primjenjivo.
🗌 3. Uzorci novog spremnika ili zatvarača, na zahtjev Agencije

37 Promjena u zahtjevu kakvoće gotovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Sužavanje granica u zahtjevu kakvoće	1, 2, 3	1, 2	IA
	2, 3	1, 2	IB
b) Dodavanje novog parametra ispitivanja	2, 4, 5	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti:
🗌 1. Promjena nije rezultat bilo kakve obveze iz prethodnih ocjenjivanja da se razmotre/revidiraju granice zahtjeva kakvoće (primjerice učinjene tijekom postupku dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili u postupku izmjene II).
🗌 2. Izmjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja tijekom proizvodnje.
🗌 3. Svaka izmjena mora biti unutar odobrenih granica.
🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanja ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku upotrijebljenu na novi način.
🗌 5. Postupak ispitivanja ne primjenjuje se na djelatnu tvar biološkog podrijetla ili pomoćnu tvar biološkog podrijetla u lijeku.

Dokumentacija

🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIF (stari Dio IIE) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a.

🗌 2. Usporedni tablični prikaz odobrenih i predloženih zahtjeva kakvoće.

🗌 3. Pojedinosti o svakoj novoj analitičkoj metodi i rezultati validacije.

🗌 4. Rezultati analize za dvije proizvodne serije gotovog lijeka za sva ispitivanja prema novom zahtjevu kakvoće.

38 Promjena u postupku ispitivanja gotovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupka
a) Manja promjena odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3, 4, 5	1	IA
b) Manja promjena odobrenog postupka ispitivanja za djelatnu i pomoćnu tvar biološkog podrijetla	1, 2, 3, 4	1, 2	IB
c) Druge promjene u postupku ispitivanja, uključujući zamjenu ili dodavanje po- stupka ispitivanja	2, 3, 4, 5	1, 2	IB
Uvjeti:
🗌 1. Metoda ispitivanja mora ostati ista (primjerice promjena u dužini kolone ili temperaturi, ali ne i drugi tip kolone ili metode).
🗌 2. Prikladna (re-)validacijska ispitivanja su izvršena u skladu s važećim smjernicama.
🗌 3. Rezultati validacije metode pokazuju da je novi postupak ispitivanja najmanje jednakovrijedan odobrenom postupku.
🗌 4. Niti jedna nova metoda ispitivanje ne odnosi se na novu nestandardnu tehniku ili standardnu tehniku upotrijebljenu na novi način.
🗌 5. Postupak ispitivanja ne odnosi se na djelatnu tvar biološkog podrijetla niti na pomoćnu tvar biološkog podrijetla u lijeku.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIF (stari Dio IIE) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a, koje uključuju opis analitičke metode, sažetak rezultata validacije, revidirane zahtjeve za onečišćenja (ako je primjenjivo); izmijenjene stranice Dijela IIG (stari Dio IIF) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a (ako je primjenjivo).
🗌 2. Usporedni prikaz rezultata validacije koji pokazuje da je odobreni postupak i predloženi postupak ispitivanja jednakovrijedan.

39 Promjena ili dodavanje otisnutih, utisnutih ili drugih oznaka (osim razdjelne crte) na tabletama ili ispisa na kapsulama, uključujući zamjenu ili dodavanje tinte upotrijebljene za označavanje lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
	1, 2	1, 2	IA
Uvjeti:
🗌 1. Zahtjev kakvoće gotovog lijeka za puštanje lijeka u promet i u roku valjanosti nisu izmijenjene (osim u izgledu).
🗌 2. Korištena tinta mora odgovarati važećim zahtjevima.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIA, IIC (u slučaju nove tinte), IID i IIF (stari Dio II E) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a (uključujući detaljan crtež ili opis odobrenog i novog izgleda).
🗌 2. Uzorci gotovog lijeka, na zahtjev Agencije.

40 Promjena u dimenzijama tableta, kapsula, čepića ili vagitorija bez promjena u kvalitativnom ili kvantitativnom sastavu i prosječnoj masi	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Želučanootporni, farmaceutski oblici s prilagođenim ili produljenim oslobađa- njem i tablete s razdjelnom crtom	1, 2	1, 2, 3, 4, 5	IB
b) Sve druge tablete, kapsule, čepići i vagitoriji	1, 2	1, 4	IA
Uvjeti:
🗌 1. Profil osobađanja reformuliranog lijeka je usporediv s odobrenim lijekom. Za biljne lijekove, gdje ispitivanje oslobađanja ne bi bilo izvedivo, vrijeme raspadljivosti novog lijeka u usporedbi sa starim.
🗌 2. Zahtjevi kakvoće za puštanje lijeka u promet i u roku valjanosti nisu izmijenjeni (osim u dimenzijama).
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIB, IIF1 (stari IIE1) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a (uključujući detaljan crtež odobrenog i pred- loženog lijeka).

🗌 2. Usporedni podaci o oslobađanju za barem jednu pilot seriju s odobrenim i predloženim dimenzijama (nema značajnih razlika pri usporedbi profila u skladu s važećim propisom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije – ispitivanje oslobađanja). Za biljne lijekove

usporedni podaci o raspadljivosti.

🗌 3. Obrazloženje za nepodnošenje nove studije ispitivanja bioekvivalencije u skladu s propisom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvi-

valencije.

🗌 4. Uzorci gotovog lijeka, na zahtjev Agencije.

🗌 5. Gdje je primjenjivo, podaci o ispitivanju lomljivosti tableta prilikom puštanja lijeka u promet moraju biti priloženi kao i izjava da će

podaci o lomljivosti na kraju roka valjanosti biti dostavljeni.

41 Promjena u veličini pakovanja gotovog lijeka	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Promjena u broju jedinica (npr. tableta, ampula, itd.) u pakovanju
1. Promjena unutar raspona već odobrenih veličina pakovanja	1, 2	1, 3	IA
2. Promjena izvan raspona već odobrenih veličina pakovanja	1, 2	1, 2, 3	IB
b) Promjena u masi punjenja ili volumenu punjenja lijekova za višekratno doziranje koji nisu za parenteralnu primjenu	1, 2	1, 2, 3	IB
Uvjeti:
🗌 1. Nova veličina pakovanja mora biti konzistentna s doziranjem i trajanjem liječenja kako je odobreno u Sažetku opisa svojstva lijeka.
🗌 2. Primarni pakovni materijal ostaje isti.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice dijelova IIA, IIC i IIF (stari Dio II E) STD-a.
🗌 2. Obrazloženje za novu veličinu pakovanja, koje dokazuje da je nova veličina konzistentna s režimom doziranja i trajanjem primjene lijeka, kako je odobreno u Sažetku opisa svojstava lijeka.
🗌 3. Izjava da će ispitivanje stabilnosti biti provedeno u skladu s važećim smjernicama za lijekove kod kojih bi moglo biti utjecaja na para- metre stabilnosti. Podaci trebaju biti dostavljeni Agenciji samo ako su izvan granica (s prijedlogom mjera koje će poduzeti).

42 Promjena u:	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Roku valjanosti gotovog lijeka
1. u originalnom pakovanju	1, 2, 3	1, 2	IB
2. nakon prvog otvaranja spremnika	1, 2	1, 2	IB
3. nakon razrjeđivanja ili otapanja	1, 2	1, 2	IB
b) Uvjetima čuvanja gotovog lijeka ili razrijeđenog/otopljenog lijeka	1, 2, 4	1, 2	IB
Uvjeti:
🗌 1. Ispitivanje stabilnosti provedeno je u skladu s odobrenim protokolom. Ispitivanje mora pokazati da se udovoljava postavljenim zahtje- vima kakvoće.
🗌 2. Promjena ne smije biti rezultat neočekivanih događaja tijekom proizvodnje ili iz razloga stabilnosti.
🗌 3. Rok valjanosti ne prelazi pet godina.
🗌 4. Ne radi se o biološkom lijeku.
Dokumentacija
🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIG (stari Dio IIF) STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a moraju sadržavati rezultate odgovarajućih du- goročnih ispitivanja stabilnosti provedenih u skladu s važećim smjernicama na barem dvije proizvodne serije gotovog lijeka u odobrenom pakovanju i/ili nakon prvog otvaranja spremnika ili otapanja, prema potrebi; rezultati odgovarajućeg mikrobiološkog ispitivanja trebaju biti uključeni, gdje je primjenjivo.
🗌 2. Preslika odobrenog zahtjeva kakvoće u roku valjanosti gotovog lijeka i gdje je potrebno, zahtjev kakvoće nakon razređenja/otapanja ili prvog otvaranja spremnika.

43 Dodavanje, zamjena ili izostavljanje dodatnog pribora za doziranje ili primjenu lijeka koji nije sastavni dio unutarnjeg pakovanja (odmjerni ventili za inhalatore s odmjernim dozama su isključeni)	Uvjeti	Dokumentacija	Postupak
a) Lijekovi
1. Dodavanje ili zamjena	1, 2	1, 2, 4	IA
2. Izostavljanje	3		IB

Uvjeti:

🗌 1. Predloženi odmjerni dodatni pribor mora točno odmjeriti propisanu dozu lijeka u skladu s odobrenim doziranjem, a rezultati

takvog ispitivanja trebaju biti dostupni.

🗌 2. Novi dodatni pribor je kompatibilan s lijekom.

🗌 3. Lijek i dalje može biti točno doziran.

Dokumentacija

🗌 1. Izmijenjene stranice Dijela IIA i Dijela IIC STD-a ili odgovarajuće stranice ZTD-a (uključujući opis, detaljan crtež i sastav materijala

od kojeg je izrađen medicinski proizvod, kao i dobavljača, gdje je primjenjivo).

🗌 2. Ocjena sukladnosti medicinskog proizvoda

🗌 3. Upućivanje na ocjenu sukladnosti za medicinski proizvod sukladno odredbama Zakona o medicinskim proizvodima i pravilnicima

donesenim na temelju ovoga Zakona

🗌 4. Uzorci novog dodatnog pribora, na zahtjev Agencije.

PRILOG 1.

OBRAZAC PRIJAVE UZ ZAHTJEV ZA DAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET U REPUBLICI HRVATSKOJ

Datum podnošenja zahtjeva: Broj zahtjeva:

(ispunjava Agencija)

OSNOVNI PODACI

Ime lijeka: Djelatna/e tvar/i: Farmaceutski oblik: Doza:

Puni naziv i adresa podnositelja zahtjeva: Naziv:

Adresa: Telefon: Telefaks: E-pošta:

Pakovanje/a:

1.1.6 na temelju članka 17. stavak 2. Zakona o lijekovima

1.1.7 na temelju članka 19. Zakona o lijekovima

1.1.8 na temelju članka 107. Zakona o lijekovima

1.2. na temelju članka 45. ovog Pravilnika (veća izmjena u dokumen- taciji za lijek koji je već odobren u Republici Hrvatskoj)

1.3. na temelju članka 4. ovog Pravilnika (dodatni zahtjev za isti lijek pod drugim nazivom)

2. Podaci o lijeku za koji se podnosi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet

Naziv i ATK oznaka

Doze, farmaceutski oblik, način primjene, spremnik i veličine pa- kovanja

Način izdavanja, mjesto i način propisivanja Nositelj odobrenja/kontakt osoba Proizvođači

Kvalitativni i kvantitativni sastav lijeka

Podaci i dokumenti priloženi uz obrazac prijave

1. ZAKONSKA OSNOVA ZA PODNOŠENJE ZAHTJEVA ZA DAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

U svrhu zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, izjavljujem da su u dostavljenoj dokumentaciji o lijeku predani svi bitni podaci o kakvoći, sigurnosti primjene i djelotvor- nosti lijeka.

Troškovi će biti plaćeni:

Odgovorna osoba nositelja odobrenja

Pečat i potpis:

Datum:

SADRŽAJ OBRASCA PRIJAVE

1. Zakonska osnova za podnošenje zahtjeva

1.1 na temelju članka 14. Zakona o lijekovima (potpuna dokumen- tacija)

1.1.1 na temelju članka 15. točke a) Zakona o lijekovima

1.1.2 na temelju članka 15. točka b) Zakona o lijekovima

1.1.3 na temelju članka 15. točka c) Zakona o lijekovima

1.1.4 na temelju članka 17. stavak 1. točka a) Zakona o lijekovima,

1.1.5 na temelju članka 17. stavak 1. točka b) Zakona o lijekovima

(potrebno označiti i/ili popuniti)

1.1 ☐ na temelju članka 14. Zakona o lijekovima (potpuna do- kumentacija)

☐ nova djelatna tvar

☐ poznata djelatna tvar

1.1.1 ☐ na temelju članka 15. točke a) Zakona o lijekovima (ge- nerički lijek)

Referentni lijek:

Naziv lijeka, doza, farmaceutski oblik:

Proizvođač lijeka:

Datum prvog odobrenja u Republici Hrvatskoj ili Europskoj uniji:

1.1.2 ☐ na temelju članka 15. točka b) Zakona o lijekovima (lijek s utvrđenom dugotrajnom medicinskom primjenom)

1.1.3 ☐ na temelju članka 15. točka c) Zakona o lijekovima (su- glasnost za korištenje dokumentacije proizvođača izvornog lijeka)

1.1.4 ☐ na temelju članka 17. stavak 1. točka a) Zakona o lije- kovima

Referentni lijek:

Naziv lijeka, doza, farmaceutski oblik:

Proizvođač lijeka:

1.1.5 ☐ na temelju članka 17. stavak 1. točka b) Zakona o lije- kovima (biosličan lijek)

Referentni lijek:

Naziv lijeka, doza, farmaceutski oblik:

Proizvođač lijeka:

1.1.6 ☐ na temelju članka 17. stavak 2. Zakona o lijekovima

(nova kombinacija poznatih djelatnih tvari)

1.1.7 ☐ na temelju članka 19. Zakona (tradicionalni biljni lijek)

1.1.8 ☐ na temelju članka 107. Zakona (homeopatski proizvod)

1.2. ☐ na temelju članka 45. ovog Pravilnika (veća izmjena u do- kumentaciji za lijek koji je već odobren u Republici Hrvatskoj)

☐ kvalitativna izmjena djelatne tvari (nije nova djelatna tvar)

🔿 drugi fizikalno-kemijski oblik djelatne tvari: sol, ester, eter, kompleks, derivat i drugi (isti terapijski dio molekule)

🔿 drugi stereokemijski oblik djelatne tvari: drugi izomer, smjesa izomera, ili zamjena smjese izomera jednim izome- rom

🔿 zamjena djelatne tvari biološkog porijekla ili djelatne tvari dobivene biotehnologijom s drugom tvari neznatno različite kemijsko-fizikalne strukture (molekulske)

🔿 novi ligand ili mehanizam vezanja za radiofarmaceutik

🔿 zamjena otapala za ekstrakciju ili omjera biljna tvar/biljni pripravak

☐ izmjena biološke raspoloživosti djelatne tvari iz gotovog li- jeka

☐ izmjena farmakokinetičkih svojstava

☐ izmjena ili dodavanje nove doze/jačine

☐ izmjena ili dodavanje novog farmaceutskog oblika

☐ izmjena ili dodavanje novog načina primjene

1.3. ☐ na temelju članka 4. ovog Pravilnika (dodatni zahtjev za isti lijek pod drugim nazivom)

Naziv/i gotovih lijekova za koje su podneseni zahtjevi, ako je pri- mjenjivo

2.2. Doze, farmaceutski oblik, način primjene, spremnik i veli- čine pakovanja

2.2.1 Doze i farmaceutski oblik

Farmaceutski oblik: Djelatna(e) tvar(i):

Doza (e):

2.2.2 Način(i) primjene (koristiti standardno nazivlje prema Hr- vatskoj farmakopeji)

2.2.3 Xxxxxxxx, zatvarač i pomagalo(a) za primjenu, uključujući opis materijal

Za svaku vrstu spremnika navesti sljedeće podatke:

2.2.3.1 Veličina(e) pakovanja:

2.2.3.2 Predloženi rok valjanosti:

2.2.3.3 Predloženi rok valjanosti (nakon prvog otvaranja):

2.2.3.4 Predloženi rok valjanosti (nakon otapanja ili rekonstitucije):

2.2.3.5 Predloženi uvjeti čuvanja:

2.2.3.6 Predloženi uvjeti čuvanja nakon prvog otvaranja:

2.3.1 Predložen način i mjesto izdavanja

☐ na recept

☐ bez recepta

☐ u ljekarni

☐ izvan ljekarni, u specijaliziranim prodavaonicama za pro- met na malo lijekovima i/ili medicinskim proizvodima

☐ u ljekarni i u specijaliziranim prodavaonicama za promet na malo lijekovima i/ili medicinskim proizvodima

2.3 Način izdavanja, mjesto i način propisivanja

2.3.2 Predložen način propisivanja

☐ ponovljivi recept

☐ neponovljivi recept

☐ poseban recept

☐ ograničen recept

2. PODACI O LIJEKU ZA KOJI SE PODNOSI ZAHTJEV ZA DAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2.4. Nositelj odobrenja/Kontakt osoba

2.4.1 Predloženi nositelj odobrenja u Republici Hrvatskoj/ pravna osoba sa sjedištem u Republici Hrvatskoj:

Naziv:

Adresa:

Telefon: Telefaks:

E-Pošta:

Kontakt osoba na navedenoj adresi

2.3.3 Oglašavanje prema stanovništvu za lijekove koji se izdaju bez recepta

🔿 da

🔿 ne

(potrebno označiti i/ili popuniti)

2. 1. Naziv(i) i ATK oznaka:

2.1.1 Predloženi naziv lijeka

2.1.2 Naziv djelatne(ih) tvari:

Napomena: Potrebno je navesti samo jedan naziv, prema sljedećem

2.4.2 Ovlaštena osoba od strane podnositelja zahtjeva za komunika- ciju u postupku davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Ime:

Adresa:

Telefon:

Telefaks:

E-pošta:

redoslijedu: INN, Ph. Eur., nacionalna farmakopeja, uobičajen naziv, znanstveni naziv. Djelatnu tvar potrebno je navestii INN nazivom, uz dodatak soli ili hidrata, ukoliko je primjenjivo.

2.1.3 Farmakoterapijska skupina (koristiti važeću ATK oznaku):

ATK oznaka:

Skupina:

Ukoliko još nije dodijeljena ATK oznaka, navesti da li je podnijet zahtjev za dodjelom iste: ☐

2.4.3 Odgovorna osoba nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet za farmakovigilanciju u Republici Hrvatskoj

Ime:

Naziv tvrtke:

Adresa:

telefon:

Telefaks:

E-pošta:

☐ Priložen životopis kvalificirane osobe (točka 4. članka 11.)

☐ Priložena Izjava odgovorne osobe podnositelja zahtjeva (točka 3. članka 11.)

2.5.3 Proizvođač(i) djelatne(ih) tvari i mjesto(a) proizvodnje: Napomena: Potrebno je navesti sve proizvođače uključene u proi- zvodni postupak svih izvora djelatne tvari, uključujući mjesta pro- vjere kakvoće/mjesta procesne kontrole. Navođenje posrednika ili dobavljača nije dostatno. Za lijekove dobivene biotehnološkim po- stupkom uključiti sva mjesta čuvanja matične i radne banke stanica te priprave radne banke stanica.

Djelatna tvar:

Naziv tvrtke:

Adresa:

Država:

Telefon:

Telefaks:

E-pošta:

Kratak opis proizvodnih faza na proizvodnom mjestu:

☐ Priložen prikaz tijeka proizvodnje (točka 6. članak 11.)

☐ Priložena izjava da je djelatna tvar proizvedena u skladu s načelima dobre proizvođačke prakse (točka 7. članak 11.)

2.5 Proizvođači

Napomena: SVA mjesta proizvodnje i provjere kakvoće koja se navode u dokumentaciji o lijeku MORAJU biti usklađena u svim dijelovima (ime, adresa i aktivnosti).

2.6.3 Da li gotov lijek sadržava ili se sastoji od genetski modifici- ranih organizama ?

🔿 Ne 🔿 Da

2.5.2 Prozvođači(i) gotovog lijeka i mjesto(a) proizvodnje: Napomena: navesti sva mjesta proizvodnje (otapala koja dolaze u odvojenim spremnicima ali čine dio gotovog lijeka), mjesta provjere kakvoće /mjesta procesne kontrole

Naziv tvrtke:

Adresa:

Država:

Telefon:

Telefaks:

E-pošta:

Kratak opis pojedinih dijelova proizvodnog postupka:

☐ Priložen prikaz tijeka proizvodnje (točka 6. članak 11.)

☐ Priložen preslik proizvodne dozvole

☐ Preslik potvrde o udovoljavanju dobroj proizvođačkoj praksi (točka 5. članak 11.)

2.5.1.1 Kontakt osoba u slučaju povlačenja lijeka iz prometa Ime:

Adresa: Telefon:

Telefaks:

E-pošta:

2.6.1 Kvalitativni i kvantitativni sastav lijeka, djelatne i pomoćne tvari:

Potrebno je navesti na koju količinu se odnosi sastav (npr. 1 kap- sula)

Popis djelatne(ih) tvari potrebno je razdvojiti od pomoćnih: Naziv djelatne(ih) tvari Količina Jedinica Zahtjev kakvoće

Naziv pomoćne(ih) tvari Količina Jedinica Zahtjev kakvoće Podaci o proizvodnom predoziranju:

– djelatna(e) tvar(i):

– pomoćna(e) tvar(i):

• Da li je za djelatnu(e) tvar(i) izdana Ovjernica o prikladnosti monografije Europske farmakopeje:

🔿 ne 🔿 da ☐ Preslik dostavljen

2.5.1 a) Proizvođač(i) odgovoran za puštanje serije u promet Naziv:

Adresa:

Država:

Telefon:

Telefaks:

E-pošta:

☐ Priložen preslik proizvodne dozvole

☐ Preslik potvrde o udovoljavanju dobroj proizvođačkoj praksi

Dodatni proizvođači mogu se opisati ispod u istom formatu.

2.5.1 b) Ovlašteno mjesto puštanja u promet serija za lijekove iz ljudske krvi/plazme i cjepiva:

Podaci o državnom laboratoriju ili laboratoriju ovlaštenim za pu- štanje serija

Naziv laboratorija: Adresa:

Država: Telefon: Telefaks: E-pošta:

2.6 Kvalitativni i kvantitativni sastav lijeka

2.6.2 Popis tvari životinjskog i/ili ljudskog podrijetla koje su sadr- žane ili korištene u postupku proizvodnje gotovog lijeka
NEMA ☐
Naziv tvari	Funkcija*			Životinjskog porijekla rizič- na na TSE**	Drugog životinj- skog podrijetla	Ljudskog podrijetla
	DT	PT	R
1.	🔿	🔿	🔿	🔿	🔿	🔿
2.	🔿	🔿	🔿	🔿	🔿	🔿
3.	🔿	🔿	🔿	🔿	🔿	🔿
4.	🔿	🔿	🔿	🔿	🔿	🔿
* DT=djelatna tvar, PT=pomoćna tvar (uključujući početne sirivine kori- štene iz postupka proizvodnje djelatne tvari/pomoćne tvari), R=reagens/ medij kulture (uključujući one korištene u pripremi matičnih i radnih banki stanica) **TSE transmisijska spongiformna encefalopatija ☐ Priložena Ovjernica o prikladnosti za TSE, ukoliko je dostupna

PODACI I DOKUMENTI PRILOŽENI UZ OBRAZAC PRIJAVE

– dokaz o upisu podnositelja zahtjeva u sudski registar nadležnog trgovačkog suda (izvornik ili preslika ovjerena od javnog bilježnika, ne stariji od šest mjeseci od dana podnošenja zahtjeva),

– ugovor o zastupanju stranog proizvođača/nositelja odobrenja (izvornik ili preslika ovjerena od javnog bilježnika, u slučaju da ugovor o zastupanju nije zaključen na hrvatskom jeziku isti mora biti propisno ovjeren i preveden od strane ovlaštenog sudskog tu- mača),

– izjava odgovorne osobe podnositelja zahtjeva kojom potvrđuje da raspolaže kvalificiranom osobom odgovornom za farmakovigilanciju te da ispunjava uvjete u pogledu obavješćivanja o svim sumnjama na nuspojave zabilježene u Republici Hrvatskoj ili u drugim drža- vama,

– životopis odgovorne osobe za farmakovigilanciju u Republici Hr- vatskoj,

– preslike važećih proizvodnih dozvola za sva prijavljena mjesta proizvodnje lijeka i/ili izvornici potvrda o udovoljavanju dobroj proizvođačkoj praksi koje ne smiju biti starije od 3 godine od dana podnošenja zahtjeva,

– prikaz tijeka proizvodnje gotovog lijeka i/ili djelatne tvari s nave- denim proizvođačima pojedinog dijela proizvodnje s navođenjem dijela proizvodnje koji obavljaju,

– izjava proizvođača djelatne tvari da je djelatna tvar proizvedena u skladu sa smjernicama Dobre proizvođačke prakse za početne si- rovine,

– pisani pristanak proizvođača ili vlasnika dokumentacije o pravu korištenja Glavne dokumentacije o djelatnoj tvari u svrhu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka (»Letter of access») ili preslika Ovjernice Europske farmakopeje za djelatnu tvar,

– izjava proizvođača djelatne tvari da će obavijestiti podnositelja za- htjeva u slučaju promjene proizvodnog postupka ili zahtjeva kakvoće za djelatnu tvar,

– ovjernica Europske farmakopeje o sigurnosti primjene tvari s obzirom na prijenos životinjske spongiformne encefalopatije (TSE Ovjernica Ph. Eur.),

– popis država u kojima je lijek odobren, u kojima je postupak dava- nja odobrenja za stavljanje u promet u tijeku te u kojima je zahtjev za davanje odobrenja odbijen ili u kojima je odobrenje oduzeto.

– Certifikat o gotovom lijeku ili Certifikat o slobodnoj prodaji,

– Potvrda o uplaćenoj upravnoj pristojbi.

PRILOG 2.

OBRAZAC ZA PRIJAVU IZMJENE U DOKUMENTACIJI NA TEMELJU KOJE JE IZDANO ODOBRENJE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum podnošenja zahtjeva u RH:

Broj zahtjeva:

(ispunjava Agencija)

Vrsta prijave izmjene

☐ IA

☐ IB

☐ II

☐ Indikacije

☐ Sigurnost primjene

☐ Žurna, slijedom mjera ograničenja poduzetih zbog sigur- nosti primjene lijeka

☐ Kakvoća

☐ Godišnja izmjena sojeva za cjepivo protiv gripe

☐ Ostalo

Ime lijeka: Naziv i adresa nositelja odobrenja:

Djelatna tvar (i): Ime i adresa kontakt osobe:

Farmaceutski oblik(ci) i doza(e): Telefonski broj:

Broj(evi) odobrenja: Telefaks:

E-pošta:

IA i IB IZMJENA (označiti odgovarajuću prijavljenu izmjenu)

☐ Preslik odgovarajuće(ih) stranice(a) iz Dodatka VII ovog Pravilnika priložen je s označenim odgovarajućim uvjetima i dokumentacijom. Napomena:

• U slučaju prijave veće izmjene, II, potrebno obrisati cijeli popis izmjena I.

• U slučaju prijave izmjene I, obrisati ostale izmjene I koje se ne odnose na prijavljenu izmjenu.

				Glavna izmjena		posljedič- na izmjena
				IA	IB	IA	IB
1	Izmjena imena i/ili adrese nositelja odobrenja			☐		☐
2	Izmjena naziva lijeka				☐		☐
3	Izmjena imena djelatne tvari			☐		☐
4	Izmjena imena i/ili adrese proizvođača djelatne tvari kada nije na raspolaganju Ovjernica Europske farmako- peje			☐		☐
5	Izmjena imena i/ili adrese proizvođača gotovog lijeka			☐		☐
6	Izmjena u ATK oznaci			☐		☐
7	Zamjena ili dodavanje novog mjesta proizvodnje za dio ili cijeli postupak proizvodnje gotovog lijeka
	a)	Sekundarno pakiranje za sve vrste farmaceutskih oblika …………………….		☐		☐
	b)	Mjesto primarnog pakiranja
		1.	Čvrsti farmaceutski oblici, npr. tablete i kapsule ………………………….	☐		☐
		2.	Polučvrsti ili tekući farmaceutski oblici ………………………………………...		☐		☐
		3.	Tekući farmaceutski oblici (suspenzije, emulzije) …………………………		☐		☐
	c)	Svi ostali proizvodni postupci osim puštanja serije lijeka u promet			☐		☐
8	Promjena u organizaciji puštanja serije lijeka u promet i ispitivanju kakvoće gotovog lijeka
	a)	Zamjena ili dodavanje novog mjesta proizvodnje u kojima se vrši provjera kakvoće/ispitivanje serije lijeka …………		☐		☐
	b)	Zamjena ili dodavanje proizvođača odgovornog za puštanje serije lijeka u promet
		1.	ne uključujući kontrolu/ispitivanje serije lijeka lijeka………………………………………………….	☐		☐
		2.	uključujući kontrolu/ ispitivanje serije lijeka ………………………………………………………	☐		☐
9	Izostavljanje bilo kojeg mjesta proizvodnje (uključujući za djelatnu tvar, međuproizvod ili gotov lijek, mjesta pakiranja, proizvođača odgovornog za puštanje serije lijeka u promet, mjesta gdje se vrši kontrola serije)			☐		☐
10	Manje promjene u postupku proizvodnje djelatne tvari				☐		☐
11	Promjena veličine serije djelatne tvari ili međuproizvoda
	a)	Povećanje do 10 puta u usporedbi s originalnom veličinom serije odobrenom pri davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet		☐		☐
	b)	Smanjivanje		☐		☐
	c)	Povećanje više od 10 puta u usporedbi s originalnom veličinom serije odobrenom pri davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet			☐		☐
12	Promjena zahtjeva kakvoće djelatne tvari ili polaznih materijala/međuproizvoda/reagensa korištenih u postup- ku proizvodnje djelatne tvari
	a)	Sužavanje granica u zahtjevu kakvoće		☐	☐	☐	☐
	b)	Dodavanje novog ispitivanja u zahtjev kakvoće
		1.	Djelatne tvari		☐		☐
		2.	Polaznog materijala/međuproizvoda/reagensa korištenog u postupku proizvodnje djelatne tvari		☐		☐
13	Promjena postupka ispitivanja djelatne tvari ili polaznih materijala, međuproizvoda ili reagensa korištenih u postupku proizvodnje djelatne tvari
	a)	Manje izmjene odobrenog postupka ispitivanja		☐		☐
	b)	Ostale izmjene u postupku ispitivanja, uključujući zamjenu ili dodavanje novog postupka ispitivanja			☐		☐
14	Promjena proizvođača djelatne tvari ili polaznog materijala/reagensa/međuproizvoda u postupku proizvodnje djelatne tvari za koju nije na raspolaganju Ovjernica Europske farmakopeje
	a)	Promjena mjesta proizvodnje već odobrenog proizvođača (zamjena ili dodavanje)			☐		☐
	b)	Novi proizvođač (zamjena ili dodavanje			☐		☐
15	Podnošenje nove ili ažurirane Ovjernice Europske farmakopeje za djelatnu tvar ili za polazni materijal/reagens/ međuproizvod u proizvodnom postupku djelatne tvari
	a)	Od odobrenog proizvođača		☐		☐
	b)	Od novog proizvođača (zamjena ili dodavanje)
		1.	Sterilne tvari		☐		☐
		2.	Ostale tvari	☐		☐

16	Podnošenje nove ili ažurirane TSE Ovjernice Europske farmakopeje za djelatnu tvar ili za polazni materijal/ reagens/međuproizvod u postupku proizvodnje djelatne tvari za odobrenog proizvođača i odobreni proizvodni postupak			☐		☐
17	Promjena u:
	a)	Razdoblju do ponovnog ispitivanja djelatne tvari			☐		☐
	b)	Uvjetima čuvanja djelatne tvari			☐		☐
18	Zamjena pomoćne tvari drugom sličnom pomoćnom tvari				☐		☐
19	Promjena u zahtjevu kakvoće pomoćne tvari
	a)	Sužavanje granica u zahtjevu kakvoće		☐	☐	☐	☐
	b)	Dodavanje novog parametra u zahtjev kakvoće			☐		☐
20	Promjena postupka ispitivanja za pomoćnu tvar
	a)	Manje promjene odobrenog postupka ispitivanja		☐		☐
	b)	Manje promjene odobrenog postupka ispitivanja ta pomoćnu tvar biološkog podrijetla			☐		☐
	c)	Druge promjene postupka ispitivanja, uključujući zamjenu odobrenog postupka ispitivanja novim postup- kom ispitivanja			☐		☐
21	Podnošenje nove ili ažurirane Ovjernice Europske farmakopeje za pomoćnu tvar
	a)	Od odobrenog proizvođača		☐		☐
	b)	Od novog proizvođača
		1.	Sterilna tvar		☐		☐
		2.	Druge tvari	☐		☐
22	Podnošenje nove ili ažurirane TSE Ovjernice Europske farmakopeje za pomoćnu tvar
		Od odobrenog proizvođača ili od novog proizvođača (zamjena ili dodavanje)		☐		☐
23	Promjena izvora pomoćne tvari ili reagensa od TSE rizičnog u materijal biljnog ili sintetičkog materijala
	a)	Pomoćna tvar ili reagens upotrijebljeni u proizvodnji djelatne tvari biloškog podrijetla ili proizvodnji go- tovog lijeka koji sadrži djelatnu tvar biološkog podrijetla			☐		☐
	b)	Ostali slučajevi		☐		☐
24	Promjena u sintezi ili iskorištenju nefarmakopejske pomoćne tvari				☐		☐
25	Promjena radi usklađivanja s Europskom farmakopejom ili s nacionalnom farmakopejom države članice
	a)	Promjena u zahtjevu kakvoće tvari koja ranije nije bila opisana u Europskoj farmakopeji ili s nacionalnom farmakopejom države članice
		1.	Djelatna tvar		☐		☐
		2.	Pomoćna tvar		☐		☐
	b)	Promjena radi usklađivanja s važećom monografijom Europske farmakopeje ili s nacionalnom farmako- xxxxx države članice
		1.	Djelatna tvar	☐		☐
		2.	Pomoćna tvar	☐		☐
26	Promjena u zahtjevu kakvoće unutarnjeg pakovanja za gotov lijek
	a)	Sužavanje granica u zahtjevu kakvoće		☐	☐	☐	☐
	b)	Dodavanje novog parametra za ispitivanje			☐		☐
27	Promjena u postupku ispitivanja unutarnjeg pakovanja za gotov lijek
	a)	Manja izmjena odobrenog postupka ispitivanja		☐		☐
	b)	Ostale izmjene postupka ispitivanja, uključujući zamjenu ili dodavanje postupka ispitivanja			☐		☐
28	Promjena bilo kojeg dijela materijala za unutarnje pakovanje koji nije u doticaju s gotovim lijekom (primje- rice boja poklopca, obojeni prstenovi s kodom na ampulama, promjena na zaštiti igle (korištena drugačija plastika)			☐		☐
29	Promjena u kvalitativnom i/ili kvantitativnom sastavu materijala za unutarnje pakovanje
	a)	Polučvrsti ili tekući farmaceutski oblici			☐		☐
	b)	Svi drugi farmaceutski oblici		☐	☐	☐	☐
30	Promjena (zamjena, dodavanje ili izostavljanje) dobavljača komponenti za pakovanje ili dodatnog pribora (spo- menutih u dosjeu); odmjerni ventil (uređaji za razdvajanje) za inhalatore s odmjerenim dozama su isključeni
	a)	Izostavljanje dobavljača		☐		☐
	b)	Zamjena ili dodavanje dobavljača			☐		☐

31	Promjena u parametrima procesne kontrole ili njihovim granicama tijekom proizvodnje gotovog lijeka
	a)	Sužavanje granica za parametre procesne kontrole		☐	☐	☐	☐
	b)	Dodavanje novih parametara i granica			☐		☐
32	Promjena veličine serije gotovog lijeka
	a)	Povećanje do 10 puta u usporedbi s originalnom veličinom serije odobrenom pri davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet		☐		☐
	b)	Smanjivanje do 10 puta		☐		☐
	c)	Ostale situacije			☐		☐
33	Manja promjena u proizvodnji gotovog lijeka				☐		☐
34	Promjena boja ili korigensa okusa korištenih u gotovom lijeku
	a)	Smanjivanje ili izostavljanje jedne ili više komponenti:
		1.	boja	☐		☐
		2.	korigensa okusa	☐		☐
	b)	Povećanje, dodavanje ili zamjena jedne ili više komponenti
		1.	boja		☐		☐
		2.	korigensa okusa		☐		☐
35	Promjena mase ovojnice tableta ili mase praznih kapsula
	a)	Oralni farmaceutski oblici s trenutnim oslobađanjem		☐		☐
	b)	Želučanootporni, farmaceutski oblici s prilagođenim ili produljenim oslobađanjem			☐		☐
36	Promjena u obliku ili dimenzijama spremnika ili zatvarača
	a)	Sterilni farmaceutski oblici i biološki lijekovi			☐		☐
	b)	Drugi farmaceutski oblici		☐		☐
37	Promjena u zahtjevu kakvoće gotovog lijeka
	a)	Sužavanje granica u zahtjevu kakvoće		☐	☐	☐	☐
	b)	Dodavanje novog parametra ispitivanja			☐		☐
38	Promjena u postupku ispitivanja gotovog lijeka
	a)	Manja promjena odobrenog postupka		☐		☐
	b)	Manja promjena odobrenog postupka ispitivanja za djelatnu i pomoćnu tvar biološkog podrijetla			☐		☐
	c)	Druge promjene u postupku ispitivanja, uključujući zamjenu ili dodavanje postupka ispitivanja			☐		☐
39	Promjena ili dodavanje otisnutih, utisnutih ili drugih oznaka (osim razdjelne crte) na tabletama ili ispisa na kapsulama, uključujući zamjenu ili dodavanje tinte upotrijebljene za označavanje lijeka			☐		☐
40	Promjena u dimenzijama tableta, kapsula, čepića ili vagitorija bez promjena u kvalitativnom ili kvantitativnom sastavu i prosječnoj masi
	a)	Želučanootporni, farmaceutski oblici s prilagođenim ili produljenim oslobađanjem i tablete s razdjelnom crtom			☐		☐
	b)	Sve druge tablete, kapsule, čepići i vagitoriji		☐		☐
41	Promjena u veličini pakovanja gotovog lijeka
	a)	Promjena u broju jedinica (npr. tableta, ampula, itd.) u pakovanju
		1.	Promjena unutar raspona već odobrenih veličina pakovanja	☐		☐
		2.	Promjena izvan raspona već odobrenih veličina pakovanja		☐		☐
	b)	Promjena u masi punjenja ili volumena punjenja lijekova za višekratno doziranje koji nisu za parenteralnu primjenu			☐		☐
42	Promjena u:
	a)	Roku valjanosti gotovog lijeka
		1.	U pakovanju za prodaju		☐		☐
		2.	Nakon prvog otvaranja spremnika		☐		☐
		3.	Nakon razrjeđivanja ili otapanja		☐		☐
	b)	Uvjetima čuvanja gotov lijeka ili razrijeđenog/otopljenog lijeka			☐		☐
43	Dodavanje, zamjena ili izostavljanje dodatnog pribora za doziranje ili primjenu lijeka koji nije sastavni dio unutarnjeg pakovanja (odmjerni ventil za inhalatore s odmjernim dozama su isključeni)
	a)	Lijekovi
		1.	Dodavanje ili zamjena	☐		☐
		2.	Izostavljanje		☐		☐

Promjena u Sažetku opisa svojstava lijeka radi usklađivanja sa Sažetkom opisa svojstava izvornog/referen- tnog lijeka ☐ ☐

Za izmjene koje su označene kao posljedične ne mora značiti da su posljedične.

Posljedične izmjene mogu biti iste vrste ili moraju biti manje zna- čajne (npr. IB s posljedičnom izmjenom IB ili IA je moguća, ali nije moguća IA s posljedičnom IB).

VEĆE IZMJENE II (Označiti odgovarajuću prijavljenu izmjenu)

Izmjene u Modulu 1	🔿	Pregled 🔿
Izmjene u Modulu 2	🔿	Sažetak 🔿
Izmjene u Modulu 3	🔿
Izmjene u Modulu 4	🔿	Nadopuna 🔿
Izmjene u Modulu 5	🔿	Dodatak 🔿

DRUGI ZAHTJEVI (Xxxxxxx navesti podatke o izmjenama koje su u tijeku ili drugim izmjenama predanim usporedno ili zahtjevima za obnovu)

PODRUČJE IZMJENE (Ukratko navesti područje/vrstu izmjene)

RAZLOG IZMJENE I OBRAZLOŽENJE POSLJEDIČNIH IZMJE-

NA (ako je primjenjivo)

Odobreni proizvođač(i) odgovoran za puštanje serije u promet u RH

/ili odobreni proizvođač izvan RH odgovoran za puštanje serija u promet u RH

Naziv proizvođača:

Adresa:

Država:

Telefon: Telefaks: E-pošta:

Dodatni proizvođači odgovorni za puštanje serija mogu se opisati ispod, u istom formatu kako je prikazano gore.

Za lijekove iz ljudske krvni/ plazme i cjepiva:

Državni laboratorij ili laboratorij ovlašten za puštanje serija u pro- met u RH/ ili EU.

Ime:

Adresa:

Država:

Telefon: Telefaks: E-pošta:

Dodatni proizvođači odgovorni za puštanje serija mogu se opisati ispod, u istom formatu kako je prikazano gore.

Mjesto(a) gdje se obavlja provjera kakvoće lijeka, ukoliko je različito od gore navedenog:

Naziv proizvođača:

Adresa:

Država:

Telefon: Telefaks: E-pošta:

Dodatna mjesta mogu se opisati ispod, u istom formatu kako je prikazano gore.

Proizvođač(i) gotovog lijeka i ostala mjesto(a) proizvodnje (uključu- jući mjesta proizvodnje otapala):

Naziv proizvođača:

Adresa:

Država:

Telefon: Telefaks: E-pošta:

Kratki opis dijela proizvodnje koji provodi navedeni proizvođač: Dodatni proizvođači mogu se opisati ispod, u istom formatu kako je prikazano gore.

(Ukratko navesti opis razloga za predloženu izmjenu, kao i obra- zloženje u slučaju posljedičnih izmjena)

SADAŠNJE STANJE PRIJEDLOG IZMJENA

NAPOMENA:

Promjene u Sažetku opisa svojstava lijeka, označavanju i uputi, po- trebno je podcrtati ili istaknuti drugom bojom promjenjene riječi prikazane u gornjoj tablici ili priložiti kao posebni prilog.

Uključeni su sljedeći prijedlozi tekstova nadopunjeni podacima o lijeku (Prilog), gdje je primjenjivo:

☐ Xxxxxxx opisa svojstava lijeka

☐ Označavanje

☐ Uputa

☐ Nacrt pakovanja

☐ Uzorci

PRILOG 3.

OBRAZAC ZA PRIJAVU OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET GOTOVOG LIJEKA

Datum podnošenja zahtjeva u RH: Broj zahtjeva:

(ispunjava Agencija)

Ime i adresa nositelja odo- brenja:

Ime i adresa kontakt osobe: Telefonski broj:

Telefaks: E-pošta:

Ime lijeka:

Djelatna(e) tvar(i): Farmakoterapijska skupina (Grupa + ATK kod):

Farmaceutski oblik(ci) i jačina(e): Način(i) primjene:

Broj(evi) odobrenja:

Datum prvog odobrenja u RH:

Datum isteka važenja odobrenja u RH:

Izjava podnositelja zahtjeva za prijavljenu izmjenu:

U svrhu zahtjeva za izmjenu u dokumentaciji o lijeku na temelju koje je izdano odobrenje za stavljanje lijeka u promet, izjavljujem da (označiti odgovarajuće izjave):

☐ Nema drugih izmjena osim navedenih u ovoj prijavi (osim onih navedenih pod drugim izmjenama koje su usporedno predane; te usporedne izmjene trebaju biti navedene pod »Drugi zahtjevi«;)

☐ Izmjene neće negativno utjecati na kakvoću, djelotvornost i si- gurnost primjene lijeka;

☐ Svi navedeni uvjeti za prijavljenu izmjenu su ispunjeni;

☐ Potrebna dokumentacija je priložena;

☐ Troškovi će biti plaćeni; Izmjena će se primjeniti od:

Odgovorna osoba nositelja odobrenja: Pečat i potpis:

Datum:

Proizvođač(i) djelatne(ih) tvari:

Napomena: Potrebno je navesti sva mjesta proizvodnje uključena u proizvodni postupak. Nije dostatno samo navođenje podataka o posrednicima/dobavljačima.

Naziv proizvođača:

Adresa:

Država:

Telefon: Telefaks: E-pošta:

Dodatni proizvođači djelatne tvari mogu se opisati ispod, u istom formatu kako je prikazano gore.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV LIJEKA (DJE- LATNA I POMOĆNE TVARI)

Potrebno je navesti farmaceutski oblik na koji se odnosi sastav (npr. 1 kapsula)

Popis djelatne(ih) tvari potrebno je razdvojiti od pomoćnih:

Naziv djelatne(ih) tvari

Naziv pomoćne(ih)

tvari

Količina Jedinica Zahtjev kakvoće

(monografija i dr.)

Količina Jedinica Zahtjev kakvoće

(monografija i dr.)

Podaci o proizvodnom predoziranju:

– djelatna(e) tvar(i):

– pomoćna(e) tvar(i):

☐	Važeća proizvodna dozvola/e i potvrda o provođenju dobre proizvođačke prakse, ne starija od 3 godine; za proizvođače u Republici Hrvatskoj važeća proizvodna dozvola.
☐	Izjava proizvođača da je djelatna tvar/tvari u sastavu lijeka proizvedena u skladu s dobrom proizvođačkom praksom. Izjava treba sadržavati ime i adresu proizvo- đača (mjesto proizvodnje) djelatne tvari.
☐ 1.3.1	Odobreni Sažetak opisa svojstava lijeka, uputa o lijeku i označavanje u Republici Hrvatskoj; važeći Sažetak opisa svojstava lijeka, uputa o lijeku i označavanje (na engleskom jeziku) odobren/i u drugoj državi, ukoliko je primjenjivo
☐ 1.3.2	Prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka na hrvatskom jeziku s naznačenim izmjenama i čistopis istih
☐ 1.4	Podaci o stručnjacima
☐ 1.4.1	Podaci o stručnjaku za kakvoću (životopis i izjava s pot- pisom i datumom)
☐ 1.4.2	Podaci o stručnjaku za nekliničke podatke (životopis i izjava s potpisom i datumom)
☐ 1.4.3	Podaci o stručnjaku za kliničke podatke (životopis i izja- va s potpisom i datumom)
Modul 2:
☐ 2.3	Pregled/Izvješće stručnjaka o kakvoći djelatne tvari i gotovog lijeka ili Izjava stručnjaka o kakvoći
☐ 2.4	Pregled nekliničke dokumentacije ili Izjava stručnjaka o nekliničkim podacima (ako je primjenjivo)
☐ 2.5	Pregled kliničke dokumentacije ili Izjava stručnjaka o kliničkim podacima
Modul 5:
☐ 5.3.6	Izvješća o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet (Periodičko izvješće o sigurnosti lijeka te Vezno izvješće, ukoliko je primjenjivo)

Ukoliko su obnovljeni podaci o lijeku (Sažetak opisa svojstava lijeka, označavanje i/ili uputa o lijeku)), potrebno je prikazati dosadašnji i predloženi tekst, s podcrtanim ili posebno označenim izmijenjenim riječima. Ovako obnovljeni podaci mogu se priložiti i kao odvojeni dokument uz obrazac.

odobreni tekst PODATAKA O GOTOVOM LIJEKU predloženi tekst PODATAKA O GOTOVOM LIJEKU

U svrhu zahtjeva za obnovu gore navedenog odobrenja za stavljanje lijeka u promet, izjavljujem da se kakvoća lijeka (proizvodni postu- pak i metode provjere kakvoće) redovito prati u skladu s tehničkim i znanstvenim dostignućima te nadopunjuje kroz prijavu izmjena. Nadalje potvrđujem da nisu primijenjene nikakve izmjene osim onih odobrenih.

Troškovi će biti plaćeni u iznosu od:

Odgovorna osoba nositelja odobrenja: Pečat i potpis:

Datum:

DOKUMENTI PRILOŽENI OVOM ZAHTJEVU
Modul 1:
☐ 1.0	Zahtjev za obnovu odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet
☐ 1.1	Sadržaj dostavljene dokumentacije
☐ 1.2	Obrazac prijave za obnovu odobrenja sa sljedećim Do- dacima:
☐	Popis država u kojima se lijek nalazi u prometu
☐	Popis država u kojima lijek ima odobrenje za stavljanje u promet ili je u postupku davanja odobrenja (nazivi pod kojima je lijek dobio odobrenje za stavljanje lijeka u promet, datum i brojevi rješenja), u obliku tablice
☐	Podaci o odgovornim osobama za:
	• farmakovigilanciju
	• povlačenje lijeka
	• stručnu informaciju o gotovom lijeku
☐	Kronološki popis svih prijavljenih i odobrenih izmjena i izvanrednih sigurnosnih mjera u Republici Hrvatskoj u razdoblju od dana davanja (ili zadnje obnove) odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hr- vatskoj do dana predaje zahtjeva za obnovu odobrenja Agenciji uz kratak opis izmjene.

PRILOG 4.

Klasa: Urbroj: Datum:

Agencija za lijekove i medicinske proizvode na temelju članka 24. i članka 120. Zakona o lijekovima (»Narodne novine«, broj 71/07.) donosi

OBAVIJEST O PRIHVAĆANJU/ ODOBRENJU IZMJENE/IZMJENA U DOKUMENTACIJI O GOTOVOM LIJEKU

postupajući po zahtjevu za prihvaćanje/ izmjene/izmjena u doku- mentaciji o gotovom lijeku

Podnositelj zahtjeva:	navesti naziv i adresu sjedišta nositelja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka
Datum podnošenja:	navesti datum podnošenja zahtjeva

Naziv lijeka:	navesti naziv gotovog lijeka
Naziv djelatne tvari (INN):
Farmaceutski oblik:
Doza:
Pakovanje:
Nositelj odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka:	navesti naziv i adresu sjedišta nositelja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka

Klasa odobrenja:	UP/I-xxx-xx/xx-xx/xxx
Urudžbeni broj odobrenja:	xxx-xx-x/xxxx-x
Datum odobrenja:
Rok važenja odobrenja:

U provedenom postupku na temelju dostavljene dokumentacije/ podataka i dokumenata prihvaća/ju /odobrava/ju se sljedeća/e izmjena/e u dokumentaciji o gotovom lijeku:

1. navesti izmjenu koja se odobrava

2. xxxxxxxxxxxxxxxx

3. xxxxxxxxxxxxxxxx

Pripremio: potpis Odobrio: potpis

Dostaviti:

1. Naziv, adresa, mjesto

2. Pismohrana, ovdje