S O F I E R I N D A L OG E L I N W E S T E R H E I M
Etikkomiteens rolle i vurderingen av kliniske legemiddelstudier
Diplomkurs for monitorer
25. oktober 2023
S O F I E R I N D A L OG E L I N W E S T E R H E I M
K O M I T E E N E F O R K L I N I S K U T P R Ø V I N G A V L E G E M I D L E R OG M E D I S I N S K U T S T Y R ( R E K K U L M U ) V E D R E G I O N A L K O M I T É F O R M E D I S I N S K OG H E L S E F A G L I G
F O R S K N I N G S E T I K K (REK S Ø R - Ø S T )
1
Forskningsetiske vurderinger i kliniske studier
14:30-14:45 Pause
14:45-15:15 Presentasjon
Etikkomiteenes rolle
• Organisering
• Hva vurderer etikkomiteene under CTR del 1 og del 2
• Definisjon av prosjektslutt
• Endringsmeldinger
Agenda
Xxxxxx forskningsetiske utfordringer ser dere ved denne søknaden?
Problemstilling I
– sårbar gruppe
Studie på ungdom 12-18 år med fedme
Formål: Effekt og sikkerhet av nytt legemiddel i kombinasjon med standardbehandling vs standardbehandling alene
Legemiddelet er godkjent på voksne med samme diagnose
Deltakerne følges tett opp med besøk ved
sykehuset sammen med foresatte
Ungdommene skal besvare mange spørreskjema vedrørende opplevd selvfølelse, mobbing, vold og seksuelle overgrep, psykisk helse, samt spiseforstyrrelser og forhold til mat
Problemstilling I – viktige momenter
◦ Nytte/risiko
◦ Spørreskjemaene utgjør en unødvendig belastning for en sårbar gruppe
◦ Spørreskjemaene utgjør en unødvendig risiko da de kan «plante ideer» om lav selvfølelse, selvmordstanker, spiseproblematikk …
◦ Dataminimering
◦ Innhentingen av data fra spørreskjema er ikke knyttet til endepunktene
◦ Kvalitet på dataene
◦ Spørsmålene er ikke tilpasset deltakerne i studien eller validert på ungdom
◦ Kan man stole på svarene når spørsmål om vold, seksuelle overgrep og seksualvaner generelt skal besvares med foreldre til stede?
◦ Beredskapsplan, oppfølging og ivaretakelse av deltakerne ved utilsiktede funn fra spørreskjema
- frivillighet
Studie på voksne med avansert kreftsykdom uten utsikter til helbredelse
Formål: Effekt (bl.a. progresjonsfri overlevelse) og sikkerhet av immunterapi gitt i kombinasjon med ulike cytostatika
Deltakerne følges tett opp med besøk og radiologi ved sykehuset
Sponsor krever at alle som deltar i studien også samtykker til å avgi biologisk materiale til fremtidig forskning, bl.a. for å forstå sykdommen, beslektet sykdom og andre helseproblemer, utvikle diagnostiske tester eller medisiner, samt planlegge nye prosjekter og forbedre vitenskapelige analysemetoder
Xxxxxx forskningsetiske utfordringer kan oppstå her? Ville du deltatt?
Problemstilling II – viktige momenter
◦ Dataminimering
◦ Formål med den fremtidige forskningen er ikke knyttet til studien
◦ Analysene er ikke nødvendig for å besvare endepunktene i studien
◦ Frivillighet
◦ Kravet om å avgi biologisk materiale til fremtidig forskning for å få delta i studien, setter deltaker i en vanskelig posisjon; tilbud om videre behandling forutsetter samtykke til å avgi biologisk materiale til bruk utenfor studien
◦ Nytte/risiko
◦ Liten risiko, men …
◦ Deltaker har ingen direkte nytte av fremtidig forskning, dette er utelukkende i sponsors interesse
Lepraforskningen til Xxxxxxx Xxxxxxx Xxxxxx
◦ Sto bak betydningsfull forskning om spedalskhet og leprabasillen, og var den første som oppdaget sammenheng mellom bakterier og kronisk sykdom
◦ En pasient ble påført leprasmitte i øyet
◦ Ble i 1880 dømt for å ha innlemmet en pasient i en studie uten samtykke
◦ Det ble understreket at selv berømte forskere plikter å følge et lands lover og at alle samfunnsborgere har krav på beskyttelse mot overgrep fra mektige personer
Hvorfor har vi forskningsetiske retningslinjer?
Kariesforskning på Vipeholm
◦ Psykisk utviklingshemmede på institusjon ble i 1945 inkludert i en studie for å se på sammenhengen mellom sukker og karies
◦ Undersøkelsen slo fast at sukker gir hull i tennene
◦ Deltakerne ble inkludert uten samtykke, de fikk store tannskader, mange mistet alle tennene, det var ingen reparasjon av tannskadene i etterkant
◦ Publiseringen av resultatene ble holdt igjen av sukkerindustrien, som var sponsor for studien
Generelle forskningsetiske prinsipper
Forskning skal bygge på respekt for forskningsdeltakernes menneskerettigheter og verdighet
Deltakernes velferd og integritet skal ha prioritet foran vitenskapelige og sosiale interesser
Medisinsk og helsefaglig forskning må ta hensyn til faktorer knyttet til etikk, medisin, helse, vitenskap og personvern
Samtykke
• God og balansert informasjon
• Tid til å tenke seg om
Nytte/risiko
• Mer enn bivirkninger
• Totalbelastningen ved å delta (hyppige besøk, QoL, dagbøker)
Dataminimering
• Ikke innhente flere data enn man trenger for å besvare forskningsspørsmålene i studien
Sårbare grupper
• Må ha direkte nytte av å delta
Forskningsetiske vurderinger i kliniske studier
14:30-14:45 Pause
14:45-15:15 Presentasjon
Etikkomiteenes rolle
• Organisering
• Hva vurderer etikkomiteene under CTR del 1 og del 2
• Definisjon av prosjektslutt, noen
gjengangere
• Endringsmeldinger, overføringssøknader
Agenda
Forskningsetiske vurderinger i kliniske studier
14:30-14:45 Pause
14:45-15:15 Presentasjon
Etikkomiteenes rolle
• Organisering
• Hva vurderer etikkomiteene under CTR del 1 og del 2
• Definisjon av prosjektslutt, noen
gjengangere
• Endringsmeldinger, overføringssøknader
Agenda
REK KULMU A og REK KULMU B
REK KULMU er administrativt lokalisert innenfor de eksisterende Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk i sør-øst Norge (REK Sør-øst)
Det er ni medlemmer i hver KULMU-komité; representerer fagfeltene medisin, genetikk, medisinsk utstyr, jus og etikk, i tillegg til en lekrepresentant og en representant fra en pasient- og brukerorganisasjon
Komiteenes medlemmer er ikke ansatt av REK; de oppnevnes av Kunnskapsdepartementet for fire år om gangen
REK KULMU behandler på vegne av etikkmyndighetene i Norge søknader innenfor:
◦ Legemiddelforordningen, CTR (Clinical Trials Regulation 536/2014)
◦ Forordring for medisinsk utstyr, MDR (Medical Device
Regulation 2017/745)
◦ Forordning for IVD medisinsk utstyr, IVDR (In Vitro Diagnostic Medical Device Regulation 2017/746)
REK KULMU gir en nasjonal forskningsetisk vurdering av søknader som faller inn under CTR
Vurderingene gjøres i henhold til alminnelige forskningsetiske prinsipper; CTR er et overstyrende lovverk, men de etiske prinsippene som kommer til uttrykk i helseforskningsloven vil gjelde utfyllende for nasjonale forhold som ikke er omtalt i CTR
Søknad om godkjenning under CTR må sendes inn via EUs
søknadsportal CTIS
Søknader behandles fortløpende, melding om beslutning vil bli sendt ut via CTIS i henhold til forordringens frister
NEM (nasjonal forskningsetisk komité for medisin og helsefag) er klageinstans for KULMUs uttalelser til del I og del II av søknaden
Hva vurderer REK KULMU under CTR?
søknad del 1
Overordnet design og forsvarlighet
At det i protokollen er gjort rede for:
◦ Studiepopulasjonen
◦ Med begrunnelse for inklusjon av gruppen(e)
◦ Nytte/risiko
◦ Studien må være designet for å involvere så lite smerte, ubehag, frykt og annen forutsigbar risiko som mulig
◦ Rekruttering/samtykke
◦ Generelle prosedyrer for rekruttering og innhenting av informert samtykke
◦ Data/personvern
◦ Bruk, behandling og oppbevaring av data, samt personvernstiltak
◦ Biologisk materiale:
◦ Generelle prosedyrer for innhenting, lagring og fremtidig bruk av biologisk materiale, inkludert biobanker, samt begrunnelse for innhentingen
CTR-søknad del 1: Hovedpunkter som REK KULMU ser på
Øvrige dokumenter:
◦ Protokollsammendrag
◦ På norsk, bør følge innhold og oppsett som beskrevet i Q&A punkt 5.8*
◦ GDPR-bekreftelse
◦ En bekreftelse på Compliance with Regulation (EU) 2016/679 (General Data Protection Regulation GDPR)
◦ Spørrreskjema m.m.
◦ Eventuelle spørreskjema (PROMs), dagbøker og intervjuguider som komiteen skal vurdere
CTR-søknad del 1: Hovedpunkter som REK KULMU ser på (forts.)
søknad del 2
Rekrutterings- og samtykkeprosedyrer
Informasjons- og samtykkeskriv (Informed Consent Form, ICF)
Utprøvers og studiesenterets egnethet
Forsikringsbevis (Legemiddelansvarsforsikringen, LAF)
Beskrivelse av finansiering, samt kompensasjon til deltakere
Personvern
Biologisk materiale
CTR-søknad del 2: Hovedpunkter som REK KULMU ser på
◦ Compensation for trial participants
◦ Compliance with applicable rules for biological samples
◦ Curriculum Vitae fra hovedutprøver på hvert senter
◦ Declaration of Interest fra hovedutprøver på hvert senter
◦ Site Suitability Form
◦ Recruitment and Informed consent procedure
CTR-søknad del 2: Vedlegg
I tillegg må følgende dokumenter legges ved:
◦ Alle informasjonsskriv
◦ Oversikt over planlagte antallet deltaker pr. senter om det ikke står i Site Suitability-skjema
◦ Kort beskrivelse av studiens finansering og hvilke avtaler som inngås
CTR-søknad del 2: Vedlegg
CTR-søknad del 2: Rekruttering og innhenting av informert samtykke
Nasjonale rekrutterings- og samtykkeprosedyrer bør beskrives i malen: Recruitment and Informed consent procedure
Det må fremgå hvem som skal rekruttere og innhente samtykke, hvordan dette skal
skje, materiale som brukes, hvor det skal gjøres, og i hvilke kanaler
Informasjonen må gis under en samtale, av en kvalifisert person fra forskergruppen
Angi gjerne hvor lang betenkningstid deltakerne får, det er et viktig forskningsetisk prinsipp at de forespurte får rimelig betenkningstid før de ev. samtykker
Iht. norsk regelverk (helseforskningsloven §13) og Helsinkideklarasjonen pkt. 27, som CTR bygger på, skal det ikke foreligge et avhengighetsforhold mellom forespurte og den som innhenter samtykke; forespurte kan f.eks. ha et slikt forhold dersom det er behandlende lege som innhenter samtykke
Presiser i skjema dersom potensielle studiedeltakere skal identifiseres ved å gå inn i pasientjournal eller register (grunnlag for disp fra taushetsplikt)
Inklusjon av fremmedspråklige deltakere
Man bør på generelt grunnlag ikke ekskludere deltakere som ikke snakker norsk
Eventuell plan for inklusjon av ikke-norskspråklige beskrives i skjema Recruitment and informed consent procedure
Muntlig og skriftlig informasjon skal gis på et språk
deltakeren behersker godt
REK KULMU vurderer ikke samtykker på andre språk enn norsk, sertifisert oversetter bør benyttes for oversettelse av godkjent samtykke til andre språk
CTR-søknad del 2: Informasjons- og samtykkeskriv
Det anbefales å bruke REKs mal Informasjonsskriv legemiddel utprøving (Clinical Trials Regulation (CTR)) tilgjengelig
på REKs hjemmesider
Xxxxx er oppdatert og tilpasset CTRs krav til informert samtykke, slik de er beskrevet i artikkel 29 i CTR
Informasjonsskriv og rekrutteringsmateriale skal være
på norsk
CTR-søknad del 2: Utprøver og site
For hovedutprøver på hvert studiesenter:
◦ DOI (Declaration of Interest)
◦ CV
◦ Det må fremkomme i CV hva slags kompetanse utprøver har knyttet til klinisk forskning, inkludert:
◦ Erfaring med pasienter og behandling
◦ Erfaring med klinisk forskning
◦ Kjennskap til Good Clinical Practice (GCP) (alternativt legge ved GCP-kursbevis)
Site suitability skjema for hver studiesenter, utstedt av klinikkleder eller person med tilsvarende myndighet
CTR-søknad del 2: Data og personvern
GDPR-erklæring må legges ved, om ikke tilsvarende i del 1 er dekkende også for Norge
CTR-søknad del 2: Biologisk materiale
Innsamling, bruk og lagring av biologisk materiale i studien må beskrives i detalj – malen Compliance with applicable rules for biological samples bør brukes
Dersom det skal lagres biologisk materiale i Norge i >2 måneder som en del av studien, må dette lagres i en spesifikk forskningsbiobank knyttet til prosjektet
Det bør fremkomme - av søknad og i samtykkeskriv - en sluttdato for aktiv innsamling, håndtering og lagring av biologisk materiale
i forskningsprosjektet
Studiespesifikke forskningsbiobanker opphører når analysene eller den forskningsaktive perioden i studien er avsluttet; normalt innen 1-2 år etter siste pasientbesøk
Det forventes at biologisk materiale destrueres etter den forskningsaktive
perioden er over, så fremt prøvene ikke skal inngå i fremtidig forskning
til fremtidig forskning
Dersom biologisk materiale skal brukes til forskning utenfor studien, skal deltakere separat og aktivt bredt samtykke til dette; det kan ikke være et krav for deltakelse i selve studien
Formålet med den fremtidige bruken må være tematisk avgrenset til nærmere bestemte, bredt definerte forskningsformål
Prøver til slik annen/fremtidig bruk skal lagres i en generell biobank
Dersom prøvene skal oppbevares i Norge skal disse lagres i en norsk generell biobank
som krever en separat søknad om opprettelse til regionale REK
Dersom materialet skal overføres til en biobank i utlandet for oppbevaring og senere bruk i forskning, må det i samtykkeskrivet presiseres at REK i Norge ikke har myndighet til å vurdere fremtidig bruk av materiale i utlandet
Det forutsettes at sponsor/institusjonen inngår nødvendige avtaler for å sikre deltakernes personvern
I protokoll / informasjonsskriv bør det oppgis følgende:
Dato for «end of clinical trial», i.e. siste pasientbesøk eller annen dato definert og begrunnet som studieslutt av sponsor
Dato for når all forskningsrelatert aktivitet er antatt å være avsluttet, inkludert publisering (forskningsaktiv periode)
Dato for når data skal slettes/slutt på etterkontrollsperioden (25 år etter
«end of clinical trial»)
GDPR artikkel 5, Prinsipper for behandling av personopplysninger, krever at
personopplysninger skal behandles på lovlig måte, derfor må perioden
for forskningsrelatert aktivitet defineres
Forskningsrelatert aktivitet, som publisering, kan skje parallelt med at lagringsperioden på 25 år for etterkontroll pågår
Dersom studien blir forsinket, må det meldes/søkes om forlengelse før utløpsdato for godkjenning
Søknadsdokumenter i CTIS skal navngis etter bestemte regler
Det er søkers ansvar å påse at offentlig tilgjengelige dokumenter som lastes opp i CTIS ikke inneholder informasjon av sensitiv og personlig karakter, se EMAs opplæringsprogrammer i CTIS, modul 2 og 10 mer informasjon om opplasting og eventuell sladding av dokumenter
Dersom det etterspørres reviderte dokumenter, skal reviderte dokumenter legges ved i sponsors tilsvar/oppdatert søknad med markerte endringer (track changes)
Endringer i studien skal meldes i CTIS
REK KULMU vurderer og gir en uttalelse på vesentlige endringer
Vesentlige endringer (Substantial Modifications, SM) berører deltakers sikkerhet og rettigheter, eller som kan ha innvirkning på datakvaliteten
Ikke-vesentlige endringer (Non-Substantial Modifications, NSM) er til informasjon og arkivering i CTIS
Det er sponsors ansvar å vurdere om endringen er en SM eller NSM
For eksempler på endringer i del 1 og del 2 under CTR,
se Annex 4 i Q&A*
*Questions and Answers Document - Regulation (EU) 536/2014
Eudralex 10: Veiledningsdokumenter og maler fra CTEG
◦ Quick guide for sponsors – Regulation 536/2014 in practise
◦ Spørsmål og svardokumentet (oppdateres regelmessig): Questions and Answers
Document - Regulation (EU) 536/2014
Opplæringsmateriale i CTIS: Clinical Trials Information System (CTIS): online modular training programme
Regler for navngivning av dokumenter i CTIS
REK KULMUs hjemmeside (oppdateres regelmessig):
Henvendelser om etisk vurdering av klinisk utprøving av legemidler og medisinsk utstyr: xxx-xxxxx@xxxxxxx.xxx.xx