Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek. Conventioneel niet-klinische studies op het gebied van topisch oculaire toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Effecten bij niet-klinische reproductie- en ontwikkelingsonderzoeken met tobramycine en dexamethason werden uitsluitend waargenomen na dosissen die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens bij oculaire dosering wordt blootgesteld. Echter, oculaire administratie van een bereiding met 0,1% dexamethason en van dosissen die hoger zijn dan de therapeutische doseringen resulteerde in een verhoogde incidentie van foetale anomalieën bij respectievelijk konijnen en muizen.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek. Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde activiteit in vitro in een humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muislymfoomtest en in de in vivo micronucleus- test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken. In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten. De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavir dosering van 330/mg/kg dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering, deze trad op bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. Dit komt overeen met drie en zeven maal de verwachte systemische blootstelling bij mensen. Hoewel het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze data dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico. In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies, dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens. Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijkwaardig met zeven tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling in de mens. De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld. In reproductietoxiciteitsstudies werd embryofoetale toxiciteit waargenomen bij ratten, maar niet bij konijnen. Deze waarnemingen waren o.a. afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen/misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogene potentieel van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit. Een...