Contrat de traitements : Enzymothérapies Maladies Lysosomales
Contrat de traitements : Enzymothérapies Maladies Lysosomales
Xx. Xxxxxxxxx XXXXX
Centre de référence des maladies lysosomales Assistance Publique-Hôpitaux de Paris - Trousseau
Réunion de travail Xxxxxxx xx Xxxxxxxxx Xxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxx Xxx xx Xxxxxx
Vendredi 22 septembre 2017- Paris - Auditorium IMAGINE
Les maladies lysosomales
• environ 50-60 maladies rares progressives
• transmission RA (sauf RX : Hunter, Xxxxx, Xxxxx)
• accumulation de molécules non dégradées /non dégradables dans les compartiments endosomo-lysosomaux
• déficit mono-enzymatique +++ ( ou protéine activatrice)
• anomalies de protéines membranaires/transport
• déficit multi-enzymatique
ERT et maladies lysosomales
LIPIDOSES
⚫ Maladie d’Austin
⚫ Maladie de Fabry
⚫ Maladie de Farber
⚫ Maladie de Gaucher
⚫ Maladie de Landing (GM1)
⚫ Maladie de Tay-Xxxxx et Xxxxxxxx (GM2)
⚫ Maladie de Krabbe
⚫ Leucodystrophie métachromatique
⚫ Maladies de Niemann-Pick type A/B
⚫ Maladie de Niemann-Pick C
⚫ Maladie de Wolman et CESD
CEROIDE-LIPOFUSCHINOSES
⚫ CLN2
DEFICIT TRANSPORTEURS
⚫ Cystinose
⚫ Maladie de Danon
⚫ Maladie de Salla
GLYCOGENOSE
⚫ Maladie de Pompe (Glycogénose type 2)
MUCOPOLYSACCHARIDOSES
⚫ Maladie de Hurler/Xxxxxx (MPS IH/S)
⚫ Maladie de Hunter (MPS II)
⚫ Maladie de Sanfilippo (MPS III A, B, C, D)
⚫ Maladie de Morquio A (MPS IVA)
⚫ Maladie de Maroteaux-Lamy (MPS VI)
⚫ Maladie de Sly (MPS VII)
⚫ Mucopolysaccharidose de type IX
GLYCOPROTEINOSES
⚫ Aspartylglucosaminurie
⚫ Fucosidose
⚫ α mannosidose
⚫ β mannosidose
⚫ Sialidose et galactosialidose
⚫ Maladie de Xxxxxxxxx et Xxxxxxx
⚫ Mucolipidoses type II et III
⚫ Mucolipidose de type IV
AUTRES PATHOLOGIES
⚫ Pycnodysostose
⚫ Chediak-Higashi
⚫ Papillon-Lefèvre
Objectifs / Défis
de la « prise en charge thérapeutique »
- Vivre
Améliorer la qualité de vie et l’insertion sociale, scolaire / professionnelle de la personne
- Guérir
Supprimer les troubles liés à la maladie,
améliorer ou ralentir l’évolution (multi-systémique) de la maladie
- Alliance
Favoriser une collaboration entre le patient/sa famille et les soignants : information sur la maladie et ses complications et sur les possibilités et limites thérapeutiques, accompagnement, évaluation régulière
Traitements symptomatiques
– kinésithérapie, orthophonie
– Ergothérapie, psychomotricité
– appareillages, installations
– chirurgies viscérale, ORL, orthopédique, cardiaque, ophtalmologique, neurochirurgie
– traitements médicamenteux
– ventilation, nutrition
Traitements spécifiques
Thérapies spécifiques disponibles
⚫ Enzymothérapies substitutives
⚫ Inhibiteurs de substrat
⚫ Transplantation de cellules souches hématopoiétiques
⚫ Chaperonnes pharmacologiques
Synthèse Dégradation
Stockage
Défis des thérapeutiques spécifiques
Ciblage d’organe
Cerveau: BHE
Ciblage cellulaire Ostéocytes/chondrocytes glie / neurones
Ciblage subcellulaire
Lysosome (M6P récepteur)
⚫ Atteinte multi-organes
– Ortéo-articulaire
+/- polyviscérale
– Système nerveux central
+/- périphérique
⚫ Atteinte progressive
– Délai thérapeutique
Précocité du diagnostic
-Amélioration des méthodes diagnostiques (Sen/Spé, coût)
-Efficacité des traitements
-Faisabilité des traitements dès la période néonatale
avant la mort cellulaire
avant les lésions irréversibles
Enzymothérapies substitutives
Enzyme recombinante : CHO, fibroblastes humains, carottes
⚫ Perfusion IV hebdomadaire ou bimensuelle de 2 à 4h
⚫ A vie Veine périphérqiue, chambre implantable
⚫ En hospitalisation A domicile (HAD, libéral, autoperfusion)
Effets indésirables
réactions immuno-allergiques
perte d’efficacité /immunisation avec Ac neutralisants
Inefficacité sur lésions constituées et certains organes
Osseuses Cornée
Valves cardiaques
Système nerveux central et périphérique
Maladie | Dci Enzyme | Nom | AMM |
Gaucher | alglucerase imiglucerase velaglucerase taliglucérase | Ceredase Cerezyme Vpriv Uplyso | 1994 1997 2010 ATUn |
Fabry | agalsidase α agalsidase β | Replagal Fabrazyme | 2001 |
MPS I | laronidase | Aldurazyme | 2003 |
MPS VI | galsulfase | Naglazyme | 2006 |
Pompe | alglucosidase | Myozyme | 2006 |
MPS II | idursulfase | Elaprase | 2007 |
MPS IV | elosulfase α | Xxxxxxx | 0000 |
Xxxxxx/XXXX | sebelipase α | Kanuma | 2015 |
CLN2 | Cerliponase α | Brineura (ICV) | ATUc |
Enzymothérapies substitutives
Indications de l’ETS et suivi de l’évolution
⚫ ATU/AMM
– Essais thérapeutiques
– Résumé des caractéristiques du produit
⚫ Etudes post-AMM
– Recommandations de bonne pratique
– Publications et Guidelines internationales
– Registres nationaux/internationaux
⚫ Centres de référence maladies rares dédiés et
Comité d’Evaluation Traitements des Maladies Lysosomales
(CETL)
– Protocoles nationaux de diagnostic et de soins
– Réunions de concertation pluridisciplinaire
Managed access agreement°
elosulfase alpha
⚫ établi par concertation entre autorités de santé-firme industrielle-experts-association de familles, révisé /5 ans.
⚫ signé entre personne malade/sa famille-équipe médicale experte
– précise les critères d’éligibilité au traitement, de début et d’arrêt,
– engagement du patient/famille à compliance et suivi stricts
– Participation au registre et étude de QDV
– Perfusions à domicile autant que possible
°Contrat/Accord d’accès au traitement par elosulfase alpha National institute for health and care excellence, GB, nov 2015
PNDS mucopolysaccharidoses 2016
« L’information doit porter sur:
⚫ - La connaissance de la maladie, ses symptômes, son évolution, les signes d’alarme qui doivent conduire à une consultation : des explications claires sur la MPS sont fournies au patient et à ses parents s’il s’agit d’un enfant.
⚫ - Les thérapeutiques prescrites, leurs modalités d’administration et les effets indésirables possibles du (des) traitement(s).
⚫ - La planification et les résultats des examens de routine ou de dépistage des complications éventuelles.
⚫ - La nécessaire observance tout au long du traitement et le suivi évolutif annuel.
⚫ - L’anticipation nécessaire de plusieurs semaines ou mois des départs en vacances, des voyages professionnels à l’étranger (stage, études), afin d’adapter en particulier le traitement enzymatique substitutif.
⚫ - La proposition systématique d’une consultation de génétique, y compris pour la famille élargie si
besoin, afin d’expliquer le mode de transmission génétique de la maladie, le risque d’être porteur ainsi que les conséquences pour la descendance et les modalités de l’information de la parentèle.
⚫ - L’intérêt des vaccinations (antigrippale, antipneumococcique).
⚫ - La nécessité d’un suivi particulier en cas de grossesse.
⚫ - L’existence de la maison départementale des personnes handicapées (MDPH).
⚫ - La coordination de la prise en charge avec les médecins libéraux et les personnels paramédicaux de
ville.
⚫ - Les associations de patients (Vaincre les Maladies Lysosomales, VML), les sites institutionnels et Orphanet. »
PNDS mucopolysaccharidoses 2016
⚫ « Dans certains cas se pose la question d’arrêter le traitement enzymatique substitutif (TES), notamment
– sur la gravité et la progression de l’atteinte neurologique,
– lorsque le bénéfice apporté par le TES n’est plus celui attendu ou
– lorsque le risque lié à la perfusion d’enzyme est trop important. Ainsi les réactions à la perfusion mal contrôlées par les anti-histaminiques et les corticoides peuvent conduire à l’arrêt du TES.
⚫ Dans ces situations, un avis auprès du CETMPS permet de prendre une décision collégiale qui peut servir d’appui à la décision dont le vécu est souvent complexe pour le patient et sa famille. »
Conclusion
Thérapies spécifiques et maladies lysosomales
⚫ 1° A partir de quand traiter ? = Décision d’initiation du traitement
Participation
de la famille / du patient à la décision
– Forme de la maladie
⚫ Infantile / adulte
⚫ Sévère / atténuée, …
⚫ Âge du patient / délai diagnostic / délai thérapeutique
– Type de traitement disponible selon AMM et recommandations
⚫ Greffe moelle-cordon / Enzymothérapie / Inhibiteurs de substrat / chaperonnes / combinaisons
⚫ Risques et contraintes du traitement
⚫ Mais aussi autres perspectives thérapeutiques (essais en cours ?)
– Décision Collégiale : Centre de référence maladies rares / CET
Lettre contrat-mutualisée ou information-accord de traitement Engagement à régularité du suivi et évaluation au moins annuelle
Conclusion
Thérapies spécifiques et maladies lysosomales
Participation
de la famille / du patient
à la décision
⚫ 2° Poursuivre ou arrêter une ETS ?
⚫ Efficacité du traitement
⚫ Amélioration / stabilisation /globale /partielle
⚫ Progression / complications notables de la maladie
– Evènements indésirables liés au traitement
⚫ Réactions allergiques à la perfusion ou Ac neutralisants Immunomodulation
⚫ Difficultés/complications liées à la voie d’administration état veineux, infections
– Contraintes à long terme
⚫ En lien avec la qualité de vie, la vie sociale/scolaire/professionnelle HDJ/semaine
⚫ En fonction du lieu de vie
– Progrès de la recherche, des connaissances, de l’expérience thérapeutique +++
⚫ Etudes et suivi post AMM nouveau symptômes sous traitement, espérance de vie
⚫ Développement d’autres perspectives thérapeutiques Autres voies d’administration
Evaluation au moins annuelle
Combinaisons thérapeutiques
Effets secondaires des enzymothérapies substitutives en vue d’une mise en place à domicile
Xx Xxxxx XXXXXXX
Médecin
Centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris : Hôpital Xxxxxx-Xxxxx
Réunion de travail Xxxxxxx xx Xxxxxxxxx Xxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxx Xxx xx Xxxxxx
Vendredi 22 septembre 2017- Paris - Auditorium IMAGINE
Effets secondaires des enzymothérapies substitutives
En vue d’une mise en place à domicile
Xx Xxxxx Xxxxxxx
22/09/2017
1ère partie
DÉFINITIONS
Classification maladies héréditaires du
métabolisme
• Maladies d’intoxication
• Maladies par déficit énergétique
Maladies des molécules
– Maladies lysosomales
– Maladies péroxysomales
• complexes
– CDG
– Métabolisme du cholestérol
Le lysosome
= organelle contenant des enzymes cataboliques opérant en milieu acide (=hydrolases) permettant la dégradation de nombreuses macromolécules
Les maladies lysosomales
Accumulation de macromolécules non digérés dans les lysosomes
Ballonisation des cellules:
« surcharge » Dysfonction cellulaire
V Xxxxxxxxxxxxxxx-DIU MHM 21/03/2014
Lysosomal Diseases Research Unit, Women’s and Children’s Hospital Based on Australian diagnoses (1981-96) Xxxxxx et al (1999) JAMA 281: 249-254.
Maladies lysosomales: classification
• > 50 maladies
• 3 grandes classes:
• Lipidoses
Catabolisme des sphingolipides Catabolisme des glysosaminoglycane Catabolisme des glycoprotéines
Niemann Pick type C Maladie de Wolman Céroïde Lipofuscinoses
• Anomalies du transport lysosomal:
Maladie de surcharge en acide sialique
• Surcharge en glycogène:
Maladie de Pompe
Dégradation des Glycosaminoglycanes:
Mucopolysaccharidoses
Catabolisme des sphingolipides: Sphingolipidoses
Ganglioside
Globoside
Sandhoff 3
Globotriaosyl Cer.
GM1
1
GM2
2
Galactosylcéramide
Fabry 4
GM3
Globosides
GM1 (Types 1,2,3)
Xxx Xxxxx, GM2 AB
1- B-Galactosidase
2- B-Hexoaminidase A
3- B-Hexoaminidase A ou B 4- A-Galactosidase A
5- B-Glucosidase Acide
6- Arylsulfatase A
7- Galactocéraminidase
8- Sphyngomyélinase
9- Céramidase
Cérebrosides Glycosylcéramides
8 5 Gaucher 6
Sulfatides
Céramides
Sphingomyéline
Galactosyl Céramide
Niemann Pick A/B 9
Farber
7 Krabbe
Leucodystrophie métachromatique
Sphingosine Acides gras
Maladies lysosomales: présentation clinique
Maladies plurisystémiques ++
SNC:
Isolé: GM2 / schindler, Krabbe, LMD, Sialidose I, CLF, ML IV
Sauf: Xxxxxxx A, Xxxxxxxxx Xxxx, Xxxxx, Gaucher I,
Wolwan
Foie, rate Squelette
Oeil: cornée, cristallin, rétine Peau
Coeur: myocarde, valve Rein
Différentes approches thérapeutiques
Greffe de moelle osseuse
Enzymothérapie substitutive
Apporter de façon exogène au patient l’enzyme manquante grâce à des perfusions intraveineuses hebdomadaires, à vie.
Limites:
Principe:
Ne passe pas la barrière hémato- méningée = inefficace sur la symptomatologie neurologique
Pas d’action sur les symptômes ophtalmologiques
Mauvaise pénétration dans l’os (vascularisation pauvre)
Libération anticorps anti-enzyme
Enzymothérapie substitutive
Différents traitements disponibles
Mucopolysaccharidoses MPS I
MPS II MPS IV MPS VI MPS VII
Maladie de Pompe Maladie de Gaucher Maladie de Xxxxx
Maladie de Xxxxxxx Pick B Alphamannosidose
Enzymothérapie substitutive
Perfusions hebdomadaires ou bimensuelles à l’hôpital Proximité d’une réanimation
Durée de 1 à 4 heures
Parfois nécessité de mise en place d’une chambre implantable
Enzymothérapie à domicile: peu de patients en dehors des maladies de Fabry et Gaucher Hospitalisation à domicile difficilement réalisable
Récentes recommandations de l’HAS dans le sens de la mise à domicile de ces traitements
2ème partie
EFFETS SECONDAIRES DES ERT
Effets secondaires des ERT
Données des phases I/II, III et études d’extension des
différentes ERT
Données de pharmacovigilance
Bonne tolérance mais beaucoup de réactions associées au
perfusions décrites:
Les plus fréquentes: fièvre, frissons, tachycardie, céphalée, hypertension artérielle, diarrhées, toux, vomissements, rhinorrhée, otorrhée, éruption cutanée, prurit, urticaire, désaturation, respiration sifflante, douleur abdominale…
Les plus graves: bronchospasme, œdème de Quincke, choc anaphylactique…
Effets secondaires
Exemple Aldurazyme
Résultats de l’étude de tolérance de l’étude de phase III en double
aveugle
Bonne tolérance observée
Aucune différence significative entre les deux groupes Tous les patients (100 %) ont présenté au moins un
événement indésirable de même type et de même fréquence dans les 2 groupes.
La majorité des EI rapportés était d’intensité légère (84 %) et 86 % des EI étaient considérés non liés au traitement.
56 % des patients ont présenté des EIG dont 93 % étaient
non liés au traitement.
Effets secondaires
Exemple Aldurazyme
Les effets indésirables les plus fréquents étaient de type arthralgie, rash, céphalée, réaction au site d’injection, rougeur, douleur dorsale, fièvre, douleur osseuse et nausée.
La majorité était des réactions associées à la perfusion (RAP) qui a
concerné 49 % des patients.
Au total, 99 % de ces EI étaient d’intensité légère à modéré et réversibles après administration d’un antihistaminique et/ou antipyrétique. Trois patients ont développé 9 effets indésirables graves liés à Aldurazyme®.
Le nombre de patients présentant des EI est resté constant tout au long de la période de traitement et la fréquence de ces réactions a diminué.
Production des anticorps antienzyme
Exemple Myozyme
Evolution clinique de 34 patients IO sous traitement en fonction de leur profil immunologique
Titre seuil de 1/51 200
Titre 1/51 200 = titre d’AC seuil 🡺 Il permet de différencier après 6 mois le groupe de
patients avec faible titre AC et haut titre d’AC
Impact des Anticorps IgG chez les patients IO traités par Myozyme
Survie :
Survie et survie sans ventilation significativement meilleures pour les patients IO CRIM+ avec faible titre AC (LTCP)
Pas de différence entre les patients IO CRIM- et les CRIM+ avec haut titre d’AC
(HTCP)
100 %
73 %
Et en pratique?
Quelles sont les conduites à tenir locales? Fréquence de surveillance des constances? Protocoles en cas de réaction indésirable?
Prémédications? Immunomodulations? Arrêts des traitements?
Avis CETL dans les cas difficiles?
Objectif de l’étude
Etude rétrospective multicentrique
Patients pédiatriques traités à l’hôpital ou à domicile par enzymothérapie substitutive ayant fait au moins un effet indésirable depuis 10ans
Recueillir à partir des dossiers médicaux:
- La nature de l’effet secondaire
- Le moment de survenue de l’effet depuis le début de la
perfusion
- Le début de mise en place du traitement
- Sécrétion d’anticorps?
- La prise en charge de l’effet et sa résolution ou non
- S’il existe un protocole de prise en charge d’événement indésirable au sein du centre
Objectif de l’étude
Le but étant de
- Proposer à partir de ces données un document permettant de rassurer les autorités de santé sur ces traitements afin de faciliter la mise en place à domicile
- Harmoniser les protocoles entre les différents centres
Conclusion
Les enzymothérapies substitutives sont des traitements spécifiques
dans certaines maladies lysosomales
Le traitement se fait essentiellement en milieu hospitalier pour la
plupart d’entres elles
Les effets secondaires sont nombreux allant d’une simple réaction cutanée au choc anaphylactiques
Ces effets secondaires ont été largement décrits au cours des essais thérapeutiques ayant permis de mettre en place le traitement, mais peu d’études ont été réalisées par la suite
Mieux identifier ces effets secondaires en fonction de chaque enzymothérapie, permettrait de mettre en place plus facilement ces traitements à domicile
Réunion de Travail Centres de Référence des Maladies
Héréditaires du Métabolisme
Ile de France – Filière G2M Associations de patients
Merci pour votre présence à notre journée!
Réunion de travail Xxxxxxx xx Xxxxxxxxx Xxxxxxxx Xxxxxxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxx Xxx xx Xxxxxx
Vendredi 22 septembre 2017- Paris - Auditorium IMAGINE