Common use of Overskriften Clause in Contracts

Overskriften. Olumiant tager behandlingen af RA til næste niveau” a) Det er ikke korrekt at ingen andre behandlinger har vist superioritet i forhold til adali- mumab som nævnt i høringssvar fra Lilly. Jævnfør ADACTA studiet, et randomiseret doub- le-blind, kontrolleret fase 4 superioritets studie med det godkendte lægemiddel tocilizu- mab. I denne head-to-head trial udviser tocilizumab som monoterapi superioritet over adalimumab monoterapi henover 24 uger, både på deres primære endepunkt ”change in DAS28-ESR from baseline to week 24” samt i alle sekundære endepunkter, inklusiv ACR20/50/70 hvor der er korrigeret for multiplicitet. Ligeledes har sarilumab været testet i MONARCH studiet som monoterapi i en head-to- head trial med adalimumab monoterapi i 24 uger. Sarilumab udviser i MONARCH studiet også superioritet overfor adalimumab som vist ved DAS28-ESR målt uge 12 og 242. Argumentet for at baricitinib skulle tage RA behandling til det næste niveau grundet supe- rioritet i RA-BEAM studiet, og dette skulle være det eneste studie, der kan påvise superiori- tet til bDMARDs er derfor ikke validt. b) Selvom der i RADS baggrundsnotat beskrives hvordan bDMARDS ikke har forskel i effek- ten, beskrives tocilizumabs monoterapi superioritet også, idet de beskriver TARP et al´s meta-analyse, hvori tocilizumab og etanercept var statistisk signifikant mere effektiv (ACR50) end adalimumab og certolizumab ved monoterapi, og disse derfor anbefales som første og anden linje behandling ved sDMARDS-intolerante patienter3,4. Dermed kan argumentet om at der ingen forskel er i bDMARDS ikke alene bruges som ar- gument for, at RA-BEAM studiet viser superioritet i forhold til al anden RA behandling, da der i både ADACTA og MONARCH studiet samt TARP et al´s metaanalyse er tegn på forskel i efficacy alt efter om behandlingen gives alene eller i kombination samt hvilke patient- grupper, der behandles1,2,4. c) Vi mener ikke at adalimumab+MTX kan stå alene som referencepunkt for standardbe- handling i RA i forhold til at påtale sig, at man tager RA behandling til næste niveau. Ada- limumab+MTX er blot én af mange behandlingsmuligheder i RA. csDMARD, herunder især MTX må betegnes som standardbehandling, hvortil bDMARDs og tsDMARDs alle har ud- vist superioritet. Derudover er det en antagelse, at andre bDMARDS ikke kan have superi- oritet i forhold til hinanden ved samtidig MTX behandling, da dette ikke er undersøgt i head-to-head trials. Derfor mener vi ikke at man kan bruge argumentet, at bariciti- nib+MTX har udvist superioritet til adalimumab+MTX som baggrund for at udtale sig om superioritet af al RA behandling. Derudover mener vi ikke, at en argumentation for, at et lægemiddel tager behandlingen til det næste niveau kan begrundes alene med en superioritet i forhold til effektivitet. Vurde- ringen af lægemidlers placering er en kompleks vurdering, der også tager stilling til andre parametre, herunder bivirkninger og langtidseffekter som f.eks. maligniteter, forekomsten af svære infektioner og cardiovaskulære events. Desuagtet ovenstående ønsker Pfizer at understrege, at anprisningen ”Olumiant tager RA behandling til det næste niveau” er meget generel og overordnet. Og den kan ikke doku- menteres i henhold til ENLI´s krav, da der ikke findes head to head dokumentation overfor alle alternativer. Derfor må anprisningen gøres mere specifik i forhold til de data der fore- ligger fx i forhold til adalimumab.”

Overskriften. Olumiant tager behandlingen af RA til næste niveau” a) Det er ikke korrekt at ingen andre behandlinger har vist superioritet i forhold Den nuværende standard behandling af moderat til adali- mumab som nævnt i høringssvar fra Lilly. Jævnfør ADACTA studiet, et randomiseret doub- le-blind, kontrolleret fase 4 superioritets studie med det godkendte lægemiddel tocilizu- mab. svær reumatoid artrit (RA) består af: I denne den kliniske udvikling af Olumiant blev der foretaget to head-to-head trial udviser tocilizumab som monoterapi superioritet over adalimumab monoterapi henover 24 ugerstudier hhv RA-BEGIN1 og RA-BEAM2. RA-BEGIN1 viste således, både at Olumiant (baricitinib) er statistisk signifikant superior i forhold til MXT. Derudover viste RA-BEAM2 at Olumiant+MTX er en superior behandling i forhold til adalimumab+MTX målt på deres primære endepunkt ”change in ACR20 og reduktion af DAS28-ESR from baseline to week 24” samt i alle sekundære endepunkter, inklusiv ACR20/50/70 hvor der er korrigeret for multiplicitetCRP ved uge 122. Ligeledes har sarilumab været testet i MONARCH studiet som monoterapi i en head-to- head trial med adalimumab monoterapi i 24 uger. Sarilumab udviser i MONARCH studiet også superioritet overfor adalimumab som vist ved DAS28-ESR målt uge 12 og 242. Argumentet for at baricitinib skulle tage RA behandling til det næste niveau grundet supe- rioritet Således skriver for- fatterne i RA-BEAM studietBEAM2: “According to the statistical analysis plan, og dette skulle være det eneste studiebaricitinib was therefore considered to be significantly superior to adalimumab (P = 0.01).” [(Xxxxxx, P. C., et al. (2017), side 658] Det er værd at bemær- ke, at ingen andre behandlinger tidligere har kunne vise dette. Hverken biologiske behandlinger el- ler den anden JAK hæmmer, tofacitinib (markedsført af Pfizer), der kan påvise superiori- tet til bDMARDs er derfor ikke validt. b) Selvom der i RADS baggrundsnotat beskrives hvordan bDMARDS ikke har forskel i effek- ten, beskrives tocilizumabs monoterapi superioritet også, idet de beskriver TARP et al´s meta-analyse, hvori tocilizumab og etanercept var statistisk signifikant mere effektiv (ACR50) end adalimumab og certolizumab ved monoterapi, og disse derfor anbefales som første og anden linje behandling ved sDMARDS-intolerante patienter3,4. Dermed kan argumentet om at der ingen forskel er i bDMARDS ikke alene bruges som ar- gument for, at RA-BEAM studiet viser superioritet i forhold til al anden RA behandling, da der i både ADACTA og MONARCH studiet samt TARP et al´s metaanalyse er tegn på forskel i efficacy alt efter om behandlingen gives alene eller i kombination samt hvilke patient- grupper, der behandles1,2,4. c) Vi mener ikke at adalimumab+MTX kan stå alene som referencepunkt for standardbe- handling i RA i forhold til at påtale sig, at man tager RA behandling til næste niveau. Ada- limumab+MTX er blot én af mange behandlingsmuligheder i RA. csDMARD, herunder især MTX må betegnes som standardbehandling, hvortil bDMARDs og tsDMARDs alle har ud- vist superioritet. Derudover er det en antagelse, at andre bDMARDS ikke kan have superi- oritet i forhold til hinanden ved samtidig MTX behandling, da dette ikke er undersøgt fejlede i head-to-head studiet ”Oral Strategy” (Xxxxxxxxxxx, R., et al. (2017). "Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, to- facitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid ar- thritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial." Lancet 390(10093): 457-468. b) RADS´ Baggrundsnotat for biologiske og syntetiske targeterede lægemidler til behandling af Reumatoid Artritis (RA) beskriver at der ikke er forskel i effekten af de Biologiske DMARDs (bortset fra anakinra der vurderes til at være dårligere end de andre). Dette støttes desuden af de opdate- rede EULAR GUIDELINES, der skriver: “Among the bDMARDs, there is no difference in outcomes, irrespective of their target. This conclu- sion rests on head-to-head trials, meta-analyses, the results of the SLRs [systematiske literature reviews] and indirect comparison…” [Xxxxxx JS, et al. Derfor mener vi ikke at man kan bruge argumentetXxx Xxxxx Dis 2017;76:960–977] Samt RA-BEAM2 publikationen der skriver: “Comparisons were made with placebo and the TNF-α inhibitor adalimumab, a standard-of-care biologic DMARD for patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis.” [(Xxxxxx, P. C., et al. (2017), page 653] c) Af ovenstående følger det, at bariciti- nib+MTX Olumiant har udvist demonstreret superioritet til adalimumab+MTX som baggrund over for at udtale sig om superioritet af al RA den nuværende standard behandling. Derudover mener vi ikkeDette er bakket op af RA-BEGIN1 samt RA-BEAM2 hvori forfatterne skriver: “Our study showed that for the outcome measure used as the primary end point, at en argumentation forthe combination of baricitinib plus methotrexate was superior to adalimumab plus methotrexate, at the latter being a current standard-of-care treatment in this patient population.” [(Xxxxxx, P. C., et lægemiddel tager behandlingen til det næste niveau kan begrundes alene med en superioritet i forhold til effektivitetal. Vurde- ringen af lægemidlers placering er en kompleks vurdering(2017), der også tager stilling til andre parametrepage 661] Please see below an elaboration from our medical advisor Xxxxxxx Xxxxxxx, herunder bivirkninger og langtidseffekter som f.eksMD, PhD, Rheumatol- ogist. maligniteterIn current treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis (RA) (as described in the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological DMARDs) both methotrexate (MTX) and TNF-α inhibitors are considered standard of care within different segments in the treatment algorithm. This is obvious from their respective placement and suggestions for use in these guidelines. In phase 3 clinical trials leading to Olumiant’s (baricitinib) approval, forekomsten af svære infektioner og cardiovaskulære eventsOlumiant has been studied in a variety of patient populations reflecting the current treatment algorithm. Desuagtet ovenstående ønsker Pfizer at understregeIn the two head-to- head trials RA-BEGIN (Xxxxxxxxxxx, at anprisningen ”Olumiant tager RA behandling til det næste niveau” er meget generel og overordnetX., et al. Og den kan ikke doku- menteres i henhold til ENLI´s krav(2017). "Baricitinib, da der ikke findes Methotrexate, or Combination in Patients With Rheumatoid Arthritis and No or Limited Prior Disease-Modifying Antirheumatic Drug Treatment." Arthritis Rheumatol 69(3): 506-517.) and RA-BEAM (Xxxxxx, P. C., et al. (2017). "Bari- citinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis." N Engl J Med 376(7): 652-662.) baricitinib demonstrated statistical superiority towards MTX and adalimumab respectively for a selection of pre-defined endpoints. In RA-BEAM, baricitinib is compared head–to-head to one leading TNF-α inhibitor; adalimumab. Adalimumab was chosen as active comparator due to it’s position as one of the most widely used TNF-α inhibitors in the world. There is furthermore consensus that there are no clear differences in terms of efficacy or safety between the different biological DMARDS available on the market to- day. The EULAR GUIDELINES (Smolen JS, et al. Xxx Xxxxx Dis 2017;76:960–977. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210715) states: “Among the bDMARDs, there is no difference in outcomes, irrespective of their target. This conclu- sion rests on head-to-head dokumentation overfor alle alternativertrials, meta-analyses, the results of the SLRs and indirect comparison (the latter being less reliable and therefore least informative). Derfor må anprisningen gøres mere specifik i forhold til de Of note, the SLR also included avail- able data der fore- ligger fx i forhold til from clinical trials of sarilumab, a human anti-IL-6 receptor antibody, and sirukumab, a human anti-IL-6 antibody, both of which are not approved at the present time; based on the SLR, the Task Force regarded these two antibodies and tocilizumab as having overall similar efficacy and safety.” Baricitinib is the only drug that has demonstrated statistically significant validity for superiority towards a TNF-α inhibitor used in combination with MTX, which is recognized to be the most effi- cacious use of TNF-inhibitors (according to EULAR guidelines). The EULAR GUIDELINES states: “The data suggest that baricitinib may be more efficacious than a TNF-inhibitor”. (RA-BEAM study N Engl J Med 2017;376:652-62.) DOI: 10.1056/NEJMoa1608345. There is another EMA approved JAK-inhibitor tofacitinib (promoted by Pfizer) that in a head-to- head study Oral Strategy (Xxxxxxxxxxx, X., et al. (2017). "Efficacy and safety of tofacitinib mono- therapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised con- trolled trial." Lancet 390(10093): 457-468. failed to demonstrate superiority vs adalimumab. The same study also demonstrated that tofacitinib vs tofacitinib + MTX was not shown to be non- inferior.”

Overskriften. Olumiant tager behandlingen af RA til næste niveau” a) Det er ikke korrekt at ingen andre behandlinger har vist superioritet i forhold Den nuværende standard behandling af moderat til adali- mumab som nævnt i høringssvar fra Lilly. Jævnfør ADACTA studiet, et randomiseret doub- le-blind, kontrolleret fase 4 superioritets studie med det godkendte lægemiddel tocilizu- mab. svær reumatoid artrit (RA) består af: I denne den kliniske udvikling af Olumiant blev der foretaget to head-to-head trial udviser tocilizumab som monoterapi superioritet over adalimumab monoterapi henover 24 ugerstudier hhv RA-BEGIN1 og RA-BEAM2. RA-BEGIN1 viste således, både at Olumiant (baricitinib) er statistisk signifikant superior i forhold til MXT. Derudover viste RA-BEAM2 at Olumiant+MTX er en superior behandling i forhold til adalimumab+MTX målt på deres primære endepunkt ”change in ACR20 og reduktion af DAS28-ESR from baseline to week 24” samt i alle sekundære endepunkter, inklusiv ACR20/50/70 hvor der er korrigeret for multiplicitetCRP ved uge 122. Ligeledes har sarilumab været testet i MONARCH studiet som monoterapi i en head-to- head trial med adalimumab monoterapi i 24 uger. Sarilumab udviser i MONARCH studiet også superioritet overfor adalimumab som vist ved DAS28-ESR målt uge 12 og 242. Argumentet for at baricitinib skulle tage RA behandling til det næste niveau grundet supe- rioritet Således skriver for- fatterne i RA-BEAM studietBEAM2: “According to the statistical analysis plan, og dette skulle være det eneste studiebaricitinib was therefore considered to be significantly superior to adalimumab (P = 0.01).” [(Xxxxxx, P. C., et al. (2017), side 658] Det er værd at bemær- ke, at ingen andre behandlinger tidligere har kunne vise dette. Hverken biologiske behandlinger el- ler den anden JAK hæmmer, tofacitinib (markedsført af Pfizer), der kan påvise superiori- tet til bDMARDs er derfor ikke validt. b) Selvom der i RADS baggrundsnotat beskrives hvordan bDMARDS ikke har forskel i effek- ten, beskrives tocilizumabs monoterapi superioritet også, idet de beskriver TARP et al´s meta-analyse, hvori tocilizumab og etanercept var statistisk signifikant mere effektiv (ACR50) end adalimumab og certolizumab ved monoterapi, og disse derfor anbefales som første og anden linje behandling ved sDMARDS-intolerante patienter3,4. Dermed kan argumentet om at der ingen forskel er i bDMARDS ikke alene bruges som ar- gument for, at RA-BEAM studiet viser superioritet i forhold til al anden RA behandling, da der i både ADACTA og MONARCH studiet samt TARP et al´s metaanalyse er tegn på forskel i efficacy alt efter om behandlingen gives alene eller i kombination samt hvilke patient- grupper, der behandles1,2,4. c) Vi mener ikke at adalimumab+MTX kan stå alene som referencepunkt for standardbe- handling i RA i forhold til at påtale sig, at man tager RA behandling til næste niveau. Ada- limumab+MTX er blot én af mange behandlingsmuligheder i RA. csDMARD, herunder især MTX må betegnes som standardbehandling, hvortil bDMARDs og tsDMARDs alle har ud- vist superioritet. Derudover er det en antagelse, at andre bDMARDS ikke kan have superi- oritet i forhold til hinanden ved samtidig MTX behandling, da dette ikke er undersøgt fejlede i head-to-head studiet ”Oral Strategy” (Xxxxxxxxxxx, R., et al. (2017). "Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, to- facitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid ar- thritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial." Lancet 390(10093): 457-468. b) RADS´ Baggrundsnotat for biologiske og syntetiske targeterede lægemidler til behandling af Reumatoid Artritis (RA) beskriver at der ikke er forskel i effekten af de Biologiske DMARDs (bortset fra anakinra der vurderes til at være dårligere end de andre). Dette støttes desuden af de opdate- rede EULAR GUIDELINES, der skriver: “Among the bDMARDs, there is no difference in outcomes, irrespective of their target. This conclu- sion rests on head-to-head trials, meta-analyses, the results of the SLRs [systematiske literature reviews] and indirect comparison…” [Xxxxxx JS, et al. Derfor mener vi ikke at man kan bruge argumentetXxx Xxxxx Dis 2017;76:960–977] Samt RA-BEAM2 publikationen der skriver: “Comparisons were made with placebo and the TNF-α inhibitor adalimumab, a standard-of-care biologic DMARD for patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis.” [(Xxxxxx, P. C., et al. (2017), page 653] c) Af ovenstående følger det, at bariciti- nib+MTX Olumiant har udvist demonstreret superioritet til adalimumab+MTX som baggrund over for at udtale sig om superioritet af al RA den nuværende standard behandling. Derudover mener vi ikkeDette er bakket op af RA-BEGIN1 samt RA-BEAM2 hvori forfatterne skriver: “Our study showed that for the outcome measure used as the primary end point, at en argumentation forthe combination of baricitinib plus methotrexate was superior to adalimumab plus methotrexate, at the latter being a current standard-of-care treatment in this patient population.” [(Xxxxxx, P. C., et lægemiddel tager behandlingen til det næste niveau kan begrundes alene med en superioritet i forhold til effektivitetal. Vurde- ringen af lægemidlers placering er en kompleks vurdering(2017), der også tager stilling til andre parametrepage 661] Please see below an elaboration from our medical advisor Xxxxxxx Xxxxxxx, herunder bivirkninger og langtidseffekter som f.eksMD, PhD, Rheumatol- ogist. maligniteterIn current treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis (RA) (as described in the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological DMARDs) both methotrexate (MTX) and TNF-α inhibitors are considered standard of care within different segments in the treatment algorithm. This is obvious from their respective placement and suggestions for use in these guidelines. In phase 3 clinical trials leading to Olumiant’s (baricitinib) approval, forekomsten af svære infektioner og cardiovaskulære eventsOlumiant has been studied in a variety of patient populations reflecting the current treatment algorithm. Desuagtet ovenstående ønsker Pfizer at understregeIn the two head-to- head trials RA-BEGIN (Xxxxxxxxxxx, at anprisningen ”Olumiant tager RA behandling til det næste niveau” er meget generel og overordnetX., et al. Og den kan ikke doku- menteres i henhold til ENLI´s krav(2017). "Baricitinib, da der ikke findes Methotrexate, or Combination in Patients With Rheumatoid Arthritis and No or Limited Prior Disease-Modifying Antirheumatic Drug Treatment." Arthritis Rheumatol 69(3): 506-517.) and RA-BEAM (Xxxxxx, P. C., et al. (2017). "Bari- citinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis." N Engl J Med 376(7): 652-662.) baricitinib demonstrated statistical superiority towards MTX and adalimumab respectively for a selection of pre-defined endpoints. In RA-BEAM, baricitinib is compared head–to-head to one leading TNF-α inhibitor; adalimumab. Adalimumab was chosen as active comparator due to it’s position as one of the most widely used TNF-α inhibitors in the world. There is furthermore consensus that there are no clear differences in terms of efficacy or safety between the different biological DMARDS available on the market to- day. The EULAR GUIDELINES (Smolen JS, et al. Xxx Xxxxx Dis 2017;76:960–977. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210715) states: “Among the bDMARDs, there is no difference in outcomes, irrespective of their target. This conclu- sion rests on head-to-head dokumentation overfor alle alternativertrials, meta-analyses, the results of the SLRs and indirect comparison (the latter being less reliable and therefore least informative). Derfor må anprisningen gøres mere specifik i forhold til de Of note, the SLR also included avail- able data der fore- ligger fx i forhold til from clinical trials of sarilumab, a human anti-IL-6 receptor antibody, and sirukumab, a human anti-IL-6 antibody, both of which are not approved at the present time; based on the SLR, the Task Force regarded these two antibodies and tocilizumab as having overall similar efficacy and safety.” Baricitinib is the only drug that has demonstrated statistically significant validity for superiority towards a TNF-α inhibitor used in combination with MTX, which is recognized to be the most effi- cacious use of TNF-inhibitors (according to EULAR guidelines). The EULAR GUIDELINES states: “The data suggest that baricitinib may be more efficacious than a TNF-inhibitor”. (RA-BEAM study N Engl J Med 2017;376:652-62.) DOI: 10.1056/NEJMoa1608345 There is another EMA approved JAK-inhibitor tofacitinib (promoted by Pfizer) that in a head-to- head study Oral Strategy (Xxxxxxxxxxx, X., et al. (2017). "Efficacy and safety of tofacitinib mono- therapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised con- trolled trial." Lancet 390(10093): 457-468. failed to demonstrate superiority vs adalimumab. The same study also demonstrated that tofacitinib vs tofacitinib + MTX was not shown to be non- inferior.”