Contract

Edital para contratação de empresa/instituição para o licenciamento de direito de uso e de exploração exclusiva de criação protegida

Edital UFRGS/SEDETEC n° 02/2019

Processo BR 10 2017 016440 3

Este edital se regerá pela Lei n° 8.666/93, Lei nº 10.973/2004, Lei 13.243/2016, Caput e § 1º, do artigo 12º, do Decreto n° 9.283/2018 e legislação correspondente.

“É dispensável, nos termos do art. 24, inciso XXV, da Lei nº 8.666, de 21 de junho de 1993, a realização de licitação em contratação realizada por ICT ou por agência de fomento para a transferência de tecnologia e para o licenciamento de direito de uso ou de exploração de criação protegida.”

1. PREAMBULO

A UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL – UFRGS torna público

e comunicam aos interessados em apresentar propostas para cumprimento do objeto deste Edital que, até as 16:00h do dia 22/04/2019, receberão os envelopes dos interessados contendo a documentação prevista nos itens 4 e 5 do presente Edital na Secretaria de Desenvolvimento Tecnológico – SEDETEC/UFRGS, Xxxxx Xxxxxxxxx, x/x, Xxxxxx 00000, Xxxxxxx, XXX 00000-000, Xxxxxx Xxxxxx, Xxxxx Xxxxxx-XX.

1. DO OBJETO

O presente Edital tem por objetivo estabelecer condições destinadas à seleção de proposta mais vantajosa, para contratação de empresa/instituições ou consórcio de empresas, para o licenciamento em caráter exclusivo dos direitos e obrigações para uso, exploração, desenvolvimento, industrialização e comercialização da criação intitulada “COMPOSIÇÃO PARA TERAPIA GÊNICA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, PROCESSO DE OBTENÇÃO E USO DA MESMA”, sob nº BR 10 2017

016440 3, depositado na data 31/07/2017. Territorialidade do licenciamento: Brasil e resto do Mundo.

1.1 Será parte integrante do presente edital:

Anexo I – Cópia do Pedido de privilégio de invenção BR 10 2017 016440 3

Anexo II - Modelo de manifestação de interesse.

Anexo III - Minuta de Contrato de Licenciamento com Exclusividade dos Direitos de uso e Exploracao econômica da Criacao consubstanciada no pedido de patente Nº BR 10 2017 016460-3

Anexo IV – Modelo de declaração de valor para pagamento em cada fase de desenvolvimento da Composição, referente ao item 5.1.

Anexo V – Modelo de declaração da parcela a ser paga em decorrência dos ganhos econômicos auferidos pela empresa vencedora com a licença da criação, referente ao item 5.2.

2 Descrição sucinta da criação protegida:

Uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreendendo carreadores não-virais de tamanho nanométrico (< 1,0 micrômetro) complexados com ao menos um ácido nucleico para fins de terapia gênica via administração nasal tendo como alvo principal o sistema nervoso central, e ainda os processos de obtenção de tais carreadores. A presente invenção pertence ao campo da nanotecnologia e consiste em formulações aquosas que podem ser utilizadas nas áreas farmacêutica e médica.

2.2 Estágio atual da criação:

O estágio atual da criação, mencionada no objeto do presente Edital, encontra-se na fase pré-clinica (não certificada), havendo ainda a necessidade de desenvolvimento e testes para a adequação as normas de regulação sanitária nos devidos órgãos competentes e sua produção em escala industrial.

3. DA ENTREGA DOS ENVELOPES:

3.1 O envelope da proposta deverá ser entregue até a data, horário e local estabelecidos no Preâmbulo deste Edital.

3.2 Os interessados deverão entregar o envelope devidamente lacrado e indevassado, devidamente identificado com a razão social do proponente, endereço completo, CNPJ, Inscrição Estadual e/ou Municipal, contendo a documentação necessária prevista nos itens 4 e 5 deste Edital, na:

Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS

Secretaria de Desenvolvimento Tecnológico - SEDETEC - Edital UFRGS/SEDETEC Nº 02/2019

Xxxxx Xxxxxxxxx, x/x, Xxxxxx 00000, Xxxxxxx

XXX 00000-000, Xxxxxx Xxxxxx, Xxxxx Xxxxxx-XX

3.3 Será admitida documentação enviada pelo Correio, desde que entregue à UFRGS até a data, horário e local indicado no Preâmbulo deste Edital, sendo de inteira responsabilidade do proponente os riscos pelo envio da documentação.

3.4 Não serão admitidas quaisquer retificações na documentação apresentada.

3.5 Os envelopes entregues em local diferente ou dias e horários posteriores aos especificados não serão objeto de análise pela Comissão Julgadora e serão devolvidos, ainda fechados, aos respectivos interessados.

3.6 A proposta será formada pela manifestação de interesse, pelas declarações e pelos relatórios devidamente preenchidos (Anexos) e demais documentos exigidos nos itens 4 e 5 deste Edital.

3.7 As propostas deverão ser impressas em tinta indelével e assinadas pelo representante legal da empresa proponente, autorizado a contrair obrigações em seu nome, devidamente identificado.

3.8 As propostas não poderão conter rasuras, emendas ou entrelinhas que obscureçam seu perfeito entendimento, e ainda, também, não serão aceitas propostas enviadas por telex, fax, telegrama ou via Internet.

3.9 No caso de consórcio de empresas deverão ser apresentados Termo de Formalização do consórcio, assinado pelos partícipes, bem como a eleição do representante para fins do presente Edital.

4. DAS CONDIÇÕES OBRIGATÓRIAS PARA A CONTRATAÇÃO

4.1. Da regularidade jurídica e fiscal:

4.1.1 As empresas/instituições interessadas deverão apresentar os seguintes documentos:

a) Constituição das Empresas:

i) Ltda – Contrato Social consolidado ou todas as alterações.

ii) S.A – Estatuto, última Ata de eleição dos administradores, devidamente registrados e publicados.

iii) Associação privada sem fins lucrativos- registro da associação.

b) Decreto de autorização, em se tratando de empresa ou sociedade estrangeira em funcionamento no País, e ato de registro ou autorização para funcionamento expedido pelo órgão competente, quando a atividade assim o exigir.

c) Prova de Inscrição – Estadual e/ou Municipal.

d) Regularidade de inscrição no C.N.P.J.

e) Regularidade com a Fazenda Federal:

i) Procuradoria da Fazenda Nacional.

ii) Secretaria da Receita Federal.

f) Regularidade com a Fazenda Estadual.

g) Regularidade com a Fazenda Municipal.

h) Regularidade com F.G.T.S.

i) Regularidade com I.N.S.S.

j) Certidão Negativa de Débitos Trabalhistas – CNDT, nos termos da Lei 12.440/2011 e da Resolução Administrativa TST nº 1470/2011.

4.1.2 Poderão ser apresentadas cópias autenticadas dos documentos solicitadas no item 4.1.1.

4.1.3 Na data da sua apresentação, as certidões solicitadas no item 4.1.1 não deverão exceder o prazo de 90 dias a contar da data de expedição.

4.2 Da qualificação técnica e econômico-financeira para a exploração da criação/tecnologia:

4.2.1 As empresas/instituições interessadas deverão apresentar os seguintes documentos:

a) Contrato Social ou Estatuto, histórico da empresa e atividade econômica, nos moldes exigidos pelo artigo 31, § 2º e 3º, da Lei 8.666/93;

b) Capital Social da Empresa e/ou sua controladora.

c) Qualificação técnica, na forma prevista pelo artigo 30 da Lei 8.666/93, em especial o seu inciso II.

4.2.2 A UFRGS ao seu exclusivo critério, poderá ou não, e a qualquer momento, realizar visitas com o objetivo de verificar a capacidade técnica e operacional declarada pelas proponentes. Tais visitas ocorrerão de segunda a sexta-feira, em horário comercial.

4.3 Da Inabilitação

O proponente que não apresentar a comprovação completa de atendimento das condições obrigatórias estabelecidas nos itens 4.1 e 4.2 acima será considerado não habilitado ao prosseguimento do presente Edital.

5. DOS CRITÉRIOS TÉCNICOS OBJETIVOS PARA QUALIFICAÇÃO DA CONTRATAÇÃO MAIS VANTAJOSA:

As empresas interessadas serão avaliadas de acordo com os critérios e pontuações abaixo, sendo 07 (sete) a pontuação mínima para a soma dos itens 5.1 e 5.2.

5.1	Valor para pagamento em cada fase de desenvolvimento da composição – Anexo IV
5.1.1	Acesso à Tecnologia	R$ 10.000,00 = 1 ponto (valor mínimo) R$ 20.000,00 = 2 pontos R$ 30.000,00 = 3 pontos Acima de R$ 50.000,00 = 4 pontos
5.1.2	Valor a ser pago após a realização e aprovação mediante a declaração enviada por órgão competente dos resultados do ensaio clínico de fase I.	R$ 10.000,00 = 0 ponto (valor mínimo) R$ 20.000,00 = 1 pontos R$ 30.000,00 = 2 pontos R$ 50.000,00 = 3 pontos
5.1.3	Valor a ser pagos após a realização e aprovação mediante a declaração enviada por órgão competente dos testes do ensaio clínico de fase II.	R$ 20.000,00 = 0 ponto (valor mínimo) R$ 40.000,00 = 1 pontos R$ 60.000,00 = 2 pontos R$ 80.000,00 = 3 pontos
5.1.4	Valor a ser pago após a realização e aprovação mediante a declaração enviada por órgão competente, dos testes do ensaio clínico de fase III.	R$ 30.000,00 = 0 pontos (valor mínimo) R$ 40.000,00 = 1 pontos R$ 50.000,00 = 2 pontos

		R$ 100.000,00 = 3 pontos
	Valor a ser pago após a publicação	R$ 50.000,00 = 0 pontos
	do primeiro registro do produto por	(valor mínimo)
5.1.5	entidade regulatória competente	R$ 75.000,00 = 1 pontos
	ocorrida no Brasil ou no Exterior.	R$100.000,00 = 2 pontos
		R$125.000,00 = 3 pontos
TOTAL		16 pontos

5.2	Proposta de pagamento – Anexo V
5.2.1	Parcela a ser paga decorrente dos ganhos econômicos auferidos pela empresa vencedora com a licença da criação.	Proposta 5% = 1 ponto (valor mínimo) Proposta 7% = 3 pontos Proposta 9% = 5 pontos Proposta 11% =7 pontos Proposta 13% = 9 pontos Proposta 15% = 11 pontos

6. DOS PRAZOS E CONDIÇÕES

6.1. Após a emissão do registro pelo órgão regulamentador fica estabelecido o prazo máximo de 2 anos para dar início à comercialização da criação mencionada no Item 2, objeto do presente Edital, salvo mediante justificativa fundamentada e comprovada à UFRGS para a não comercialização.

7. DO JULGAMENTO

7.1 O julgamento do presente procedimento será de responsabilidade da COMISSÃO DE SELEÇÃO ESPECIAL, doravante denominada neste Edital simplesmente como COMISSÃO JULGADORA, que será constituida por membros da UFRGS, designada através de Portaria específica.

7.2 A Comissão Julgadora avaliará a regularidade jurídica e fiscal, assim como a qualificação técnica, na forma prevista pelo art. 30 da Lei 8.666/93, em especial o inciso II, e econômico-financeira das empresas concorrentes.

7.3 Para receber aprovação no item anterior a empresa deverá apresentar documentação compatível com o objeto da licença.

7.4 No caso de aprovação da documentação prevista no item 7.2, a escolha recairá na oferta que obtiver a maior pontuação apurada mediante a aplicação dos critérios contidos no Item 5 supra (Critérios técnicos objetivos para qualificação da contratação mais vantajosa), sendo 7 (sete) a pontuação mínima exigida.

7.5 Para o julgamento do presente processo de seleção deverão ser abordados os seguintes aspectos:

7.5.1 Serão previamente desclassificadas as propostas de proponentes que:

a) Não atenderem as exigências do presente Edital;

b) Contiverem vícios, emendas ou rasuras em lugar essencial;

c) Omitirem qualquer elemento solicitado;

d) Que não estiverem em conformidade com as regras de procedimento estabelecidas para a execução do objeto do Contrato de Licenciamento (Anexo III).

7.5.2 A classificação das proponentes será ordenada em escala crescente em relação à pontuação apurada mediante a aplicação dos critérios contidos no Item 5 supra, sendo 7 (sete) a pontuação mínima exigida para a referida classificação.

7.5.3 Cada proponente só poderá apresentar uma única proposta. Verificando-se que qualquer proponente, por intermédio de interposta pessoa, física ou jurídica, apresentou mais de uma proposta, será feita a exclusão de todas essas propostas, sujeitando-se, ainda, a proponente às sanções cabíveis.

7.5.4 Em caso de absoluta igualdade de condições entre duas ou mais empresas proponentes, será dada preferência à contratação de empresa de pequeno porte (conforme definição utilizada pelo SEBRAE).

7.5.5 Não será considerada qualquer oferta de vantagem não prevista no Edital.

8. DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

8.1 O presente Edital poderá ser anulado ou revogado, a critério da COMISSÃO JULGADORA, não cabendo à mesma indenizar ou compensar as empresas proponentes.

8.2 A Administração poderá, em qualquer fase do procedimento de escolha da contratada, promover diligência, a seu exclusivo critério, para obter esclarecimentos ou informações complementares.

8.3 Pela elaboração da proposta, a proponente não terá direito a auferir qualquer vantagem, remuneração ou indenização.

8.4 Este procedimento será anulado se ocorrer ilegalidade no seu processamento ou julgamento, podendo ser revogado, a juízo exclusivo da Administração, se for considerada inoportuna ou inconveniente ao serviço público, sem que caiba direito a qualquer indenização.

8.5 As empresas proponentes poderão ter acesso aos anexos pelo endereço eletrônico xxxx://xxx.xxxxx.xx/xxxxxxx e esclarecimentos complementares a este Edital, por escrito, via e-mail xxxxxxx@xxxxx.xx ou ainda pessoalmente de segunda a sexta-feira, no horário das 09:00 às 17:00 horas, na Praça Argentina, s/nº, Prédio 11102, Chateau – Campus Central – Porto Alegre, até no máximo de 05 (cinco) dias úteis que antecedem a data marcada para a entrega dos envelopes. Todos os esclarecimentos complementares deverão conter o número deste Edital, seguido pelo nome da empresa. Não serão atendidas solicitações verbais.

8.6 O extrato do resultado constando o nome da empresa vencedora será publicado no site da Secretaria de Desenvolvimento Tecnológico (xxxx://xxx.xxxxx.xx/xxxxxxx) em até 30 dias após o julgamento das propostas., tendo a empresa vencedora o prazo de 15 (quinze) dias para assinatura do Contrato.

8.7 Em se tratando de modificações, a divulgação será feita da mesma forma que a do texto original do Edital. Somente terão valor às interpretações, correções e/ou alterações escritas, divulgadas pela UFRGS.

8.8 As situações que ensejam a rescisão deste Edital, bem como do contrato anexo, estão previstas nos termos dos artigos 77 a 80 da Lei nº 8.666/93.

8.9 Nos termos do artigo 81, da Lei 8.666/93, a recusa injustificada do adjudicatário em assinar o contrato no prazo máximo de 15 (quinze) dias acarretará a aplicação da multa equivalente ao valor por ele proposto para ser pago no momento do licenciamento (item 5.1), sem prejuízo das demais sanções previstas no artigo 87, da mesma Lei, pelo descumprimento.

9. DOS RECURSOS

9.1. De todos os atos praticados no curso deste Chamamento Público, caberá recurso nos termos de que dispõe o artigo 109 da Lei nº 8.666/93 e suas alterações.

9.2. Admitir-se-á recurso, desde que devidamente fundamentado.

9.3. Do ato de classificação da melhor proposta caberá recurso administrativo, no prazo de 05 (cinco) dias úteis contados da publicação do resultado do julgamento.

9.4. Os interessados deverão interpor recursos por escrito, contendo a assinatura e identificação do emissor, devendo remetê-los, pessoalmente ou via SEDEX, para o endereço:

Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS Secretaria de Desenvolvimento Tecnológico - SEDETEC – Edital UFRGS/SEDETEC Nº 02 /2019

Xxxxx Xxxxxxxxx, x/x, Xxxxxx 00000, Xxxxxxx

XXX 00000-000, Xxxxxx Xxxxxx, Xxxxx Xxxxxx-XX

9.4.1. Caso o documento seja enviado via SEDEX, o interessado deverá encaminhar, dentro do prazo estipulado no item 9.3 deste Edital, o código de rastreamento do SEDEX para o e-mail xxxxxxx@xxxxx.xx , para que seja possível o acompanhamento da entrega da correspondência. A Comissão de Seleção não se responsabiliza pela correspondência cujo código de rastreamento não tenha sido informado.

9.4.2. Não será admitida a interposição de recursos via e-mail ou outra forma que não seja entrega da documentação original no endereço informado no item 9.4.

9.5. Todas as interposições de recurso deverão conter o número deste Edital, seguido pelo nome da Empresa.

9.6. Os casos de recursos em relação à decisão meramente administrativa, que não envolvam aspectos técnicos do objeto do presente Edital, ficarão sob a competência do Núcleo de Inovação Tecnológica do UFRGS.

9.7. A decisão do recurso será dada a conhecer, coletivamente, por meio de publicação no site do UFRGS (xxxx://xxx.xxxxx.xx/xxxxxxx).

9.8. O recurso interposto fora do prazo não será conhecido.

10 VINCULAÇÃO DO EDITAL A MINUTA DE CONTRATO ANEXA

As condições gerais de contratação que deverão ser acatadas pela proponente selecionada são as estabelecidas na minuta anexa de contrato de licenciamento de

Exploração da Xxxxxxx, do qual o proponente, desde já, tem ampla ciência e anuência.

11 – DAS CLÁUSULAS DO CONTRATO

11.1 - DAS DEFINICÕES

Criação - invenção, modelo de utilidade, desenho industrial, programa de computador e qualquer outro desenvolvimento tecnológico que acarrete ou possa acarretar o surgimento de novo produto, processo ou aperfeiçoamento incremental, obtidos por um ou mais criadores;

Know-how - todas as informações técnicas/conhecimentos sensíveis não patenteáveis de propriedade de qualquer das partes, necessários para o desenvolvimento da Criação Licenciada, bem como sua prática comercial;

Aperfeiçoamentos/inovações técnicas - todas as modificações/inovações que possam originar novas funcionalidades ou surgimento de novas tecnologias, relacionadas à Criação Licenciada, que seja resultante, desenvolvida, descoberta ou inventada, no âmbito do presente contrato, por quaisquer das partes contratantes, durante o prazo de licenciamento;

Informações Confidenciais – informações trocadas entre as partes, seja verbalmente ou por escrito, durante a vigência deste Contrato, incluindo, mas não se limitando às informações referentes aos negócios das partes, à Criação Licenciada, informações técnicas, científicas, comerciais, corporativas e segredos industriais de caráter sigiloso, denominado como tal, para proteção dos direitos e interesses de cada parte, bem como qualquer outra informação que não estaria disponível à qualquer das partes na ausência de execução do presente contrato;

Receita Líquida - valor auferido pela LICENCIADA, com a exploração econômica da Criação Licenciada e/ou de seus Aperfeiçoamentos/inovações técnicas, excluídos os tributos incidentes, bem como os custos de transação incorridos para viabilizar que a referida receita seja auferida, a exemplo de custos bancários, jurídicos e comissionamentos devidamente comprovados mediante extrato bancário e/ou nota fiscal. A receita poderá advir da comercialização, pela LICENCIADA, diretamente junto ao consumidor final ou, alternativamente, de valores recebidos

pela LICENCIADA em decorrência do sublicenciamento da Criação Licenciada e/ou seus Aperfeiçoamentos/inovações técnicas, a terceiros.

11.2 DO OBJETO

Constitui objeto do contrato o licenciamento pela LICENCIANTE à LICENCIADA dos direitos de pesquisa, desenvolvimento, produção, fabricação em escala industrial e comercialização, bem como os direitos inerentes para o sublicenciamento, relativos à Criação consubstanciada no pedido de patente intitulado "Composição para terapia gênica do sistema nervoso central, processo de obtenção e uso da mesma", depositado xxxxx xx Xxxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx - XXXX, xxx x xxxxxxxx xx XX 10 2017 016440 3, em 31/07/2017.

O licenciamento dos direitos supramencionados não conjura cessão da propriedade à LICENCIADA, que continuará pertencendo à LICENCIANTE.

A licença da referida Criação Licenciada se dá na modalidade exclusiva, em âmbito nacional e internacional, com aplicação de uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreendendo carreadores não-virais de tamanho nanométrico complexados com ao menos um ácido nucleico para fins de terapia gênica via administração nasal. Em razão da exclusividade concedida à LICENCIADA, a LICENCIANTE reconhece e concorda que estará impedida de usar a Criação Licenciada, isoladamente ou juntamente com terceiros, para qualquer outro propósito ou finalidade, que não para os fins deste contrato.

O produto resultante da Criação Licenciada e/ou seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas poderá ser divulgado e comercializado no Brasil e no exterior pela LICENCIADA e/ou seus sublicenciados, sob denominação comercial e/ou marcas e/ou sinais distintivos de sua propriedade ou de terceiros a serem adotados ao exclusivo critério da LICENCIADA.

A licença exclusiva inclui, ainda, quaisquer aperfeiçoamentos/inovações técnicas desenvolvidos por qualquer das partes, em conjunto ou individualmente, durante a vigência deste contrato, sendo certo que cada parte se obriga a informar a outra sobre todo e qualquer desenvolvimento relacionado. Dessa forma, todas as cláusulas do contrato, incluindo, sem se limitar àquelas referentes à exclusividade,

sublicencimento e remuneração se aplicam igualmente a tais aperfeiçoamentos/inovações técnicas.

11.3 - DA VIGÊNCIA

A vigência do contrato será de 20 (vinte) anos a contar da data de sua assinatura ou enquanto perdurarem os direitos de propriedade industrial, no Brasil e/ou no exterior, relativos à Criação Licenciada e/ou aos respectivos aperfeiçoamentos/inovações técnicas, o que ocorrer depois.

11.4 - DAS OBRIGAÇÕES DAS PARTES São obrigações comuns das partes:

a) Tratar e manter, sob absoluto sigilo e confidencialidade, durante o período de vigência do Contrato (“Período de Sigilo”), as Informações Confidenciais e quaisquer informações recebidas relativas à Criação Licenciada, eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas, pesquisas e testes realizados reveladas por qualquer meio ou forma, não podendo revelá-las para outros que não seus funcionários e aos prepostos candidatos ao sub-licenciamento e/ou sub-licenciados referidos na cláusula nona, cujo conhecimento, no limite do necessário, seja imprescindível para o propósito deste contrato, os quais deverão ser expressamente avisados, pela parte divulgadora, da confidencialidade de tais informações, mediante assinatura de termo de sigilo específico. Excetuam-se da presente obrigação de confidencialidade as informações seguintes:

- que comprovadamente sejam ou se tornem de domínio público, salvo na hipótese de qualquer das partes, ou ainda que estiverem contidas em patentes publicadas em qualquer país antes da assinatura do presente contrato.

- que comprovadamente sejam de conhecimento de uma parte antes da data de sua revelação pela outra parte;

- que sejam reveladas a uma das partes por terceira parte que não tenha, direta ou indiretamente, obrigação de sigilo com a outra parte, ou que as detenha em legítima posse ou que tenha o direito de revelá-las;

- que comprovadamente sejam solicitadas pelo Poder Judiciário ou pelo Ministério Publico em processo judicial ou administrativo; ou

- que se tornarem públicas pelo instituto Nacional da Propriedade Industrial - INPI ou pelo Órgão competente em âmbito internacional.

b) Obter anuência prévia e expressa da outra parte para a publicação ou divulgação a terceiros das Informações Confidenciais, fora das hipóteses tratadas na alínea “a”.

c) Comunicar à outra parte qualquer informação que tenha tomado conhecimento sobre violação dos direitos de propriedade intelectual referentes à Criação Licenciada e/ou respectivos aperfeiçoamentos/inovações técnicas.

Obrigações da LICENCIANTE:

a) Fornecer à LICENCIADA, todo o apoio necessário para o desenvolvimento da pesquisa, com a finalidade de auxiliar na conclusão de testes de desenvolvimento, com vistas à produção e comercialização da Criação Licenciada e/ou aperfeiçoamentos/inovações técnicas, se for o caso.

b) Fornecer todos os elementos técnicos e subsídios que eventualmente se fizerem necessários à proteção contra infrações a direitos de terceiros em que a LICENCIADA possa incorrer pela exploração da Criação Licenciada, seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas.

c) Colaborar com a LICENCIADA caso esta precise propor, ou seja, parte passiva em qualquer processo administrativo ou judicial envolvendo a Criação Licenciada, seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas, bem como no processamento do pedido de patente de invenção, no Brasil e no exterior e/ou averbação deste contrato no Instituto Nacional da Propriedade Industrial- INPI, se comprometendo a assinar ou obter a assinatura de qualquer documento que se faça necessário, dentro dos prazos solicitados, respeitados os limites do que é razoável.

d) Dar imediata ciência à LICENCIADA do recebimento de quaisquer autuações administrativas, citações, bem como intimações relacionadas à Criação Licenciada.

Obrigações da LICENCIADA:

a) Arcar com as despesas necessárias para o desenvolvimento da Criação Licenciada.

b) Arcar com as despesas de processamento do pedido de patente da Criação Licenciada (processo nº BR 10 2017 016440 3), no Brasil, enquanto sua manutenção for de interesse das partes.

c) Definir, a seu exclusivo critério, o depósito e a manutenção de patente de invenção da Criação Licenciada no exterior, e arcar com as despesas necessárias para tanto.

d) Xxxxxxx, a seu exclusivo critério, o depósito e a manutenção de patente de invenção dos aperfeiçoamentos/inovações técnicas, nos países de interesse, tanto no Brasil quanto no exterior, e arcar com as despesas necessárias para tanto.

e) Realizar e arcar com as despesas para averbação do presente instrumento no Instituto Nacional da Propriedade Industrial - INPI, conforme prevê o art.62 da Lei 9279/96.

f) Arcar com as despesas de medidas judiciais ou extrajudiciais que propuser, por livre iniciativa e decisão, visando a proteção contra ato de violação ou tentativa de violação por terceiros dos direitos de propriedade intelectual da Criação Licenciada e/ou eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas. Neste caso, a LICENCIANTE, desde já, investe a LICENCIADA em todos os poderes necessários para tanto, conforme dispõe o parágrafo único do art.61, da Lei 9.279/96.

g) Enquanto durar a fase de desenvolvimento da Criação, prestar à LICENCIANTE, mediante envio de relatórios ao final de cada etapa prevista neste Edital ou, sempre que solicitado pela LICENCIANTE, de informações relativas à conclusão dos testes relacionados às fases de desenvolvimento.

h) Os relatórios referidos no item "g" supra, deverão contemplar os aspectos técnicos, administrativos, legais, financeiros ou quaisquer outras informações relevantes solicitadas pela LICENCIANTE.

i) Observar ou zelar para que os sublicenciados tenham condições de realizar as etapas seguintes do processo de desenvolvimento, visando a fabricação do produto obtido do desenvolvimento da Criação Licenciada e/ou eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas, a fim de preservar sua qualidade industrial e de eximir as partes de responsabilidade civil, penal e/ou administrativa por

eventuais ilícitos ou danos decorrentes da imperícia, imprudência e/ou negligência daqueles os sublicenciados.

j) Eximir a LICENCIANTE de toda e qualquer responsabilidade civil, penal e/ou administrativa relacionada à Criação Licenciada e/ou eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas, assim como aquelas decorrentes das consequências de seus efeitos sobre o ser humano, caso tal responsabilidade decorra diretamente de qualquer ato de imperícia, imprudência e/ou negligência da LICENCIADA no desempenho de suas atividades.

k) Dar imediata ciência à LICENCIANTE do recebimento de quaisquer autuações administrativas, citações ou intimações relacionadas ao produto obtido e responder exclusivamente por eventuais condenações que vierem a ser cominadas em decorrência do presente licenciamento, caso tais condenações decorram diretamente de qualquer ato de imperícia, imprudência e/ou negligência da LICENCIADA no desempenho de suas atividades.

l) Envidar seu melhor esforço para que o produto seja fabricado em volume a satisfazer a demanda do mercado, salvo mediante justificativa fundamentada para a não produção e comprovada por relatórios técnicos.

m) Dar início à comercialização da Criação licenciada no prazo máximo de 2 anos após a emissão do registro da mesma pelo órgão regulamentador, salvo mediante justificativa fundamentada e comprovada à UFRGS para a não comercialização.

Obrigações da INTERVENIENTE:

a) Executar a gerência financeira e rotinas administrativas, tais como fazer cumprir a Portaria do reitor da UFRGS nº 6869/2013, que estabelece regras para a transferência de tecnologia e registro da propriedade intelectual no âmbito da UFRGS no que tange ao repasse dos royalties à UFRGS;

b) Responsabilizar-se pelo pagamento de todos os tributos, diretos e indiretos, decorrentes do presente contrato, no que tange ao percentual correspondente à UFRGS;

c)Apresentar, sempre que solicitado, relatório financeiro dos repasses realizados à UFRGS;

d) Apresentar à UFRGS, por ocasião do fechamento de cada ano-calendário, relatório completo sobre as atividades realizadas, em conformidade com a solicitação da UFRGS;

e) Providenciar o depósito dos recursos pagos pela LICENCIADA em conta corrente, separando-os em conta contábil específica e utilizando-os de acordo com as determinações da UFRGS;

f) Possuir e manter pelo período de 5 (cinco) anos, toda a documentação relativa ao repasse dos recursos sob este CONTRATO, no que tange ao percentual da UFRGS;

g) Repassar as informações relativas à execução das atividades específicas à SEDETEC.

11.5 - DAS REMUNERACÕES

Como contraprestação pelo licenciamento, a LICENCIADA pagará à LICENCIANTE, conforme disposto no item 5.1 e 5.2 e proposta apresentada nos termos do Anexo IV deste Edital, o disposto abaixo:

i) o valor para acesso à Tecnologia

ii) o valor após a aprovação dos ensaios clínicos de fase I;

iii) o valor após a aprovação dos ensaios clínicos de fase II;

iv) o valor após a aprovação dos ensaios clínicos de fase III;

v) o valor após o primeiro registro em entidade regulatória competente.

Ainda, a LICENCIADA pagará à LICENCIANTE o valor correspondente ao percentual sugerido no envelope da proposta, referente as Receitas Líquidas efetivamente recebidas pela LICENCIADA, conforme o item 5.2 e proposta apresentada na forma do Anexo V deste Edital.

Os pagamentos relativos à exploração econômica e/ou acesso à Criação pelos SUBLICENCIADOS, previstos supra serão feitos nos 30 (trinta) dias úteis subsequentes ao efetivo recebimento das Receitas Líquidas, pela LICENCIADA, em recurso disponível em moeda corrente do País depositados em conta bancária de titularidade da LICENCIADA, ou a quem esta indicar, acompanhados de relatório

demonstrativo que especifique a origem do valor, os tributos incidentes, os custos de transação incorridos e o respectivo valor líquido.

O não pagamento, na data do vencimento, dos valores previstos nos itens 5.1 e 5.2 acarretará no pagamento pela LICENCIADA de multa de 2% (dois por cento), acrescida de juros de mora conforme prevista pelo artigo 37-A da Lei 10.522/02, redação incluída pela Lei 11.941/2009.

Os pagamentos deverão ser depositados em Conta específica na Fundação de Apoio da UFRGS, oportunamente a ser informada.

11.6 - DA FISCALIZAÇÃO E AUDITORIA

A LICENCIADA e a(s) SUBLICENCIADA(S) deverão manter em sua sede registros contábeis e certidões fiscais que permitam à LICENCIANTE verificar, a qualquer tempo, mediante prévia comunicação, com antecedência de 15 (quinze) dias úteis, seja através de representantes designados para este fim ou de auditores contratados, as informações relativas às Receitas Líquidas auferidas pela LICENCIADA, bem como sua regularidade fiscal.

A LICENCIADA e a(s) SUBLICENCIADA(S) deverão permitir à LICENCIANTE ou a terceiro por ela indicado, a qualquer tempo, durante a vigência do presente contrato e mais um ano após o término da vigência, o exame e a fiscalização do uso do processo de desenvolvimento dos produtos obtidos da Criação Licenciada e/ou de seus eventuais Aperfeiçoamentos/inovações técnicas, mediante comunicação prévia, com antecedência de 5 (cinco) dias úteis.

11.7- DA PROPRIEDADE INTELECTUAL E DAS INOVAÇÕES TÉCNICAS

Durante a vigência do contrato as Partes se obrigam mutuamente a comunicar entre si todos e quaisquer aperfeiçoamentos/inovações técnicas e/ou outras informações introduzidas e /ou adquiridas, independentemente de quaisquer pagamentos adicionais.

Qualquer Criação Licenciada, aperfeiçoamentos/inovações técnicas, modificação, metodologia, "Know How" ou aperfeiçoamento que gere modificação/inovação da Criação Licenciada, necessária ou não para seu implemento, a exemplo de criações de software ou qualquer outra tecnologia relacionada que tenha sido obtida pelas partes em cooperação ou individualmente, deverão ser objeto de

comunicação formal entre as partes e estarão automaticamente incluídas no escopo da presente licença, sem qualquer ressalva ou restrição.

As partes figurarão como cotitulares dos direitos sobre propriedade intelectual decorrentes dos aperfeiçoamentos/inovações técnicas implementados à Criação Licenciada, inclusive em relação a software ou qualquer outra tecnologia relacionada. Entendendo adequado proteger os referidos direitos e após definir a amplitude regional de sua proteção, a LICENCIADA arcará com os custos de depósito, manutenção e proteção do aperfeiçoamento/inovação técnica em âmbito nacional e internacional, cabendo à LICENCIADA o direito exclusivo de seu uso e exploração comercial, aplicada a forma de pagamento prevista na cláusula quinta.

Verificada a hipótese acima previstas, as partes se comprometem a manter o sigilo necessário à proteção dos direitos sobre a propriedade intelectual dos aperfeiçoamentos/inovações técnicas, ficando a LICENCIADA responsável pelo preparo do respectivo pedido de depósito, que serão encaminhados para ciência da LICENCIANTE com uma antecedência mínima de 5 (cinco) dias do seu depósito, devendo fornecer toda a documentação pertinente ao processo.

Os aperfeiçoamentos/inovações técnicas à Criação Licenciada poderão ser utilizados exclusivamente pela LICENCIADA e/ou seus sublicenciados, na forma do objeto da contratação, equiparada à forma de pagamento aqui prevista.

11.8 - DO SUBLICENCIAMENTO DAS CRIAÇÕES A TERCEIROS

A LICENCIADA estará livre para sublicenciar no todo ou parte seus direitos estabelecidos para o licenciamento, pesquisa, desenvolvimento, produção e comercialização da Criação Licenciada e/ou seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas a terceiros interessados, desde que cumpridas as condições seguintes:

I – Obrigação de informação:

a) O terceiro para o qual a Criação Licenciada e/ou seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas tenham sido sublicenciados deverá ter ciência dos termos e condições estabelecidas no contrato de Licenciamento.

b) A LICENCIADA se compromete a enviar a LICENCIANTE uma cópia do contrato de sublicenciamento firmado com terceiros, que deverá mencionar a

LICENCIANTE como a legítima titular da Criação Licenciada e/ou cotitular de eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas licenciados, conforme o caso.

II - Obrigação de manutenção das condições contratuais.

a) A LICENCIADA manterá as obrigações de remuneração, dispostas acima, assim como as de sigilo e confidencialidade.

b) As demais obrigações serão mantidas pela LICENCIADA ou transferidas, no todo ou em parte, ao terceiro sublicenciado, através de contrato.

III - Se não houver prejuízo financeiro comprovado para a LICENCIANTE.

As partes garantem aos sublicenciados o direito de realizar registros e obter autorizações necessárias à produção e comercialização do produto/processo resultante da Criação Licenciada e/ou eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas.

11.9 DA RESCISÃO, DA RESOLUÇÃO E DA RESILIÇÃO/DISTRATO

O contrato poderá ser rescindido nos termos dos artigos 77 a 80 da Lei 8.666/93, bem como nas seguintes hipóteses:

Pela LICENCIANTE, na hipótese de não cumprimento, por parte da LICENCIADA, de suas obrigações pecuniárias, ressalvadas as hipóteses de caso fortuito ou força maior. É uma condição, para que a LICENCIANTE rescinda o contrato, que esta notifique a LICENCIADA apontando a falta de pagamento e que, no prazo de 60 (sessenta) dias, a falta não seja sanada ou a LICENCIADA deixe de apresentar as justificativas fundamentadas para o não cumprimento. Neste caso, fica a LICENCIANTE, eximida de quaisquer ônus e da devolução de qualquer valor já recebido. A rescisão não exime a LICENCIADA de cumprir com as obrigações pecuniárias ainda devidas à LICENCIANTE.

Pela LICENCIADA, na hipótese de não cumprimento de quaisquer cláusulas ou condições assumidas pela LICENCIANTE, ressalvadas as hipóteses de caso fortuito ou forca maior. É uma condição, para que a LICENCIADA rescinda o contrato, que esta notifique a LICENCIANTE apontando a falta e que, no prazo de 60 (sessenta) dias, a falta não seja sanada ou a LICENCIANTE deixe de apresentar

as justificativas fundamentadas para o não cumprimento. Neste caso, a LICENCIADA ficará eximida de quaisquer ônus subsequente.

O contrato poderá ser resolvido por ato unilateral da LICENCIADA, sem qualquer ônus ou penalidade para a LICENCIADA, caso verifique, a seu exclusivo critério, a inviabilidade técnica financeira e/ou comercial, no desenvolvimento, produção ou comercialização da Criação Licenciada e/ou de qualquer aperfeiçoamento/inovação técnica. Nesta hipótese será possível a rescisão parcial, caso a inviabilidade atinja apenas parte do conjunto composto pela Criação Licenciada e/ou de qualquer aperfeiçoamento/inovação técnica. A LICENCIADA, esta se compromete a encaminhar à LICENCIANTE relatório com fundamentação técnica, financeira e/ou comercial para a referida decisão.

A resolução prevista acima não exime a LICENCIADA de cumprir com as obrigações pecuniárias já incorridas e que porventura estejam pendentes. Por conseguinte, não há o que se falar de devolução de quaisquer valores pagos pela LICENCIADA à LICENCIANTE até o momento da resolução.

Caso os pedidos de patentes, nacionais e internacionais, não venham a ser deferidos ou seus trâmites administrativos sejam encerrados por falta de patenteabilidade, o que tornará a Criação Licenciada e/ou seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas de domínio público, a LICENCIADA poderá rescindir o presente contrato, sem qualquer ônus ou penalidade para a LICENCIADA. Alternativamente à rescisão deste contrato, caso haja interesse mútuo, as partes poderão negociar as bases para eventual manutenção da relação existente, mediante assinatura de termo aditivo.

O contrato poderá ser resilido por livre acordo das partes, através da assinatura de distrato no qual estarão estabelecidas as condições de extinção.

Em quaisquer das hipóteses de extinção previstas, a titularidade da Criação Licenciada, exceto se estiver em domínio público, e recebimento dos valores porventura pendentes até o momento da rescisão estarão assegurados à LICENCIANTE.

Sendo declarada a falência da LICENCIADA o contrato será automaticamente resolvido, sem prejuízo do recebimento dos valores vencidos e eventualmente

pendentes, bem como o cumprimento das obrigações vencidas até o momento da extinção. Nenhum ônus decorrente do processo falimentar recairá sobre a Criação Licenciada ou sobre a LICENCIANTE.

Em quaisquer das hipóteses de extinção previstas acima, as partes deverão devolver todos os documentos (desenhos, informações, certificados, especificações técnicas) que sejam de propriedade da outra parte no xxxxx xxxxxx xx 00 (xxxxxx) dias, contados da data de resolução.

11.10 - DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

O Contrato não poderá ser objeto de transferência, no todo ou em parte, por qualquer das partes, sem a prévia anuência par escrito da outra parte, sendo considerada nula qualquer cessão ou transferência que não seja realizada desta forma, ressalvada a hipótese sublicenciamento, de cessão ou transferência a um sucessor de todo ou parte substancial do negócio a que o contrato se refira.

A LICENCIADA reconhece e concorda que a Criação Licenciada ainda não foi examinada pelo INPI, não havendo qualquer garantia de deferimento nem sequer que esta não viole direitos de terceiros.

A LICENCIADA assume a obrigação de não interromper o desenvolvimento da Criação Licenciada sem envio de relatório contendo justificativa técnica, financeira ou comercial, para referência e arquivo da LICENCIANTE.

Após firmado o contrato, quaisquer alterações no mesmo, somente terão validade se feitas mediante assinatura de termos aditivos.

Qualquer aceitação ou tolerância de qualquer das partes, em relação as obrigações assumidas pela outra parte na relação contratual não constitui alteração ou novação contratual.

Caso a LICENCIADA tenha, total ou parcialmente o seu controle societário cedido, transferido ou por qualquer outra forma alterado, seja por fusão, incorporação e cisão, esta deverá comunicar por escrito a LICENCIANTE sobre tal fato, no xxxxx xxxxxx xx 00 (xxxxxx) dias.

Exceto no que se refere aos casos de sublicenciamento, se houver associação da LICENCIADA com outra empresa, assim como cessão ou transferência total ou

parcial, fusão, cisão ou incorporação a outrem, e particularmente no caso de consórcio, ocorrendo alteração na sua composição ou constituição, o presente contrato só poderá ter continuidade mediante as seguintes condições:

I - que o fato seja informado a LICENCIANTE;

II - que sejam mantidas todas as condições contratuais avençadas; e

III- se não houver prejuízo financeiro comprovado para a LICENCIANTE.

A LICENCIADA deverá manter, durante a vigência do contrato, as condições exigidas para sua contratação, conforme item 4 deste Edital, se comprometendo a sanar eventual falha neste aspecto no prazo de 60 (sessenta) dias contados da notificação enviada pela LICENCIANTE neste sentido.

O contrato poderá ser celebrado com dispensa de Licitação (art. 24, XXV da lei 8.666/93), nos termos deste Edital.

No momento do sublicenciamento pela LICENCIADA, havendo comprovada paridade de condições técnicas, comerciais, econômicas e financeiras entre empresas brasileiras e estrangeiras, as brasileiras terão preferência.

11.11- DA COMUNICAÇÃO E NOTIFICAÇÃO

Qualquer comunicação e/ou notificação acerca da execução do contrato deverá ser feita pelas partes envolvidas, umas às outras, através de e-mail, seguida por uma cópia enviada pelo correio, em ate 5 (cinco) dias, ou deverá ser entregue pessoalmente ou enviada diretamente, com porte pago, por correio registrado ou certificado, ao endereço indicado pela parte.

Qualquer modalidade de envio de notificação escolhida pela parte necessitará de comprovação inequívoca do devido recebimento pela outra parte.

11.12 - DAS SANÇÕES

Nos termos do artigo 81, da Lei 8.666/93, a recusa injustificada do adjudicatário em assinar o contrato no prazo máximo 15 (quinze) dias acarretará a aplicação da multa equivalente ao valor por ele proposto para ser pago no momento do

licenciamento (Item 5.1.1), sem prejuízo das demais as sanções previstas no artigo 87, da mesma Lei.

Pela inexecução total ou parcial do contrato a Administração poderá, garantida a prévia defesa, aplicar ao contrato as seguintes sanções:

I – advertência;

II – multa:

a) do valor equivalente a 10% dos valores previstos para as etapas correspondentes aos itens 5.1.2 a 5.1.5 do edital, conforme a fase em que se encontrar, no caso de descumprimento parcial de outras obrigações que não aquelas estabelecidas previamento no contrato;

b) do valor equivalente a 20% dos valores previstos para as etapas correspondentes aos itens 5.1.2 a 5.1.5 do edital, conforme a fase em que se encontrar, no caso de descumprimento total do contrato, sem prejuízo da apuração de perdas e danos;

b.1) o atraso no cumprimento de quaisquer das obrigações ajustadas no instrumento contratual por mais de 30 (trinta) dias caracterizará o seu descumprimento total.

III – suspensão temporária de participação em licitação e impedimento de contratar com a Administração, por prazo não superior a 2 (dois) anos;

IV – declaração de inidoneidade para licitar ou contratar com a Administração Pública enquanto perdurarem os motivos determinantes da punição ou até que seja promovida a reabilitação perante a própria autoridade que aplicou a penalidade, que será concedida sempre que o contratado ressarcir a Administração pelos prejuízos resultantes e após decorrido o prazo da sanção aplicada com base no inciso anterior.

12 – DA PARTICIPAÇÃO DA FUNDAÇÃO DE APOIO E DOS CUSTOS OPERACIONAIS

Caberá a FAURGS, nos moldes do artigo 1º, da Lei nº 8.958/94, apoiar o projeto de desenvolvimento institucional, científico e tecnológico e estímulo à inovação, no que tange à gestão administrativo-financeira do mesmo. Os custos operacionais da

FAURGS serão ressarcidos com base em critérios definidos, aprovados pela Pró- Reitoria de Planejamento e Administração (PROPLAN), mediante Portaria PROPLAN/UFRGS nº 9085, de 14/11/2016, ao final de cada ano de contratação, devendo ser registrado, no processo administrativo que tramitou este certame, o demonstrativo de arrecadação e a memória de cálculo de tais custos operacionais.

13 - DO FORO

Fica eleito o Foro da Justiça Federal, Seção Judiciária do Estado do Rio Grande do Sul, com renúncia expressa de qualquer outro, por mais privilegiado que seja ou venha a ser, para dirimir eventuais dúvidas decorrentes da licitação, não resolvidas na esfera administrativa, arcando a parte vencida com todos os ônus decorrentes da sucumbência, inclusive honorários advocatícios.

Porto Alegre, 27 de maio de 2019.

Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS Prof.

Reitor da UFRGS

ANEXO I

PEDIDO DE PRIVILÉGIO DE INVENÇÃO BR 10 2017 016440 3

(21) BR 102017016440-3 A2

(22) Data do Depósito: 31/07/2017

*BR102017016440A2*

República Federativa do Brasil

Ministério da Economia

Instituto Nacional da Propriedade Industrial

(43) Data da Publicação Nacional: 19/03/2019

(54) Título: COMPOSIÇÃO PARA TERAPIA GÊNICA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, PROCESSO DE OBTENÇÃO E USO DA MESMA

(51) Int. Cl.: A61K 48/00; A61K 9/51; A61K 9/127; A61P 25/00; C12N 15/113; (...).

(71) Depositante(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL.

(72) Inventor(es): XXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXX; XXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX; XXXXXXXXX XXXXX; XXXXXX XX XXXXXXXX XXXXX; XXXXXXX XXXXXXXXX; XXXXXXX XXXXXX.

(57) Resumo: COMPOSIÇÃO PARA TERAPIA GÊNICA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, PROCESSO DE OBTENÇÃO E USO DA MESMA. A presente invenção descreve uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreendendo carreadores não-virais de tamanho nanométrico ( 1,0 micrômetro) complexados com ao menos um ácido nucleico para fins de terapia gênica via administração nasal tendo como alvo principal o sistema nervoso central, e ainda os processos de obtenção de tais carreadores. A presente invenção pertence ao campo da nanotecnologia e consiste em formulações aquosas que podem ser utilizadas nas áreas farmacêutica e médica.

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

Composição para Terapia Gênica do Sistema Nervoso Central, Processo de

Obtenção e Uso daMesma

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção descreve uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreendendo carreadores não-virais de tamanho nanométrico (< 1,0 micrômetro) complexados com ao menos um ácido nucleico para fins de terapia gênica via administração nasal tendo como alvo principal o sistema nervoso central, e ainda os processos de obtenção de tais carreadores. A presente invenção pertence ao campo da nanotecnologia e consiste em formulações aquosas que podem ser utilizadas nas áreas farmacêutica e médica.

Antecedentes da Invenção

[0002] Deficiências e/ou anomalias genéticas (mutação, expressão aberrante, etc) estão envolvidas na origem de numerosas doenças, de caráter hereditário ou não. A medicina convencional é limitada para tratar essas doenças, utilizando-se de terapias para amenização dos sintomas. Mais recentemente, surgiu a terapia gênica, que consiste na inserção de um gene funcional a fim de corrigir uma disfunção celular ou prover novas funções à célula, com a introdução do material genético diretamente nas células do paciente (in vivo), ou a partir da administração das células após modificação in vitro (ex vivo). A terapia gênica é definida como a modificação genética de células com a intenção de alterar a expressão de algum gene para prevenir, impedir ou reverter um processo patológico (KAY, M. A. State-of-the-art gene- based therapies: the road ahead. Nature Reviews Genetics 2011, v. 12, p. 316–328).

[0003] Entretanto, apesar de promissora, a terapia gênica enfrenta diversas limitações relacionadas à capacidade de penetração e estabilidade

intracelular dos ácidos nucleicos, devido a seu caráter altamente polianiônico, à possibilidade de interação e agregação com proteínas, e à ocorrência de degradação enzimática (LIU, C.-H.; XX, X.-X. Cationic nanoemulsions as non- viral vectors for plasmid DNA delivery. Colloids and surfaces. B, Biointerfaces 2010, v. 79, n. 2, p. 509–515). Com o intuito de transpor essas dificuldades, algumas estratégias têm sido utilizadas, como a veiculação dos ácidos nucleicos mediante a associação a vetores virais e/ou não-virais.

[0004] Os vetores virais mais utilizados em terapia gênica são adenovírus, vírus adenoassociados, lentivírus e retrovírus. Apesar da grande eficiência de inserção e transdução oferecidas pelos vetores virais, eles apresentam alguns problemas relacionados à imunogenicidade, replicação e segurança (YIN, H. et al. Non-viral vectors for gene-based therapy. Nature Reviews Genetics 2014, v. 15, n. 8, p. 541–545). Para contornar esses problemas, faz-se uso dos vetores não-virais, que possuem relativa facilidade e baixo custo de produção em larga escala, menor toxicidade, baixa imunogenicidade, capacidade de complexar com ácidos nucleicos de alto peso molecular, maior segurança e boa capacidade de transfecção (NAM, H.

Y. et al. Lipid-based emulsion system as non-viral gene carriers. Archives of Pharmaceutical Research 2009, x. 00, x. 0, x. 000–000; NORDLING-XXXXX,

M. M.; XXXXXX, X. Gene Delivery by Liposomes. Israel Journal of Chemistry 0000, x. 00, x. 0-00, XX, x. 000–747).

[0005] A transfecção mediante o uso de vetores não-virais pode ocorrer através de estruturas poliméricas ou lipídicas, sendo as últimas mais clássicas e mais seguras no que se refere à toxicidade, à biocompatibilidade e biodegradabilidade dos biomateriais utilizados. Entre os vetores baseados em lipídeos catiônicos, os mais descritos na literatura são lipossomas, nanoemulsões, nanopartículas lipídicas sólidas e carreadores lipídicos nanoestruturados. Os lipossomas catiônicos (XXXXXXXX-XXXXX, M. M.; XXXXXX, X. Gene Delivery by Liposomes. Israel Journal of Chemistry 2013,

v. 53, n. 9–10, SI, p. 737–747) e as nanoemulsões catiônicas (XXXXXX, F. et

al. Investigation of the structural organization of cationic nanoemulsion/antisense oligonucleotide complexes. Colloids and surfaces B, Biointerfaces 2013, v. 112, p. 530–536) estão dentre os vetores lipídicos não- virais mais descritos. Os lipossomas podem ser definidos como dispersões aquosas de uma mistura de fosfolipídios, organizadas na forma de bicamadas e com um núcleo aquoso central. Já as nanoemulsões, as nanopartículas lipídicas sólidas e os carreadores lipídicos nanoestruturados, organizam-se como monocamadas com um núcleo lipídico respectivamente líquido, sólido, ou ambos, dispersas em uma fase aquosa (geralmente do tipo O/A), e estabilizadas por um filme interfacial constituído por emulsificantes fosfolipídicos (SCHUH, R. S.; XXXXXX, X.; XXXXXXXX, X. X. Physicochemical properties of lecithin-based nanoemulsions obtained by spontaneous emulsification or high-pressure homogenization. Química Nova 2014, v. 37, p. 1193–1198).

[0006] Independentemente da estrutura formada, esses sistemas não- virais contêm um lipídio catiônico (normalmente uma amina quaternária) que forma um par iônico (complexo) com os grupamentos fosfato negativamente carregados dos ácidos nucleicos. Diversos estudos demonstram a eficiência desses complexos formados por nanoestruturas lipídicas/ácidos nucleicos (NORDLING-XXXXX, M. M.; XXXXXX, X. Gene Delivery by Liposomes. Israel Journal of Chemistry 2013, v. 53, n. 9–10, SI, p. 737–747; XXXXX, M. et al. PEGylated cationic nanoemulsions can efficiently bind and transfect pIDUA in a mucopolysaccharidosis type I murine model. Journal of Controlled Release 2015, v. 209, p. 37–46). Entretanto, algumas limitações relacionadas à liberação dos ácidos nucleicos in vivo, devido à captura dos complexos pelo sistema fagocítico mononuclear e sua limitada biodistribuição, exigem algumas estratégias de formulação. Dentre essas, a incorporação de fosfolipídios ligados covalentemente a polímeros hidrofílicos como o polietilenoglicol (PEG) parece conferir um maior tempo de circulação aos complexos e uma maior proteção dos ácidos nucleicos, o que possibilita o

aumento da sua biodistribuição nos tecidos e consequentemente, da eficiência de transfecção (FRAGA, M. et al. PEGylated cationic nanoemulsions can efficiently bind and transfect pIDUA in a mucopolysaccharidosis type I murine model. Journal of Controlled Release 0000, x. 000, x. 00–46).

[0007] Além disso, a utilização de policátions como a quitosana em formulações para administração é ampla, especialmente devido a suas propriedades muco adesivas, especialmente quando o alvo é a administração nasal visando o tratamento de desordens do sistema nervoso central (Khatri,

X. et al. Surface modified liposomes for nasal delivery of DNA vaccine. Xxxxxxx, 2008, v. 26(18), p. 2225-33).

[0008] As possibilidades de tratamento de doenças geradas pela terapia gênica são inúmeras, e seu carreamento através de vetores não-virais aumenta muito as chances de sucesso, porém a chegada dessas composições no sistema nervoso central continua sendo um desafio. O cérebro é um órgão exclusivamente protegido que reside dentro dos limites ósseos do crânio, tornando difícil seu alcance através da entrega sistêmica de medicamentos. Uma variedade de obstáculos protege o sistema nervoso central e ao mesmo tempo impede a chegada de medicamentos ao cérebro e medula espinhal e incluem a barreira hemato encefálica (BHE) e a barreira do líquido cefalorraquidiano (BLCR). As barreiras sangue-cérebro restringem a difusão passiva de macromoléculas ao cérebro e constituem um obstáculo significativo ao cérebro / sistema nervoso central (SNC) no tratamento farmacológico de doenças genéticas com acometimento neurológico, e entre elas estão as doenças lisossômicas de depósito (Saraiva, C. et al. Nanoparticle-mediated brain drug delivery: Overcoming blood–brain barrier to treat neurodegenerative diseases. Journal of Controlled Release, 2016, v. 235, p. 34-47).

[0009] Métodos invasivos de tratamento do SNC incluem a administração intracraniana direta de fármacos por administração intracerebroventricular, intracerebral ou intratecal, e criam buracos na cabeça

que interrompem a integridade da barreira hematoencefálica pela ruptura osmótica da barreira cerebral do sangue.

[0010] Assim, a via nasal passou a ser explorada como um método não- invasivo para contornar a BHE para o transporte de fármacos para o SNC e tem sido comprovadamente efetiva para um número de pequenas moléculas e peptídeos. Essa via de administração de fármacos funciona devido à ligação neuronal única que os nervos trigêmeo e olfativo possuem entre a cavidade nasal, o líquido cefalorraquidiano (LCR) e o cérebro.

[0011] Na busca pelo estado da técnica em literaturas científica e patentária, foram encontrados os seguintes documentos que tratam sobre o tema:

[0012] As tecnologias protegidas pelos números WO 2015089419 (A2) 18/06/2015, e WO2014093622 (A2) 19/06/2014, descrevem a utilização de partículas para entrega do sistema CRISPR/Cas. Os lipossomas das tecnologias protegidas são produzidos por um método de extrusão através de membrana ou formação espontânea pela hidratação do filme lipídico (Xxxxxx et al, N Engl J Med 2013, v. 369, p. 819-29; Basha et al, Molecular Therapy 2011,

v. 19(12), p. 1286-00; Xxxxxxxxx et al, Nature Biotechnology 2005, v. 23(8), p. 1002-07; Xxxxxxxxxxx et al, Nature Letters 2006, v. 441(4), p. 111-14; Xxxxxxxx et al, Lancet 2010, v. 375, p. 1896-905; Xxxxxx et al, Nature Nanotechnology 2010, v. 28(2), p. 172-177; Xxxxxxxxxx A., Chem. Int. Ed. 0000, x. 00 , x. 0000- 00; U.S. Pat. Nos. 5593972, 5589466 e 5580859). A tecnologia protegida também cita nanoplexos (Xxxxxxxx et al, PNAS 2007, v. 104(39), p. 15549-54) e um sistema de entrega baseado em nanopartículas (Xxxxx et al, Nature 2010,

v. 464(15), p. 1067-70), que utilizam ciclodextrinas em sua composição, diferindo da presente invenção. As nanopartículas citadas contém polímeros, diferindo da presente invenção.

[0013] A tecnologia WO 2016197133 (A1) descreve como entregar o sistema CRISPR com nanopartículas lipídicas, porém não descreve a complexação com duas sequências de ácidos nucleicos diferentes ou

proteínas.

[0014] A tecnologia protegida sob o número WO 2015191693 (A2) 17/12/2015, propõe a utilização de dois vetores diferentes, sendo que um carrega o RNA guia e outro o sistema de edição de genoma, além de lipossomas e nanopartículas poliméricas produzidas por métodos diferentes dos mencionados na presente invenção.

[0015] A tecnologia protegida sob o número WO 2015US23882 (A2) descreve métodos e composições para a prevenção ou tratamento de desordens do sistema nervoso central, porém não descreve a utilização de carreadores lipídicos para tal fim.

[0016] A tecnologia EP 3087974 (A1) descreve nanocarreadores para entrega de uma composição editora de genoma, porém só cita lipossomas e micelas, e estes possuem uma molécula ligante de algum receptor específico. [0017] A tecnologia protegida sob o número WO 2015089462 (A1) descreve composições nanoparticuladas lipídicas para entrega de CRISPR, porém é composta somente por moléculas de RNA e não cita composições contendo diferentes ácidos nucleicos e proteínas. Também determina uma razão de lipídio:gRNA de 5:1 a 15:1, diferente das proposições do presente invento.

[0018] A tecnologia WO 2013188979 (A1) refere-se, de um modo geral, a nanopartículas mucoadesivas formadas a partir de macromoléculas poliméricas anfifílicas conjugadas a um revestimento polimérico para entrega de medicamentos em geral, porém não utiliza lipídeos em sua composição principal.

[0019] A tecnologia IN2011MU01507 apresenta uma composição farmacêutica compreendendo fármaco ou veículo de fármaco que após administração intranasal conduz a uma melhora na captação cerebral do fármaco mediada por receptor, porém não versa sobre a entrega de ácidos nucleicos.

[0020] A tecnologia protegida sob o número WO 200641942 (A2)

descreve uma composição que pode ser utilizada como implante biodegradável.

[0021] A tecnologia WO2016174250 (A1) refere-se a nanocarreadores com ligantes de ancoragem para entregar uma ferramenta para a transferência gênica a células. As âncoras possuem uma porção de direcionamento que pode ser um carboidrato, um anticorpo ou um fragmento de anticorpo, uma proteína, um aptâmero, entre outros.

[0022] A tecnologia protegida sob o número WO2015179492 (A1) demonstra processos para a preparação de nanopartículas poliméricas contendo ácidos nucleicos para tratamento de doenças neurológicas. Esse processo não utiliza componentes lipídicos em sua produção.

[0023] A tecnologia WO2015117021 (A1) refere-se em parte a métodos para entrega de ácidos nucleicos, porém possui como alvo principal a pele. [0024] A tecnologia WO2012135805 (A1) descreve uma composição farmacêutica para entrega de polinucleotídeos porém não determina a entrega de duas sequências de ácidos nucleicos concomitantemente.

[0025] Assim, do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.

Sumário da Invenção

[0026] Dessa forma, a presente invenção difere do estado da técnica, compreendendo a utilização de quatro diferentes tipos de carreadores nanométricos aquosos, produzidos por métodos distintos dos mencionados no estado da técnica, contendo ao menos um ácido nucleico complexado na mesma formulação, para administração nasal tendo como alvo o SNC para fins de terapia gênica.

[0027] A tecnologia descrita no presente invento fornece novas composições e métodos para tratar síndromes que acometem principalmente o

sistema nervoso central. Em algumas formas de realização da seguinte invenção, ela pode ser administrada desde uma vez ao dia até diversas vezes ao dia durante vários dias.

[0028] Em algumas realizações, as composições para terapia gênica do sistema nervoso central podem ser administradas como spray intranasal ou intratraqueal para entrega cerebral, por via inalatória, e/ou por meio de outros veículos aerossóis.

[0029] A presente invenção também apresenta a incorporação de um plasmídeo do sistema CRISPR/Cas9 juntamente com outro ácido nucleico. [0030] A presente invenção também apresenta a incorporação de um plasmídeo recombinante codificante para uma proteína.

[0031] Em um primeiro objeto, a presente invenção apresenta uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreendendo ao menos um ácido nucleico adsorvido ou encapsulado e carreadores não- virais, com diâmetro médio de gotícula/partícula compreendido na faixa de 0,001 a 1,0 micrômetro.

[0032] Em um segundo objeto, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, onde a obtenção de carreadores não-virais compreende as etapas de:

(a) dissolver entre 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica em uma solução orgânica;

(b) dissolver entre 0,1% p/p a 5,0% p/p de agente de tonicidade em uma solução aquosa;

(c) evaporar a solução orgânica obtida na etapa (a), para formar um

filme;

(d) adicionar a solução aquosa obtida na etapa (b) ao filme lipídico

obtido na etapa (c);

(e) deixar descansar o produto obtido na etapa (d) por 4 a 72 horas em uma temperatura entre 2°C e 20°C;

(f) sonicar a formulação obtida na etapa (e) por 1 a 60 minutos a uma

temperatura entre 25°C e 50°C;

(g) h omogeneizar a formulação obtida na etapa (f) em um homogeneizador à alta pressão ou microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada;

(h) ácidos nucleicos para proporções entre +2/-1 e +10/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO); e

(i) adicionar uma solução de policátions com concentração de 0,001mg/mL a 10mg/mL.

[0033] Em um terceiro objeto, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central para obtenção de carreadores não-virais, incluindo nanoestruturas lipídicas sólidas e carreadores lipídicos nanoestruturados contendo os ácidos nucleicos adsorvidos, compreendendo as etapas de:

(a) fundir de 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica a uma temperatura entre 30º C e 80º C;

(b) dissolver, de 1,0% p/p a 5% p/p de tensoativo e de 0,1% p/p a 5,0% p/p de um agente de tonicidade em uma solução aquosa, com temperatura de 30º C a 80º C;

(c) adicionar a solução aquosa da etapa (A) na solução oleosa da etapa (B), sob agitação e com temperatura de 30º C a 80º C;

(d) agitar o produto obtido em (C) em dispersor ultra-turrax, a uma velocidade entre 500 e 25000 rpm, sob aquecimento de 30º C a 80º C, durante 30 segundos a 10 minutos; e

(e) homogeneizar a formulação obtida em (D) em homogeneizador à alta pressão ou microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada;

(f) ácidos nucleicos para proporções entre +2/-1 e +10/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO); e

(g) adicionar uma solução de policátions com concentração de 0,001mg/mL a 10mg/mL.

[0034] Em um quarto objeto, a presente invenção apresenta o uso da

composição para terapia gênica do sistema nervoso central no preparo de um medicamento para o tratamento de doenças causadas por deficiências ou anomalias genéticas como as doenças lisossômicas de depósito.

[0035] Ainda, os conceitos inventivos comuns a todos os contextos de proteção reivindicam uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central, compreendendo carreadores não-virais de tamanho manométrico e ao menos um ácido nucleico adsorvido ou encapsulado com diâmetro médio de gotícula/partícula compreendido na faixa de 0,001 a 1,0 micrômetro.

[0036] Ainda, as composições poderão ser incorporadas em forma de solução, suspensão, gel, pó, entre outras.

[0037] Esses e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.

Breve Descrição das Figuras

[0038] Com o intuito de melhor definir e esclarecer o conteúdo do presente pedido de patente, são apresentadas as presentes figuras:

[0039] A figura 1 demonstra a co-complexação das formulações com um plasmídeo do sistema CRISPR/Cas9 e um plasmídeo doador da sequência da enzima alfa-L-iduronidase (IDUA) utilizado para reparação do genoma por recombinação homóloga após clivagem pela Cas9, direcionado ao lócus Rosa 26 de camundongos. Podem ser observadas bandas dos plasmídeos nus, e pode-se observar que as formulações nanoemulsão com ácidos nucleicos adsorvidos (NA), nanoemulsão com ácidos nucleicos encapsulados (NE) e lipossomas com ácidos nucleicos adsorvidos (LA) complexaram os plasmídeos que não migraram no gel, demonstrando 100% de complexação pois permaneceram no ponto de aplicação. A taxa de 100% foi calculada através do software ImageJ®.

[0040] A figura 2 mostra os valores de atividade enzimática de IDUA

murina encontrada no soro de camundongos MPS I não tratados, e em camundongos MPS I tratados com o complexo LA CRISPR/pROSA26 ou com os plasmídeos CRISPR/pROSA26 nus, por via nasal durante 15 dias. Valores relativos à atividade enzimática de camundongos normais.

[0041] A figura 3 mostra os valores de atividade enzimática de IDUA murina encontrada em diferentes secções do cérebro de camundongos MPS I não tratados e em camundongos MPS I tratados com o complexo LA CRISPR/pROSA26 ou com os plasmídeos CRISPR/pROSA26 nus por via nasal durante 30 dias. Valores relativos à atividade enzimática de camundongos normais.

[0042] A figura 4 demonstra a co-complexação das formulações com um plasmídeo (pIDUA) contendo o cDNA da IDUA construído usando o vetor de expressão comercial pREP9 (Invitrogen, USA) como descrito por Xxxxxxxxx e colaboradores (M. Xxxxxxxxx, X.X. Xxxxx, X. Xxxxxxx-Xxxxxx, T.P. Xxxxxxxx,

U. Xxxxx, X. Burin, X. Xxxxxxxxx, X.X. Xxxxx, Xxxxxxxx in vivo gene transfer in the mucopolysaccharidosis I murine model, J. Inherit. Metab. Dis. 28 (2005) 1035–1043). Podem ser observadas bandas dos plasmídeos nus, e pode-se observar que as formulações nanoemulsão com ácidos nucleicos adsorvidos (NA) e a nanoemulsão com ácidos nucleicos encapsulados (NE) complexaram os plasmídeos que não migraram no gel, demonstrando 100% de complexação pois permaneceram no ponto de aplicação. A taxa de 100% foi calculada através do software ImageJ®.

[0043] A figura 5 mostra os valores de atividade enzimática de IDUA encontrada em diferentes órgãos e mais precisamente no cérebro de camundongos MPS I não tratados e em camundongos MPS I tratados com o complexo NA/pIDUA por via nasal em uma aplicação. Valores relativos à atividade enzimática de camundongos normais.

Descrição Detalhada da Invenção

[0044] A terapia gênica permite a um organismo produzir uma proteína

deficiente que é essencial para seu funcionamento adequado através da administração de sequências de ácidos nucleicos que codificam para a proteína em questão. Para tal feito pode-se utilizar um plasmídeo recombinante que possua a sequência correta da proteína anormal e seja capaz de superexpressá-la ou ainda pode-se lançar mão das tecnologias de edição gênica. Em concretizações preferenciais, o plasmídeo recombinante está complexado a um carreador que será administrado pela via nasal.

[0045] A tecnologia de edição de genoma possibilita a modificação de sequências específicas do genoma através do reconhecimento da região que se deseja alterar e da utilização de nucleases capazes de clivar no local alvo. A manipulação genômica tem gerado expectativas, pois torna possível visar qualquer gene alvo, e assim aumenta as chances de tratamento para doenças genéticas. Para isso, são utilizados sistemas compostos por um domínio de reconhecimento e ligação a sequências específicas do DNA genômico unido a um domínio de clivagem da sequência alvo no DNA (COX, D. B. T.; XXXXX, RJ.; XXXXX, X. Therapeutic genome editing: prospects and challenges. Nature Medicine 2015, v. 21, n. 2, p. 121–131).

[0046] As plataformas de edição de genoma são baseadas em proteínas nucleases direcionadas para clivagem de sítios alvo no genoma. A nuclease pode ser uma nuclease efetora tipo ativadora de transcrição (TALEN), uma nuclease dedo de zinco (ZFN), uma meganuclease ou uma nuclease associada a CRISPR (Cas). Em algumas concretizações essas nucleases são entregues em forma de sequências de ácidos nucleicos (plasmídeos ou oligonucleotídeos) codificantes para essas proteínas. Em algumas concretizações, a proteína é uma nuclease associada a CRISPR e é fornecida como parte de uma ribonucleoproteína (RNP) que inclui uma proteína Cas9 recombinante combinada com RNA guia (gRNA), que guia a nuclease até o sítio alvo de clivagem no genoma.

[0047] O ácido nucleico a ser entregue pode ser o DNA de um vetor plasmideal, o RNA mensageiro (mRNA) ou o gRNA que codifica uma enzima

ou faz parte da enzima que atuará clivando o material genético alvo, ou ainda pode ser uma sequência modelo utilizada para reparação do genoma alvo por recombinação homóloga. Onde o alvo no genoma inclui qualquer sequência que possa ser modificada para promover o silenciamento, a expressão ou superexpressão de proteínas. Em concretizações preferenciais, o ácido nucleico estará complexado a um carreador lipídico que será administrado pela via nasal.

[0048] A nuclease segmentável pode ser uma nuclease efetora tipo ativadora de transcrição (TALEN), uma nuclease de dedo de zinco (ZFN), uma meganuclease ou uma nuclease associada a CRISPR (Cas). Em algumas concretizações, a nuclease segmentável é uma nuclease associada a CRISPR e é fornecida como parte de uma RNP que inclui uma proteína Cas9 recombinante combinada com o gRNA. Em concretizações preferenciais, a nuclease segmentável está complexada a um carreador que será administrado pela via nasal.

[0049] Entretanto, algumas doenças possuem acometimento do SNC e necessitam da chegada do tratamento ao cérebro. Para a administração dos vetores não-virais contendo um plasmídeo recombinante ou o sistema CRISPR/Cas9 visando à terapia gênica de doenças com acometimento do SNC, sugere-se a via nasal, que é uma região altamente vascularizada, de fácil acesso e não invasiva. Além de ser uma via avaliada para absorção sistêmica, mais recentemente tem sido estudada como via de passagem direta de moléculas ao cérebro (GHORI, M. U. et al. Nasal Drug Delivery Systems: An Overview. American Journal of Pharmacological Sciences, v. 3, n. 5, p. 110– 119, 18 dez. 2015.). Existem diversos relatos da satisfatória passagem de macromoléculas através da barreira hematoencefálica após administração nasal. Esta rota envolve o sistema olfatório que inicia no cérebro e termina na cavidade nasal, no epitélio respiratório, sendo a única região do sistema nervoso central considerada de fácil acesso (LOCHHEAD, J. J.; XXXXXX, X.

X. Intranasal delivery of biologics to the central nervous system. Advanced drug

delivery reviews, v. 64, n. 7, p. 614–628, maio 2012.).

[0050] Para que os carreadores cheguem principalmente ao sistema nervoso, a administração nasal pode se dar através de spray intranasal ou intratraqueal, por via inalatória, e/ou por meio de outros veículos aerossóis. E ainda, as composições poderão ser incorporadas em forma de solução, suspensão, gel, pó, entre outras.

[0051] Desta forma, a invenção proporciona métodos e composições que permitem a produção de uma proteína deficiente por um indivíduo através da administração nasal de carreadores não-virais contendo uma sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína ou ainda uma nuclease que cliva o material genético alvo.

[0052] Face ao exposto, considerando a baixa penetrabilidade intracelular dos ácidos nucleicos nus, juntamente com as vantagens do uso de sistemas nanométricos no carreamento e administração de ácidos nucleicos, juntamente com as potencialidades biológicas da administração desses complexos, a presente invenção refere-se a formulações aquosas compreendendo ao menos um ácido nucleico complexado a carreadores não- virais de diâmetro médio de gotícula/partícula inferior a 1,0 micrômetro. Os nanocarreadores da presente invenção compreendem nanoemulsões, lipossomas, nanopartículas lipídicas sólidas e carreadores lipídicos nanoestruturados.

[0053] O processo de fabricação dos produtos compreende uma etapa de homogeneização a alta pressão ou microfluidização, a fim de produzir carreadores lipídicos nanométricos de tamanhos uniformes e com alta estabilidade. Além disso, o processo de fabricação das nanoemulsões pode compreender uma etapa de pré-complexação com os ácidos nucleicos, que confere maior proteção contra degradação. Já o processo de fabricação dos lipossomas passa por uma etapa adicional de extrusão manual que confere alta estabilidade aos produtos. Os carreadores contendo ao menos um ácido nucleico para edição de genoma devem ser utilizados preferencialmente por

administração nasal.

[0054] Em um primeiro objeto, a presente invenção apresenta uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreendendo ao menos um ácido nucleico adsorvido ou encapsulado e carreadores não- virais, com diâmetro médio de gotícula/partícula compreendido na faixa de 0,001 a 1,0 micrômetro.

[0055] Em uma concretização, os ácidos nucleicos são um ou mais selecionados do grupo que consiste em: plasmídeo recombinante contendo a sequência inteira de um gene, sequência de RNA guia, sequência codificadora de nuclease, sequência de DNA modelo para recombinação homóloga ou sequência inteira de um gene.

[0056] Em uma concretização, a composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreende uma nuclease, que pode ser a Cas9. [0057] Em uma concretização, as nanoestruturas são nanoemulsões com ácidos nucleicos adsorvidos ou encapsulados, lipossomas, nanopartículas lipídicas sólidas ou carreadores lipídicos nanoestruturados. [0058] Em uma concretização, a composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreende excipientes farmaceuticamente adequados.

[0059] Em um segundo objeto, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, onde a obtenção de carreadores compreende as etapas de:

(a) dissolver entre 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica em uma solução orgânica;

(b) dissolver entre 0,1% p/p a 5,0% p/p de agente de tonicidade em uma solução aquosa;

(c) evaporar a solução orgânica obtida na etapa (a), para formar um

filme;

(d) adicionar a solução aquosa obtida na etapa (b) ao filme lipídico

obtido na etapa (c);

(e) deixar descansar o produto obtido na etapa (d) por 4 a 72 horas em uma temperatura entre 2°C e 20°C;

(f) sonicar a formulação obtida na etapa (e) por 1 a 60 minutos a uma temperatura entre 25°C e 50°C;

(g) h omogeneizar a formulação obtida na etapa (f) em um homogeneizador à alta pressão ou microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada; e

(h) adicionar uma solução de policátions com concentração de 0,001mg/mL a 10mg/mL.

[0060] Em uma concretização, a solução orgânica descrita na etapa (a) é um solvente orgânico apolar.

[0061] Em uma concretização, caso o produto a ser obtido seja o lipossoma, o processo compreende a etapa adicional:

(i) extrusar a formulação obtida na etapa (g) em ao menos uma membrana com tamanho de poro de 1000 nm a 220 nm e em ao menos uma membrana com tamanho de poro de 220 nm a 50 nm.

[0062] Em uma concretização, a solução orgânica é um solvente orgânico escolhido do grupo que compreende solventes orgânicos polares próticos, apróticos ou apolares e/ou mistura dos mesmos.

[0063] Em uma concretização, uma solução de policátions não-lipídicos poderá ser adicionada após a formação das nanoestruturas.

[0064] Em uma concretização, para a obtenção de nanoemulsões contendo os ácidos nucleicos encapsulados, a solução orgânica descrita na etapa (a) é a fase orgânica do pré-complexo obtido através das etapas:

(i) dissolver de 0,1% p/p a 5,0% p/p de lipídeo catiônico e ácidos nucleicos em uma mistura monofásica de solventes apolar:prótico:prótico (1:2,1:1) por 30 minutos;

(ii) adicionar ao produto obtido na etapa (i) 2 mL de solvente apolar e 2 mL de solvente prótico;

(iii) agitar o produto obtido na etapa (ii) brevemente em vórtex;

(iv) centrifugar o produto obtido na etapa (iii) a uma pressão entre 1000 e 4000 x g durante 2 a 30 min em uma temperatura entre 15 a 35°C; e

(v) separar a fase orgânica obtida na etapa (iv).

[0065] Em um terceiro objeto, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central para obtenção de nanoestruturas lipídicas sólidas ou carreadores lipídicos nanoestruturados contendo os ácidos nucleicos adsorvidos, compreendendo as etapas de:

(A) fundir de 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica a uma temperatura entre 30º C e 80º C;

(B) dissolver, de 1,0% p/p a 5% p/p de tensoativo e de 0,1% p/p a 5,0% p/p de um agente de tonicidade em uma solução aquosa, com temperatura de 30º C a 80º C;

(C) adicionar a solução aquosa da etapa (A) na solução oleosa da etapa (B), sob agitação e com temperatura de 30º C a 80º C;

(D) agitar o produto obtido em (C) em dispersor ultra-turrax, a uma velocidade entre 500 e 25000 rpm, sob aquecimento de 30º C a 80º C, durante 30 segundos a 5 minutos;

(E) homogeneizar a formulação obtida em (D) em homogeneizador à alta pressão ou microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada; e

(F) adicionar uma solução de policátions com concentração de 0,001mg/mL a 10mg/mL.

[0066] Em uma concretização, a formulação é submetida à etapa posterior de evaporação da água sob pressão normal ou reduzida entre 0 e 1000 mbar a uma temperatura entre 10°C e 50°C.

[0067] Em uma concretização, o solvente orgânico polar prótico é metanol, e o solvente orgânico apolar é clorofórmio.

[0068] Em uma concretização, uma solução de policátions não-lipídicos poderá ser adicionada após a formação das nanoestruturas lipídicas.

[0069] Em uma concretização, a fase lipídica é escolhida do grupo que

compreende:

a) lipídeos líquidos tais como oleato de decila, isohexadecano, ésteres do ácido esteárico e/ou oléico, etanolamida de ácido graxo de coco, óleos naturais, como o óleo de milho, amendoim, sésamo, oliva, jojoba, soja, álcool graxo, parafina, triglicerídeos de cadeia média, triglicerídeos de cadeia longa, palmitatos, miristatos e octildodecanol;

b) lipídeos sólidos tais como triestearina, tricaprina, trilaurina, trimiristina, tripalmitina, ácido esteárico, álcool cetílico, álcool estearílico, mateiga de cacau, cera de carnaúba, cera de abelhas, palmitato de cetila, monoestearato de glicerila, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, tripalmitato de glicerila, trimiristato de glicerila, triestearato de glicerila e/ou mistura destes;

c) tensoativos lipofílicos tais como lecitinas e fosfolipídeos e/ou mistura dos mesmos;

d) lipídeos neutros;

e) lipídeos catiônicos; e

f) lipídios com ramificação de PEG (peguilados).

[0070] Em uma concretização, o agente de tonicidade ser escolhido do grupo que compreende sorbitol, etilenoglicol, polietilenoglicol, manitol, glicerol, e/ou mistura destes.

[0071] Em uma concretização, a solução de policátions não-lipídicos na concentração de 0,001mg/mL (p/v) a 10mg/mL (p/v), compreende a quitosana, brometo de hexadimetrina ou outro sal, poli-L-lisina, polialilamina, polietileneimina, entre outros, e/ou mistura destes. A adição destes pode ser realizada após a formação das nanoestruturas lipídicas ou dos complexos com os ácidos nucleicos.

[0072] Em uma concretização, a fase lipídica e fase aquosa do processo de obtenção dos lipossomas compreendem:

fase lipídica:

- DOPE (0,5% p/p a 5,0% p/p);

- DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p);

- DSPE-PEG (0,25% p/p a 5,0% p/p);

fase aquosa:

- Glicerol (0,1% p/p a 5,0% p/p);

- Ácidos nucleicos para a proporção entre +2/-1 e +8/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO);

- Solução de quitosana (0,001mg/mL a 10mg/mL).

[0073] Em uma concretização, a fase lipídica e fase aquosa do processo de obtenção das nanoemulsões compreendem:

fase lipídica:

- DOPE (0,5% p/p a 5,0% p/p);

- DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p);

- DSPE-PEG (0,25% p/p a 5,0% p/p);

- Triglicerídeos de cadeia média (2,0% p/p a 20,0% p/p); fase aquosa:

- Glicerol (0,1% p/p e 5,0% p/p);

- ácidos nucleicos para a proporção entre +2/-1 e +8/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO);

- solução de quitosana (0,001mg/mL a 10mg/mL).

[0074] Em uma concretização, a fase lipídica e fase aquosa do processo de obtenção das nanopartículas lipídicas sólidas compreendem:

fase lipídica:

- monoestearato de glicerila (2,0% p/p a 10,0% p/p);

- DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p);

fase aquosa:

- 1,0% p/p Polissorbato 80 (1,0% p/p a 5,0% p/p);

- Glicerol (0,1% p/p e 5,0% p/p);

- Ácidos nucleicos para a proporção entre +2/-1 e +8/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO);

- Solução de quitosana (0,001mg/mL a 10mg/mL).

[0075] Em uma concretização, a fase lipídica e fase aquosa do processo de obtenção dos carreadores lipídicos nanoestruturados compreendem:

fase lipídica:

- Mistura na proporção 7:3 de monoestearato de glicerila e triglicerídeos de cadeia média (2,0% p/p a 10,0% p/p);

- DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p);

fase aquosa:

- Polissorbato 80 (1,0% p/p a 5,0% p/p);

- Glicerol (0,1% p/p e 5,0% p/p);

- Ácidos nucleicos para a proporção entre +2/-1 e +8/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO);

- Solução de quitosana (0,001mg/mL a 10mg/mL).

[0076] Em uma concretização, uma solução de policátions não-lipídicos poderá ser adicionada após a formação das nanoestruturas.

[0077] Em uma concretização, as composições poderão ser incorporadas em forma de solução, suspensão, gel, pó, entre outras.

[0078] Em um quarto objeto, a presente invenção apresenta o uso da composição para terapia gênica do sistema nervoso central no preparo de um medicamento para o tratamento de doenças causadas por deficiências ou anomalias genéticas.

[0079] Em uma concretização, o uso da composição para terapia gênica do sistema nervoso central é no preparo de um medicamento para o tratamento das doenças lisossômicas de depósito que possuam acometimento neurológico.

[0080] Em uma concretização ideal, o uso da composição para terapia gênica do sistema nervoso central é através da administração nasal.

[0081] A presente invenção apresenta como vantagens uma maior penetrabilidade intracelular devido ao uso de sistemas nanométricos no carreamento e administração de ácidos nucleicos possibilitando a produção de uma proteína deficiente, através do uso de nucleases combinado a ácidos

nucleicos guia e ácidos nucleicos contendo a sequência parcial ou inteira de um gene, ou ainda de um plasmídeo recombinante contendo a sequência inteira de um gene. Também é uma vantagem a possibilidade de tratamento de doenças que possam ser causadas por problemas genômicos utilizando os produtos da presente invenção.

Exemplos - Concretizações

[0082] Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar o escopo da mesma.

Ácidos nucleicos

[0083] A composição para terapia gênica do sistema nervoso central deve conter ao menos um ácido nucleico, seja ele uma sequência de RNA guia, um plasmídeo ou oligonucleotídeo contendo a sequência codificadora para a proteína Cas ou outra nuclease, uma sequência de DNA doadora para recombinação homóloga ou ainda uma sequência inteira de um gene que pode ou não estar contida em um plasmídeo recombinante. A nuclease proteica também pode fazer parte da composição para terapia gênica do sistema nervoso central.

[0084] Nas composições da presente invenção, o ácido nucleico pode ser tanto um ácido desoxirribonucleico, como um ácido ribonucleico. Pode tratar-se de sequências de origem natural ou artificial.

[0085] Com relação mais particularmente aos ácidos desoxirribonucleicos, eles podem ser de fita simples ou dupla. Esses ácidos desoxirribonucleicos podem codificar para enzimas, RNAm ou ainda sequências parciais ou inteiras genes terapêuticos.

[0086] No sentido da invenção, entende-se por gene terapêutico notadamente qualquer gene codificando para um produto proteico tendo um efeito terapêutico. O produto proteico assim codificado pode ser uma proteína, um peptídeo, etc. Este produto proteico pode ser homólogo com relação à célula alvo (isto é, um produto que é normalmente expresso na célula alvo,

quando esta não apresenta nenhuma patologia). Nesse caso, a expressão de uma proteína permite por exemplo paliar uma expressão insuficiente na célula, ou a expressão de uma proteína inativa ou fracamente ativa em razão de uma modificação, ou ainda superexpressar a referida proteína. O gene terapêutico pode ainda codificar para uma proteína celular mutante, tendo uma estabilidade aumentada, uma atividade modificada, etc. O produto proteico pode igualmente ser heterólogo com relação à célula alvo. Neste caso, uma proteína expressada pode por exemplo completar ou promover uma atividade deficiente para a célula, permitindo-lhe lutar contra uma patologia, ou estimular uma resposta imune.

Fase lipídica

[0087] A fase lipídica adequada para a presente invenção é constituída por tensoativos lipofílicos, óleos, lipídeos sólidos e líquidos e/ou mistura desses.

[0088] Os tensoativos lipídicos incluem, mas não se limitam a, lecitina e fosfolipídios. Lecitinas são conhecidas como glicerofosfolipídios os quais são formados a partir de ácidos graxos, glicerol, ácido fosfórico e colina por esterificação. As lecitinas são frequentemente referenciadas como fosfatidilcolinas. Os fosfolipídios adequados para o uso na presente invenção incluem, mas não se limitam, a fosfolipídios encontrados na gema de ovo e na soja. São exemplos de fosfolipídios e seus derivados, fosfatidilcolina (PC), dioleilfosfatidilcolina (DOPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidiletanolamina (PE), dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE), diestearoilfosfatidiletanolamina (DSPE), fosfatidilserina (PS), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), fosfatidilinositol (PI), dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), diestearoilfosfatidilserina (DSPS).

[0089] Substâncias oleosas adequadas para o uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, oleato de decila, isohexadecano, ésteres do

ácido esteárico e/ou oléico, etanolamida de ácido graxo de coco, óleos naturais, como o óleo de milho, amendoim, sésamo, oliva, jojoba, soja, álcool graxo, parafina, triglicerídeos de cadeia média, triglicerídeos de cadeia longa, palmitatos, miristatos e octildodecanol.

[0090] Lipídios sólidos adequados para o uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, triglicerídeos (triestearina, tricaprina, trilaurina, trimiristina, tripalmitina), ácidos graxos (ácido esteárico), álcoois graxos (álcool cetílico, álcool estearílico), ceras (mateiga de cacau, cera de carnaúba, cera de abelhas, palmitato de cetila), glicídeos parciais (monoestearato de glicerila, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, tripalmitato de glicerila, trimiristato de glicerila, triestearato de glicerila) e/ou mistura destes.

[0091] Os lipídios podem ser peguilados, isto é, possuindo uma ramificação de polietilenoglicol (PEG) em sua cadeia, como DSPE-PEG, DMPE-PEG, colesterol-PEG, DPPE-PEG (dipalmitoilglicerofosfoetanolamina- polietilenoglicol), DLPE-PEG (dilauroilglicerofosfoetanolamina-polietilenoglicol), entre outros.

[0092] Os lipídios podem ser catiônicos, como 1,2-di-orto-octadecenil-3- trimetilamôniopropano (DOTMA), 0,0-xxxxxxxxxxxxx-xx-xxxxxxx-0-xxxxxxxxxxxxxxx (XXX), xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXX), 0, xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (XXXXX), dioleiltrimetilamônopropano (DOTAP), dimetilaminoetanocarbamoilcolesterol (DC-colesterol), entre outros.

[0093] Para se obter um efeito ótimo das composições da invenção, as proporções respectivas de ácido nucleico e de lipídio catiônico são, de preferência, determinadas de maneira que a relação cargas positivas do agente de transfecção/cargas negativas dos ácidos nucleicos seja compreendida entre 0,1 e 15 e, com maior preferência, entre 2 e 8. Essa relação de cargas pode contabilizar ou não outros lipídios carregados positivamente ou negativamente na formulação.

[0094] Com maior preferência, as composições da invenção compreendem, ainda, um ou vários lipídeos neutros. A requerente prevê que a

adição de um lipídio neutro permite melhorar a formação das partículas lipídicas e, de maneira surpreendente, favorecer a penetração da partícula na célula, desestabilizando sua membrana. De maneira particularmente vantajosa, utilizam-se lipídios naturais ou sintéticos, zwitteriônicos ou desprovidos de carga iônica nas condições fisiológicas. Eles podem ser escolhidos mais particularmente entre a dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE), a oleilpalmitoilfosfatidiletanolamina (POPE), a di-estearoil, - palmitoil, -miristoil fosfatidileta-5 nolamina, assim como seus derivados N-metilados 1 a 3 vezes; os fosfatidilglicerois, os diacilglicerois, os glicosildiacilglicerois, os cerebrosídios (tais como notadamente os galactocerebrosidios), os esfingolipídios (tais como notadamente as esfingomielinas), ou ainda os asialogangliosídios (tais como notadamente os asialoGM1 e Glv12).

[0095] De preferência, as composições da invenção, que empregam um lipofectante a título de agente de transfecção, compreendem uma relação de 0,1 a 20 equivalentes de Iipídio neutro para 0,1 a 20 equivalentes de lipídio catiônico, e, com maior preferência, a relação é respectivamente de 1 a 5 para 1 a 5, respectivamente.

[0096] No caso em que o agente de transfecção é um lipídio catiônico, as composições da invenção compreendem, além do lipídio catiônico nas relações citadas acima, de 0,1 a 20 equivalentes molares de lipídio neutro para 1 equivalente molar de fosfato do ácido nucleico, e, com maior preferência, de 2 a 8.

[0097] Em uma realização preferencial os lipossomas descritos na presente invenção compreendem o uso de DOPE (0,5% p/p a 5,0% p/p), DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p) e DSPE-PEG (0,25% p/p a 5,0% p/p).

[0098] Em uma realização preferencial as nanoemulsões descritas na presente invenção compreendem o uso de DOPE (0,5% p/p a 5,0% p/p), DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p), DSPE-PEG (0,25% p/p a 5,0% p/p) e triglicerídeos de cadeia média (2,0% p/p a 20,0% p/p).

[0099] Em uma realização preferencial as nanopartículas lipídicas

sólidas descritas na presente invenção compreendem o uso de monoestearato de glicerila (2,0% p/p a 10,0% p/p).

[0100] Em uma realização preferencial os carreadores lipídicos nanoestruturados descritos na presente invenção compreendem o uso de uma mistura na proporção 7:3 de monoestearato de glicerila e triglicerídeos de cadeia média (2,0% p/p a 10,0% p/p).

Agentes de tonicidade

[0101] Os agentes de tonicidade podem ser glicerol, manitol, propilenoglicol, etilenoglicol, sorbitol, etc. A concentração pode estar entre 0,1% p/p e 5,0% p/p.

Tensoativos hidrofílicos

[0102] Os tensoativos hidrofílicos adequados para o uso na presente invenção incluem os surfactantes aniônicos, não aniônicos, catiônicos e anfóteros. Preferencialmente, os surfactantes da presente invenção podem ser escolhidos de grupo que compreende, sem, contudo, limitar, surfactantes não iônicos como polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 80, monoestearato de sorbitano 20, monoestearato de sorbitano 40, monoestearato de sorbitano 60, monoestearato de sorbitano 80, emulsificantes colato de sódio, deoxicolato de sódio, glicolato de sódio, poloxâmeros, taurocolato de sódio, taureodexicolato de sódio, e/ou mistura destes.

[0103] Em uma realização preferencial as formulações descritas na presente invenção compreendem o uso de polissorbarto 80 (1,0% p/p a 5,0% p/p).

Policátions

[0104] A fase aquosa pode conter policátions não-lipídicos tais como quitosana, brometo de hexadimetrina ou outro sal, poli-L-lisina, polialilamina, polietileneimina, entre outros. A adição destes pode ser realizada durante ou após a formação das nanoestruturas lipídicas.

[0105] Em uma realização preferencial as formulações descritas na presente invenção compreendem o uso de quitosana (0,001mg/mL p/v a

10mg/mL p/v).

Solventes orgânicos

[0106] Solventes orgânicos adequados para o uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, solventes orgânicos polares próticos e apróticos, como por exemplo etanol, acetona e/ou mistura desses, e solventes orgânicos apolares, como por exemplo, clorofórmio.

[0107] Em uma realização preferencial os lipossomas e as nanoemulsões da presente invenção compreendem o uso de clorofórmio para a solubilização dos componentes da fase lipídica e uma mistura de clorofórmio: metanol: água (1:2,1:1).

Obtenção das nanoestruturas lipídicas

[0108] Os processos de obtenção das nanoemulsões compreendem as etapas de:

a) dissolver de 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica em uma solução orgânica composta por um solvente orgânico apolar;

b) dissolver de 0,1% p/p a 5,0% p/p de agente de tonicidade em uma solução aquosa;

c) evaporar todo o solvente orgânico do produto obtido na etapa a, obtendo assim um filme lipídico;

d) adicionar a solução aquosa ao filme lipídico e deixar por 4 a 72 horas em 2°C

a 20°C; 50°C;

e) sonicar a formulação por 1 a 60 minutos a uma temperatura entre 25°C e

f) homogeneizar a formulação em homogeneizador à alta pressão ou

microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada;

g) adicionar policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v). [0109]

Os processos de obtenção dos lipossomas compreendem as etapas de:

a) dissolver de 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica em uma solução orgânica composta por um solvente orgânico apolar;

b) dissolver de 0,1% p/p a 5,0% p/p de agente de tonicidade em uma solução aquosa;

c) evaporar todo o solvente orgânico do produto obtido na etapa a;

d) adicionar a solução aquosa ao filme lipídico e deixar por 4 a 72 horas em 2°C

a 20°C; 50°C;

e) sonicar a formulação por 1 a 60 minutos a uma temperatura entre 25°C e

f) homogeneizar a formulação em homogeneizador à alta pressão ou

microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada;

g) extrusar a formulação em ao menos uma membrana com poro de 1000 nm a 220 nm e em ao menos uma membrana de 220 nm a 50 nm.

g) adicionar policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v). [0110] É um objeto adicional da presente invenção os processos de obtenção das nanoemulsões que terão os ácidos nucleicos encapsulados, com as etapas de:

a) dissolver de 0,1% p/p a 5,0% p/p de lipídeo catiônico juntamente com os ácidos nucleicos em uma mistura monofásica de solventes apolar: prótico: prótico (1:2,1:1) por 30 minutos;

b) separar a monofase num sistema de duas fases pela adição de um solve apolar e um prótico (2 mL cada), seguido por vórtex breve. As fases polar e apolar são separadas por centrifugação a uma pressão entre 1000 e 4000 x g durante 2 a 30 min em temperatura entre 15°C e35°C;

c) adicionar de 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica à fase orgânica do pré- complexo;

d) dissolver de 0,1% p/p a 5,0% p/p de agente de tonicidade em uma solução aquosa;

e) evaporar o solvente orgânico para formar um filme;

f) adicionar a fase aquosa;

g) deixar por 4 a 72 horas em 2°C a 20°C;

e) sonicar por 1 a 60 minutos a uma temperatura entre 25°C e 50°C;

f) homogeneizar a formulação em homogeneizador à alta pressão ou microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada;

g) adicionar policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v). [0111] O processo de obtenção das nanoestruturas lipídicas sólidas e carreadores lipídicos nanoestruturados contendo os ácidos nucleicos

adsorvidos, compreende as etapas de:

a) fundir de 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica a uma temperatura entre 30º C a 80º C;

b) dissolver de 1,0% p/p a 5,0% p/p de tensoativo e de 0,1% p/p a 5,0% p/p de agente de tonicidade em uma solução aquosa, com temperatura de 30ºC a 80ºC;

c) adicionar a solução aquosa na solução oleosa, sob agitação e com temperatura de 30º C a 80º C;

d) agitar no dispersor ultra-turrax, a uma velocidade entre 500 e 25000 rpm sob aquecimento de 30º C a 80º C, durante período compreendido de 30 segundos a 5 minutos;

e) homogeneizar a formulação em homogeneizador à alta pressão ou microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada.

f) adicionar policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mLp/v).

Formulações compreendendo os carreadores lipídicos

[0112] Os produtos da presente invenção são formulações que compreendem as nanoestruturas lipídicas, associadas a excipientes adequados, úteis nas áreas farmacêutica e médica.

[0113] Os carreadores da presente invenção podem estar sob a forma de nanoemulsões, lipossomas, nanopartículas lipídicas sólidas e carreadores lipídicos nanoestruturados.

[0114] Em uma concretização, as composições poderão ser incorporadas em forma de solução, suspensão, gel, pó, entre outras.

Especificação das nanopartículas lipídicas

[0115] A formação de nanopartículas foi primeiramente confirmada pela

evidência de caráter homogêneo (sem separação de fases) e pela não ocorrência de precipitados. A seguir, as formulações foram especificadas de acordo com o diâmetro médio de gotícula/vesícula, índice de polidispersão, potencial zeta, e capacidade de complexação com os ácidos nucleicos.

[0116] Determinação do diâmetro de gotícula/partícula e do índice de polidispersão (IPD):

[0117] As formulações foram especificadas através do espalhamento de luz dinâmico pela difusão de raio laser monocromático que atravessa a dispersão coloidal. Essa determinação foi realizada observando-se o espalhamento a 173º C após diluição das amostras em água purificada, previamente filtrada em membrana de 0,22 µm. Os resultados foram expressos como média de três determinações independentes.

Determinação do potencial zeta

[0118] O potencial zeta foi determinado através da mobilidade eletroforética das gotículas/vesículas. As medidas foram realizadas após calibração com uma solução padrão a –55 mV (látex poliestireno carboxilato). Todas as análises foram realizadas após a diluição das amostras em água purificada, previamente filtrada em membrana nylon de 0,22 µm. Os resultados foram expressos como média de três determinações independentes.

Taxa de complexação com os ácidos nucleicos

[0119] A complexação dos ácidos nucleicos com as formulações foi verificada através de eletroforese em gel de agarose. Os complexos foram avaliados na relação de cargas +4/ -1 (cargas do lipídio catiônico/cargas dos ácidos nucleicos) e foram sujeitos à eletroforese em gel de agarose 1 % corados com o corante SYBR® Gold Nucleic Acid Gel Stain (Invitrogen, Carlsbad, EUA). A estabilidade dos complexos das nanoestruturas catiônicas/DNA foi determinada utilizando um ensaio de digestão com DNase I (Invitrogen, Carlsbad, EUA). As bandas foram analisadas e sua intensidade foi calculada através do software ImageJ®, gerando a taxa de complexação em porcentagem.

Exemplo 1: Nanocarreador lipídico consistindo de uma nanoemulsão com complexação do ácido nucleico por adsorção.

Composição final:

[0120]	Fase lipídica
	a. 5% p/p Triglicerídeos de cadeia média b. 0,56% p/p DOPE c. 0,56% p/p DOTAP
	d. 0,285% p/p DSPE-PEG
[0121]	Fase aquosa
	e. 2,25% p/p Glicerol f. ácidos nucleicos para a proporção	+4/-1	(DOTAP/ÁCIDO
	NUCLEICO).
	g. 0,001mg/mL p/v quitosana.

Procedimento:

[0122] Primeiramente, os componentes da fase lipídica foram pesados e dissolvidos em clorofórmio, com agitação constante. Os componentes da fase aquosa foram pesados e dissolvidos em água purificada, com agitação constante. A fase orgânica foi rota evaporada a pressão normal e temperatura ambiente, para eliminação do solvente orgânico e até a secura total, para formação do filme lipídico. Ao final do processo, a fase aquosa foi vertida sobre o filme lipídico, que foi mantido a 4°C durante 12 horas. Após, a formulação foi sonicada a 37°C durante 15 minutos. Após, então, a formulação foi homogeneizada em homogeneizador a alta pressão por 10 ciclos de 500 bar cada, a fim de manter o diâmetro de gotícula da fase oleosa o menor possível e com menor índice de polidispersão. Por fim, os ácidos nucleicos foram adicionados à formulação e após, a solução de quitosana.

Produto obtido: Nanoemulsão (NA). Resultados:

- Tamanho: 163 nm

- IPD: 0,14

- Potencial zeta: +47,1 mV

- Taxa de complexação: 100%. Ver figura 1.

Exemplo 2: Nanocarreador lipídico consistindo de uma nanoemulsão com complexação do ácido nucleico por encapsulamento.

Composição:

[0123]	Fase lipídica
	h. 5% p/p Triglicerídeos de cadeia média
	i. 0,56% p/p DOPE j. 0,56% p/p DOTAP k. 0,285% p/p DSPE-PEG
[0124]	Fase aquosa
	l. 2,25% p/p Glicerol m. ácidos nucleicos para a proporção	+4/-1	(DOTAP/ÁCIDO

NUCLEICO)

n. 0,001mg/mL p/v quitosana. Procedimento:

[0125] Primeiramente, os componentes da fase lipídica foram pesados. O complexo hidrofóbico DNA/DOTAP foi preparado através da incubação dos ácidos nucleicos com o lipídio catiônico DOTAP numa mistura monofásica de clorofórmio:metanol:água (1:2,1:1) em temperatura ambiente durante 30 min. A monofase foi, então, dividida em duas fases pela adição de clorofórmio e água (2 mL de cada), seguido por vórtex breve. As fases aquosa superior e orgânica inferior foram separadas por centrifugação a 2000 x g durante 10 min em temperatura ambiente. Na fase orgânica, então, os demais lipídios foram dissolvidos. Os componentes da fase aquosa foram pesados e dissolvidos em água purificada, sob agitação constante. A fase orgânica foi rota evaporada a pressão normal em temperatura ambiente, para eliminação do solvente orgânico e até a secura total, para formação do filme lipídico. Ao final do processo, a fase aquosa foi vertida sobre o filme lipídico, que é mantido a 4°C durante 12 horas. Após, a formulação foi sonicada a 37°C durante 15 minutos.

Após, então, a formulação foi homogeneizada em homogeneizador a alta pressão por 10 ciclos de 500 bar cada, a fim de manter o diâmetro de gotícula da fase oleosa o menor possível e com menor índice de polidispersão. Por fim a solução de quitosana foi adicionada à formulação.

Produto obtido: Nanoemulsão (NE). Resultados:

-Tamanho: 163 nm

-IPD: 0,14

-Potencial zeta: +48,7 mV

-Taxa de complexação: 100%. Ver figura 1.

Exemplo 3: Nanocarreador lipídico consistindo de um lipossoma com complexação do ácido nucleico por adsorção.

Composição:

[0126]	Fase lipídica o. 0,56% p/p DOPE p. 0,56% p/p DOTAP q. 0,285% p/p DSPE-PEG
[0127]	Fase aquosa
	r. 2,25% p/p Glicerol s. ácidos nucleicos	para a proporção	+4/-1	(DOTAP/ÁCIDO

NUCLEICO)

t. 0,001mg/mL p/v quitosana. Procedimento:

[0128] Primeiramente, os componentes da fase lipídica foram pesados e dissolvidos em clorofórmio, com agitação constante. Os componentes da fase aquosa foram pesados e dissolvidos em água purificada, com agitação constante. A fase orgânica foi rota evaporada a pressão normal e temperatura ambiente, para eliminação do solvente orgânico e até a secura total, para formação do filme lipídico. Ao final do processo, a fase aquosa é vertida sobre o filme lipídico, que é mantido a 4°C durante 12 horas. Após, a formulação é

sonicada a 37°C durante 15 minutos. Após, então, a formulação é homogeneizada em homogeneizador a alta pressão por 10 ciclos de 500 bar cada, a fim de manter o diâmetro de gotícula da fase oleosa o menor possível e com menor índice de polidispersão. Por fim, os ácidos nucleicos foram adicionados à formulação e, após, a quitosana.

Produto obtido: Lipossoma (LA). Resultados:

-Tamanho: 108 nm

-IPD: 0,17

-Potencial zeta: +38,7 mV

-Taxa de complexação: 100%. Ver figura 1.

Exemplo 4: Nanocarreador lipídico consistindo de uma nanopartícula lipídica sólida com complexação do ácido nucleico por adsorção.

Composição:

[0129]	Fase orgânica u. 1,4% p/p Monoestearato de glicerila v. 0,6% p/p DOTAP
[0130]	Fase aquosa
	w. 1,0% p/p Polissorbato 80 x. 2,25% p/p Glicerol y. ácidos nucleicos para a proporção	+4/-1	(DOTAP/ÁCIDO
	NUCLEICO)
	z. 0,005mg/mL p/v quitosana.

Procedimento:

[0131] Primeiramente, os componentes da fase lipídica foram pesados e fundidos a uma temperatura de 80º C, sob agitação constante. Os componentes da fase aquosa foram pesados e dissolvidos em um volume final de 100 mL de água purificada, sob agitação constante a uma temperatura de 80º C. A fase aquosa foi vertida sobre a fase lipídica, mantendo-se a temperatura em 80º C e com agitação constante durante 15 minutos. A

formulação foi misturada em ultra-turrax durante 1 minuto, a uma velocidade de 13.500 rpm e temperatura de 80º C. Ao final do processo, a formulação foi então homogeneizada a quente em homogeneizador a alta pressão com 10 ciclos de 750 bar cada, a fim de manter o diâmetro de partícula da fase oleosa o menor possível e com menor índice de polidispersão. O produto foi deixado em repouso em temperatura ambiente por no mínimo 10 minutos. Por fim a solução de quitosana foi adicionada.

Produto obtido: Nanopartícula lipídica sólida. Resultados:

-Tamanho: 388 nm

-IPD: 0,69

-Potencial zeta: +2,20 mV

-Taxa de complexação: 100%.

Exemplo 5: Nanocarreador lipídico consistindo de um carreador lipídico nanoestruturado.

Composição:

[0132] Fase orgânica

aa.1,0% p/p Monoestearato de glicerila bb.0,5% p/p DOTAP

cc. 0,5% p/p Triglicerídeos de cadeia média

[0133] Fase aquosa

dd.1,0% p/p Polissorbato 80 ee.2,25% p/p Glicerol

ff. ácidos nucleicos para a proporção +4/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO)

gg. 0,05mg/mL p/v quitosana.

Procedimento:

[0134] Primeiramente, os componentes da fase lipídica foram pesados e fundidos a uma temperatura de 80º C, sob agitação constante. Os componentes da fase aquosa foram pesados e dissolvidos para um volume

final de 100 mL de água purificada, com agitação constante a uma temperatura de 80º C. A fase aquosa foi vertida sobre a fase lipídica, mantendo-se a temperatura a 80º C e com agitação constante durante 15 minutos. A formulação foi misturada em ultra-turrax durante 1 minuto, a uma velocidade de 13.500 rpm e temperatura de 80º C. Ao final do processo, a formulação foi então homogeneizada a quente em homogeneizador a alta pressão com 10 ciclos de 750 bar cada, a fim de manter os diâmetros de partícula da fase oleosa o menor possível e com menor índice de polidispersão. O produto foi deixado em repouso a uma temperatura ambiente por no mínimo 10 minutos. Por fim a quitosana foi adicionada.

Produto obtido: Carreador lipídico nanoestruturado. Resultados:

-Tamanho: 238 nm

-IPD: 0,48

-Potencial zeta: +3,12 mV

-Taxa de complexação: 100%.

Administração nasal

[0135] Para a entrega dos carreadores lipídicos contendo ao menos um ácido nucleico para fins de terapia gênica do sistema nervoso central, a invenção proporciona a administração nasal in vivo. Esta administração pode se dar com gotas nasais, por spray intranasal ou intratraqueal para entrega pulmonar e/ou cerebral, por via inalatória, e/ou por meio de outros veículos aerossóis.

[0136] Para a entrega dos carreadores lipídicos contendo ao menos um ácido nucleico para fins de terapia gênica do sistema nervoso central, a invenção prioriza o uso da via nasal. Muitos fármacos potenciais para o tratamento de doenças neurológicas são incapazes de atingir o cérebro em concentrações suficientes para serem terapêuticas devido à barreira hematoencefálica. Por outro lado, a administração direta de fármacos ao cérebro proporciona a possibilidade de uma maior efetividade terapêutica do

que com a administração sistêmica de um fármaco, exatamente por contornar a barreira hematoencefálica e por proporcionar o transporte de moléculas de alto peso molecular. A utilização da administração nasal de agentes terapêuticos ao cérebro proporciona um meio de contornar a barreira hematoencefálica de uma forma não invasiva. Nesse contexto, mostrou-se que os transportadores de fármaco nanométricos melhoram a administração de fármacos ao sistema nervoso central em comparação com soluções de fármaco equivalentes. As condições neurológicas que poderiam se beneficiar da administração nasal para entrega no cérebro incluem dor, epilepsia, doenças neurodegenerativas e doenças infecciosas (WY, O. et al, Nose-to- brain drug delivery by nanoparticles in the treatment of neurological disorders, Curr Med Chem, 2014, 21(37), p. 4247-56).

Exemplos de aplicação do produto obtido de acordo com o exemplo 3, acima descrito:

Ensaios in vivo em modelo murino de MPS I

[0137] Foi utilizado como modelo animal camundongo nocaute para o gene da Idua (murina). Este modelo foi criado por meio da interrupção do éxon 6 do gene da Idua. No meio do éxon foi inserido um gene de resistência à neomicina em sentido inverso. Como resultado foram produzidos camundongos com uma doença que mimetiza a Síndrome de Hurler, fenótipo mais grave da MPS I, com aumento do nível de glicosaminoglicanos na urina e em diversos tecidos, e atividade indetectável de Idua.

[0138] Todos os procedimentos com animais foram realizados na Unidade de Experimentação Animal do Centro de Pesquisa Experimental do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, e seguem as normas de adequação às diretrizes vigentes preditas na Lei 11.794/08 e nas resoluções normativas números 12 (Utilização de Animais para fins Científicos e Didáticos) e 30 (Diretrizes da Prática de Eutanásia do CONCEA). Os animais são mantidos em ambiente controlado (temperatura 20-24ºC, umidade relativa do ar 40-60% e sistemas de exaustão de ar) com ciclos de 12 horas de luz e 12 horas de

escuro e alimentação comercial padrão para a espécie e água ad libitum. Todos os animais utilizados foram genotipados por identificação molecular do transgene.

Construção dos plasmídeos CRISPR/Cas9 ROSA26 e Doador Idua ROSA26 [0139] Um plasmídeo do sistema CRISPR/Cas9 foi utilizado para os experimentos de edição genômica. Neste sistema, a nuclease Cas9 e o RNA guia formado por um transcrito crRNA-tracrRNA estão presentes em um único vetor, o sgRNA (single guide RNA). Uma sequência alvo para clivagem pela Cas9 foi selecionada no lócus ROSA26 do genoma de camundongos e foi inserida no vetor. O vetor completo foi inserido por transformação por choque térmico em bactérias competentes TOP 10 (Invitrogen, USA), cujas colônias foram então expandidas e submetidas à extração de plasmídeo com o kit Maxiprep (Life Technologies, EUA). O DNA plasmideal extraído foi então sequenciado para verificação da correta orientação do inserto.

[0140] Para a recombinação direcionada é utilizado um vetor contendo o cDNA da Idua. O construto contém a sequência de cDNA da Idua regulada por um promotor e duas regiões homólogas (de aproximadamente 1 kb cada uma) ao lócus ROSA26 de camundongos, na região do lócus em que a Cas9 reconhece e cliva.

[0141] Já para os experimentos de terapia gênica do sistema nervoso central com plasmídeo recombinante, foi utilizado um plasmídeo (pIDUA) contendo o cDNA da IDUA construído usando o vetor de expressão comercial pREP9 (Invitrogen, USA) como descrito por Xxxxxxxxx e colaboradores (M. Xxxxxxxxx, X.X. Xxxxx, X. Xxxxxxx-Xxxxxx, T.P. Xxxxxxxx, X. Xxxxx, X. Burin,

X. Xxxxxxxxx, X.X. Xxxxx, Xxxxxxxx in vivo gene transfer in the mucopolysaccharidosis I murine model, J. Inherit. Metab. Dis. 28 (2005) 1035– 1043).

Tratamentos

[0142] Um grupo (n=5) foi utilizado para a administração dos complexos lipossomais contendo o plasmídeo CRISPR/Cas9 e o plasmídeo Idua/Rosa26

(LA) e este recebeu por via nasal o complexo LA em 30 aplicações de 120µL. Como controles foram utilizados camundongos normais que não receberam nenhum tratamento (n=3) e camundongos MPS I que não receberam nenhum tratamento (n=3). Para a administração nasal, os animais são imobilizados pelo pesquisador e são instiladas seis doses de 10µL em cada narina, a cada 15 minutos, uma vez por dia, durante 30 dias.

[0143] Outro tratamento foi concretizado utilizando-se um grupo (n=5) para a administração dos complexos de nanoemulsões contendo o plasmídeo pIDUA (NA/pIDUA) e este recebeu por via nasal o complexo em 2 aplicações de 120µL. Como controles foram utilizados camundongos normais que não receberam nenhum tratamento (n=3) e camundongos MPS I que não receberam nenhum tratamento (n=3). Para a administração nasal, os animais são imobilizados pelo pesquisador e são instiladas seis doses de 10µL em cada narina, a cada 15 minutos, duas vezes em um dia.

Dosagem enzimática sérica de Idua

[0144] O nível sérico e tecidual de Idua foi mensurado nos animais tratados com LA a partir de 15 dias após o tratamento, e após, 30 dias. Os resultados foram comparados com animais MPS I não-tratados e animais normais. A atividade enzimática foi avaliada através do ensaio enzimático por método fluorimétrico utilizando o substrato artificial 4-metil-umbeliferil-alfa-L- iduronídeo. A unidade a ser adotada foi nmol/h/mL de soro ou nmol/h/mg de proteína (medida através do método de Lowry). Para isto, o soro foi incubado com o substrato fluorescente 4-metilumbeliferil α-L-iduronídeo a 37 °C por 1 h em tampão formato de sódio (pH 2,8). A fluorescência foi medida em 365 nm (excitação) e 450 nm (emissão) utilizando o fluorímetro SpectraMax M2 (Molecular Devices, CA, USA). Neste ensaio, a quantidade de IDUA foi medida pela quantidade de substrato clivado em 1 hora. Ver Figuras 2 e 3.

[0145] A figura 5 mostra os valores de atividade enzimática de IDUA encontrada em diferentes órgãos e mais precisamente no cérebro de camundongos MPS I não tratados e em camundongos MPS I tratados com o

complexo NA/pIDUA por via nasal em uma aplicação. Valores relativos à atividade enzimática de camundongos normais.

Equivalentes

[0146] Diversas modificações do invento e muitas outras concretizações do mesmo, em adição aos representados e descritos aqui, tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica do conteúdo integral deste documento, incluindo referências à literatura científica e de patentes aqui referidas. O assunto presente contém informações importantes, exemplificação e orientação que pode ser adaptada à prática desta invenção nas suas várias formas de realização e equivalentes.

Reivindicações

1. Composição para terapia gênica do sistema nervoso central caracterizada por compreender ao menos um ácido nucleico adsorvido ou encapsulado e carreadores não-virais, com diâmetro médio de gotícula/partícula compreendido na faixa de 0,001 a 1,0 micrômetro

2. Composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos ácidos nucleicos serem um ou mais selecionados do grupo que consiste em: sequência de RNA guia, sequência codificadora de nuclease, sequência de DNA modelo para recombinação homóloga, sequência inteira de um gene ou plasmídeo recombinante contendo a sequência inteira de um gene

3. Composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 e 2, caracterizada pelas nanoestruturas serem nanoemulsões, lipossomas, nanopartículas lipídicas sólidas ou carreadores lipídicos nanoestruturados

4. Composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender excipientes farmaceuticamente adequados

5. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela obtenção da composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreender as etapas de:

(a) dissolver entre 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica em uma solução orgânica;

(b) dissolver entre 0,1% p/p a 5,0% p/p de agente de tonicidade em uma solução aquosa;

(c) evaporar a solução orgânica obtida na etapa (a), para formar um filme;

(d) adicionar a solução aquosa obtida na etapa (b) ao filme lipídico obtido na etapa (c);

(e) deixar descansar o produto obtido na etapa (d) por 4 a 72 horas em uma temperatura entre 2°C e 20°C;

(f) sonicar a formulação obtida na etapa (e) por 1 a 60 minutos a uma temperatura entre 25°C e 50°C;

(g) h omogeneizar a formulação obtida na etapa (f) em um homogeneizador à alta pressão ou microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada; e

h) adicionar policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v)

6. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central de acordo com a reivindicação 7, caso o produto a ser obtido seja o lipossoma, caracterizado por compreender a etapa adicional:

(i) extrusar a formulação obtida na etapa (g) em ao menos uma membrana com tamanho de poro de 1000 nm a 220 nm e em ao menos uma membrana com tamanho de poro de 000 xx x 00 xx

0. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pela solução orgânica ser um solvente orgânico escolhido do grupo que compreende solventes orgânicos polares próticos, apróticos ou apolares e/ou mistura dos mesmos

8. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, para a obtenção de nanoemulsões contendo os ácidos nucleicos encapsulados, a solução orgânica descrita na etapa (a) é a fase orgânica do pré-complexo obtido através das etapas:

(i) dissolver de 0,1% p/p a 5,0% p/p de lipídeo catiônico e ácidos nucleicos em uma mistura monofásica de solventes apolar: prótico:prótico (1:2,1:1) por 30 minutos;

(ii) adicionar ao produto obtido na etapa (i) 2 mL de solvente apolar e 2 mL de solvente prótico;

(iii) agitar o produto obtido na etapa (ii) brevemente em vórtex;

(iv) centrifugar o produto obtido na etapa (iii) a uma pressão entre 1000 e 4000 x g durante 2 a 30 min em uma temperatura entre 15 a 35°C; e

(v) separar a fase orgânica obtida na etapa (iv)

9. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por, caso o produto a ser obtido seja nanoestruturas lipídicas sólidas ou carreadores lipídicos nanoestruturados contendo os ácidos nucleicos adsorvidos, compreender as etapas de:

(A) fundir de 2,0% p/p a 20,0% p/p de fase lipídica a uma temperatura entre 30º C e 80º C;

(B) dissolver, de 1,0% p/p a 5% p/p de tensoativo e de 0,1% p/p a 5,0% p/p de um agente de tonicidade em uma solução aquosa, com temperatura de 30º C a 80º C;

(C) adicionar a solução aquosa da etapa (A) na solução oleosa da etapa (B), sob agitação e com temperatura de 30º C a 80º C;

(D) agitar o produto obtido em (C) em dispersor ultra-turrax, a uma velocidade entre 500 e 25000 rpm, sob aquecimento de 30º C a 80º C, durante 30 segundos a 5 minutos;

(E) homogeneizar a formulação obtida em (D) em homogeneizador à alta pressão ou microfluidizador, por 2 a 20 ciclos de 250 a 2000 bar cada ; e

(F) adicionar policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v).

10. Processo de obtenção de composição editora de genoma, de acordo com as reivindicações 5 a 9, caracterizado pela formulação ser submetida à etapa posterior de evaporação da água sob pressão normal ou reduzida entre 0 e 1000 mbar a uma temperatura entre 10°C e 50°C

11. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo solvente orgânico polar prótico ser metanol, e o solvente orgânico apolar ser clorofórmio

12. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com as reivindicações 5 a 9 caracterizado pela fase

lipídica ser escolhida do grupo que consiste em:

a) lipídeos líquidos tais como oleato de decila, isohexadecano, ésteres do ácido esteárico e/ou oléico, etanolamida de ácido graxo de coco, óleos naturais, como o óleo de milho, amendoim, sésamo, oliva, jojoba, soja, álcool graxo, parafina, triglicerídeos de cadeia média, triglicerídeos de cadeia longa, palmitatos, miristatos e octildodecanol;

b) lipídeos sólidos tais como triestearina, tricaprina, trilaurina, trimiristina, tripalmitina, ácido esteárico, álcool cetílico, álcool estearílico, mateiga de cacau, cera de carnaúba, cera de abelhas, palmitato de cetila, monoestearato de glicerila, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, tripalmitato de glicerila, trimiristato de glicerila, triestearato de glicerila e/ou mistura destes;

c) tensoativos lipofílicos tais como lecitinas e fosfolipídeos e/ou mistura dos mesmos;

d) lipídeos neutros;

e) lipídeos catiônicos; e

f) lipídios com ramificação de PEG (peguilados).

13. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com as reivindicações 5 a 9, caracterizado pelo agente de tonicidade ser escolhido do grupo que compreende sorbitol, etilenoglicol, polietilenoglicol, manitol, glicerol, e/ou misturadestes

14. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizado pela fase lipídica e fase aquosa do processo de obtenção dos lipossomas compreenderem:

fase lipídica:

- DOPE (0,5% p/p a 5,0% p/p);

- DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p);

- DSPE-PEG (0,25% p/p a 5,0% p/p);

fase aquosa:

- Glicerol (0,1% p/p e 5,0% p/p);

- Ácidos nucleicos para a proporção entre +2/-1 e +8/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO);

- Solução de policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v)

15. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizado pela fase lipídica e fase aquosa do processo de obtenção das nanoemulsões compreenderem:

fase lipídica:

- DOPE (0,5% p/p a 5,0% p/p);

- DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p);

- DSPE-PEG (0,25% p/p a 5,0% p/p);

- Triglicerídeos de cadeia média (2,0% p/p a 20,0% p/p); fase aquosa:

- Glicerol (0,1% p/p e 5,0% p/p)

- Ácidos nucleicos para a proporção entre +2/-1 e +8/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO);

- Solução de policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v)

16. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizado pela fase lipídica e fase aquosa do processo de obtenção das nanopartículas lipídicas sólidas compreenderem:

fase lipídica:

- monoestearato de glicerila (2,0% p/p a 10,0% p/p);

- DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p);

fase aquosa:

- 1,0% p/p Polissorbato 80 (1,0% p/p a 5,0% p/p);

- Glicerol (0,1% p/p e 5,0% p/p); e

- Ácidos nucleicos para a proporção entre +2/-1 e +8/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO);

- Solução de policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v)

17. Processo de obtenção de composição editora de genoma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizado pela fase lipídica e fase aquosa do processo de obtenção dos carreadores lipídicos nanoestruturados compreenderem:

fase lipídica:

- Mistura na proporção 7:3 de monoestearato de glicerila e triglicerídeos de cadeia média (2,0% p/p a 10,0% p/p);

- DOTAP (0,5% p/p a 5,0% p/p);

fase aquosa:

- 1,0% p/p Polissorbato 80 (1,0% p/p a 5,0% p/p);

- Glicerol (0,1% p/p e 5,0% p/p); e

- Ácidos nucleicos para a proporção entre +2/-1 e +8/-1 (DOTAP/ÁCIDO NUCLEICO);

- Solução de policátions não-lipídicos (0,001mg/mL p/v a 10mg/mL p/v)

18. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizado pela adição de uma solução de policátions não-lipídicos na concentração de 0,001mg/mL (p/v) a 10mg/mL (p/v), que compreende a quitosana, brometo de hexadimetrina ou outro sal, poli-L-lisina, polialilamina, polietileneimina, entre outros, e/ou mistura destes. A adição destes pode ser realizada antes ou após a formação das nanoestruturas lipídicas ou dos complexos com os ácidos nucleicos

19. Processo de obtenção de composição para terapia gênica do sistema nervoso central, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 18, caracterizado pela incorporação das composições em forma de solução, suspensão, gel, pó, entre outras formas farmacêuticas

20. Uso da composição para terapia gênica do sistema nervoso central conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de doenças causadas por deficiências ou anomalias genéticas que possuam acometimento neurológico

21. Uso da composição para terapia gênica do sistema nervoso central de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento das doenças lisossômicas de depósito

22. Uso da composição para terapia gênica do sistema nervoso central de acordo com as reivindicações 20 ou 21, caracterizada pela administração ser nasal tendo como alvo o sistema nervoso central.

FIGURAS

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

6/5

1/1

Resumo

Composição para Terapia Gênica do Sistema Nervoso Central, Processo de

Obtenção e Uso da Mesma

A presente invenção descreve uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreendendo carreadores não-virais de tamanho nanométrico (< 1,0 micrômetro) complexados com ao menos um ácido nucleico para fins de terapia gênica via administração nasal tendo como alvo principal o sistema nervoso central, e ainda os processos de obtenção de tais carreadores. A presente invenção pertence ao campo da nanotecnologia e consiste em formulações aquosas que podem ser utilizadas nas áreas farmacêutica e médica.

7/5

MANIFESTAÇÃO DE INTERESSE

A empresa   (nome da empresa

interessada), inscrita no CNPJ/MF sob o nº             /   , neste ato

representada por (nome completo do

representante legal da empresa), RG nº ,

CPF             , declara para os devidos fins, que possui interesse em participar do processo de dispensa de licitação, concordando com todos os termos deste Edital e possuindo ter pleno conhecimento do seu teor.

XXXXXXXXXXXXXX, XX de XXXXXX de 2019

(REPRESENTANTE LEGAL) EMPRESA XXXXXXX

8/5

SECRETARIA DE DESENVOLVIMENTO TECNOLÓGICO/UFRGS

MINUTA DE CONTRATO PARA LICENCIAMENTO COM EXCLUSIVIDADE DOS DIREITOS DE USO E EXPLORAÇÃO ECONOMICA DA CRIAÇÃO CONSUBSTANCIADA NO PEDIDO DE PATENTE BR 10 2017 016440 3

XXXXXXXX XX XXXXXXXXXXXXX XX XXXXXXXXXX XX XXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXX XX XXXXXX XX XXXXXXX Xx XX 10 2017 016460-3, QUE ENTRE SI CELEBRAM A UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL – UFRGS, FUNDAÇÃO DE APOIO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL – FAURGS E A XXXXX.

Pelo presente instrumento a UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL – UFRGS, neste ato representada pelo seu magnífico Reitor, doravante denominado LICENCIANTE, FUNDAÇÃO DE APOIO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO

GRANDE DO SUL – FAURGS, fundação de direito privado sem fins lucrativos, fundada em 19 de setembro de 1.994, inscrita no CNPJ/MF sob o n.º 74.704.008/0001-75, possuidora de Inscrição Estadual n.º 096/2514500 e Inscrição Municipal n.º 14425629, com sede na Av. Xxxxx Xxxxxxxxx, n.º 9.500, Prédio n.º 43.609, Campus do Vale da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Bairro Agronomia, CEP 91.501-970, Porto Alegre/RS, Caixa Postal n.º 15.039, telefones n.os (00) 0000.0000 e 3308.6837, fax n.º (00) 0000.0000, e-mail xxxxxx@xxxxx.xx, website xxx.xxxxxx.xxxxx.xx, neste ato representada por seu Diretor Presidente, Professor Xxxxxx Xxxxxxxxxxxx, brasileiro, casado, engenheiro agrônomo, inscrito no CPF/MF sob o n.º 000.000.000-00, portador de cédula de identidade RG n.º 7016617891, expedida pela SSP/RS em 22/03/1993, residente e domiciliado em Porto Alegre/RS, conforme ato constitutivo do Magnífico Reitor da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Prof. Xxx Xxxxxxx Xxxxxxxxx, de 13/10/2016, doravante denominada

9/5

INTERVENIENTE, e a XXX, XXXXXXXXXXXXXXX (qualificar), neste ato representada pelo seu Representante legal XXXXX, doravante denominada LICENCIADA.

Resolvem de comum acordo, realizar o presente Contrato de Licenciamento de Exploração de Criação, nos termos e condições a seguir, considerando que:

-a LICENCIADA apresentou proposta mais vantajosa, segundo os critérios técnicos objetivos previstos no EDITAL UFRGS/SEDETEC Nº 02/2019, publicado no site oficial da UFRGS, destinado a contratação de empresa para o licenciamento de direito de uso e de exploração exclusiva de criação protegida;

- a LICENCIADA detém os recursos necessários para financiar, apoiar e gerir, de forma eficiente, as etapas de pesquisa e testes envolvendo a Criação Licenciada (conforme definido abaixo), está tecnicamente capacitada e empenhará seus esforços para desenvolver, diretamente ou mediante a contratação de terceiros, o produto/processo resultante da Criação Licenciada, nos termos deste contrato, e viabilizar sua colocação no mercado;

- a LICENCIADA tem interesse em obter licença exclusiva para explorar a Criação Licenciada, para fins de desenvolvimento, sub-licenciamento e comercialização do produto/processo dela resultante junto a terceiros mesmo antes de uma manifestação por parte do INPI quanto ao seu deferimento ou não, estando ciente de que o presente contrato não implica em qualquer garantia da LICENCIANTE nesse sentido;

- os termos e condições aqui pactuados serão norteados pelo disposto na legislação brasileira sabre a Propriedade Industrial, pela lei n° 9279/96, pelas resoluções do Instituto Nacional da Propriedade Industrial-INPI, pela Lei de Inovação n° 10.973 de 02 de dezembro de 2004, pelo Decreto n° 9283 de 07 de fevereiro de 2018, em especial ao caput e § 1º do artigo 12º, bem como pela Lei de Licitações n° 8.666 de junho de 1993, que regulamenta o art. 37, XXI, da Constituição Federal, que institui normas para licitações e contratos da Administração Pública e da outras providencias.

CLÁUSULA PRIMEIRA- DAS DEFINICÕES

10/

1.1 Criação - invenção, modelo de utilidade, desenho industrial, programa de computador e qualquer outro desenvolvimento tecnológico que acarrete ou possa acarretar o surgimento de novo produto, processo ou aperfeiçoamento incremental, obtidos por um ou mais criadores;

1.2 Know-how - todas as informações técnicas/conhecimentos sensíveis não patenteáveis de propriedade de qualquer das partes, necessários para o desenvolvimento da Criação Licenciada, bem como sua prática comercial;

1.3 Aperfeiçoamentos/inovações técnicas - todas as modificações/inovações que possam originar novas funcionalidades ou surgimento de novas tecnologias, relacionadas à Criação Licenciada, que seja resultante, desenvolvida, descoberta ou inventada, no âmbito do presente contrato, por quaisquer das partes contratantes, durante o prazo de licenciamento;

1.4 Informações Confidenciais – informações trocadas entre as partes, seja verbalmente ou por escrito, durante a vigência deste Contrato, incluindo, mas não se limitando às informações referentes aos negócios das partes, à Criação Licenciada, informações técnicas, científicas, comerciais, corporativas e segredos industriais de caráter sigiloso, denominado como tal, para proteção dos direitos e interesses de cada parte, bem como qualquer outra informação que não estaria disponível à qualquer das partes na ausência de execução do presente contrato;

1.5 Receita Líquida - valor auferido pela LICENCIADA, com a exploração econômica da Criação Licenciada e/ou de seus Aperfeiçoamentos/inovações técnicas, excluídos os tributos incidentes, bem como os custos de transação incorridos para viabilizar que a referida receita seja auferida, a exemplo de custos bancários, jurídicos e comissionamentos devidamente comprovados mediante extrato bancário e/ou nota fiscal. A receita poderá advir da comercialização, pela LICENCIADA, diretamente junto ao consumidor final ou, alternativamente, de valores recebidos pela LICENCIADA em decorrência do sublicenciamento da Criação Licenciada e/ou seus Aperfeiçoamentos/inovações técnicas, a terceiros.

CLÁUSULA SEGUNDA- DO OBJETO

11/

2.1 Constitui objeto do presente contrato o licenciamento pela LICENCIANTE à LICENCIADA dos direitos de pesquisa, desenvolvimento, produção, fabricação em escala industrial e comercialização, bem como os direitos inerentes para o sublicenciamento, relativos à Criação consubstanciada no pedido de patente intitulado "Composição para terapia gênica do sistema nervoso central, processo de obtenção e uso da mesma", depositado xxxxx xx Xxxxxxxxx Xxxxxxxx xx Xxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxx - XXXX, xxx x xxxxxxxx xx XX 10 2017 016440 3, em 31/07/2017 (doravante denominada “Criação Licenciada”).

2.1.1 O licenciamento dos direitos supramencionados não conjura cessão da propriedade à LICENCIADA, que continuará pertencendo à LICENCIANTE.

2.1.2 A licença da referida Criação Licenciada se dá na modalidade exclusiva, em âmbito nacional e internacional, com aplicação de uma composição para terapia gênica do sistema nervoso central compreendendo carreadores não-virais de tamanho nanométrico complexados com ao menos um ácido nucleico para fins de terapia gênica via administração nasal. Em razão da exclusividade ora concedida à LICENCIADA, a LICENCIANTE reconhece e concorda que estará impedida de usar a Criação Licenciada, isoladamente ou juntamente com terceiros, para qualquer outro propósito ou finalidade, que não para os fins deste contrato.

2.1.3 O produto resultante da Criação Licenciada e/ou seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas poderá ser divulgado e comercializado no Brasil e no exterior pela LICENCIADA e/ou seus sublicenciados, sob denominação comercial e/ou marcas e/ou sinais distintivos de sua propriedade ou de terceiros a serem adotados ao exclusivo critério da LICENCIADA.

2.1.4 A presente licença exclusiva inclui, ainda, quaisquer aperfeiçoamentos/inovações técnicas desenvolvidos por qualquer das partes, em conjunto ou individualmente, durante a vigência deste contrato, sendo certo que cada parte se obriga a informar a outra sobre todo e qualquer desenvolvimento relacionado. Dessa forma, todas as cláusulas deste contrato, incluindo, sem se limitar àquelas referentes à exclusividade, sublicencimento e remuneração se aplicam igualmente a tais aperfeiçoamentos/inovações técnicas.

CLÁUSULA TERCEIRA - DA VIGÊNCIA

12/

3.1 O presente instrumento terá vigência de 20 (vinte) anos a contar da data de sua assinatura ou enquanto perdurarem os direitos de propriedade industrial, no Brasil e/ou no exterior, relativos à Criação Licenciada e/ou aos respectivos aperfeiçoamentos/inovações técnicas, o que ocorrer depois.

CLÁUSULA QUARTA- DAS OBRIGAÇÕES DAS PARTES

4.1 São obrigações comuns das partes:

a) Tratar e manter, sob absoluto sigilo e confidencialidade, durante o período de vigência do presente Contrato (“Período de Sigilo”), as Informações Confidenciais e quaisquer informações recebidas relativas à Criação Licenciada, eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas, pesquisas e testes realizados reveladas por qualquer meio ou forma, não podendo revelá-las para outros que não seus funcionários e aos prepostos candidatos ao sub- licenciamento e/ou sub-licenciados referidos na cláusula nona, cujo conhecimento, no limite do necessário, seja imprescindível para o propósito deste contrato, os quais deverão ser expressamente avisados, pela parte divulgadora, da confidencialidade de tais informações, mediante assinatura de termo de sigilo específico. Excetuam-se da presente obrigação de confidencialidade as informações seguintes:

- que comprovadamente sejam ou se tornem de domínio público, salvo na hipótese de qualquer das partes, ou ainda que estiverem contidas em patentes publicadas em qualquer país antes da assinatura do presente contrato.

- que comprovadamente sejam de conhecimento de uma parte antes da data de sua revelação pela outra parte;

- que sejam reveladas a uma das partes por terceira parte que não tenha, direta ou indiretamente, obrigação de sigilo com a outra parte, ou que as detenha em legítima posse ou que tenha o direito de revelá-las;

- que comprovadamente sejam solicitadas pelo Poder Judiciário ou pelo Ministério Publico em processo judicial ou administrativo; ou

13/

- que se tornarem públicas pelo instituto Nacional da Propriedade Industrial - INPI ou pelo Órgão competente em âmbito internacional.

b) Obter anuência prévia e expressa da outra parte para a publicação ou divulgação a terceiros das Informações Confidenciais, fora das hipóteses tratadas na alínea “a”.

c) Comunicar à outra parte qualquer informação que tenha tomado conhecimento sobre violação dos direitos de propriedade intelectual referentes à Criação Licenciada e/ou respectivos aperfeiçoamentos/inovações técnicas.

4.2 Obrigações da LICENCIANTE:

a) Fornecer à LICENCIADA, todo o apoio necessário para o desenvolvimento da pesquisa, com a finalidade de auxiliar na conclusão de testes de desenvolvimento, com vistas à produção e comercialização da Criação Licenciada e/ou aperfeiçoamentos/inovações técnicas, se for o caso.

b) Fornecer todos os elementos técnicos e subsídios que eventualmente se fizerem necessários à proteção contra infrações a direitos de terceiros em que a LICENCIADA possa incorrer pela exploração da Criação Licenciada, seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas.

c) Colaborar com a LICENCIADA caso esta precise propor, ou seja, parte passiva em qualquer processo administrativo ou judicial envolvendo a Criação Licenciada, seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas, bem como no processamento do pedido de patente de invenção, no Brasil e no exterior e/ou averbação deste contrato no Instituto Nacional da Propriedade Industrial- INPI, se comprometendo a assinar ou obter a assinatura de qualquer documento que se faça necessário, dentro dos prazos solicitados, respeitados os limites do que é razoável.

d) Dar imediata ciência à LICENCIADA do recebimento de quaisquer autuações administrativas, citações, bem como intimações relacionadas à Criação Licenciada.

4.3 Obrigações da LICENCIADA:

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a) Arcar com as despesas necessárias para o desenvolvimento da Criação Licenciada.

b) Arcar com as despesas de processamento do pedido de patente da Criação Licenciada (processo nº BR 10 2017 016440 3), no Brasil, enquanto sua manutenção for de interesse das partes.

c) Definir, a seu exclusivo critério, o depósito e a manutenção de patente de invenção da Criação Licenciada no exterior, e arcar com as despesas necessárias para tanto.

d) Xxxxxxx, a seu exclusivo critério, o depósito e a manutenção de patente de invenção dos aperfeiçoamentos/inovações técnicas, nos países de interesse, tanto no Brasil quanto no exterior, e arcar com as despesas necessárias para tanto.

e) Realizar e arcar com as despesas para averbação do presente instrumento no Instituto Nacional da Propriedade Industrial - INPI, conforme prevê o art.62 da Lei 9279/96.

f) Arcar com as despesas de medidas judiciais ou extrajudiciais que propuser, por livre iniciativa e decisão, visando a proteção contra ato de violação ou tentativa de violação por terceiros dos direitos de propriedade intelectual da Criação Licenciada e/ou eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas. Neste caso, a LICENCIANTE, desde já, investe a LICENCIADA em todos os poderes necessários para tanto, conforme dispõe o parágrafo único do art.61, da Lei 9.279/96.

g) Enquanto durar a fase de desenvolvimento da Criação, prestar à LICENCIANTE, mediante envio de relatórios ao final de cada etapa prevista no item 5.1 do Edital UFRGS/SEDETEC Nº 02/2019 ou, sempre que solicitado pela LICENCIANTE, de informações relativas à conclusão dos testes relacionados às fases de desenvolvimento.

h) Os relatórios referidos no item "g" supra, deverão contemplar os aspectos técnicos, administrativos, legais, financeiros ou quaisquer outras informações relevantes solicitadas pela LICENCIANTE.

i) Observar ou zelar para que os sublicenciados, referidos na Cláusula nona, tenham condições de realizar as etapas seguintes do processo de desenvolvimento, visando a

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fabricação do produto obtido do desenvolvimento da Criação Licenciada e/ou eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas, a fim de preservar sua qualidade industrial e de eximir as partes de responsabilidade civil, penal e/ou administrativa por eventuais ilícitos ou danos decorrentes da imperícia, imprudência e/ou negligência daqueles os sublicenciados.

j) Eximir a LICENCIANTE de toda e qualquer responsabilidade civil, penal e/ou administrativa relacionada à Criação Licenciada e/ou eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas, assim como aquelas decorrentes das consequências de seus efeitos sobre o ser humano, caso tal responsabilidade decorra diretamente de qualquer ato de imperícia, imprudência e/ou negligência da LICENCIADA no desempenho de suas atividades.

k) Dar imediata ciência à LICENCIANTE do recebimento de quaisquer autuações administrativas, citações ou intimações relacionadas ao produto obtido e responder exclusivamente por eventuais condenações que vierem a ser cominadas em decorrência do presente licenciamento, caso tais condenações decorram diretamente de qualquer ato de imperícia, imprudência e/ou negligência da LICENCIADA no desempenho de suas atividades.

l) Envidar seu melhor esforço para que o produto seja fabricado em volume a satisfazer a demanda do mercado, salvo mediante justificativa fundamentada para a não produção e comprovada por relatórios técnicos.

m) Dar início à comercialização da Criação licenciada, objeto do presente Contrato, no prazo máximo de 2 anos após a emissão do registro da mesma pelo órgão regulamentador, salvo mediante justificativa fundamentada e comprovada à UFRGS para a não comercialização.

4.4 Obrigações da INTERVENIENTE:

a) Executar a gerência financeira e rotinas administrativas, tais como fazer cumprir a Portaria do reitor da UFRGS nº 6869/2013, que estabelece regras para a transferência de Tecnologia e registro da propriedade intelectual no âmbito da UFRGS no que tange ao repasse dos royalties à UFRGS;

b) Responsabilizar-se pelo pagamento de todos os tributos, diretos e indiretos, decorrentes do presente contrato, no que tange ao percentual correspondente à UFRGS;

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c) Apresentar, sempre que solicitado, relatório financeiro dos repasses realizados à UFRGS;

d) Apresentar à UFRGS, por ocasião do fechamento de cada ano-calendário, relatório completo sobre as atividades realizadas, em conformidade com a solicitação da UFRGS;

e) Providenciar o depósito dos recursos pagos pela LICENCIADA na conta corrente n.º

............., agência 3798-2, do Banco do Brasil (001), separando-os em conta contábil específica e utilizando-os de acordo com as determinações da UFRGS;

f) Possuir e manter pelo período de 5 (cinco) anos, toda a documentação relativa ao repasse dos recursos sob este CONTRATO, no que tange ao percentual da UFRGS;

g) Repassar as informações relativas à execução das atividades específicas à SEDETEC.

CLÁUSULA QUINTA - DAS REMUNERACÕES

5.1 Como contraprestação pelo licenciamento previsto na cláusula segunda do presente contrato, a LICENCIADA pagará à LICENCIANTE, conforme disposto no item 5.1 e 5.2 e proposta apresentada nos termos do Anexo IV do Edital UFRGS/SEDETEC Nº 02/2019 o disposto abaixo:

Item 5.1 do Edital:

i) o valor de R$ xxxx para acesso à Tecnologia

ii) o valor de R$ xxxx após a aprovação dos ensaios clínicos de fase I;

iii) o valor de R$ xxxx após a aprovação dos ensaios clínicos de fase II;

iv) o valor de R$ xxxx após a aprovação dos ensaios clínicos de fase III;

v) o valor de R$ xxxx após o primeiro registro em entidade regulatória competente.

5.2 A LICENCIADA pagará à LICENCIANTE o valor correspondente a XX % (XX por cento) das Receitas Líquidas efetivamente recebidas pela LICENCIADA, conforme o item

5.2 e proposta apresentada na forma do Anexo V do Edital UFRGS/SEDETEC Nº 02/2019.

5.3 Os pagamentos relativos à exploração econômica e/ou acesso à Criação pelos SUBLICENCIADOS, previstos no item 5.2 supra serão feitos nos 30 (trinta) dias úteis

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subsequentes ao efetivo recebimento das Receitas Líquidas, pela LICENCIADA, em recurso disponível em moeda corrente do País depositados em conta bancária de titularidade da LICENCIADA, ou a quem esta indicar, acompanhados de relatório demonstrativo que especifique a origem do valor, os tributos incidentes, os custos de transação incorridos e o respectivo valor líquido.

5.4 O não pagamento, na data do vencimento, dos valores previstos nos itens 5.1 e 5.2 acarretará no pagamento pela LICENCIADA de multa de 2% (dois por cento), acrescida de juros de mora conforme prevista pelo artigo 37-A da Lei 10.522/02, redação incluída pela Lei 11.941/2009.

5.5 Os pagamentos deverão ser depositados em Conta específica na Fundação de Apoio da UFRGS – FAURGS, conforme dados a seguir:

a) Projeto FAURGS – XXXX – Nº XXX-X, Banco do Brasil, Ag. Nº 3798-2, conta corrente nº XXXX

CLÁUSULA SEXTA - DA FISCALIZAÇÃO E AUDITORIA

6.1 A LICENCIADA e a(s) SUBLICENCIADA(S) deverão manter em sua sede registros contábeis e certidões fiscais que permitam à LICENCIANTE verificar, a qualquer tempo, mediante prévia comunicação, com antecedência de 15 (quinze) dias úteis, seja através de representantes designados para este fim ou de auditores contratados, as informações relativas às Receitas Líquidas auferidas pela LICENCIADA, conforme definido na cláusula 1.5, bem como sua regularidade fiscal.

6.2 A LICENCIADA e a(s) SUBLICENCIADA(S) deverão permitir à LICENCIANTE ou a terceiro por ela indicado, a qualquer tempo, durante a vigência do presente contrato e mais um ano após o término da vigência, o exame e a fiscalização do uso do processo de desenvolvimento dos produtos obtidos da Criação Licenciada e/ou de seus eventuais Aperfeiçoamentos/inovações técnicas, mediante comunicação prévia, com antecedência de 5 (cinco) dias úteis.

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CLÁUSULA SÉTIMA - DA PROPRIEDADE INTELECTUAL E DAS INOVAÇÕES TÉCNICAS

7.1 Durante a vigência deste contrato as Partes se obrigam mutuamente a comunicar entre si todos e quaisquer aperfeiçoamentos/inovações técnicas e/ou outras informações introduzidas e /ou adquiridas, independentemente de quaisquer pagamentos adicionais.

7.2 Qualquer Criação Licenciada, aperfeiçoamentos/inovações técnicas, modificação, metodologia, "Know How" ou aperfeiçoamento que gere modificação/inovação da Criação Licenciada, necessária ou não para seu implemento, a exemplo de criações de software ou qualquer outra tecnologia relacionada que tenha sido obtida pelas partes em cooperação ou individualmente, deverão ser objeto de comunicação formal entre as partes e estarão automaticamente incluídas no escopo da presente licença, sem qualquer ressalva ou restrição.

7.3 As partes figurarão como cotitulares dos direitos sobre propriedade intelectual decorrentes dos aperfeiçoamentos/inovações técnicas implementados à Criação Licenciada, conforme previsto no item 7.2, inclusive em relação a software ou qualquer outra tecnologia relacionada. Entendendo adequado proteger os referidos direitos e após definir a amplitude regional de sua proteção, a LICENCIADA arcará com os custos de depósito, manutenção e proteção do aperfeiçoamento/inovação técnica em âmbito nacional e internacional, cabendo à LICENCIADA o direito exclusivo de seu uso e exploração comercial, aplicada a forma de pagamento prevista na cláusula quinta.

7.4 Verificada a hipótese prevista nos itens 7.2 e 7.3, as partes se comprometem a manter o sigilo necessário à proteção dos direitos sobre a propriedade intelectual dos aperfeiçoamentos/inovações técnicas, ficando a LICENCIADA responsável pelo preparo do respectivo pedido de depósito, que serão encaminhados para ciência da LICENCIANTE com uma antecedência mínima de 5 (cinco) dias do seu depósito, devendo fornecer toda a documentação pertinente ao processo.

7.5 Os aperfeiçoamentos/inovações técnicas à Criação Licenciada poderão ser utilizados exclusivamente pela LICENCIADA e/ou seus sublicenciados, na forma da cláusula segunda, equiparada à forma de pagamento prevista na cláusula 5.2.

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CLÁUSULA OITAVA - DO SUBLICENCIAMENTO DAS CRIAÇÕES A TERCEIROS

8.1 A LICENCIADA estará livre para sublicenciar no todo ou parte seus direitos estabelecidos para o licenciamento, pesquisa, desenvolvimento, produção e comercialização da Criação Licenciada e/ou seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas a terceiros interessados, desde que cumpridas as condições seguintes:

8.1.1 – Obrigação de informação:

a) O terceiro para o qual a Criação Licenciada e/ou seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas tenham sido sublicenciados deverá ter ciência dos termos e condições estabelecidas no presente contrato.

b) A LICENCIADA se compromete a enviar a LICENCIANTE uma cópia do contrato de sublicenciamento firmado com terceiros, que deverá mencionar a LICENCIANTE como a legítima titular da Criação Licenciada e/ou cotitular de eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas licenciados, conforme o caso.

8.1.2 Obrigação de manutenção das condições contratuais.

a) A LICENCIADA manterá as obrigações de remuneração, dispostas na cláusula quinta, assim como as de sigilo e confidencialidade dispostas na cláusula quarta.

b) As demais obrigações serão mantidas pela LICENCIADA ou transferidas, no todo ou em parte, ao terceiro sublicenciado, através do contrato referido na cláusula 8.1.1 “a”.

8.1.3 Se não houver prejuízo financeiro comprovado para a LICENCIANTE.

8.2 As partes garantem aos sublicenciados o direito de realizar registros e obter autorizações necessárias à produção e comercialização do produto/processo resultante da Criação Licenciada e/ou eventuais aperfeiçoamentos/inovações técnicas.

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CLÁUSULA NONA DA RESCISÃO, DA RESOLUÇÃO E DA RESILIÇÃO/DISTRATO

9.1 O presente contrato poderá ser rescindido nos termos dos artigos 77 a 80 da Lei 8.666/93, bem como nas seguintes hipóteses:

9.1.1 Pela LICENCIANTE, na hipótese de não cumprimento, por parte da LICENCIADA, de suas obrigações pecuniárias previstas na cláusula quinta, ressalvadas as hipóteses de caso fortuito ou força maior. É uma condição, para que a LICENCIANTE rescinda o contrato, que esta notifique a LICENCIADA apontando a falta de pagamento e que, no prazo de 60 (sessenta) dias, a falta não seja sanada ou a LICENCIADA deixe de apresentar as justificativas fundamentadas para o não cumprimento. Neste caso, fica a LICENCIANTE, eximida de quaisquer ônus e da devolução de qualquer valor já recebido. A rescisão não exime a LICENCIADA de cumprir com as obrigações pecuniárias ainda devidas à LICENCIANTE.

9.1.2 Pela LICENCIADA, na hipótese de não cumprimento de quaisquer cláusulas ou condições assumidas no presente contrato pela LICENCIANTE, ressalvadas as hipóteses de caso fortuito ou forca maior. É uma condição, para que a LICENCIADA rescinda o contrato, que esta notifique a LICENCIANTE apontando a falta e que, no prazo de 60 (sessenta) dias, a falta não seja sanada ou a LICENCIANTE deixe de apresentar as justificativas fundamentadas para o não cumprimento. Neste caso, a LICENCIADA ficará eximida de quaisquer ônus subsequente.

9.2 O presente contrato poderá ser resolvido por ato unilateral da LICENCIADA, sem qualquer ônus ou penalidade para A LICENCIADA, caso verifique, a seu exclusivo critério, a inviabilidade técnica financeira e/ou comercial, no desenvolvimento, produção ou comercialização da Criação Licenciada e/ou de qualquer aperfeiçoamento/inovação técnica. Nesta hipótese será possível a rescisão parcial, caso a inviabilidade atinja apenas parte do conjunto composto pela Criação Licenciada e/ou de qualquer aperfeiçoamento/inovação técnica. A LICENCIADA, esta se compromete a encaminhar à LICENCIANTE relatório com fundamentação técnica, financeira e/ou comercial para a referida decisão.

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9.2.1 A resolução prevista no item 9.2 não exime a LICENCIADA de cumprir com as obrigações pecuniárias já incorridas e que porventura estejam pendentes. Por conseguinte, não há o que se falar de devolução de quaisquer valores pagos pela LICENCIADA à LICENCIANTE até o momento da resolução.

9.3 Caso os pedidos de patentes, nacionais e internacionais, não venham a ser deferidos ou seus trâmites administrativos sejam encerrados por falta de patenteabilidade, o que tornará a Criação Licenciada e/ou seus aperfeiçoamentos/inovações técnicas de domínio público, a LICENCIADA poderá rescindir o presente contrato, sem qualquer ônus ou penalidade para a LICENCIADA. Alternativamente à rescisão deste contrato, caso haja interesse mútuo, as partes poderão negociar as bases para eventual manutenção da relação existente, mediante assinatura de termo aditivo.

9.4 O presente contrato poderá ser resilido por livre acordo das partes, através da assinatura de distrato no qual estarão estabelecidas as condições de extinção.

9.5 Em quaisquer das hipóteses de extinção previstas na presente cláusula, a titularidade da Criação Licenciada, exceto se estiver em domínio público, e recebimento dos valores porventura pendentes até o momento da rescisão estarão assegurados à LICENCIANTE.

9.6 Sendo declarada a falência da LICENCIADA o presente contrato será automaticamente resolvido, sem prejuízo do recebimento dos valores vencidos e eventualmente pendentes, bem como o cumprimento das obrigações vencidas até o momento da extinção. Nenhum ônus decorrente do processo falimentar recairá sobre a Criação Licenciada ou sobre a LICENCIANTE.

9.7 Em quaisquer das hipóteses de extinção previstas na presente cláusula as partes deverão devolver todos os documentos (desenhos, informações, certificados, especificações técnicas) que sejam de propriedade da outra parte no prxxx xxxxxx xx 00 (xxxxxx) xias, contados da data de resolução.

CLÁUSULA DÉCIMA - DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

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10. 1 O presente Contrato não poderá ser objeto de transferência, no todo ou em parte, por qualquer das partes, sem a prévia anuência par escrito da outra parte, sendo considerada nula qualquer cessão ou transferência que não seja realizada desta forma, ressalvada a hipótese sublicenciamento da cláusula oitava, assim como aquelas dispostas nas cláusulas 10.7 e 10.8, de cessão ou transferência a um sucessor de todo ou parte substancial do negócio a que esse contrato se refira,

10.2 A LICENCIADA reconhece e concorda que a Criação Licenciada ainda não foi examinada pelo INPI, não havendo qualquer garantia de deferimento nem sequer que esta não viole direitos de terceiros.

10.3 A LICENCIADA assume a obrigação de não interromper o desenvolvimento da Criação Licenciada sem envio de relatório contendo justificativa técnica, financeira ou comercial, para referência e arquivo da LICENCIANTE.

10.4 Quaisquer alterações neste instrumento somente terão validade se feitas mediante assinatura de termos aditivos.

10.5 O presente contrato obriga as partes envolvidas, para si, seus herdeiros e sucessores, em sua total abrangência, cláusulas e condições, devendo ser integralmente respeitado.

10.6 Qualquer aceitação ou tolerância de qualquer das partes, em relação as obrigações assumidas pela outra parte na presente relação contratual não constitui alteração ou novação contratual.

10.7. Caso a LICENCIADA tenha, total ou parcialmente o seu controle societário cedido, transferido ou por qualquer outra forma alterado, seja por fusão, incorporação e cisão, esta deverá comunicar por escrito a LICENCIANTE sobre tal fato, no prxxx xxxxxx xx 00 (xxxxxx) xias.

10.8 Exceto no que se refere aos casos de sublicenciamento, se houver associação da LICENCIADA com outra empresa, assim como cessão ou transferência total ou parcial, fusão, cisão ou incorporação a outrem, e particularmente no caso de consórcio, ocorrendo

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alteração na sua composição ou constituição, o presente contrato só poderá ter continuidade mediante as seguintes condições:

I - que o fato seja informado a LICENCIANTE;

II - que sejam mantidas todas as condições contratuais avençadas; e

III- se não houver prejuízo financeiro comprovado para a LICENCIANTE.

10.9 A LICENCIADA deverá manter durante a vigência deste contrato as condições exigidas para sua contratação, conforme item 4 do Edital UFRGS/SEDETEC Nº 02/2019, se comprometendo a sanar eventual falha neste aspecto no prazo de 60 (sessenta) dias contados da notificação enviada pela LICENCIANTE neste sentido.

10.10 Este contrato poderá ser celebrado com dispensa de Licitação (art. 24, XXV da lei 8.666/93), nos termos do Edital UFRGS/SEDETEC Nº 02/2019.

10.11 As partes se comprometem a envidar seus melhores esforços para obtenção de fomento para o desenvolvimento da Criação Licenciada.

10.12 A obtenção de fomento não altera as condições e cláusulas deste contrato.

10.13 No momento do sublicenciamento pela LICENCIADA, havendo comprovada paridade de condições técnicas, comerciais, econômicas e financeiras entre empresas brasileiras e estrangeiras, as brasileiras terão preferência.

CLÁUSULA DÉCIMA PRIMEIRA - DA COMUNICAÇÃO E NOTIFICAÇÃO

11. 1 Qualquer comunicação e/ou notificação acerca da execução deste contrato deverá ser feita pelas partes envolvidas, umas às outras, através de e-mail, seguida por uma cópia enviada pelo correio, em ate 5 (cinco) dias, ou deverá ser entregue pessoalmente ou enviada diretamente, com porte pago, por correio registrado ou certificado, ao endereço respectivo da parte notificada, conforme segue. Sendo destinatária:

a) Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS Secretaria de Desenvolvimento Tecnológico – SEDETEC Praça Argenti, sem número, Prédio 11102- Chateau, Centro

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90040-020- Porto Alegre - RS

b) EMPRESA LICENCIADA Endereço:

11. 2. Qualquer modalidade de envio de notificação escolhida pela parte necessitará de comprovação inequívoca do devido recebimento pela outra parte.

CLÁUSULA DÉCIMA SEGUNDA- DAS SANÇÕES

12.1 Nos termos do artigo 81, da Lei 8.666/93, a recusa injustificada do adjudicatário em assinar o contrato no prazo máximo 15 (quinze) dias acarretará a aplicação da multa equivalente ao valor por ele proposto para ser pago no momento do licenciamento (Item 5.1.1), sem prejuízo das demais as sanções previstas no artigo 87, da mesma Lei, por descumprimento.

12.2 Pela inexecução total ou parcial do contrato a Administração poderá, garantida a prévia defesa, aplicar ao contrato as seguintes sanções:

I – advertência; II – multa:

a) do valor equivalente a 10% dos valores previstos para as etapas correspondentes aos itens 5.1.2 a 5.1.5 do edital, conforme a fase em que se encontrar, no caso de descumprimento parcial de outras obrigações que não aquelas estabelecidas na cláusula nº 5 acima;

b) do valor equivalente a 20% dos valores previstos para as etapas correspondentes aos itens 5.1.2 a 5.1.5 do edital, conforme a fase em que se encontrar, no caso de descumprimento total do contrato, sem prejuízo da apuração de perdas e danos;

b.1) o atraso no cumprimento de quaisquer das obrigações ajustadas no instrumento contratual por mais de 30 (trinta) dias caracterizará o seu descumprimento total.

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III – suspensão temporária de participação em licitação e impedimento de contratar com a Administração, por prazo não superior a 2 (dois) anos;

IV – declaração de inidoneidade para licitar ou contratar com a Administração Pública enquanto perdurarem os motivos determinantes da punição ou até que seja promovida a reabilitação perante a própria autoridade que aplicou a penalidade, que será concedida sempre que o contratado ressarcir a Administração pelos prejuízos resultantes e após decorrido o prazo da sanção aplicada com base no inciso anterior.

CLÁUSULA DÉCIMA TERCEIRA- DO FORO

13.1 As partes elegem o Foro da Justiça Federal, Seção Judiciária do Estado do Rio Grande do Sul, como competente para dirimir quaisquer questões oriundas do presente Contrato, com a exclusão de qualquer outro, por mais privilegiado que seja, nos termos do inciso I, do art. 109, da Constituição Federal.

E, assim, par estarem justas e acordadas, firmam o presente, em 03 (três) vias, de igual tear e forma, para os mesmos efeitos legais, na presença das testemunhas a seguir assinadas.

Porto Alegre,    de       de 2019.

UNIVERSIDADE xxxxxxxxxxxxxx

Professor xxxxxxxxxxxxxxx Secretário de Desenvolvimento Tecnológico

EMPRESA XXXXX

Representante Legal da Empresa Cargo

FUNDAÇÃO DE APOIO

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Representante legal

Testemunhas:

1. 2.            

Nome: Nome:

CPF: CPF:

27/

MODELO DE DECLARAÇÃO DE VALOR PARA PAGAMENTO EM CADA FASE DE DESENVOLVIMENTO DA COMPOSIÇÃO

Eu, XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX (qualificação do representante legal), declaro para fins de seleção de empresa ou consórcio de empresas para o licenciamento, em caráter exclusivo, da criação consubstanciada no pedido de patente BR 10 2017 016440 3 que a empresa XXXXXXXXXXXXXXXXXX (qualificação da empresa), se compromete a efetuar os pagamentos abaixo mencionados, de acordo com cada fase de desenvolvimento da composição:

a) acesso à tecnologia – R$ XXXXXXX,00

b) aprovação em ensaio clínico de fase I– R$ XXXXXXXXX,00

c) aprovação em ensaio clínico de fase II – R$ XXXXXXXXX,00

d) aprovação em ensaio clínico de fase III– R$ XXXXXXXXX,00

e) aprovação de registro por entidade regulatória competente - R$ XXXXXXXXX,00

XXXXXXXXX, XX de XXXXXX de 2019

(REPRESENTANTE LEGAL) EMPRESA XXXXXXX

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MODELO DE DECLARAÇÃO DA PARCELA A SER PAGA EM DECORRÊNCIA DOS GANHOS ECONÔMICOS AUFERIDOS PELA EMPRESA VENCEDORA COM A LICENÇA DA CRIAÇÃO

Declaro, para fins de seleção de empresa ou consórcio de empresas ou Associação para licenciamento, em caráter exclusivo, da criação consubstanciada no pedido de patente BR 10 2017 016440 3 que a empresa XXXXXXXXXXXXXXXXXX (qualificação da empresa) apresenta a proposta de XX % (por extenso) incidente sobre a receita líquida auferida pela empresa nos termos e condições estabelecidos no contrato de licenciamento exclusivo, anexo III deste Edital.

XXXXXXXXX, XX de XXXXXX de 2019

(REPRESENTANTE LEGAL) EMPRESA XXXXXXX